CN110038652B - 用于检测和量化分析物的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述用于检测收集的样品中感兴趣的分子的装置、系统和方法。在某些实施方案中,公开了独立的样品分析系统,其包括可重复使用的读取器组件、一次性盒组件和一次性样品收集组件。在一些实施方案中,读取组件与远程计算装置通信用以数字传输测试方案和测试结果。在各公开的实施方案中,系统、组件和方法被配置为确定特定核酸、蛋白质或其他感兴趣的分析物的存在、不存在和/或量,例如,以便测试样品中的一种或多种病原体或者污染物的存在。
Description
本申请是申请日为2015年9月10日、申请号为201580060449.X(国际申请号为PCT/US2015/049439)的发明申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C. § 119(e),本申请要求2014年9月11日提交的美国临时专利申请第62/049,313号的优先权,其通过引用整体合并于此。
技术领域
本技术总体而言涉及分子检测领域。具体地,该技术涉及用于检测收集的样品中一种或多种特定分析物的存在、不存在和/或量的微流体装置、系统和方法。
背景技术
确定样品中核酸、蛋白质和/其他感兴趣分子的存在、不存在和/或量的传统技术经常需要昂贵的实验设备和训练有素的医药专业人员的专业知识。因此,这样的分析通常在实验室或医疗机构内进行。例如对于检测人或其他动物体内或环境中的病原体、疾病、感染、用药过量和中毒的存在,这种分子检测可能是重要的。遗憾的是,现今,在进行适当的测试之前并且在结果产生和分析之前人们可能会面临长久的等待。由于长久的等待和到达实验室或者医疗机构的不便,因此疾病和感染甚至在识别疾病或者感染的存在之前就常常蔓延并且可能导致实质性损害。
发明内容
显着需要改进的分子检测和量化技术。需要能够以比现在使用的常规装置花费更少的时间和运用更少的技术专长来检测感兴趣的分子的装置。需要消费者能够在非临床环境例如在学校、就业场所和家中使用的分子检测技术。还需要这样的分子检测技术,即消费者在进入药房或医疗机构时可以使用并且可以迅速产生结果使得结果在消费者与药剂师或者保健医生交谈时可利用。还需要被配置为最小化生物危害风险的消费者靶向分子检测装置。本文中公开的各实施方案可以满足这些需求中的一个或多个。
本公开的一方面涉及用于检测分子的系统。在各实施方案中,该系统包括盒装置、可拆卸地耦接到盒装置的读取器装置和样品收集装置。在一些实施方案中,盒装置包括:盒外壳,其具有限定多个储存器的内部屏障、分析通道和输入管道;以及耦接到或设置在盒外壳内的电路板,所述电路板形成分析通道的一个壁并且具有设置在分析通道的一部分中的多个传感器。在一些实施方案中,读取器装置包括:与传感器对齐的磁铁;电耦接到传感器的电路;以及具有其上储存指令的存储器的处理器。在这样的实施方案中,读取器装置还包括读取器外壳,其中设置有磁铁、电路和处理器,读取器外壳限定接纳至少一部分样品分析盒的对接口(dock)。在一些实施方案中,样品收集装置的尺寸被设计成至少部分地安装在输入管道内。此外,在一些实施方案中,分子检测系统还包括声波处理组件,其电耦接到电路并且与多个储存器中的第一个对齐。该声波处理组件可以形成盒装置或读取器装置的一个组件,并且可以部分地或全部地由压电式换能器构成。
本公开的另一方面涉及样品分析盒。在一些实施方案中,该盒包括外壳和设置在外壳之上、之下或者之内的电路板。在一些实施方案中,外壳具有限定多个储存器的内部屏障、分析通道和输入管道。多个储存器包括第一储存器,其至少部分地填充有包含样品制备试剂的第一液体体积;和另一储存器,其至少部分地填充有包含化学底物的液体体积。在一些实施方案中,多个储存器另外还包括一个至少部分地填充有包含清洗液的液体体积的储存器。 在某些实施方案中,输入管道从外壳表面的孔延伸至第一储存器,并且,多个储存器中的每一个至少有时与分析通道成流体连通。在某些实施方案中,电路板包括与分析通道的一部分对齐的多个传感器。
在一些这样的实施方案中,样品制备试剂包括具有表面结合亲和分子的多个磁性颗粒、多种检测试剂(detector agent),以及多种试剂,以促进进入目标分析物以及目标分析物与表面结合亲和分子之间的结合和目标分析物与检测试剂之间的结合。在其他实施方案中,盒还包括设置在输入管道和第一储存器之间的膜。一些这样的实施方案的膜干燥储存磁性颗粒、检测试剂、结合剂和/或其他样品制备试剂中的一种或多种,储存所述试剂直到膜破裂,此时所述试剂进入到第一储存器中。其他实施方案的膜干燥储存多种竞争性结合试剂,每种竞争性结合试剂包括与信号传导剂结合的预结合目标分析物。在这样的实施方案中,样品制备试剂包括具有表面结合亲和分子的多个磁性颗粒和多种试剂以促进进入目标分析物并且促进将表面结合亲和分子与目标分析物或竞争性结合试剂结合。在一些这样的实施方案中,在膜破裂之前,将样品制备试剂储存在第一储存器中;在其他实施方案中,在膜破裂之前,将一种或多种样品制备试剂储存在膜上。
在各实施方案中,多个磁性颗粒可以包括两种或更多种尺寸的磁性颗粒,每一种尺寸的磁性颗粒具有不同的表面结合亲和分子,使得每一种尺寸的磁性颗粒结合到不同的目标分析物。
在样品分析盒的一些实施方案中,盒包括与多个储存器相对应的多个阀门,每一个阀门位于多个储存器中的一个和分析通道之间的每一个交叉点。在一些这样的实施方案中,多个阀门中的每一个在施加热时是可相变的,并且电路板包括与多个阀门对齐(例如,直接设置在多个阀门的上方或者下方)的多个通孔;这些通孔物理耦接到加热元件。在一些实施方案中,样品分析盒还包括设置在分析通道下游端的吸收材料。
在盒的各实施方案中,外壳包括耦接在一起以形成固定结构的盖组件、内部组件和底座组件。在一些这样的实施方案中,盖组件设置在内部组件的第一侧,底座组件设置在内部组件的第二侧,电路板设置在内部组件和底座组件之间。内部组件的第一侧和盖组件的特征件(feature)可以一起限定输入管道以及多个储存器,并且电路板和内部组件的第二侧的特征件可以一起限定分析通道。
本发明的另外一方面涉及样品分析读取器。在各实施方案中,该读取器包括磁场发生器、具有盒检测单元的电路、具有其上储存有指令的储存器的处理器,以及具有用于耦接样品分析盒的对接口的外壳。在某些实施方案中,当样品分析读取器耦接到样品分析盒时,由磁场发生器产生的磁场实质上与样品分析盒的传感器对齐,并且电路电耦接到样品分析盒的传感器。在各实施方案中,样品分析读取器可互换地耦接到多个样品分析盒。
在一些实施方案中,读取器还可以包括电耦接到电路的声波处理组件。在这样的实施方案中,当样品分析读取器耦接到样品分析盒时,声波处理组件与样品分析盒中的样品制备储存器对齐。
在样品分析读取器的一些实施方案中,磁场发生器包括多个磁场发生器,并且当样品分析读取器耦接到样品分析盒时,多个磁场发生器与位于样品分析盒的一个平面上的多个传感器对齐,其中每个磁场发生器被配置为产生不同强度的磁场。这样的配置在样品分析盒的分析通道中产生磁场梯度。在一些实施方案中,多个磁场发生器由多个永磁体构成,每一个永磁体设置在相对于传感器所在平面的不同的深度处。在其他实施方案中,例如,可以使用尺寸增大的多个永磁体或者尺寸增大或线圈数增加的电感器来形成磁场梯度。
在读取器的一些实施方案中,声波处理组件是电耦接到处理器的压电组件,并且该压电组件被设置以将储存器内的机械事件或者机械变化转换为电信号。在这样的实施方案中,电耦接到压电组件的处理器和/或电路被配置为接收和解读电信号。储存器中的这一机械事件可以被转换,以在样品收集装置进入时经由样品分析盒的样品制备储存器中的弯曲(flex)施加到压电组件的可检测到的压力的形式。可替代地,压电组件上方的机械负载或者质量的变化能够引起压电组件共振频率的改变,该改变是通过使用处理器和/或电路可检测的和/或量化的。在其他实施方案中,压电组件和连接的处理器和/或电路量化从压电组件发射的脉冲的反射波的变化。在一些这样的实施方案中,处理器和/或电路以反射波中的这种变化的阈值编程,该阈值被设置为区分储存器内没有收集装置的状态与收集装置插入的状态。在将储存器内的机械事件或者机械变化转换为电信号的压电组件另一实施方案中,压电组件被配置以检测声波,比如由样品收集装置的机械部件与输入管道或者储存器的特征件相互作用而发出的咔哒声(clicking)的声波。
在样品分析读取器的一些实施方案中,处理器被配置为执行储存在存储器中的指令,当指令被执行时,使处理器执行方法。某些实施方案的方法包括至少部分基于从电路接收的盒识别信息来确定对于耦接的样品分析盒适当的测试方案,以及执行该适当的测试方案。在一些实施方案中,执行适当的测试方案包括:激励压电组件以在样品制备储存器中产生测试信号并且检测返回信号;从压电组件接收检测信号,该检测信号包括返回信号和压电组件的共振;至少部分基于返回信号的变化和/或压电组件的共振改变,检测样品收集装置是否进入到样品制备储存器;以及启动用于声波处理组件的声波处理方案以混合处于样品制备储存器内的液体中的试剂和样品颗粒,其中混合促进至少一些试剂与样品颗粒的杂化(hybridization)。
在一些实施方案中,当执行适当的测试方案时处理器执行的方法另外地或可选地包括通过电路接收由样品分析盒的传感器产生的检测信号,以及处理该检测信号。该方法还可以包括将至少部分基于检测信号的数据传输至移动计算装置或者显示装置。
本公开还有一方面涉及用于非临床疾病检测的专业计算机。各实施方案的专业计算机包括硬件和软件。例如,在一些实施方案中,该计算机包括用于啮合疾病检测盒的至少一部分的对接口或者端口,该对接口位于计算机之上或者之内。各实施方案的计算机还包括:用于检测从疾病检测盒中发生的氧化反应产生的信号的电路,以及具有其上储存有指令的存储器的处理器。在与疾病检测盒啮合之后,处理器执行指令,在某些实施方案中,这使处理器执行方法,该方法包括:根据从接收自电路的信号检测疾病检测盒的类别,启动针对该类别的测试方案,以及在少于三十分钟之内产生针对该类别的疾病检测结果。该方法还可以包括将疾病检测结果传输到远程计算装置以进一步处理、显示和/或储存。在某些实施方案中,该计算机高度小于30 cm,宽度小于30 cm,并且长度小于30 cm。在某些实施方案中,该计算机旨在供没有训练过的消费者在家、办公室或者学校环境中使用。
本发明的一个方面涉及独立(self-contained)的分析物检测试剂盒,其在分析物检测期间和之后安全地储存检测特定分析物所需的所有收集的样品和所有液体。在各实施方案中,该试剂盒包括:一次性使用的样品收集装置和一次性使用的检测单元。检测单元包括设定了尺寸以安全和永久地接纳样品收集装置的输入管道,以及单独和安全储存试剂、清洗介质以及底物的多个隔室。在一些实施方案中,输入管道从检测单元表面的孔延伸到装有试剂的第一隔室的入口通道。在一些实施方案中,在样品收集装置插入之前,可选择性破裂的膜覆盖第一隔室的入口通道以阻挡液体和/或试剂流入输入管道。在一些实施方案中,在样品收集装置上和输入管道内设置互补的锁定特征件,以限制样品收集装置在插入到输入管道后相对于检测单元的运动。此外,在一些实施方案中,当样品收集装置进入到输入管道时,设定样品收集装置和输入管道的尺寸以形成液密密封。
本公开技术还有一方面涉及没有医疗服务提供者或者技术人员在场时用于检测疾病的方法。在一些实施方案中,这一方法包括:用棉签擦拭用户鼻子的内部通道以收集样品,将容纳有执行疾病检测测试方案所需的全部试剂和底物的盒放置到被配置以检测盒的专业计算机之内或者之上,以及将棉签插入到盒中,使得棉签锁入盒内部的空间并且不能移动。在各实施方案中,专业计算机感测棉签的插入并启动测试方案。在一些这样的实施方案中,专业计算机通过测试方案在少于30分钟之内检测样品中特定疾病的存在或不存在。该方法还可以包括在通过有线或者无线通信连接将测试结果从专业计算机传输到远程计算装置之后,从远程计算装置读取所述结果。
