CN110054647A - 托拉塞米磷酸酯类前药、其制备方法及组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及托拉塞米磷酸酯类前药、其制备方法及组合物。本发明提供的托拉塞米前药N‑羟甲基‑托拉塞米磷酸酯和/或其药用盐，溶解性优于托拉塞米，具有较好的成药性优势。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及托拉塞米磷酸酯类前药、其制备方法及组合物。
背景技术
托拉塞米化学名为1-[4-(3-甲基苯基)氨基吡啶-3-基]磺酰-3-异丙基脲，是新一代高效髓袢利尿剂，其pKa值为6.44，在水中几乎不溶，略溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速、强大且持久，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。
目前托拉塞米上市剂型有注射剂、片剂、胶囊剂。在注射剂的制备过程中，希望原料药具有较高的水溶性。托拉塞米在水中极微溶解(European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 53(2002)75–86)，在制备托拉塞米注射剂型时，需加入氢氧化钠及大量辅料助溶，所用辅料包括：聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠、盐酸等。上述辅料的加入带来了诸多不利：1)氢氧化钠水溶液溶解托拉塞米过程中放热明显，易产生制剂降解杂质；2)聚乙二醇400、氨丁三醇等有机助溶剂的加入，对注射剂用药安全性带来隐患。人们总是期望减少配方的成分种类以便减少病人可能产生的副反应。
因此开发更高水溶性、更利于制剂制备的新型髓袢利尿剂成为一大挑战。
本发明提供了式I托拉塞米磷酸酯的化合物或其药用盐。
本发明托拉塞米磷酸酯前药具有溶解度高、稳定性高、制备制剂方便等特点，易于产业化放大并用于医药用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，具体的，所述托拉塞米磷酸酯类前药如式Ⅰ所示：
上述结构的化学名称为N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯。
优选的，所述托拉塞米磷酸酯类前药的药用盐包括药学上可接受的盐，例如可以选自钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐、亚铁盐或有机胺盐。
进一步优选的，所述药用盐选自磷酸基团的二钠盐、二钾盐或有机胺盐。
进一步的，所述有机胺盐选自三甲胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐或三正丁胺盐。
作为本发明的优选实施方式，所述N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯前药选自如下化合物：
本发明的第二目的在于提供上述托拉塞米磷酸酯类前药制备方法，包括以下步骤：
(1)托拉塞米1与多聚甲醛经羟甲基化反应制得化合物2；
(2)化合物2经氯化、酯化、氢化脱苄基制得式I化合物；
本发明还提供了上述托拉塞米磷酸酯类前药基础上制备药用盐的方法，将式I化合物再分别与氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或三正丁胺反应，分别获得式Ia、Ib、Ic、Id：
本发明的第三方面在于提供一种药物组合物，其包括治疗量的N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯和/或其药用盐，以及其他药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果在于提供了一种托拉塞米前药N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯和/或其药用盐，溶解性优于托拉塞米，具有较好的成药性优势。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实施例1：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)的制备
步骤1：N-羟甲基-托拉塞米(2)的制备
500mL反应瓶中加入无水乙醇(300mL)、托拉塞米(34.8g，0.1mol，1eq)、碳酸钠(15.9g，0.15mol，1.5eq)，搅拌下分批加入多聚甲醛(15g，0.5mol，5eq)。加完后，升温至内温80-85℃反应2h，缓慢降至内温20-25℃，有白色固体析出，过滤、水洗。滤饼真空干燥(40℃)得N-羟甲基-托拉塞米(2)(32.5g，收率86％)，MS:379[M+1]。
步骤2：N-氯甲基-托拉塞米(3)的制备
500mL反应瓶中加入二氯甲烷(200mL)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2(30g，79.3mmol，1eq)，搅拌下滴加二氯亚砜(28.3g，237.8mmol，3eq)。加完后，升温至内温60-65℃反应2h，反应结束后，倒入500mL烧杯中，冰浴下分批滴加入10％碳酸钠水溶液(50mL)，分液漏斗分液除去水层，有机层再水洗2次(50mL x2)、饱和食盐水(50mL)洗涤一次，分液、无水硫酸钠干燥、浓缩至干。剩余物经乙酸乙酯(50mL)打浆洗涤，过滤，滤饼真空干燥(40℃)得N-氯甲基-托拉塞米(3)(29.9g，收率95％)，MS:398[M+1]。
步骤3：N-羟甲基-托拉塞米磷酸二苄酯(5)的制备
500mL反应瓶中加入乙腈(300mL)、化合物3(29g，73.1mmol，1eq)、碳酸钠(15.5g，146.1mmol，2eq)、磷酸二苄酯钠盐4(24.1g，80.4mmol，1.1eq)，搅拌下升温至内温80-85℃反应8h，趁热过滤去除无机盐，滤液浓缩至干。浓缩剩余物加甲苯(50mL)重结晶，过滤。滤饼真空干燥(50℃)得N-羟甲基-托拉塞米磷酸二苄酯(5)(21.5g，收率46％)，MS:639[M+1]。
步骤4：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)的制备
将无水乙醇(400mL)、化合物5(20g，31.3mmol，1eq)、10％钯碳(2g，10％重量比)加入高压反应釜中，氮气置换3次，通氢气至压力2MPa，搅拌下室温反应5h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干，得白色固体N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)(11.5g，收率80％)，MS:459[M+1]。1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.56(s,1H),7.99-8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),6.98-7.03(m,3H),6.89-6.90(m,1H),5.91(s,2H),3.55-3.57(m,1H),2.25(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H)。
