CN110041231A - 一种n,o-缩醛化合物的制备方法 - Google Patents

一种n,o-缩醛化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N,O‑缩醛化合物的制备方法，该方法包含：将反应底物芳香醛、脲、醇和催化剂在25～50℃下振荡，待反应结束后进行后处理，得到N,O‑缩醛化合物；其中，催化剂为：D‑脯氨酸；所述芳香醛具有如化合物A所示的结构，R1选自H或吸电子基；所述脲具有如化合物B所示的结构，R2、R3各自独立地选自H或饱和烷基；所述醇具有如化合物C所示的结构，R4选自饱和烷基。本发明的方法操作过程简单，反应条件温和，成本低廉且绿色环保，具有推广应用价值。

Description

一种N,O-缩醛化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种缩醛化合物的制备方法，具体涉及一种N,O-缩醛化合物的制备方法。
背景技术
N,O-缩醛化合物是嵌入不同生物学重要天然产物和药物(如zampanolide、echinocandinB、spergualin、tallysomycins、pederin)中的常见结构基序，N,O-缩醛化合物相对稳定，但容易产生不稳定的N-亚胺，该化合物具有多样的生物和药理学活性，在当前天然及合成有机化学中发挥着较为重要的作用。因此，N,O-缩醛化合物引起了人们的关注。
目前，N,O-缩醛化合物有以下几种合成方法：
(1)以亚胺衍生物和醇为反应底物，以手性磷酸、四乙酸铅为催化剂，合成N,O-缩醛化合物；
(2)通过高价碘(III)试剂氧化裂解α-氨基醇合成N,O-缩醛化合物；
(3)通过胺类化合物、醛和醇三组分混合，以钛酸四乙酯为催化剂合成N,O-缩醛化合物。
但是，上述几种方法采用的催化剂都存在一些缺陷，而且底物范围有局限性，所以开发适用范围更广的绿色制备方法具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种N,O-缩醛化合物的制备方法，该方法解决了现有反应使用的催化剂不够环保的问题，操作过程简单，反应条件温和，成本低廉且绿色环保，具有推广应用价值。
为了达到上述目的，本发明提供了一种N,O-缩醛化合物的制备方法，该方法包含：
将反应底物芳香醛、脲、醇和催化剂在25～50℃下振荡，待反应结束后进行后处理，得到N,O-缩醛化合物；其中，催化剂为：D-脯氨酸。
所述芳香醛具有如化合物A所示的结构，R1选自H或吸电子基。
所述脲具有如化合物B所示的结构，R2、R3各自独立地选自H或饱和烷基。
所述醇具有如化合物C所示的结构，R4选自饱和烷基。
优选地，所述吸电子基包括：卤素、硝基、氰基和三氟甲基中任意一种。
优选地，所述芳香醛包括：2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛和4-(三氟甲基)苯甲醛中任意一种。
优选地，所述饱和烷基包括：甲基、乙基和丙基中任意一种。
优选地，所述脲包括：尿素和甲基脲中任意一种。
优选地，所述醇包括：甲醇、乙醇和正丙醇中任意一种。
优选地，所述振荡反应在转速150～250r/min，温度25～50℃下进行。
优选地，所述反应时间不低于30h。更优选地，反应时间为30～36h。
优选地，所述催化剂与芳香醛的摩尔比为0.275:1；所述芳香醛和脲的摩尔比为1:1.8～1:2.5。所述醇既作为反应底物，也是反应溶剂，加入的醇需溶解反应底物。
优选地，所述后处理包括：纯化，干燥；该纯化采用柱色谱分离；该干燥采用真空干燥，干燥温度为30～50℃。更优选地，所述的柱色谱分离使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，可选择体积比为4:1的乙酸乙酯和石油醚混合液；干燥时间为3～4h。
本发明的N,O-缩醛化合物的制备方法，解决了现有反应使用的催化剂不环保的问题，具有以下优点：
(1)本发明采用氨基酸作为催化剂，绿色环保，是合成N,O-缩醛化合物的一条新路线，反应条件温和，容易控制，安全性高；
(2)本发明工艺简单、操作简便、成本低廉，且后处理简便，目标产物易分离，整个制备系统容易构建且绿色环保，与传统的化学催化方法相比，氨基酸催化合成该目标产物产率较高，反应条件更温和。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.2mmol对硝基苯甲醛、0.4mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL甲醇(过量的甲醇为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在25℃下，转速200r/min，反应30h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在30℃下干燥3h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝9.9Hz,1H),5.93(d,J＝9.8Hz,1H),5.80(s,2H),3.32-3.25(m,3H)。
对制得的目标产物进行高分辨率质谱的检测：
ESI-HRMS:m/Z，[C9H11N3O4+Na]+计算值：248.0642，测定值：248.0640。
实施例2
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.2mmol对硝基苯甲醛、0.4mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL无水乙醇(过量的乙醇是为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在40℃下，转速250r/min，反应32h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在40℃下干燥4h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝9.8Hz,1H),6.02(d,J＝9.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.86-3.58(m,1H),3.57-3.40(m,1H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
对制得的目标产物进行高分辨率质谱的检测：
ESI-HRMS:m/Z，[C10H13N3O4+Na]+计算值：262.0798，测定值：262.0792。
实施例3
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.2mmol对硝基苯甲醛、0.4mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL正丙醇(过量的正丙醇是为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在50℃下，转速250r/min，反应34h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在50℃下干燥4h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱和碳谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝9.9Hz,1H),6.02(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(s,2H),3.62–3.52(m,1H),3.42(m,1H),1.62-1.52(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)：δ158.27,148.74,147.48,127.89,124.00,80.20,68.90,22.93,11.15。
实施例4
