CN110055327A - 用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物与试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物与试剂盒，所述内皮细胞标记物为VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1、MMRN2。所述试剂盒至少包括针对VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因的特异性引物。本发明的技术方案相比于传统的基于PD‑L1表达量的预测癌症免疫检查点阻断治疗效果的生物标志物，准确度更高，能够更好地预测癌症患者使用免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，检测仅需基本的RT‑qPCR技术，操作相对简单，成本较低，具有检验科的医疗机构即可操作，适于普及和推广，需要的组织样本较少，适合在肿瘤早期的应用。

Description

用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物与试剂盒
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物与试剂盒。
背景技术
当前，基于PD-1/PD-L1免疫检查点的肿瘤免疫疗法可谓炙手可热、高潮迭起。免疫检查点阻断疗法（immune checkpoint inhibitor）是一种通过调控患者T细胞活性以利用自身免疫系统杀灭肿瘤的治疗方法。免疫检查点会抑制T细胞的活性，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸，常见的免疫检查点包括CTLA4，PD-1，LAG-3，TIM-3等，通过阻断免疫检查点可以释放被抑制的T细胞活性。这种疗法的原理在于：通过阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，使得肿瘤不再能够逃避免疫系统，从而促进机体自身免疫系统清除肿瘤细胞。这种疗法已被国家药监局批准上市，应用于特定肿瘤的治疗。
然而，临床实践发现：只有少数患者受益，如在黑色素瘤患者中只有大约30%的患者产生效果，如何预测肿瘤免疫治疗的效果是当面面临的主要问题。因此，寻找能够在治疗早期预测疗效的生物标志物成为了当务之急。目前比较常用的标记物包括PD-L1的表达高低、微卫星不稳定(MSI)、突变负荷(TMB)等。其中用免疫组化检测肿瘤组织内PD-L1的表达，应用的较为广泛。但是，这些标记物准确率相对较低，一部分成本较高，临床大规模应用存在困难。如用肿瘤组织检测PD-L1的表达，需要大块的组织，各实验室的结果差异较大，很难统一标准，这大大限制了基于PD-L1表达的临床大规模检测。因此开发一种准确率更高、使用更加简便、成本更低、更容易推广应用的内皮细胞标志物成为了当务之急。
另外，如何预测肿瘤免疫检查点阻断质量的效果，是一个尚未完全解决的临床问题。目前较为常用的预测肿瘤免疫检查点阻断治疗疗效的方法是：通过RT-qPCR或IHC等技术检测PD-L1的表达高低，从而预测患者是否对肿瘤免疫治疗产生反应。但是，基于PD-L1表达量高低的方法，目前尚且存在争议（参考文献：Shen, X., & Zhao, B. (2018).Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer:meta-analysis. BMJ, 362, k3529.），虽然这种方法简单易行，但是其准确度不高。而且，有些肿瘤虽然有PD-L1表达，但是对免疫检测点抑制剂没有反应。因此，需要寻找一种准确度更高、且适宜推广的预测方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物与试剂盒，相比于传统的基于PD-L1表达量的预测癌症免疫检查点阻断治疗效果的生物标志物，准确度更高，能够更好地预测癌症患者使用免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，检测仅需基本的RT-qPCR技术，操作相对简单，成本较低，具有检验科的医疗机构即可操作，适于普及和推广。需要的组织样本较少，适合在肿瘤早期的应用。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物，所述内皮细胞标记物为VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1、MMRN2。
本发明实施例还提供一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒，所述试剂盒至少包括针对VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因的特异性引物、纯化水、PCR buffer、25mM MgCl2、dN(U)TP(10、20mM)、10μM 荧光探针、Taq酶/UNG酶系。
本发明实施例还提供一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法，包括如下步骤：