本公开的另外一方面涉及用于检测样品中目标分析物存在、不存在和/或量的方法。各实施方案的方法包括:将盒装入到分析物读取器之中或者之上,其中该盒具有多个储存器,包括至少部分填充有试剂的第一储存器,至少部分填充有底物的储存器,和可选的至少部分填充有清洗液的另一储存器;将样品收集装置从无菌包装中移除;用样品收集装置的头端(tip)接触样本以收集样品;以及将样品收集装置插入到盒中直到至少头端进入第一储存器。在某些实施方案中,将样品收集装置的头端插入到第一储存器中激活分析物读取器,使得分析物读取器中的声波处理装置执行声波处理方案,以将通过样品收集装置收集的样品与第一储存器中的试剂混合。另外地或者替代地,将头端插入到第一储存器导致一系列加热元件顺序地融化位于多个储存器内或附近的一系列阀门,从而顺序地释放多个储存器的内容物至分析区以通过分析物读取器分析。在一些这样的实施方案中,将样品收集装置的头端插入到盒包括:推进样品收集装置至盒的输入管道之中,直到:样品收集装置的头端破坏设置在输入管道的远端的膜屏障,头端进入第一储存器,并且样品收集装置与该盒以液密密封锁定为固定啮合,其中该液密密封形成在样品收集装置和输入管道之间。
本公开的另一方面涉及检测样品中目标分析物的存在、不存在和/或量的计算机化方法。例如,在一些实施方案中,通过计算机化的分析物读取器执行的方法包括:检测装在分析物读取器之中或者之上的盒的存在,检测与该盒相关的识别信息,以及至少部分基于该识别信息来确定针对该盒的适当的测试方案。在一些实施方案中,该计算机化方法另外地或者替代地包括:检测插入到盒的第一储存器的样品收集装置,在样品收集装置插入后启动声波处理方案以在第一储存器中混合多种试剂、多个磁性颗粒、多种检测试剂或者竞争性结合试剂,以及多个样品颗粒。在一些这样的实施方案中,多个磁性颗粒包括至少:多个大的磁性颗粒,其每一个在其表面上都具有被配置以结合到第一目标分析物的第一表面亲和分子;以及多个小的磁性颗粒,其每一个在其表面上具有被配置以结合到第二目标分析物的第二表面亲和分子。在例如通过声波处理方案混合后,如果第一目标分析物和/或第二目标分析物存在,则杂化发生。在一些这样的实施方案中,特别是使用检测试剂的实施方案中,所得的混合物包括多个夹层复合物,每一个夹层复合物由与磁性颗粒表面的表面亲和分子和检测试剂两者结合的目标分析物形成。在其他实施方案中,特别是使用竞争性结合试剂的实施方案中,所得的混合物包括分子复合物,每一个分子复合物均由仅与磁性颗粒表面的表面亲和分子结合的目标分析物形成。
在一些实施方案中,该方法还包括激励第一加热元件使得盒内的第一阀门融化并且混合物流出样品制备储存器进入到分析通道中。在各实施方案中,混合物悬浮在溶液中,并且该溶液作为运输介质通过毛细作用将混合物从第一储存器朝向下游吸收材料运输到分析通道内。在分析通道内,混合物的磁性颗粒局部化(localize)于分析通道的一部分内的多个磁体或者其他磁场发生器上方;由此磁性颗粒形成多个局部化的样品。在这样的实施方案中,磁性颗粒基于尺寸和强度局部化使得大的磁性颗粒局部化于较小的上游磁场内而小的磁性颗粒局部化于较大的下游磁场内。一些实施方案的该方法还包括激励第二加热元件使得盒内的第二阀门融化,并且清洗液流出第二储存器进入到分析通道内,其中清洗液从多个局部化的样品除去未间接地结合到磁性颗粒的检测试剂和/或竞争性结合试剂。一些实施方案的该方法还包括激励第三加热元件使得盒内的第三阀门融化并且底物溶液流出第三储存器进入到分析通道内。在一些实施方案中,检测试剂和竞争性结合试剂包括氧化底物的氧化酶。
计算机化方法还可以包括:检测位于较小磁场内的第一记录传感器的第一信号,其中第一信号的至少一部分由底物的氧化导致;检测位于较大磁场附近的第二记录传感器的第二信号,其中第二信号的至少一部分由底物的氧化导致;检测参考传感器的参考信号;计算第一结果信号,例如,通过从第一信号减去参考信号以消除噪音;处理和分析第一结果信号以确定第一目标分析物的存在和/或量;计算第二结果信号,例如,通过从第二信号减去参考信号以消除噪音;以及处理和分析第二结果信号以确定第二目标分析物的存在和/量。在一些实施方案中,该方法还包括将指示测试结果的信号传输给移动计算装置。
在一些这样的实施方案中,第一结果信号与局部化的样品中存在的第一目标分析物的量成比例,而第二结果信号与局部化的样品中存在的第二目标分析物的量成比例。在其他实施方案中,第一结果信号和第二结果信号与样品中存在的第一目标分析物和第二目标分析物的量间接成比例。在其他实施方案中,第一信号与第一分析物的量间接成比例,而第二信号与第二目标分析物的量直接成比例,或者反之亦然。
在用于检测样品中目标分析物的存在、不存在和/或量的计算机化方法的其他实施方案中,第一储存器仅包括一种尺寸的磁性颗粒,并且仅一个磁体或者其他磁场发生器设置在分析通道中或者其附近。在这样的实施方案中,该方法允许检测单个目标分析物的存在、不存在和/或量。
在计算机化方法的其他实施方案中,三种或更多种尺寸的磁性颗粒存在于第一储存器中,并且相等数量的三个或更多个磁场发生器设置在分析通道中或其附近。以这样的方式,可以采用单一装置和单一方法来测试样品中多个分析物的存在。可以利用任意数量的颗粒尺寸和磁场强度来建立传感器信号和分析物目标浓度之间1:1的映射,不论信号与目标分析物的量直接成比例或间接成比例。在这样的实施方案中,磁场的数量等于传感器的数量并且等于独特磁性颗粒群的数量,传感器的数量和独特磁性颗粒群的数量都等于配置系统以检测的不同目标分析物的数量。例如,可以使用这样的方法和设备来确定:患者患有很多疾病中的哪种疾病;患者对很多药物或毒药中的哪种药物或毒药有不良反应;或者许多化学品中哪种化学品污染了水。其他实例包括量化人体内各种维生素、激素、蛋白质或者其他感兴趣的分析物的浓度。
附图说明
下文参照附图描述示例性实施方案,其中相同的标号表示相同的元件。在附图中:
图1A至图1D提供了在现在已公开的分析物检测系统的一个实施方案中发现的分子和反应的示意性描绘。
图2A至2B提供了在现在已公开的分析物检测系统的另一实施方案中发现的分子和反应的示意性描绘。
图3A至图3B分别描绘样品收集装置的一个实施方案的侧视图和透视图。
图3C至图3D分别描绘图3A至3B的样品收集装置实施方案中提供的收集头的透视图和侧视图。
图4A描绘样品收集装置的另一实施方案的侧视图。
图4B描绘图4A的样品收集装置的透视图。
图5描绘样品收集装置的一个实施方案的功能方框图。
图6描绘样品收集装置的另一实施方案的侧视图。
图7A描绘组装的盒装置的一个实施方案的透视图。
图7B以分解的结构描绘形成图7A的盒装置的组件的透视图。
图8描绘盒装置另一实施方案的分解图。
图9A至图9C描绘另一盒装置实施方案的分解的、半分解的和未分解的透视图。
图10A描绘图8的盒装置实施方案的俯视图。
图10B描绘图8的盒装置的局部透视图。
图11A至图11B分别描绘在盒装置的一个实施方案中发现的内部组件和电路板组件的俯视图和透视图。
图11C描绘图11A的内部组件的局部放大视图,以突出特定实施方案中储存器的特征件。
图12A至图12B分别描绘具有其中设置有图4A至图4B的样品收集装置实施方案的图8的盒装置实施方案的俯视图和侧视图。
图13A至图13B描绘示意性表示为与盒的其余部分分隔的样品制备储存器的一个实施方案的俯视图和透视图。
图14描绘输入管道的一个实施方案的功能方框图。
图15A至图15C分别描绘输入管道的另一实施方案的俯视图、侧视图和透视图。
图16A描绘输入管道的一个实施方案的俯视图,其中以锁定结构在其中设置样品收集装置的一个实施方案。
图16B至图16C描绘图16A的输入管道和样品收集装置的局部放大视图,以分别突出实施方案的锁定特征件和密封特征件。
图17A至图17I描绘微流体分析通道的各实施方案的横截面视图。
图18A至图18B分别描绘图7A至图7B的盒实施方案的电路板组件实施方案的俯视图和仰视图。
图19描绘来自图8的盒实施方案的第一储存器的横截面视图。
图20A至图20B各自描绘设置在盒的一个实施方案中的阀门。
图21示意性表示读取器装置的一个实施方案。
图22描绘读取器装置的一个实施方案的分解图。
图23A至图23C示意性表示声波仪在自动检测和自动启动方案中的各种状态。
图24描绘阀门反馈系统的一个实施方案的示意图。
图25描绘具有阀门反馈系统的读取器装置的一个实施方案的局部视图。
图26A至图26C描绘图22的读取器装置实施方案在与图7A至图7B的盒装置实施方案啮合的各阶段中的各种视图。
图27A至图27B提供读取器装置的另一实施方案的侧视图和横截面视图,该读取器装置耦接到盒装置的另一实施方案。
图28A描绘构成目标分析物检测系统的一个实施方案的各种组件。
图28B描绘各种组件耦接在一起并在使用中的图28A的目标分析物检测系统。
图29A描绘读取器装置的另一实施方案。
图29B描绘直接耦接到远程计算装置的图29A的读取器装置。
图30描绘读取器装置的另一实施方案。
图31提供分析物检测系统的一个实施方案的示意图。
图32提供用于检测样品中目标分析物的存在、不存在和/或量的方法的一个实施方案的流程图。
图33至图37各自描绘由远程计算装置产生的图形用户界面的实施方案,该远程计算装置形成目标分析物检测系统的一些实施方案的一部分。
图38至图45描绘使用本文描述的系统或者系统的组件的实施方案进行的各种实验的实验结果。
具体实施方式
在下面的详细描述中,以构成本公开的一部分的附图作为参考。附图和说明书中描述的实施方案意为示例性的而非限制性的。如本文中使用的,术语“示例性的”意思为“用作示例或者说明”,并必然不应被理解为优选的或者优于其他实施方案。在不脱离本文主题的精神和范围的情况下,可以利用其他实施方案,并且可以进行修改。如本文所描述和说明的,本公开的各方面可以以多种不同的配置来排列、组合和设计,所有这些都被明确考虑并形成本公开的一部分。
除非另外定义,本文使用的每一技术或科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。根据所附权利要求以及本文提供的公开内容,下列术语被定义为具有下列含义,除非明确另外说明。
术语“约”或“近似的”,当在数字表示或范围(比如压力或尺寸)之前使用时,表示可以变化(+)或(-)5%、1%或0.1%的近似值。
如在说明书和权利要求中使用的,单数形式“一/一种”、“一/一个”和“所述/该”包括单数指代和复数指代,除非上下文另外清楚地指出。例如,术语“一个分子”可以包括并被构想为包括多个分子。有时,权利要求和公开可以包括诸如“多个”、“一个或多个”或者“至少一个”的术语;然而,没有这样的术语并不意在表示,并且不应被理解为表示没有想到多个。
如本文中使用的,术语“包括”或者“包含”意在表示装置、系统和方法包括所述的元件并且可以另外地包括任何其他元件。“基本由…构成”应表示装置、系统和方法包括所述的元件并排除用于说明的目的的对于组合有重要意义的其他元件。因此,基本由如本文所定义的元件构成的装置或者方法,不排除实质上影响本发明要求保护的基本特征和新颖特征的其他材料或者步骤。“由…构成”应表示装置、系统和方法包括所述的元件并排除不只是不重要或者无关紧要的任何事物。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本公开的范围之内。
如本文中使用的,“抗体”包括整个抗体(单克隆抗体和多克隆抗体)以及任何抗原结合片段或者其单链。因此,术语“抗体”包括含有分子的任何蛋白质或者肽,所述分子包括具有结合到抗原的生物活性的免疫球蛋白分子的至少一部分。这样的实例可能包括重链或轻链或其配体结合部分的互补决定区(CDR)、重链可变区或轻链可变区、重链恒定区或轻链恒定区、框架(FR)区、或其任何部分,或结合蛋白的至少一部分。本文所用的术语“多克隆抗体”或“多克隆抗体组合物”是指源自不同B细胞系的抗体的制剂。多克隆抗体组合物包括针对特定抗原(识别抗原的相同或不同表位)或针对不同抗原而分泌的免疫球蛋白分子的混合物。本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物对于特定表位显示单一的结合特异性和亲和性。“单克隆抗体的混合物”或“寡克隆混合物”指的是多个单克隆抗体的混合物或者组合物,其中每个单克隆抗体可以特异性识别并结合相同的抗原、抗原的相同或不同的表位或者不同的抗原。