实施例2：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠(Ia)的制备
100mL反应瓶中加入无水乙醇(50mL)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)(10g，21.8mol，1eq)，搅拌下滴加25％氢氧化钠溶液(1.83g，45.8mol，2.1eq)，加完后搅拌反应1h。向反应液中加入丙酮(50mL)，并继续搅拌30min，过滤，得二钠盐粗品。所得粗品加入丙酮(50mL)/H2O(5mL)体系重结晶，过滤，滤饼真空干燥(50℃)得N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠(Ia)(7.6g，收率69％)，HPLC纯度99.90％。MS:503[M+1]，1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.55(s,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(m,1H),6.98-7.05(m,3H),6.92(m,1H),5.92(s,2H),3.56(m,1H),2.24(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)。钠含量：9.19％。
实施例3 N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钾(Ib)的制备
100mL反应瓶中加入无水乙醇(50mL)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)(10g，21.8mol，1eq)，搅拌下滴加20％氢氧化钠溶液(2.57g，45.8mol，2.1eq)，加完后搅拌反应1h。向反应液中加入丙酮(50mL)，并继续搅拌30min，过滤，得二钾盐粗品。所得粗品加入丙酮(50mL)/H2O(5mL)体系重结晶，过滤，滤饼真空干燥(50℃)得N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钾(Ib)(7.6g，收率65％)，HPLC纯度99.92％。MS:535[M+1]，1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.57(s,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(m,1H),6.99-7.04(m,3H),6.94(m,1H),5.91(s,2H),3.55(m,1H),2.23(s,3H),0.94(s,6H)。钾含量：14.58％。
实施例4：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三乙铵盐(Ic)的制备
100mL反应瓶中加入无水乙醇(50mL)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)(10g，21.8mol，1eq)、三乙胺(2.2g，21.8mol，1eq)，搅拌反应1h。浓缩溶剂至干得泡沫状固体，该固体经丙酮(30mL)重结晶，过滤，滤饼真空干燥(40℃)得N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三乙铵盐(Ic)(6.7g，收率55％)，HPLC纯度99.85％。MS:459[M+1]，1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.55(s,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(m,1H),6.97-7.04(m,3H),6.95(m,1H),5.91(s,2H),3.57(m,1H),3.07(m,6H),2.25(s,3H),1.07(m,9H),0.93(s,6H)。
实施例5 N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三正丁铵盐(Id)的制备
100mL反应瓶中加入无水乙醇(50mL)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)(10g，21.8mol，1eq)、三正丁胺(4.04g，21.8mol，1eq)，搅拌反应1h。浓缩溶剂至干得泡沫状固体，该固体经丙酮(30mL)重结晶，过滤，滤饼真空干燥(40℃)得N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三正丁铵盐(Id)(7.2g，收率51％)，HPLC纯度99.88％。MS:459[M+1]，1H NMR(400MHz，D2O)δ:8.56(s,1H),8.01-8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.26(m,1H),6.98-7.04(m,3H),6.94(m,1H),5.93(s,2H),3.55(m,1H),3.05(m,6H),2.23(s,3H),1.35-1.42(m,12H),0.93(s,6H),0.87(m,9H)。
实施例6 N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠注射液的制备
制剂组成：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠10g，注射用水2000mL。
制备方法：
(1)量取注射用水2000mL，加入托拉塞米10g，搅拌均匀，经板框过滤器进行预过滤，得溶液A；
(2)将步骤(1)中溶液A用两道0.22μm聚醚砜滤芯进行除菌过滤，得中间产品B；
(3)中间体B经灌装、熔封、包装，既得产品。
实施例7N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠冻干粉针制备
制剂组成：N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠10g，注射用水2000mL。
制备过程如下：
(1)取70％选定体积注射用水，加入选定重量的N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠，搅拌至完成溶解，得溶液A；