（1）在进行免疫检查点阻断治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行RNA抽提和逆转录，采用定量聚合酶链反应分别扩增VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因，将产物定量和均一化后，进行数据分析；
（2）根据以上基因表达量定量内皮细胞含量值；
（3）将步骤2中的所述的内皮细胞含量值与界定值进行比较，若所述内皮细胞的相对表达量低于所述界定值，则预测所述免疫检查点阻断治疗有效。
4．根据权利要求3所述的用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法，其特征在于，还包括如下步骤：
（1'）基于公开免费获取的高通量的基因检测结果与正常组织对比，得到内皮细胞标记物在常见肿瘤组织中的表达情况；
（2'）通过通路富集分析，分析了多种肿瘤发生的标志性通路，确定内皮细胞标记物和免疫相关的通路高度关联情况；
（3'）分析内皮细胞标记物和肿瘤内浸润免疫细胞的关系，发现内皮细胞与CD4 T细胞、CD8 T细胞、巨噬细胞、树突细胞高度相关；
（4'）分析内皮细胞的标记物与免疫细胞衰竭的标记物的关联情况。
（5'）使用xCell软件的肿瘤微环境分子指纹分析法，分析“免疫检查点阻断治疗有效”和“免疫检查点阻断治疗无效”两组患者的肿瘤微环境中内皮细胞标记物的表达情况。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：本发明的技术方案相比于传统的基于PD-L1表达量的预测癌症免疫检查点阻断治疗效果的生物标志物，准确度更高，能够更好地预测癌症患者使用免疫检查点阻断治疗的疗效。此外，检测仅需基本的RT-qPCR技术，操作相对简单，成本较低，具有检验科的医疗机构即可操作，适于普及和推广，需要的组织样本较少，适合在肿瘤早期的应用。
附图说明
图1为本发明中内皮细胞标记物在常见肿瘤组织中下调的示意图；
图2为本发明中内皮细胞标记物和免疫相关的通路高度关联的示意图；
图3为本发明中内皮细胞标记物和肿瘤内浸润免疫细胞高度相关的示意图；
图4为本发明中内皮细胞标记物与免疫细胞衰竭的标记物相关联的示意图；
图5为本发明中“免疫检查点阻断治疗有效” 黑色素瘤患者的内皮细胞总体值显著低于“免疫检查点阻断治疗无效” 黑色素瘤患者的内皮细胞总体值的示意图；
图6为本发明中“免疫检查点阻断治疗有效” 胃癌患者的内皮细胞总体值显著低于“免疫检查点阻断治疗无效” 胃癌患者的内皮细胞总体值的示意图；
图7为本发明中内皮细胞总体值作为使用肿瘤免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的预后预测指标的示意图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
肿瘤微环境在肿瘤治疗中发挥了关键作用。肿瘤微环境的差异，在很大程度上决定了肿瘤细胞对治疗的反应。内皮细胞是肿瘤内环境的重要决定因素，因此我们系统研究了各种肿瘤中的内皮细胞的比例及状态。
基于上述研究，本发明提供了一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物，所述内皮细胞标记物为VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1、MMRN2。
具体地，本发明设计一个KIT，这个KIT包括用RT-PCR来检测肿瘤内，内皮细胞标注分子，VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、RHGEF15、ACVRL1、TIE1、MMRN2的表达，从而确定肿瘤内内皮细胞的量。这8个分子是本发明检测的核心分子，在这个核心分子基础上，可以做一些修改，使本发明更敏感和特异。本专利发现了一种新型的、可应用于临床的预测癌症免疫治疗效果的方法。此方法基于PCR法，灵敏，高效，适合在临床大规模推广使用。
本发明还提供了一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒，所述试剂盒至少包括针对VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因的特异性引物、纯化水、PCR buffer、25mM MgCl2、dN(U)TP(10、20mM)、10μM 荧光探针、Taq酶/UNG酶系。
本发明实施例还提供了一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法，包括如下步骤：
（1）在进行免疫检查点阻断治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行RNA抽提和逆转录，采用定量聚合酶链反应分别扩增VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因，将产物定量和均一化后，进行数据分析；
（2）根据以上基因表达量定量内皮细胞含量值；
（3）将步骤2中的所述的内皮细胞含量值与界定值进行比较，若所述内皮细胞的相对表达量低于所述界定值，则预测所述免疫检查点阻断治疗有效。
上述的用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法还包括如下步骤：
（1'）基于公开免费获取的高通量的基因检测结果与正常组织对比，得到内皮细胞标记物在常见肿瘤组织中的表达情况；