尽管也考虑了具有一个重链和一个轻链的单结构域抗体和没有轻链的重链抗体,但是抗体通常包括两个重链多肽和两个轻链多肽。基于重链恒定结构域的氨基酸序列,有五种类型的重链,称为α、δ、ε、γ和μ。这些不同类型的重链分别产生五种类型的抗体:IgA(包括IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG和IgM,包括IgG的四个亚类,即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于恒定结构域的氨基酸序列,也有两种类型的轻链,称为κ或λ。全长抗体包括恒定结构域和可变结构域。
恒定结构域不直接涉及抗体与抗原结合,而是涉及效应子功能(ADCC、补体结合和CDC)。在以下文献中详细描述了人类恒定结构域:Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest(免疫学兴趣蛋白序列),第五版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda, MD.(1991);Bruggemann等人(1987)J. Exp.Med.(实验医学学报) 166: 1351-1361;Love等人 (1989) Methods Enzymol(酶学方法).178: 515-527。其他有用的恒定结构域是可从保藏库(如德国微生物和细胞培养有限公司(DSMZ)或美国模式培养物保藏中心(ATCC))保藏的杂交瘤细胞系获得的抗体的恒定结构域。
抗体的每一个重链序列和轻链序列或该抗体的抗原结合片段,包括具有三个互补决定区(CDR)以及非CDR框架区(FR)的可变结构域。除非另有说明,本文所使用的术语“重链”和“轻链”分别表示重链可变结构域和轻链可变结构域。抗体序列中的可变区和CDR可以被识别(i)根据本领域已经开发的一般规则或者(ii)通过将该序列与已知的可变区的数据库比对。识别这些区的方法在以下文献中进行了描述:Kontermann和Dubel编辑, AntibodyEngineering(抗体工程), Springer, New York, NY, 2001,和Dinarello等人, CurrentProtocols in Immunology(免疫学实验指南), John Wiley and Sons Inc., Hoboken,NJ, 2000。抗体序列的数据库在以下文献中进行了描述并可以通过以下访问:bioinf.org.uk/abs (由伦敦大学生物化学与分子生物学院(伦敦,英国)的A.C. Martin维护)的“Kabatman” 数据库,和如在Retter等人(2005) Nucl. Acids Res. 33(数据库号):D671-D674中描述的在vbase2.org 的VBASE2。“Kabatman”数据库网站还包括识别CDR的一般经验规则。除非另有说明,本文所用的术语“CDR”如在文献Kabat等人, Sequences ofImmunological Interest(免疫学兴趣蛋白序列),第5版, U.S. Department of Healthand Human Services, 1991中所定义。
如本文中所使用的,一级抗体是对于目标分析物的表位具有特异性并与之结合的抗体。如本文中所使用的,二级抗体是对于一级抗体具有特异性并与之结合的抗体。
如本文中所使用的,术语“信号传导剂”和“标记”可以互换使用,指的是直接或者间接结合到要检测的组合物的可直接或间接检测的化合物或组合物。制剂中的抗体或者与其他共配制的抗体的共制剂中的抗体可以进行标记以便于检测和稳定性分析。该术语还包括结合到多核苷酸的序列,多核苷酸在插入的序列表达后会提供信号,如绿色荧光蛋白(GFP)等。该标记自身是可检测的(例如,放射性同位素标记或荧光标记),或者在酶标记的情况下,其可以催化可检测的底物化合物或者底物组合物的化学变化。该标记可以适用于小规模的检测或更适用于高通量筛选。因此,合适的标记包括但不限于放射性同位素、荧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质,包括酶。标记可以被简单地检测或可以量化。被简单地检测的响应通常包括仅确认其存在的响应,而被量化的响应通常包括具有可量化(例如,可数字报告的)值(例如强度、极化和/或其他性质)的响应。在发光分析或荧光分析中,可以使用与实际参与结合的分析组分相关的发光团或荧光团来直接生成可检测的响应,或者使用与另一组分(例如,报告剂(reporter)或者指示剂)相关的发光团或荧光团来间接地生成可检测的响应。
产生信号的发光标记的实例包括但不限于生物发光和化学发光。可检测的发光响应通常包括发光信号的变化或发生。用于发光标记测定组分的合适方法和发光团是本领域已知的,例如在Haugland, Richard P. (1996) Handbook of Fluorescent Probes andResearch Chemicals(荧光探针和研究化学品手册)(第6版)中描述。荧光探针的实例包括但不限于水母发光蛋白和荧光素酶。
合适的荧光标记的实例包括但不限于:荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、曙红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀绿、芪、荧光黄、瀑布蓝TM(Cascade BlueTM)和德克萨斯红。其他合适的光学染料在Haugland, Richard P. (1996) Handbook of FluorescentProbes and Research Chemicals(荧光探针和研究化学品手册)(第6版)中描述。
另一方面,荧光标记被功能化以便于共价连接到存在于细胞或组织中或其表面上的细胞组分,例如细胞表面标记物。合适的官能团,包括但不限于异硫氰酸酯基、氨基,卤乙酰基、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺基酯和磺酰卤,这些全部都可以用于将荧光标记连接到第二分子。荧光标记的官能团的选择将取决于与连接基团(linker)、试剂、标记物或第二标记试剂连接的位点。
本文公开的各种装置、系统、试剂盒和方法旨在分离、标记和检测取自样本的样品中的目标分析物。在某些实施方案中,采用化学反应达成这种检测。示例性的化学反应如下所讨论,并在图1A至图1D、图2A和图2B中描绘。
反应物和反应
在一些实施方案中,将目标分析物110a、110b添加到样品制备试剂的溶液中,如图1A和图1B所示。此目标分析物可以是任何分子,例如核酸、蛋白质、小分子或重金属。样品制备试剂至少包括磁性微球或纳米颗粒120a、120b(本文被称为“磁性颗粒”)。在一些实施方案中,磁性颗粒由铁核(Fe2O3)或由金外壳涂覆或包围的其他铁磁性金属形成。在一些实施方案中,磁性颗粒的半径为约100纳米(nm),约5000 nm,或它们之间的任何值。例如,在一些实施方案中,一个或多个磁性颗粒群的半径为约100至1000 nm。在其他实施方案中,一个或多个磁性颗粒群的半径为约1000至5000 nm。在一些实施方案中,磁性颗粒的半径为约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900和/或5000 nm,和/或其间的任何范围,例如100至1600 nm或200至1600 nm或300至4900 nm。在一些实施方案中,提供多个磁性颗粒群,每个群的尺寸相对于溶液中存在的其他群都是独一无二的。
在各实施方案中,每个磁性颗粒120a、120b具有结合到其表面的亲和分子130a、130b。如本文中所使用的,亲和分子可以是能够结合到目标分子或捕获目标分子的任何合适的分子或部分。亲和分子的非限制性实例包括抗体(包括单链、多链抗体,双抗体,人源化抗体等),具有亲和力的抗体片段,具有对底物的结合亲和力的配体、多肽或蛋白分子以及部分,核酸分子(例如适配体),具有结合亲和力的其他分子等。图1A和图1B描绘了抗体130a和核酸探针130b,但是可以使用任何合适的亲和分子,包括核酸适配体或其他结合蛋白或分子。
在一些实施方案中,样品制备试剂还包括检测试剂140a、140b,诸如,例如,结合到信号传导剂150a的抗体160a或结合到信号传导剂150b的被标记的核酸探针160b。在一些实施方案中,检测试剂的抗体是对于目标分析物具有独特特异性的一级抗体。在其他实施方案中,所述检测试剂的抗体是对一级抗体具有特异性的二级抗体。在这些实施方案中,也可以提供一级抗体。在一些实施方案中,使用二级抗体促进信号传导剂150的结合。各实施方案的检测试剂140每一个都包括信号传导剂150,其为可检测的标记,诸如,例如,氧化酶或其他信号传导酶、亚甲蓝或其他电化学响应的标记,或荧光标记如溴化乙锭、荧光素、绿色荧光蛋白,或其他荧光团。
在包括检测试剂140的实施方案中,以上所列的各种试剂可以杂化在一起从而形成夹层复合物。图1C和图1D中示出了示例性夹层复合物100a、100b。每个夹层复合物由以下形成:(1)具有表面结合亲和分子130a、130b的磁性颗粒120a、120b;(2)目标分析物110a、110b;以及(3)检测试剂140a、140b。图1C的示例性夹层复合物100a采用抗体作为亲和分子,并且目标分析物是感兴趣的蛋白质或小分子。图1D的示例性夹层复合物100b采用被设计用来捕获特定核酸序列的核酸探针。
在各实施方案中,信号传导剂150是氧化酶,诸如,例如,辣根过氧化物酶(HRP)或大豆过氧化物酶。在这样的实施方案中,当特定的化学底物存在时,电化学电池中酶诱导氧化反应发生。因此,如果特定的底物在电化学电池中流过或以其他方式遇到结合到目标分析物的氧化酶和磁性颗粒,就会发生氧化反应。在这样的实施方案中,电化学电池的工作电极相应地释放电子,以与存在的目标分析物的量成比例的量来补充氧化酶从底物夺取的电子。电子的释放或流动导致电流,该电流可由电极检测,例如,以电流的变化或电压的变化的形式。
在其他实施方案中,例如由示意图图2A和图2B所表示的实施方案中,样品制备试剂至少包括磁性颗粒220的群,每一颗粒具有与其表面结合的亲和分子230。在一些这样的实施方案中,向样品制备试剂中加入竞争性结合试剂240和含有目标分析物210的样品。各实施方案的竞争性结合试剂240包括预结合目标分析物270,该预结合目标分析物270预结合到信号传导剂250,例如上述的任何信号传导剂。预结合的目标分析物270可以例如通过抗体、核酸探针、核酸适配体或其他亲和分子260来间接结合到信号传导剂250。在各实施方案中,来自样品的未结合的目标分析物210和竞争性结合试剂240相互竞争与磁性颗粒220上的亲和分子230的结合。成功地结合到磁性颗粒220的信号传导剂250和竞争性结合试剂240的量与样品中存在的未结合的目标分析物的量成反比。在竞争性结合试剂240的信号传导剂250是氧化酶的实施方案中,如果特定的底物在电化学电池中流过或以其他方式遇到与竞争性结合试剂240结合的磁性颗粒,则发生氧化反应。电化学电池的工作电极相应地释放电子,以与样品中存在的目标分析物的量成反比的量来补充氧化酶从底物夺取的电子。电子的释放或流动导致电流,该电流可由电极检测,例如,以电流的变化或电压的变化的形式。在一些实施方案中,即使当目标分析物以非常低的浓度存在于样品中时,这种竞争性结合技术的使用也有利地允许检测目标分析物。
在本文考虑的一些实施方案中,样品试剂包括仅一个磁性颗粒群和一个检测试剂或竞争性结合试剂的群。这样的实施方案专为检测感兴趣的单一目标分析物。