(2)取30％选定体积注射用水，加入至上述溶液A中，搅拌下调节pH值8.5至9.5，经板框过滤器进行预过滤，得溶液B；
(3)将步骤(2)中溶液B用两道0.22μm聚醚砜滤芯进行除菌过滤，得溶液C，灌装，半压塞，得中间产品D；
(4)将所述中间体D在温度为-40℃～-50℃，压力为10Pa～22Pa的条件下进行冷冻干燥处理，所述冷冻干燥处理采用如下程序进行升温：
(a)设置温度为-45℃～-30℃，进行预冻2.0h；
(b)升温至温度为-30℃～-20℃，进行升华4.0h；
(c)升温至温度为-20℃～-10℃，进行升华1.5h；
(d)升温至温度为-10℃～0℃，进行升华1.0h；
(e)升温至温度为0℃～15℃，进行升华1.5h；
(f)升温至温度为15℃～25℃，进行保温2.0h；
压塞、出箱、扎盖，即得N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠冻干粉针。
溶解性比较：
对托拉塞米、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯(I)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钠(Ia)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯二钾(Ib)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三乙铵盐(Ic)、N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯三正丁铵盐(Id)进行了溶解性比较，结果如下：
表1、不同形式样品水溶性比较
溶解度实验结果表明，实施例1～5中N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯前药溶解性优于托拉塞米，具有较好的成药性优势。
利尿作用比较：
SD雄性大鼠(体重180±20g)随机分为7组，每组3只，每只给予30mL/kg生理盐水灌胃。生理盐水灌胃后，除空白对照组外，每组给予一种药物(10mg/kg，iv，1mg/mL，制剂处方：0.5％methylcellulose)，收集4h排尿情况，结果如表2所示：
表2、不同化合物排尿量比较
| 化合物 | 给药剂量及方式 | 排尿量(mL/kg,4h) |
| 空白对照 | -- | 18.9 |
| 托拉塞米 | 10mg/kg，iv | 100.3 |
| 化合物I | 10mg/kg，iv | 105.4 |
| 化合物Ia | 10mg/kg，iv | 121.6 |
| 化合物Ib | 10mg/kg，iv | 116.8 |
| 化合物Ic | 10mg/kg，iv | 103.4 |
| 化合物Id | 10mg/kg，iv | 105.6 |
利尿作用实验结果表明，实施例1～5中N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯前药具有与托拉塞米相似利尿作用，或优于托拉塞米利尿作用，具有较好的成药性优势。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。
Claims (9)
1.一种托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，其特征在于，所述托拉塞米磷酸酯类前药如式Ⅰ所示：
2.如权利要求1所述的托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，其特征在于，所述托拉塞米磷酸酯类前药的药用盐包括药学上可接受的盐，可以选自钠盐、钾盐、钡盐、镁盐、锌盐、锂盐、铁盐、亚铁盐或有机胺盐。
3.如权利要求2所述的托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，其特征在于，所述托拉塞米磷酸酯类前药的药用盐选自磷酸基团的二钠盐、二钾盐或有机胺盐。
4.如权利要求3所述的托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，其特征在于，所述有机胺盐选自三甲胺盐、三乙胺盐、三丙胺盐或三正丁胺盐。
5.如权利要求1～4任一项所述的托拉塞米磷酸酯类前药及其药用盐，其特征在于，所述托拉塞米磷酸酯类前药的药用盐选自如下化合物：
6.一种制备如权利要求1～4任一项所述的托拉塞米磷酸酯类前药制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)托拉塞米1与多聚甲醛经羟甲基化反应制得化合物2；
(2)化合物2经氯化、酯化、氢化脱苄基制得式I化合物；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
将式I化合物再分别与氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或三正丁胺反应，分别获得式Ia、Ib、Ic、Id：
8.一种药物组合物，其特征在于包括治疗量的如权利要求1～4任一项所述的N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯和/或其药用盐，以及其他药学上可接受的辅料。
9.一种药物组合物，其特征在于包括治疗量的如权利要求5所述的N-羟甲基-托拉塞米磷酸酯和/或其药用盐，以及其他药学上可接受的辅料。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 200000 room 216, building 2, No. 1366, Qishen Road, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 200000 Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co., Ltd., 5 / F, building 2, 1295 chuanqiao Road, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Tolasemide phosphate prodrug, preparation method and composition thereof Granted publication date: 20210615 Pledgee: Chengdu Xietong Huida Biotechnology Development Co.,Ltd. Pledgor: Shanghai Xunhe Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2024510000070 |