其中，为了了解内皮细胞在肿瘤中的作用，基于公开免费获取的高通量的基因检测结果（网址：https://cancergenome.nih.gov/），提取内皮细胞标记物的表达量，使用DESeq2计算基因的差异表达程度，发现与正常组织相比，内皮细胞标记物在人类常见肿瘤中下调，如图1所示。
（2'）通过通路富集分析，分析了多种肿瘤发生的标志性通路，确定内皮细胞标记物和免疫相关的通路高度关联情况；
具体的，通过通路富集分析，分析了10种肿瘤发生的标志性通路（包括细胞凋亡（Apoptosis）、细胞周期（Cell Cycle）、DNA损伤反应（DNA Damage Response）、上皮向间质转化（epithelial‐mesenchymal transition ，EMT）、激素（Hormone）、RAS/MAPK通路、RTK通路，发现内皮细胞的标记物和免疫相关的通路高度关联，如上皮向间质转化（epithelial‐mesenchymal transition ，EMT）等，如图2所示。
（3'）分析内皮细胞标记物和肿瘤内浸润免疫细胞的关系，应用xCell软件计算肿瘤内浸润免疫细胞的浸润程度（参考文献：Aran, D., Hu, Z., & Butte, A. J. (2017).xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape.Genome biology, 18(1), 220.），发现内皮细胞标记物与CD4 T细胞、CD8 T细胞、巨噬细胞、树突细胞高度相关，如图3所示。
（4'）分析内皮细胞的标记物与免疫细胞衰竭的标记物的关联情况，如图4所示。
（5'）使用xCell软件的肿瘤微环境分子指纹分析法（参考文献：Aran, D., Hu,Z., & Butte, A. J. (2017). xCell: digitally portraying the tissue cellularheterogeneity landscape. Genome biology, 18(1), 220.），分析“免疫检查点阻断治疗有效”和“免疫检查点阻断治疗无效”两组患者的肿瘤微环境中内皮细胞标记物的表达情况。分析发现：“免疫检查点阻断治疗有效”和“免疫检查点阻断治疗无效”两组患者的肿瘤微环境存在差异，其中引人注目的是，在黑色素瘤两种肿瘤患者的数据中，“免疫检查点阻断治疗有效”患者的内皮细胞总体值显著低于“免疫检查点阻断治疗无效”患者（P =0.003，Wilcoxon检验），如图5所示。应用另一组胃癌独立数据进行验证，“免疫检查点阻断治疗有效”患者的内皮细胞总体值也显著低于“免疫检查点阻断治疗无效”患者（P =0.0053，Wilcoxon检验）（见图6）。并且，内皮细胞总体值能够作为使用肿瘤免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的预后预测指标（P = 0.008，log rank检验）（见图7）。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种用于预测癌症免疫治疗效果的内皮细胞标记物，其特征在于，所述内皮细胞标记物为VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1、MMRN2。
2.一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒至少包括针对VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因的特异性引物，纯化水，PCR buffer，25mM MgCl2，dN(U)TP(10、20mM)，10μM 荧光探针，Taq酶/UNG酶系。
3.一种用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在进行免疫检查点阻断治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行RNA抽提和逆转录，采用定量聚合酶链反应分别扩增VWF、HYAC2、FAM124B、ROBO4、ARHGEF15、ACVRL1、TIE1或MMRN2基因，将产物定量和均一化后，进行数据分析；
（2）根据以上基因表达量定量内皮细胞含量值；
（3）将步骤2中的所述的内皮细胞含量值与界定值进行比较，若所述内皮细胞的相对表达量低于所述界定值，则预测所述免疫检查点阻断治疗有效。
4.根据权利要求3所述的用于预测癌症免疫治疗效果的试剂盒的使用方法，其特征在于，还包括如下步骤：
（1'）基于公开免费获取的高通量的基因检测结果与正常组织对比，得到内皮细胞标记物在常见肿瘤组织中的表达情况；
（2'）通过通路富集分析，分析了多种肿瘤发生的标志性通路，确定内皮细胞标记物和免疫相关的通路高度关联情况；
（3'）分析内皮细胞标记物和肿瘤内浸润免疫细胞的关系，发现内皮细胞与CD4 T细胞、CD8 T细胞、巨噬细胞、树突细胞高度相关；
（4'）分析内皮细胞的标记物与免疫细胞衰竭的标记物的关联情况；
（5'）使用xCell软件的肿瘤微环境分子指纹分析法，分析“免疫检查点阻断治疗有效”和“免疫检查点阻断治疗无效”两组患者的肿瘤微环境中内皮细胞标记物的表达情况。
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