在其他实施方案中,提供磁性颗粒和检测试剂和/或竞争性结合试剂的多个群,每个群都构建成具有自己的亲和性。在这样的实施方案中,磁性颗粒的每个群具结合到其表面的独特的亲和分子,因此磁性颗粒的每个群被设计成与不同的目标分析物结合。类似地,检测试剂的每个群包括独特的亲和分子并从而被设计成与不同的目标分析物结合。在采用竞争性结合方法的实施方案中,竞争性结合试剂的每个群包括不同的预结合目标分析物,并从而被设计成与不同的目标分析物竞争。这些实施方案允许检测多个目标分析物。
本领域技术人员将理解,形成磁性颗粒结合的复合物的可能性是众多的,并且本文考虑了所有这些可能性。例如,样品制备试剂可以包括生物素标记的抗体,该生物素标记的抗体结合到目标分析物的一部分。在一些实施方案中,在样品制备试剂中存在的抗体和/或核酸可以被预生物素化,使得链霉亲和素结合的信号传导酶能够与生物素化检测试剂结合以形成复合物。一个这样的链霉亲和素结合的信号传导酶是HRP。标记组合不限于生物素-链霉亲和素。任何合适的标记方案都可起作用。在另一实例中,多个HRP酶一起结合成通常被称为聚HRP分子的分子,以便提高所产生的夹层复合物的信号生成能力。
除了形成磁性颗粒结合复合物的组分之外,各实施方案的样品制备试剂可以包括以下中的一种或多种:(a)促进磁性颗粒结合的复合物形成的试剂,例如盐;(b)促进获取(access)目标分析物和促进对目标分析物的特异性的试剂,例如用于细菌或病毒的细胞溶解或者大分子或核苷酸的切割的洗涤剂和酶;(c)降低非特异性结合的阻断蛋白;和(d)稳定剂,诸如,例如,海藻糖,其可提高样品制备试剂的保质期。
在样品制备试剂的至少一些实施方案中,盐对于提高结合的可能性是必要的。例如,一些实施方案包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在其他实施方案中,可在试剂中提供任何不干扰电化学检测的盐。
阻断蛋白,如公知的牛血清白蛋白、酪蛋白、纤维蛋白原或其他阻断蛋白可以用于帮助稳定样品制备试剂中存在的抗体、酶和/或其他蛋白质。这种阻断蛋白也可以帮助防止信号传导酶非特异性地结合到本文其他地方描述的系统和装置的壁和磁性颗粒。
此外,对于需要细胞溶解以获取感兴趣的分子或核酸的实施方案,可采用洗涤剂。在各实施方案中,提供非离子型洗涤剂而不是离子型洗涤剂,以防止信号传导酶和/或抗体的变性。洗涤剂可以增强细菌的细胞溶解,但也用于温和地细胞溶解各种病毒,例如流感病毒。这种细胞溶解对改善获取目标分析物例如病毒内的核蛋白可能是期望的。另外地,在一些实施方案中,样品制备试剂包括增强细胞溶解和在细胞溶解期间降低粘度的酶;这种试剂对于制备某些样品可能是必须的,例如含有细菌如大肠杆菌等的样品。增强和促进细胞溶解的酶可以包括溶菌酶和DNA酶,DNA酶切断释放的基因组DNA而不破坏在磁性颗粒表面的核酸探针。
选择性地将较大核酸序列切断为较小序列的酶,诸如RNA酶或DNA酶,可用于产生具有良好的结合动力学的较小片段。这种酶存在于一些实施方案的样品制备试剂中。其他组分也可包括在样品制备试剂中。例如,可能存在稳定剂如海藻糖,这样的稳定剂有助于防止蛋白质的氧化,从而增加试剂的保质期,特别是在室温下。
本领域技术人员将理解,上述一种或多种样品制备试剂和化学反应可以用来测试任意量的目标分析物。目标分析物可以被检测和/或量化以检测特定疾病、感染或健康状况的存在和不存在,或监测健康或疾病的一个或多个指标的进展情况。合适的目标分析物包括但不限于以下中的一种或多种:维生素D;胆固醇;胰岛素;C型反应蛋白(CRP),其是炎症的指标;游离睾酮;皮质醇,其是应激的指标;与感染发生有关的生物标志物;促黄体生成激素,其是排卵的指标;卵泡刺激素,其是生育能力的指标;人绒毛膜促性腺激素(hCG),其是与怀孕有关的生物标志物;细菌或病毒感染的生物标志物,例如,流感A、B和/或C的生物标志物,禽流感的生物标志物,猪流感的生物标志物,埃博拉病毒的生物标志物,链球菌溶血素O(其为A组链球菌的生物标志物),CD4+和/或CD8 T细胞(其作为HIV/AIDS的生物标志物)和/或百日咳博德特氏菌的生物标志物;胎儿DNA或DNA片段,如与遗传疾病有关的DNA片段;CA-153,其是与卵巢癌相关的生物标志物;前列腺特异性抗原(PSA),其是与前列腺癌相关的生物标志物;和/或任何与癌症肿瘤相关的其他生物标志物,例如循环肿瘤细胞或其他肿瘤特异性标志物。在一些实施方案中,可以检测和量化多个目标分析物以检测特定疾病、感染或健康状况的存在或不存在,或监测健康或疾病的进展。例如,在一个实施方案中,可以量化白细胞酯酶、在尿路致病细菌中发现的16s核糖体核酸和/或亚硝酸盐以确定存在或不存在尿路感染。
在一些实施方案中,与磁性颗粒结合的亲和分子是特异性识别并结合到目标分析物的抗体(本文称为“目标分析物的抗体”)。例如,当目标分析物是链球菌溶血素O时,亲和分子是抗链球菌溶血素O(ASO)。
在一些实施方案中,当提供竞争性结合试剂时,该竞争性结合试剂是由预结合到信号传导剂的目标分析物组成的化合物。例如,在目标分析物为维生素D的一个实施方案中,亲和分子是维生素D一级抗体,竞争性结合试剂是HRP偶联(conjugated)的维生素D分子。在这样的实施方案中,维生素D一级抗体被固定在磁性颗粒的表面上,并且在样品中存在的任何维生素D与HRP结合的维生素D分子竞争与抗体的结合。在另一实例中,目标分析物是睾酮,亲和分子是睾酮一级抗体,竞争性结合试剂是HRP偶联的睾酮分子。在这样的实施方案中,睾酮一级抗体与磁性颗粒表面结合,并且在样品中存在的任何睾酮与HRP结合的睾酮分子竞争与睾酮一级抗体的结合。
在一些实施方案中,当提供检测试剂时,检测试剂是由与信号传导剂结合的目标分析物的抗体组成的化合物。包含在检测试剂内的抗体与固定在磁性颗粒表面上的抗体不同。在各实施方案中,这两种抗体对目标分析物上的不同表位具有特异性。例如,在目标分析物为CRP的一个实施方案中,亲和分子是CRP特异性抗体,检测试剂是与大豆过氧化物酶(SBP)分子结合的不同CRP一级抗体。结合到磁性颗粒的CRP特异性抗体,相比于结合到SBP分子的CRP一级抗体,对CRP上的不同表位具有特异性。在这样的实施方案中,如果目标分析物CRP存在于样品中,则CRP的一部分结合到亲和分子,而CRP的另一部分结合到检测试剂,从而形成夹层复合物。
可以使用本文提供的系统检测和/或量化目标分析物。本文所描述的系统的各实施方案被设计成创造独立的环境,在这个环境中,上述的任何化学反应都可以以完全自动的方式完全地或基本上没有人为干预的情况下发生。例如,在本文中描述的一些设计中,上述描述的化学反应中的一个或多个在不需要操作员添加试剂或从系统中除去试剂的情况下进行。在某些实施方案中,系统是封闭的,使得生物危害风险如从样本中溢出采集的样品的风险最小化。在各实施方案中,这样的系统至少包括样品收集装置、盒装置和读取器装置。这种装置的一些示例性实施方案详细描述如下。
样品收集装置
各实施方案的样品收集装置被配置为从样本收集样品。样品收集装置可以被配置为从任何所需的部位或位置(例如内脸颊、嘴、咽喉、鼻通道、耳)、尿液、唾液、血液或另一身体部位收集细胞和其他生物材料。一个示例性的样品收集装置包括将小液滴的血液、唾液、粘液或尿液吸入到小毛细管通道中的部件(unit)。在其他实施方案中,样品收集装置可以被配置为从环境(诸如,例如,从空气或水)或从物理表面或其他结构收集生物材料、颗粒或其他化学物质。
各实施方案的样品收集装置的大小和形状被设计为从样本的合适位置收集足够大的样品,使得可以使用下面描述的其他装置来检测样本中目标分析物的存在、不存在和/或量。例如,对于一些目标分析物,例如与流感病毒或感冒病毒相关的目标分析物,样品收集装置可以是鼻插入拭子;拭子的大小和形状被设计为从个体的鼻通道收集足够量的样品,以使能够检测与流感病毒或感冒病毒相关的目标分析物(如果存在于个体中)。对于其他的目标分析物,诸如,例如,与脓毒性咽喉炎相关的目标分析物,样品收集装置可以是咽拭子,其形状被设计为从个体的咽喉刮取足够的细胞。作为另一实例,适合收集与HIV相关的目标分析物的样品收集装置可以包括采血针。在被设计用于检测和分析循环分析物(例如,维生素D、CRP、促黄体生成激素、促卵泡激素、hCG、游离睾酮、皮质醇、病毒和/或细菌和/或癌症生物标志物)的水平的系统中也可以提供采血针。在另一实例中,被配置为收集唾液的样品收集装置可以适用于收集目标分析物用于各种测试,包括,例如,用于跟踪激素水平(例如,游离睾酮水平、皮质醇水平,促黄体生成激素水平或促卵泡激素水平)、药物水平、维生素水平(例如,维生素D水平)、妊娠(例如,hCG水平)和/或已知与特定的病毒、细菌或癌症相关的生物标志物的水平的测试。被配置为收集尿液的样品收集装置可以适用于,例如,收集与妊娠相关的目标分析物(例如,hCG)。
在图3A至图3D中提供了样品收集装置的一个这样的实施方案。样品收集装置300被配置为从样本收集少量尿液。样品收集装置300具有轴310、收集头320、头端330和收集区域340,收集区域340由毛细管形成。一些实施方案的轴是细长的以促进方便和卫生的收集,以便收集者的手远离收集位点。具有头端330的收集头320单独地显示在图3C和图3D中。在一些实施方案中,收集头320与具有下文更详细描述的一个或多个特征的轴组合,诸如,例如,用于与盒装置啮合的互补螺纹或锁定结构和/或密封结构。
在图4A和图4B中提供了样品收集装置400的另一实施方案。所提供的样品收集装置400是被配置用于从鼻通道收集生物材料的鼻拭子。样品收集装置400具有轴410、收集头420和头端430。在一些实施方案中,头端430为圆形;在其他实施方案中,可以使用任何钝的或实质上钝的头端形状。在各实施方案中,轴410是细长的以适用于个体的鼻内,并且收集头420被配置成轻轻地擦拭鼻的内壁以收集鼻内存在的流体、细胞和/或其他生物材料。在一些实施方案中,轴410和收集头420由相同的材料形成;在其他实施方案中,它们由不同的材料形成。在一些实施方案中,轴410和收集头420都由塑料形成。在一些实施方案中,样品收集装置400预包装在无菌包装内并被配置为一次性使用。
在一些实施方案中,样品收集装置400的头端430是钝的,并且没有锋利的边缘;这种钝的设计降低了用户因样品收集装置伤害自己的风险。此外,钝的头端430的优点在下面盒装置的讨论中更详细地解释。各实施方案的样品收集装置400被配置为可全部或部分地插入到这种盒装置中。
在样品收集装置的各实施方案中,包括图4A和图4B的样品收集装置400,该装置包括多个功能组件。这样的功能组件在图5的方框图中示意性地表示。由于在功能上对这些组件进行了描述,因此本领域技术人员将理解这些组件可以采取许多物理形式。所有适当的物理形式均被考虑和并入本文。如所描述的,在各实施方案中,样品收集装置500包括以下的一个或多个:收集区510,其用于收集样品并储存样品以将其传送到盒装置中的储存器;密封区520,其用于在样品收集装置500插入到盒装置后,促进在样品收集装置500和盒装置之间形成液密密封;锁定区530,其用于促进样品收集装置500和盒装置之间的固定啮合,使得在样品收集装置500插入到盒装置后,收集装置不可逆地并固定地与盒配合;和把手区540,其用于用户抓握和操作样品收集装置。在一些实施方案中,还提供了收集区510,并将其配置为可破坏盒装置中的膜,以便获得进入到盒装置中的储存器。在一些实施方案中,在样品收集装置500的剩余部分插入到盒装置之后,把手区540是可破碎的或可以以其他方式从样品收集装置500的所述剩余部分除去。
在图6中提供了突出显示的具有功能区的样品收集装置600的一个实施方案。如图所示,样品收集装置600包括用于握住装置600的把手640,用于将装置600锁入盒中的锁定特征件630,用于与盒内的内部管道形成液密密封的密封特征件620,和用于收集和暂时储存样品的收集特征件610。
盒装置
在各实施方案中,盒由外壳形成,该外壳限定封闭的空间并具有多种特征件使得盒能够进行以下的一个或多个:从样品收集装置接收具有目标分析物的样品,将该样品与样品制备试剂一起储存,为混合和杂化目标分析物和样品制备试剂提供空间,提供其中杂化的目标分析物局部化于用于检测的传感器上方的分析区,提供用于运送杂化的目标分析物到分析区的液体介质,储存和提供当被引入到杂化的目标分析物时可以经历可检测反应的底物,提供用于运送底物至分析区中的杂化的目标分析物的液体介质,以及提供储存废料的废料收集区。