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.2mmol4-硝基苯甲醛、0.4mmol甲基脲、5mgD-脯氨酸和2mL无水甲醇(过量的甲醇是为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在40℃下，转速200r/min，反应36h得到粗产品。
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在50℃下干燥4h制备得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱和碳谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)：δ8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝9.9Hz,1H),6.23(d,J＝4.6Hz,1H),5.96(d,J＝9.8Hz,1H),3.29(s,3H),2.61(d,J＝4.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)：δ158.39,148.35,147.45,128.00,123.93,81.76,54.93,26.68。
实施例5
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.3mmol3-硝基苯甲醛、0.6mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL甲醇(过量的甲醇为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在30℃下，转速200r/min，反应30h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在30℃下干燥3h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱和碳谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.20(s,2H),7.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.22(d,J＝9.4Hz,1H),5.93(m,3H),3.32(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ158.57,148.11,143.30,133.56,130.43,123.28,121.18,81.43,54.93.
实施例6
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.3mmol2-硝基苯甲醛、0.6mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL乙醇(过量的乙醇为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在30℃下，转速200r/min，反应32h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在30℃下干燥3h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.35(d,J＝10.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.59(m,J＝14.1Hz,1H),3.37–3.30(m,1H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例7
一种N,O-缩醛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)取10mL反应瓶，加入0.3mmol4-氰基苯甲醛、0.6mmol尿素、5mgD-脯氨酸和2mL甲醇(过量的甲醇为了溶解反应底物)；
(2)将步骤(1)中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在40℃下，转速200r/min，反应36h得到粗产品；
(3)将步骤(2)中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚的混合液，体积比为4:1，在30℃下干燥3h得到N,O-缩醛化合物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱和碳谱的测定：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),5.86(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(s,2H),3.29(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ158.29,146.32,132.85,127.58,119.21,111.10,81.79,54.98.
研究反应底物对本发明合成N,O-缩醛化合物的产率影响，由表1可知，对于反应物(溶剂)醇来说，甲醇的反应最好，乙醇次之，正丙醇较低；对于反应物硝基苯甲醛的硝基位置而言，3-硝基苯甲醛的反应产率最好，4-硝基苯甲醛次之，2-硝基苯甲醛的产率较低。
表1不同底物合成N,O-缩醛化合物的产率
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，该方法包含：
将反应底物芳香醛、脲、醇和催化剂在25～50℃下振荡，待反应结束后进行后处理，得到N,O-缩醛化合物；其中，催化剂为：D-脯氨酸；
所述芳香醛具有如化合物A所示的结构，R1选自H或吸电子基；
所述脲具有如化合物B所示的结构，R2、R3各自独立地选自H或饱和烷基；
所述醇具有如化合物C所示的结构，R4选自饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述吸电子基包括：卤素、硝基、氰基和三氟甲基中任意一种。
3.根据权利要求2所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述芳香醛包括：2-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛和4-(三氟甲基)苯甲醛中任意一种。
4.根据权利要求1所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述饱和烷基包括：甲基、乙基和丙基中任意一种。
5.根据权利要求4所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述脲包括：尿素和甲基脲中任意一种。
6.根据权利要求4所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述醇包括：甲醇、乙醇和正丙醇中任意一种。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述振荡反应在转速150～250r/min，温度25～50℃下进行。
8.根据权利要求7所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述反应时间不低于30h。
9.根据权利要求1～6中任意一项所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂与芳香醛的摩尔比为0.275:1；所述芳香醛和脲的摩尔比为1:1.8～1:2.5。
10.根据权利要求1～6中任意一项所述的N,O-缩醛化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：纯化，干燥；该纯化采用柱色谱分离；该干燥采用真空干燥，干燥温度为30～50℃。
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