在各实施方案中,盒是实质上封闭的系统,其中发生检测目标分析物的存在、不存在和/或量所需的反应。这些实施方案的盒被称为是“实质上封闭的”,因为进入到盒系统的所需要的输入仅为以下中的一个或多个:来自样本的样品;促进混合、杂化和/或阀门打开的能量;以及促进分析区内杂化的目标分析物局部化的磁力;盒仅输出电信号。在各实施方案中,盒为目标分析物特异性的,用选择的所包括的样品制备试剂检测一种或多种特定的目标分析物。不同的盒类型包括用于确定不同目标分析物的不同的试剂。
在图7A和图7B中提供了盒700的一个实施方案。具体来说,图7A描绘了盒700的以固定结构连接在一起的组件的各种非限制性实例;图7B描绘了组装前分离的相同组件,以突出盒700的各个特征件。如图所示,各实施方案的盒700包括由盖组件720、内部组件730和底座组件740构成的外壳710。组装后,这些组件连接在一起形成具有输入管道712、多个储存器722和分析通道732的固定结构。在一些实施方案中,这些组件由硬塑料或其他实质上刚性的材料构成。
图8的分解视图中还显示了类似的盒实施方案的各组件以及这些组件相对于彼此的定向。如图所示,在组装所描绘的实施方案后,盖组件820设置在内部组件830的第一侧上,并且底座组件840设置在内部组件830的第二侧上。电路板组件850定位在内部组件830和底座组件840之间,并且附于内部组件830,例如,采用一层粘合剂860。内部组件830的第一侧和盖组件820的特征件一起限定输入管道812和多个储存器822,并且电路板850和内部组件830的第二侧的特征件限定分析通道832。
在图9A至图9C的分解、半分解和未分解透视图中分别显示了另一盒实施方案的各组件和这些组件的组装。如图所示,在盒900的组装期间,第一盖组件920设置在内部组件930的侧面,第二盖组件940设置在内部组件930的相对侧面上。电路板组件950附于内部组件930,例如,使用一层粘合剂附于内部组件930的下侧。在这样的实施方案中,内部组件930和电路板组件950一起设置在第一盖组件920和第二盖组件940之间。第一盖组件920、第二盖组件940和内部组件930中的一个或多个组件的特征件可以一起限定输入管道912,并且电路板950和内部组件930的下侧的特征件可以限定分析通道932。在一些实施方案中,内部组件930限定多个储存器。在一些这样的实施方案中,每个储存器是一个井(well),该井以蚀刻、雕刻、切割或以其他方式形成在内部组件930的储存器限定部分922中。在一些实施方案中,每个储存器的开口侧由透气/不透液的膜覆盖。
返回到图8的盒实施方案800,内部组件830的各元件也显示在图10A和图10B的俯视图和部分透视图中。在描绘的视图中,输入管道812通向盒800中的第一储存器824。与第一储存器824一起还设有第二储存器828和第三储存器826。多个储存器824、826、828中的每一个在储存器的底部附近有相应的出口,该出口开向微流体分析通道832。
本领域技术人员将理解,虽然描绘了三个储存器,但是在各实施方案中,多个储存器可以包括两个储存器或者四个或更多个储存器,并且可以采取可替代的空间构型。任何和所有可能的空间构型都被考虑到并明确地并入本文。在图11A至图11C中提供了另一个可能的空间构型的实例。图11A至图11C描绘了移除外壳组件的盒实施方案的内部组件1130和电路板组件1150。在描绘的实施方案中,储存器1122以三叶草的形式围绕分析通道1132而取向。在其他实施方案中,输入管道1112从盒的孔1102延伸到第一储存器1124,并且分析通道1132由内部组件1130的壁和电路板组件1150的壁限定。此外,每个储存器1122包括出口1123,该出口1123将储存器1122连接到分析通道1132,并且分析通道1132从储存器1122延伸到吸收垫1136。在所描绘的实施方案中,电路板组件1150上的传感器1158位于分析通道1132内。另外,在描绘的实施方案中,包括声波仪(sonicator)元件1121,声波仪元件1121被定位以形成储存器1124的底表面的全部或一部分。
在盒装置和样品收集装置的各实施方案中,诸如,例如,在上述所有实施方案中,盒的输入管道被配置为接纳样品收集装置的全部或一部分。在图11A和图11B中提供了一个使用图8的盒800以及图4A和图4B的样品收集装置400的实例。如图所示,盒800的输入管道812的尺寸和形状被设计为接纳样品收集装置400的全部或一部分。在某些实施方案中,通过将样品收集装置400的全部或一部分推进到盒800中而引起收集的样品的输入。例如,在图11A和图11B中,样品收集装置400滑入到输入管道812内,头端430首先滑入。将样品收集装置400滑入到输入管道812内,直到样品收集装置400的头部420的全部或一部分位于第一储存器824内。
在一些实施方案中,在将样品收集装置400插入盒800之前,将内部膜设置在输入管道中或输入管道和第一储存器之间。在图10A中内部膜823的一个实施方案可见的。尽管内部膜在图10A中最明显,但是应考虑到本文提供的任何和所有的盒实施方案也可以包括内部膜。如所描绘的,在第一储存器824的入口处或其附近,内部膜823覆盖至少输入管道812的整个横截面。一些实施方案的内部膜823为双壁的,并且在两个壁之间包含一定体积的液体。膜液体促进来自样品收集装置400的样品的悬浮,并有助于将样品颗粒输送到第一储存器824。在采用上述竞争性试剂检测方法的实施方案中,内部膜823还储存竞争性结合试剂。在各实施方案中,任何或全部样品制备试剂,包括例如磁性颗粒、竞争性结合试剂和检测试剂,都可以储存在内部膜823之上或之内。
在各实施方案中,将样品收集装置400插入到输入管道812中破坏内部膜823,从而将任何储存的液体、任何储存的试剂和所收集的样品颗粒释放到第一储存器824中。在其他实施方案中,如下参照图13A和图13B所述,盒800的内部膜823是薄的单壁膜。在一些这样的实施方案中,将一个或多个上述分子在膜上干燥储存。如本文所使用的,“在膜上干燥储存”意思是分子以共价、非共价或静电,或以其他方式附于膜的干燥表面。在薄的单壁膜中,干燥表面是面向输入管道的表面。
在图13A和图13B中提供了内部膜的另一种构型。图13A和图13B示意性地表示单独显示的第一储存器1324(类似于第一储存器724或824)的俯视图和透视图,第一储存器1324从盒的剩余部分移除以便突出显示内部膜1323的位置。在所描绘的实施方案中,内部膜1323设置在第一储存器1324的外壁上。这样的膜1323将在输入管道内或将在输入管道和第一储存器1324之间的空间内。内部膜1323阻挡样品输入孔1321的入口,从而防止储存在第一储存器1324内的液体漏出储存器,例如进入到输入通道。在内部膜1323的一些这样的实施方案中,各种分子1319,诸如,例如竞争性结合试剂、如图1A至图1D 中描绘为150的信号传导剂,或任何其他的样品制备试剂都可以附于内部膜1323的干燥表面。
在输入管道的各实施方案中,该管道包括与各实施方案的样品收集装置的特征件和功能区互补的多个功能组件。在图14的方框图中示意表示了这样的功能组件。由于对这些组件以功能性进行了描述,因此本领域技术人员将理解这些组件可以采取很多物理形式。所有合适的物理形式被考虑到并且并入本文。如所描绘的,在各实施方案中,输入管道1400包括以下中的一个或多个:入口接口区1410,其提供样品收集装置可以通过其进入管道的一个开口;引导区1420,用于将收集装置沿轴线朝向第一储存器并限制不沿轴线的运动;锁定区1430,其具有与样品收集装置上的锁定区互补的机械特性件以实现两个装置之间安全、固定的耦接;密封区1440,其具有与样品收集装置上的密封区互补的机械特性件以实现两个结构之间的液密密封;以及膜区1450,其中贴附了膜以防止从第一储存器泄漏。还提供第一储存器1460,因为它可以形成输入管道1400的远端。
在图15A至图15C中提供了突出显示的具有功能区的输入管道1500的一个实施方案。如图所示,输入管道1500至少部分地由内部组件1501限定。输入管道1500包括:孔1510,样品收集装置通过其可以进入管道1500;细长部1520,用于将收集装置沿轴线朝向第一储存器,该细长部1520具有限制样品收集装置横向移动的直径;锁定区1530,具有与样品收集装置互补并固定耦接的机械特征件;密封区1540,具有直径变窄的垫片和/或其他机械特性件以帮助实现内部管道1500和样品收集装置之间的液密密封;以及膜1550。也可见多个储存器1560。在输入管道1500中还设置有通气孔1570,以允许排除空气,否则空气可能会产生压力阻挡收集装置进入到管道1500中。
如上所述,盒的各实施方案包括膜,该膜在插入样品收集装置之前阻止液体从第一储存器流出并流入输入管道。在这样的实施方案中,样品收集装置在进入第一储存器时破裂内部膜。在某些实施方案中,以下两个事件在样品收集装置推动膜至其破裂的点时发生或实质上在那时发生:(1)收集头底部的弹性特征件,例如,橡胶垫片或其他合适材料的垫片,移动到位以与膜周围的结构外壳特征件形成液密密封,以及(2)样品收集装置的轴到达其锁定在盒的输入管道内的地方。例如,可以通过在样品收集装置的轴和周围的输入管道之间提供互补的凹槽和脊、凹槽和齿或其他互补的特征件来实现锁定。通过进入到输入管道内的结构上啮合固定的构型,各实施方案的样品收集装置能够保持在原位,并且在膜破裂期间抵抗施加在收集头上的压力。另外地或者可替代地,这样的构型通过防止用户意外打开盒而提高了使用后的盒的方便处理,从而防止用户暴露于盒的潜在的生物危险组件。
图16A至图16C描绘了在图15A至图15C的输入管道实施方案内处在锁定啮合中的样品收集装置的一个实例。在描绘的实例中,样品收集装置是来自图6的样品收集装置600。如图16B所示,在锁定位置,样品收集装置600的轴上的互补特征件630、1530和周围的输入管道1500啮合,如图16C所示,在锁定位置,膜1550破裂,并且收集装置1500上的密封区1540已与输入管道600的密封部分620形成密封。在所描绘的实施方案中,输入管道1500的密封区1540包括具有直径变窄的管道部分,并且收集装置的密封部分620包括垫片。
回到作为另一个实例的图12A和图12B,在样品收集装置400插入盒800期间,样品收集装置400破裂内部膜823,同时进入第一储存器824中。在各实施方案中,样品收集装置400的头端430是钝的以确保内部膜823变形然后在可控的破裂点破裂而不是立即被头端430刺穿。
为了获得具有所期望的破裂特性和所期望的破裂点的内部膜,诸如,例如,内部膜823,在各实施方案中,内部膜由精心选择的材料形成以具有所期望的弹性模量、屈服点和/或破裂点。弹性模量是表征材料的弹性程度的常数,并且可以用来确定膜能够被拉伸同时还能回到其初始形状的最大限度。这一点称为屈服点。超出屈服点,材料表现出塑性,发生不可逆变形。屈服点之外是称为破裂点的另一个临界点。破裂点是膜失效或破裂的时刻。实施方案所期望的具体弹性模量根据样品收集装置头端的尺寸和形状而变化,该头端向内部膜上施加压力。选定的膜材料可以包括,例如:聚氨酯、聚硅氧烷和聚丁二烯、腈或其他弹性材料或其复合物。用于可变形膜的其他合适的材料包括,例如,石蜡膜、乳胶、箔以及聚对苯二甲酸乙二醇酯。
在各实施方案中,收集头420的尺寸、头端430的形状、内部膜材料的破裂点以及互补锁定特征件的位置通过彼此参考来选择。
在一个实施方案中,互补锁定特征件包括径向放置在输入管道中的正槽(positive groove)(即脊或其他突出物)和径向放置在样品收集装置的轴上的负槽(negative groove)或其他互补凹陷。径向放置允许将样品收集装置400插入到输入管道812中,而不管样品收集装置400的径向取向。在其他实施方案中,可以提供一个或多个非径向的互补啮合特征件。在一些实施方案中,啮合特征件被构建成,当轴410的啮合特征件抵靠(against)输入管道812的啮合特征件移动时,啮合特征件中的一方或者双方被可逆地压缩或缩回,从而在轴410进入固定啮合位置时回到它们的初始位置。这样的结构防止样品收集装置400的任何进一步向前或向后的横向运动。这样的结构为用户提供样品收集装置被完全正确地插入的触觉确认;此外,双向锁定给予破裂/密封机构结构支持。通过防止样品收集装置400从盒800有意地和意外地移除,与样品接触的风险被最小化。因此,生物危害的风险被最小化。这样的结构允许将系统简单处理成普通垃圾。
在盒800中,一些实施方案的输入管道812从盒800的表面上的孔延伸到第一储存器824。在所描绘的实施方案中,多个储存器包括第一储存器824、第二储存器828和第三储存器826。在其他实施方案中,可以仅存在两个或四个或更多个储存器。这些储存器822的各自是彼此分开的,在这些储存器内没有发生它们的内容物的交叉混合。如在图10A和图10B的俯视图和透视图中可见,多个储存器822中的每一个,至少有时通过储存器出口与微流体分析通道832流体连接。在某些实施方案中,每个储存器的底部“底板”或底部内表面不是平的,而是朝向出口向下成角度,使得储存器和分析通道832的交点位于最低高度或最深深度处。这样的实施方案有助于促进所有储存器的内容物流入分析通道832中,从而最小化死体积。在各实施方案中,每个储存器出口具有布置在其中的阀门(诸如,例如,阀门825、827、829),其充分密封出口并防止液体在使用前从储存器流入到分析通道832中。在使用中,根据下面更详细描述的方法,多个阀门可以以定时方式打开,使得来自多个储存器822中的每一个的内容物能够顺序地流入分析通道832。
在所描绘的实施方案中,第一储存器824处于最下游并最接近输入管道812。通过这样的设计,使得在插入样品收集装置400后,收集头420进入第一储存器。在样品收集装置400插入后,第一储存器824至少部分地填充有上述的样品制备试剂和第一液体。在本公开中,术语“第一储存器”和“样品制备储存器”可以互换使用。在一些实施方案中,样品制备试剂和第一液体在使用前储存在第一储存器824中;在其他实施方案中,一种或多种样品制备试剂在使用前储存在输入管道812和第一储存器824之间的膜上。在各实施方案中,当样品收集装置400进入第一储存器824时,第一储存器824也填充有样品颗粒,包括一种或多种目标分析物(如果存在于样品中)。此外,在各实施方案中,当样品收集装置400进入第一储存器824时,液体轻轻混合以悬浮和杂化储存器内的颗粒。在一些实施方案中,样品中的目标分析物杂化并至少结合到样品制备试剂中存在的亲和分子和磁性颗粒,形成磁性颗粒结合的复合物。当第一阀门打开时,来自第一储存器824的液体作为传输介质,使磁性颗粒结合的复合物和其他颗粒从第一储存器824流入分析通道832。有利的是,作为第一储存器824中的混合介质和储存介质的液体也作为流动介质,在不需要泵的情况下,将第一储存器824的内容物输送到分析通道832内的分析区。
在一些但不是所有实施方案中存在的第二储存器828至少部分地填充有清洗液。本文所用的术语“第二”是指将来自储存器的溶液释放到分析通道832中的顺序,而不是盒800内储存器的位置。在各实施方案中,第二储存器828位于最上游。在这样的实施方案中,当相应的第二阀门829打开时,清洗液从第二储存器828流入到分析通道832,从而从分析通道832中除去所有或基本上所有未结合的检测试剂和/或未结合的竞争性结合试剂。将清洗液定位在最上游的储存器确保来自样品制备储存器824的所有自由浮动、未结合的分子从分析通道832中洗出并减少分析通道832的分析区中发生任何显著性的非特异性结合的可能性。
第三储存器826位于第一储存器824的上游,例如,在第一储存器824和第二储存器828之间。第三储存器826至少部分地填充有化学底物溶液。在各实施方案中,第三储存器826的溶液包括在来自第一储存器824的信号传导剂的存在下进行反应的底物。例如,在一些实施方案中,第三储存器826的底物在来自第一储存器824的氧化酶的存在下进行氧化反应。在各实施方案中,当第三阀门827打开时,来自第三储存器826的液体作为输送介质,使化学底物从第三储存器826流入分析通道832。
在各实施方案中,液体从多个储存器822中的每一个流入分析通道832中,并且由于毛细作用继续在分析通道内沿下游方向流动。在某些实施方案中,在每个储存器内或上方设置有通气孔,以允许空气替换从每个储存器排空到分析通道中的液体。如果没有适当的通气,流体可能不会在盒内流动。在一些实施方案中,通过在多个储存器上方放置透气膜(诸如,例如,PTFE膜)来形成通气孔。在一些这样的实施方案中,盒外壳的盖组件的至少一部分可以由PTFE形成;在其他实施方案中,可以在储存器上方的盖组件中提供开口,该开口用PTFE膜密封。有利地,膜例如可透气但不透液的PTFE膜,提供了密封每个储存器顶部的装置,以防止液体泄漏同时允许液体从储存器排出到分析通道中。此外,在分析通道的整体或部分上方可以提供一个或多个通气孔835、836,以便允许当液体流入通道时被替换的空气排出。在微流体系统中,气泡常常是个问题。在一些实施方案中用通气孔的策略性布置来克服这一问题,这允许气泡被动脱气。例如,在一些实施方案中,微流体通道(在盒的内部组件内)的顶侧的全部或部分用PTFE膜或其他透气膜替换。在这样的实施方案中,膜形成大部分通道的顶部。膜的孔径可以变化并可以选择为包括直径为0.1微米至3微米的孔。在一些这样的实施方案中,膜用粘合剂密封到通道和/或储存器上方。
可以使用任何合适的制造工艺实现组装期间在盒内粘附透气膜。在一些实施方案中,将粘合剂施加到膜的底侧,并且将膜贴到分析通道的底壁;通道的底壁由电路板组件的表面形成。然后,通过推动空气通过一个或多个通气孔来施加真空;真空使膜上升,使得膜的粘合剂部分接触分析通道的侧壁,形成粘合密封。实际上,膜将被吸到适当的位置并通过使用施加的真空和粘合剂而与分析通道的侧壁结合。
为了有助于分析通道中的毛细流动,在各实施方案中,将通道的内表面制成具有亲水性。如本文所使用的,“亲水性”是指对表面和/或分子的亲和力以最大化其与水的接触面积。亲水表面是指水滴的接触角小于90度的表面。在本文中描述的一些实施方案中,实现了接触面积小于60度的表面。如本文所使用的,“毛细流动”或“毛细作用”是指流体被流体和通道的至少两个物理性质驱动而沿着流体通道的运动。该物理性质包括:与通道的表面接触的流体的分子的亲水性粘附,和液体内的分子间内聚力,该分子间内聚力有助于在最接近通道的亲水性表面的分子沿通道表面扩散时吸引大量流体。
在各实施方案中,分析通道由两个或更多个壁限定,并且一些或全部这样的表面被制成具有亲水性。在一些实施方案中,分析通道包括形成为盒的内部组件的第一半圆形壁和由盒的电路板组件的表面形成的第二壁。在其他实施方案中,诸如,例如,通过图17A的分析通道的横截面视图所描绘的实施方案中,分析通道1732的壁包括雕刻、蚀刻或以其他方式形成为盒的内部组件1730的三个壁,以及由电路板组件1750的表面形成的第四壁。
各种材料或表面化学修饰可用于产生具有亲水壁的分析通道。例如,如图17A所示,内部组件1730和由内部组件1730形成的分析通道壁可以由热塑性树脂制成。在图17B中也描绘了这样的实施方案;在图17B中,也显示将内部组件1730耦接到电路板组件1750以形成分析通道1732的粘合剂层1760。作为另一个实例,诸如,例如,在图17C中提供的实施方案,内部组件1730的一个或多个表面,包括形成分析通道1732的壁的表面,可以进行由等离子体处理介导的聚乙二醇化接枝(pegylation grafting)以激活表面,使得聚乙二醇(PEG)结合至其上,制成亲水性和耐蛋白的修饰表面1731。此外,在一些实施方案中,市售的侧向流型膜(lateral flow type membrane)可设置在通道内部,以在通道内提供芯吸(wicking)材料。
如上所述,在一些实施方案中,盒包括用于从分析通道排出气体的装置。如图17D和图17E所示,在一些实施方案中,用于排出气体的装置包括一个或多个通气孔1736,其由内部组件1730中的小孔形成。在一些实施方案中,限定通气孔1736的壁是疏水性的,并且这些孔足够小,使得分析通道1732内的水性液体被通气孔1736排斥并且不泄漏。如图17F所示,在另一实施方案中,在分析通道1732的顶部中设置由内部组件1730限定的气泡旁路段1733。气泡旁路段1733的尺寸和位置被设计以允许气体流过气泡旁路段1733,同时分析通道内的液体保持在通道1732的下部主段中。在一些实施方案中,气泡旁路段1733设置在两个通气孔1736之间,并用于将气体从分析通道输送到通气孔1736以释放。
在其他实施方案中,用于将气体从分析通道1732排出的装置包括透气膜,例如PTFE膜,该膜替换以其他方式由内部组件1730形成的一个分析通道壁。在图17G中描绘了一个这样的实施方案,分析通道1732的顶壁被透气膜1735替换。在一些具有用于排气的透气膜1735的实施方案中,可能需要预湿透气膜1735,因为一些透气材料,例如PTFE,是疏水性的。为了消除对于不同的预湿步骤的需要,在一些实施方案中可以利用结构预湿。在图17H中描绘了一个这样的实施方案。如图所示,为了“结构预湿”透气膜1735,可以提供沿透气膜的长度运行的亲水性材料的轨道1737。这样的轨道1737促进液体沿着导轨流动,例如,从储存器流入分析通道1732和/或沿着分析通道1732的长度流动。亲水性轨道1737有助于克服膜的疏水阻力。这些轨道1737可以以多种方式形成,并构造成包括跨越膜顶部1735的长度的薄塑料轨道。在一些实施方案中,直接设置在膜上的粘合剂可以形成轨道;在另一实施方案中,轨道可以由膜的图案化表面修饰形成,这引起亲水性表面修饰运行分析通道1732的长度。
此外,如下文更详细地描述,在一些实施方案中,一个或多个传感器设置在分析通道1732中的电路板组件1750上。如图17D至图17I所描绘并在图17I中明确指出的,传感器1758可由金或其他导电金属形成,并且如下文参考图18A所描述的,可以包括另外的表面化学修饰(surface chemistry modification)1757。在本文中所描述的各盒实施方案中,诸如,例如,在图7A和图7B的盒700和图8的盒800中,应考虑到分析通道732/832可以包括在图17A至图17I的任何图中描述和/或描绘的任何或所有特征件或本领域技术人员所知的任何其他特征件。
此外,为了促进分析通道中通过毛细作用的流动,在各实施方案中,在分析通道的最下游端设置吸收材料。吸收材料的一个实例,以吸收垫834的形式,在图10A中可见。吸收材料或吸收垫834从分析通道832吸取液体,从而促进液体流向下游至吸水垫834。在一些实施方案中,吸收垫834充当废物容器,在液体和颗粒流经分析通道832后收集所有废液和废物颗粒。在各实施方案中,选择吸收垫的尺寸和吸收度来对分析通道832内的颗粒和液体的流动进行计量。例如,在一些实施方案中,吸收垫834可以吸取的液体的体积必须足够大以排出第一(样品制备)储存器824和第二(洗涤)储存器828的所有液体并且从第三(底物)储存器826吸取携带化学底物的液体。这样的条件可以作为吸收度的下限。此外,作为上限的要求是,携带化学底物的液体的流动必须在分析通道832的分析区上方缓慢或停止,使得化学底物有时间与位于分析区内的信号传导剂反应。
如图7B、图8和图11A至图11C中所清楚地显示的,各实施方案的盒还分别包括印刷电路板750、850和1150,在本文中被称为电路板或电路板组件。该电路板组件耦接到盒的内部组件上。在图18A和图18B中单独提供了图7B的电路板组件750。电路板组件750包括电子组件,例如,以下中的一个或多个:电阻器、电引线754、通孔756和检测目标分析物需要的传感器758。虽然进行了单独描述,但应理解的是电路板组件750的电子组件不一定是单独的结构元件。一个或多个电子组件和/或电路可以执行本文所描述的各种组件的一些或全部的作用。在一些实施方案中,提供电阻器作为独特的识别标签,这允许读取器装置(下面更详细地描述)区分盒类型。电阻器可以包括小的表面贴装电阻器、基于电阻油墨(resistive-ink)的电阻元件或允许读取器“读取”电阻器从而识别盒类型的任何其它电阻元件。如本文所使用的,如果盒被配置为用于检测不同的目标分析物,则盒的“盒类型”不同。在其他实施方案中,采用了识别盒类型的不同的非电阻装置。
如下文更详细地描述,提供各实施方案的电引线754以与读取器装置建立电连接和连续性。如图18B所示,电引线754电耦接到通孔756,从而在被读取器装置激活时,向这样的组件提供电流。通孔是印刷电路板上的标准产品,通常用于使电路板的一层上的信号迹线(trace)电连续到另一层。通孔提供穿过多个层的电连续性。这样的通孔是优良的热导体;它们能够将热量传递到非常精确的位置而不影响周围区域,因为构成大多数电路板的周围材料是优良的热绝缘体。因此,在各实施方案中,在电路板组件中提供多个通孔756,并且每个通孔756设置在位于储存器出口内的可相变热启动阀门的下方、上方或附近,以构成阀门启动元件。通孔756和阀门一起形成阀门单元。与通孔756相关联的传热精确度允许在彼此靠近的阀门之间的最小串扰;因此,可以仔细地控制每个阀门的阀门驱动定时。在一些实施方案中,阀门由蜡,例如亲水蜡形成,并且通孔756作为热导体在精确的时间点熔化蜡,如由读取器装置控制。一个或多个加热元件产生热量,该热量会被传导至需要熔化蜡的精确位置。在设置在储存器出口内的蜡阀门熔化后,该出口不再被堵塞,并且该储存器具有开口,储存器的流体内容物能够通过该开口排入分析通道内。一些实施方案的加热元件形成电路板组件的一部分。例如,在图18B的实施方案中,加热元件是呈蛇形迹线755的电阻加热元件,其位于电路板组件750的底侧,围绕通孔756。在其他实施方案中,加热元件位于盒体的外部,例如,位于读取器上。在使用电阻加热元件的各实施方案中,为了产生热量,允许电流流过电阻加热元件,例如通过晶体管的启动。流过电阻加热元件的电流通过焦耳加热产生热量。由于电阻加热元件和通孔之间的物理接触,热量被传导到通孔。在各实施方案中,热量然后通过通孔被向上传导到蜡屏障,并且发生蜡的相变,例如熔化。
为了确保蜡在精确的定时充分熔化,在各实施方案中,在储存器的出口中精心地构造蜡阀门。例如,在一些实施方案中,蜡阀门优选地具有封闭储存器出口必需的最小高度;该最小高度使热量熔化蜡必经的距离最小化。实现具有这种特性的蜡屏障的一个示例方法包括将熔化的蜡施加到预加热的通孔。有利地,当通孔被预加热时,相对于室温的通孔,蜡阀门需要更长的时间固化;因此蜡在硬化之前有更多的时间变平和向外扩展。蜡的“平展(pancaking)”适于使高度最小化,这将使阀门适当熔化启动的机会最大化。此外,通孔的加热促进蜡和通孔之间更大程度的接触面积,使得更大比例的蜡经历加热,也使适当的阀门启动的机会最大化。在蜡沉积前加热通孔的方法用以下方法进一步加强:将储存器的开口在通孔上方对齐,使得当熔化的蜡施加到预加热的通孔时,储存器底部的开口空间上接近通孔,使得当蜡硬化时,蜡同时附着到储存器的多个内壁和通孔本身。这有利于提高完整阀门的制造产率,完整阀门完全封闭分析通道的开口使得不会发生液体从储存器不经意流出。
图19中提供了阀门825的一个实施方案的横截面视图。阀门825位于盒800的储存器824底部的出口内。如图19所描绘,储存器824由内部组件830的壁限定。在一些实施方案中,出口由内部组件830的底壁内的孔形成。在各实施方案中,电路板组件850设置在内部组件830的下面,并使用粘合剂860附于内部组件830,诸如,例如,粘合剂860可以是亲水性的以支持流体的毛细流动的双面胶带。在各实施方案中,阀门825由热敏可相变材料形成,诸如,例如亲水蜡。在启动之前,阀门825的蜡或其他热敏材料处于固体或半固体状态,并且其尺寸和形状被设计为填充出口的整个横截面,使得没有液体能从储存器824泄漏到分析通道832中。如图所描绘,一些实施方案的热启动阀门825直接对齐通孔856或其他局部化的导热元件上方。这样的对齐允许热量局部应用,以诱导阀门825中的相变,而不会导致任何相邻阀门的相变。在各实施方案中,相变熔化或以其他方式转换热敏材料,使得不再导致出口的完全封闭,而是允许储存器824中的液体流入分析通道832。
在一些实施方案中,设置在通孔上并封闭储存器的开口以防止液体流入分析通道的蜡材料,优选是亲水性材料如十六醇或十八醇。这有利地促进,而不是在阀门启动后阻挡液体流过在分析通道任何区域内硬化的任何蜡屑(wax bit)。这些材料优选地还具有在50℃和100℃之间的熔化温度,这允许电池驱动装置以合理的功率消耗来启动,但在一般处理和储存环境中和/或在声波处理方案(sonication protocol)期间保持未启动。在一些实施方案中,设置在通孔上的蜡的量在液体状态时低于1μl,而在一些这样的实施方案中,该量小于或等于0.5μl。在至少一些实施方案中,优选使用尽可能少的蜡以便减少分析通道的任何阻塞,并且在施加热时使全阀门启动最大化。在一些实施方案中,阀门还具有反馈和控制系统,其允许在通孔处实现一致的热分布(thermal profile),以实现一致的阀门启动。此外,这种反馈和控制系统可以并入传感元件以使该系统能够确认每个阀门已被正确地启动。
在一些非限制性实施方案中,储存器底部的出口的大小和形状被设计,例如,如图20A或图20B所描绘。在图20A中,在每个储存器底部的阀门开口/出口被描绘成与分析通道流体连通的半圆。在一些这样的实施方案中,该半圆具有约1mm的直径,该尺寸可以有助于减少阻止储存器的流体进入分析通道所必需的蜡的量。替代地,图20B描绘了由具有边界延伸部的半圆形成的出口。在一些这样的实施方案中,边界延伸部的长度在0.1mm和1mm之间。相比于图20A,图20B的边界延伸部可以通过在阀门启动过程中为熔化的蜡提供更大的表面面积以使熔化的蜡在进入分析通道前固化于其上来增强正确的阀门启动和流动。这样的配置可以减少进入分析通道的蜡的量。类似地,在阀门构造期间,半圆形开口的延伸部允许增大的面积,其中蜡可以硬化而不阻塞分析通道。
返回图18A,电引线754也电耦接到传感器758;这样的电连接允许由传感器758检测到的信号被传送到读取器装置进行处理。在各实施方案中,传感器758和传感器上方的分析通道内的区域形成本文其他地方提到的“分析区”。传感器758被策略性地设置,使得当电路板750包括在组装的盒700中同时电路板750的表面形成分析通道732的一个壁时,传感器758被设置在分析通道内。如图18A所示,可以提供多个传感器758,每个传感器相对于其他传感器间隔开,并全部与分析通道732对齐。传感器758是电化学传感器,每个传感器在分析通道内形成电化学电池。在该实施方案中,每个传感器758由工作电极758a、参考电极758b和反电极(counter electrode,对电极)758c形成。在其他实施方案中,一个或多个传感器可以仅由工作电极形成。例如,在一些实施方案中,仅一个参考电极和一个反电极与多个工作电极一起设置在分析通道内。在一些实施方案中,如果在传感器758上存在间接结合到磁性颗粒的氧化酶并且在分析通道732中引入合适的化学底物,则在电化学传感器758上可能发生氧化反应。在这样的实施方案中,工作电极758a释放电子,以与存在的氧化酶的量成比例的量补充由氧化酶从底物夺取的电子。从工作电极释放电子产生电流,该电流可以作为在连接到传感器758的电路中的信号而是可检测的。传感器758于是能够间接地检测局部化于这样的实施方案的分析区中的氧化酶的存在、不存在和/或量。例如,在下面所述的读取器装置中的计算机,于是能够将目标分析物的存在、不存在和/或量与氧化酶的存在、不存在和/或量关联。这种计算机的功能更详细地描述如下。在各实施方案中,使用一个或多个磁场来促进分析区内酶或其他信号传导剂的局部化。有利地,在这样的实施方案中,不需要亲和分子预结合到传感器以实现局部化,否则,由于基于扩散的杂化动力学的限制,这将显著减慢分析物量化过程。磁场的细节也提供如下。
在一些实施方案中,其中进行检测的电化学传感器758通过化学镀镍浸金(ENIG)工艺制造,因此在其表面上有金。在其他实施方案中,应用不通过ENIG工艺制造的金或镀金传感器。在一些实施方案中,至少每个传感器758的工作电极758a具有由硫醇化乙二醇和/或二硫醇诸如六乙二醇二硫醇形成的表面化学物来增加稳定性。这种表面化学物的头部基团的亲水性促进流动和蛋白抗性。附加地或者替代地,在一些实施方案中,一个或多个电极的表面用巯基十一烷酸、巯基己醇或其他合适的回填料回填。在一些实施方案中,传感器758内的一个或多个电极的表面通过在不升高(unelevated)的温度下顺序添加和温育乙二醇二硫醇和回填料来形成。在一个实施方案中,电化学传感器758的表面包括自组装单层,该自组装单层由至少低聚乙二醇二硫醇(特别是六乙二醇二硫醇、四乙二醇二硫醇或其他低聚乙二醇二硫醇)和羧酸封端的硫醇的混合物组成。在一个实施方案中,羧酸封端的硫醇是具有11个碳原子的巯基十一烷酸(即,11-巯基十一烷酸)。
在至少一些实施方案中,电化学传感器内的每个电极包括印刷在电路板内的填孔通孔(filed hole via)。虽然每个电极印刷在电路板组件顶层上的位置处以将每个电极放置在分析通道内,但是每个通孔延伸穿过电路板组件,从而能够将在电路板组件顶层上的电极电连接到位于电路板组件另一层(如底层)上的迹线。迹线是导电轨迹,诸如导电金属轨迹(例如,铜轨迹),其提供电路板元件之间的电通信。可以提供迹线以将电极电连接到电路板组件的电引线。当盒耦接到读取器装置时,电引线与读取器装置(如下所述)中的电路直接连接;因此,当盒和读取器装置耦接时,电极也间接地电连接到读取器装置。电路板元件的这种配置可以用于在印刷电路板的顶层上形成更均匀的表面。有利地,顶层上更均匀的表面改善了电路板组件(例如,电路板组件750)连接到内部组件(例如,内部组件730)的方便性。如果在电路板组件的顶表面上提供迹线,则迹线可能会干扰顶表面的平面度并对将内部组件连接到电路板组件造成困难。
在各实施方案中,提供了一个或多个环境电化学噪声传感器或参考传感器759,并且在分析通道内与磁性颗粒的局部化位置间隔开。具有其相关电路的参考传感器759量化系统中的背景噪声。这种噪声可能是由于,例如,存在非特异性结合酶。在各实施方案中,在检测结果的处理期间,计算机应用算法从检测传感器信号中除去参考传感器信号以应对和/或消除系统噪声,从而允许对目标分析物进行合适的量化或检测。
在一些实施方案中,使用标准电化学电路进行检测,该标准电化学电路利用在参考电极处产生的偏置电位进行氧化/还原反应。电位保持在化学底物的还原电位(足够低使得溶液中很少有可还原种类的非特异性还原)使得能够使用连接到工作电极的基于运算放大器的电流-电压(运算放大器(op amp))电路拓扑来量化电子到被氧化分子的流动。例如,一种常见的底物分子,四甲基联苯胺(TMB)用于HRP。当存在时,HRP氧化TBM分子,这些分子转而由工作电极还原。由于此事件以与HRP存在的量成比例发生,因此电流-电压运算放大器的量度发生变化。使用模拟-数字转换器,实际信号可以传送到处理器进行处理。如下文更详细的描述,在各实施方案中,在读取器装置中提供所述处理器和信号处理组件。
读取器装置
各实施方案的读取器装置或读取器,包括或由专业计算机组成。该计算机包括具有其上存储有指令的存储器的处理器,这些指令执行用于检测样品中目标分析物的存在、不存在和/或量的一种或多种方法。在各实施方案中,读取器的计算机控制检测系统的操作,从而控制该系统的各种功能何时以及如何发生,诸如,例如:液体在盒的第一储存器中的混合,阀门的开启,和/或磁性颗粒在传感器上的局部化。为了控制这样的操作,计算机化的读取器被配置为从该读取器或盒中存在的物理组件接收信息并将信息发送到这些物理组件。
图21描绘了读取器的一个实施方案的功能模块图。虽然进行了单独描述,但是应理解,关于读取器2100描述的功能模块不需是单独的结构元件。例如,处理器2110和存储器2120可以体现在单个芯片中。类似地,处理器2110和通信接口2150可以体现在单个芯片中。在各实施方案中,读取器2100包括电源2160诸如电池。
处理器2110可以是被设计以执行本文所述的功能的通用处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其他可编程逻辑装置、分立的门(discrete gate)或晶体管逻辑、分立的硬件组件,或其任何合适的组合。处理器还可以以计算装置的组合实施,例如,DSP和微处理器的组合、多个微处理器、一个或多个与DSP核相结合的微处理器或任何其他这样的配置。
处理器2110通过一个或多个总线(bus)耦接,以从存储器2120读取信息或向存储器2120写入信息。处理器可以另外地或替代地包含存储器,诸如处理器寄存器。存储器2120可以包括处理器高速缓存,包括其中不同级别具有不同的容量和访问速度的多级分层高速缓存。存储器2120还可以包括随机存取存储器(RAM)、其他易失性存储装置或非易失性存储装置。存储装置可以包括例如硬盘驱动器、光盘、闪存和Zip驱动器。
处理器2110,连同储存在存储器2120中的软件一起执行操作系统,诸如,例如,Windows、Mac OS、UNIX或Solaris 5.10。处理器2110还执行储存在存储器2120中的软件应用程序。在一个非限制性实施方案中,该软件包括,例如,UNIX Korn shell脚本。在其他实施方案中,该软件可以是以本领域技术人员所知的任何合适的编程语言形式的程序,包括,例如,C++,PHP或Java。
处理器2110还耦接到盒接口2130,其可以包括EDGE卡或其他电连接器,以将电信号发送到盒的电路板组件并从该盒的电路板组件接收电信号。
在一些实施方案中,处理器2110可以耦接到用户界面2140。例如,在一些实施方案中,读取器2100可以包括触摸屏、LED矩阵、其他LED指示器或其他用于接收来自用户的输入并向用户提供输出的输入/输出装置。在其他实施方案中,用户界面2140不存在于读取器2100上,而是提供在通过通信接口2150通信连接到读取器2100的远程计算装置上。然而,在其他实施方案中,用户界面可以是读取器上的元件和远程计算装置的组合。
各实施方案的通信接口2150还耦接处理器2110。在一些实施方案中,通信接口2150包括接收器和发送器,或收发器,用于无线地从远程计算装置接收数据并向远程计算装置发送数据。在一些这样的实施方案中,远程计算装置是为系统提供用户界面的移动计算装置;另外地或者替代地,在一些实施方案中,远程计算装置是服务器。在配置为与其他装置无线通信的实施方案中,通信接口2150准备由处理器2110生成的数据,以便根据一个或多个网络标准通过通信网络传输和/或根据一个或多个网络标准通过通信网络解调接收的数据。一些实施方案的通信接口2150可以另外地或替代地包括电连接以用于读取器2100和远程计算装置之间的有线信号通信。
除了计算组件外,各实施方案的读取器包括实现目标分析检测所需的几个另外的物理组件。例如,图22的读取器2200包括插槽、开口、基座(bed)、端口或其他对接特征件(此处称为对接口2210),用于接纳盒。当被读取器2200接纳时,盒可以设置在读取器2200之上或之内,或者以其他方式耦接到读取器2200。
几个读取器组件被策略性地设置在相对于对接口2210的特定位置,以便达到与盒的预期的相互作用。例如,所描绘的实施方案的读取器2200包括电连接器2220和一个或多个磁场发生器2240,并且选择这些组件的位置以与对接的盒的特定特征件对齐。此外,一些实施方案,包括图22的实施方案,包括声波仪2230。以下更详细地描述这些组件中的每一个。
各实施方案的电连接器2220是EDGE卡或具有用于电连接性的引脚的其他连接器。连接器2220位于对接口2210上方、下方、内部或附近,并被定位使得连接器2220的引脚与对接的盒装置的电引线接触并与之建立电连接性。电连接器2220从而在盒的电路板组件上的传感器和读取器内的电化学电路之间建立电连续性。在一些实施方案中,读取器的电连接器2220也可以与加热元件建立电连续性,如果加热元件存在于盒的电路板组件上。在一些实施方案中,读取器2200包括电化学电路的一部分,其基于电连接器2220和盒的电引线之间的电连续性而添加盒来完成。在这样的实施方案中,盒的添加使电路完成或闭合。在这样的实施方案中,将盒耦接到读取器2200激活读取器,使其“唤醒”。一旦被唤醒,电连接器2220可以识别从盒的一部分接收的信号从而识别何种类型的盒被耦接到对接口。在一些实施方案中,电连接器2220可以识别标签,诸如,例如,在盒上的电阻标签,其对于特定的盒类型是独特的,以便识别所对接的盒的类型。在其他实施方案中,通过读取器内的电引脚或电焊盘来读取在盒的电路板组件的电引线内编码的数字条形码从而识别盒类型。在一些这样的实施方案中,盒的电路板组件包括多个电引线,其中的一些电引线连接到接地引线,而其中的一些电引线不连接。通过使用电引脚和电引脚与接地引脚之间的连接,和/或与位于读取器上的上拉/下拉电阻器的组合,每个引脚的状况(例如,接地或不接地)被感测为比设定的电压更高或更低的电压,该状况在读取器的处理器上被读取为逻辑状况,以确定特定的引脚是否接地。用这种方式,可以由读取器2200检测并识别接地和不接地引脚的组合,以便独特地识别盒的类别。
在一些实施方案中,一旦被唤醒,读取器2200还确定针对所识别的盒运行哪些测试方案和/或搜索并连接到附近的移动计算装置。
继续参见图22,读取器2200可选地包括声波处理组件(sonication component),或声波仪(sonicator)2230。各实施方案的声波仪2230位于对接口2210中、上方或下方,并且位于所对接的盒的第一储存器的正上方或正下方或者实质上在其上方或下方。在一些实施方案中,所对接的盒包括促进声波仪2230和第一储存器之间的密切关系的特征件。例如,如图7B中可见,电路板组件750和底座组件740各自被形成为在其结构中提供切口或窗口741、751,切口741、751与储存器对齐。因此,在各实施方案中,声波仪2230和盒的第一储存器可以对齐,而在它们之间不需要提供任何结构。在一些实施方案中,当用户将盒滑入对接口时,切口741、751允许声波仪2230定位于储存器的正下方。这样的配置使声波仪2230能够将控制量的能量发送到第一储存器。在其他实施方案中,声波仪(或执行本文公开的声波处理步骤的其他组件)设置在第一储存器724上或形成第一储存器724的底壁,诸如,例如,如图11A至图11C所示。在其他实施方案中,没有提供声波仪。在具有声波仪2230的各实施方案中,控制声波处理能量以实现第一储存器内组分的混合和杂化,同时限制对于易损DNA探针或其他分子造成的损坏。
在一些实施方案中,声波仪2230包括压敏压电盘2232。可选地,在一些实施方案中,声波仪2230还包括设置在第一储存器和压电盘之间的高含水量的泡部件(blister)。在一些实施方案中,高含水量的泡部件在盒生产过程中贴在第一储存器下方;在其他实施方案中,高含水量的泡部件被提供在读取器内的声波仪2230上方。高含水量的泡部件可以促进声波能量以最小衰减从声波仪2230传递到第一储存器。在一些实施方案中,用另一种适当的声波处理传导介质替换泡部件。在一些实施方案中,作为声波处理介质的组分优选在外部是干燥的,不存在液体残留。在一些实施方案中,当盒滑入读取器2200时,与声波仪耦接的声波传导介质形成软密封,其中声波传导介质贴在第一储存器底部。这种“软密封”可以通过在储存器底部上使用保形的(conformal)声波传导介质来增强。
除了产生声波能量以混合和杂化第一储存器的内容物之外,在具有声波仪2230的各实施方案中,声波仪2230可用于检测样品收集装置是否被引入到第一储存器。有利地,这样的检测使读取器2200能够在样品被引入到第一储存器之后立即或实质上立即开始自动启动测试方案。自动启动提高了普通用户的使用方便性;它也确保了相对于样品引入一致的开始时间,从而提供一致的结果。
如上所述,在一些这样的实施方案中,声波仪2230是压敏压电元件。在这样的实施方案中,盒的壁被设计成在样品收集装置插入到第一储存器后轻微弯曲;这样的弯曲导致压力变化,该变化可由声波仪2230检测。
在其他实施方案中,第一储存器中的样品收集装置的检测通过共振或信号监测发生。具体而言,如图23A所示,当读取器激活时,例如,由于盒耦接到读取器,声波仪2300,和/或形成声波仪2300的全部或一部分的压电元件,产生指向第一储存器的声波2310。在一些实施方案中,声波仪2300或其一部分由于反射声波315而变形,和/或记录声波仪的共振频率,从而允许读取器内的处理器和/或电路确定基准未加载状态。此后,声波仪2300进入图23B所示的扫描状态,定期向第一储存器发出声波2310,因此读取器内的处理器或电路可以监测返回信号2315和/或声波仪的共振频率偏移,以确定是否发生了任何变化。在一些实施方案中,如果未检测到任何变化和/或正在建立基准未加载状态,则读取器发出一种或多种光或声音以提示用户将样品收集装置进入到盒中。在图23C,加入样品收集装置2350导致声波仪的共振偏移和/或声波返回信号的变化超过阈值,读取器内的处理器或电路被编程为识别该情况就表示样品收集装置插入。在各实施方案中,处理器和/或电路随后将指令返回到声波仪2300以开始测试方案的声波处理步骤。在一些实施方案中,读取器上的光图案改变或发出声音以表示已开始测试方案。在一些实施方案中,在扫描阶段发射的用户提示光或可听见的用户提示声音模式,经历强度或频率的变化以对用户发出更紧急的信号来输入收集装置。在各实施方案中,与提示用户相关的声波不同于由声波仪发射的声波,以建立储存器的加载与未加载状态。
在一些实施方案中,进行高强度声波处理程序以主动地洗脱样品颗粒(其包括,如果存在的,目标分析物)到第一储存器的溶液中。还进行声波处理程序,以实现样品制备试剂,特别是磁性颗粒的适当悬浮,以便使在溶液中可用的磁性颗粒与目标结合。即使在高强度阶段,也可使用能够达到产生柔和声波处理目的同时能够避免气蚀和大剪切力的任何声波仪。合适的声波仪的一个实施例为压电元件,诸如,例如,输出小于15瓦特的1.6兆赫弯曲换能器压电盘。
在高强度的声波处理之后,声波仪的声信号(sonic signal)是脉冲的,以便防止磁性颗粒沉降,并继续向系统中增加能量。能量的增加增强了磁性颗粒上的亲和分子、目标和检测试剂或竞争性结合试剂之间的杂化。
由读取器选择的声波处理属性(sonication profile)根据被测试的样品而不同。如本文所使用的,“声波处理属性”是指所传递的声波的特征,比如声波处理的时间长度、声波处理的频率、强度等。在各实施方案中,读取器对这些变量有精细的(fine-grained)控制。在一些实施方案中,为了功率消耗的目的,声波仪有产生脉冲的“开启周期(onperiod)”。例如,在一个实施方案中,在声波处理期间,声波仪在每10秒的窗口内被激活三秒,并在这激活的三秒内,声波仪以规律的间隔脉冲;例如,声波仪可以每0.027秒产生一个声波。这种方法创造了有利于杂化、目标捕获和形成各种分子复合物的环境,同时避免过度消耗功率和过度加热样品。
继续参见图22,各实施方案的读取器2200还包括一个或多个磁场发生器2240。在一些实施方案中,磁场发生器2240可以是附着在读取器2200中的电感器或其他电磁组件。如图22所示,在一些实施方案中,磁场发生器2240是永磁体。定位磁场发生器2240,使得当盒耦接到对接口2210时,一个或多个检测传感器各自都直接设置在由磁场发生器2240产生的磁场内。在各实施方案中,磁场是局部化的原因;磁场诱导磁性颗粒和伴随的杂化分子在分析区内局部化。
在各实施方案中,盒的底座组件具有允许至少一个永磁体或电感器直接位于电路板组件的检测传感器下方的切口。该切口允许盒滑入对接口2210上的位置而不会碰到磁体或电感器。该切口还允许磁场发生器2240定位为尽可能接近检测传感器。磁场发生器2240越靠近传感器,磁场能够施加的力越大,这意味着较小的磁体或电感器能够与较大、较昂贵的磁体或电感器施加相等的磁场强度。小磁体或电感器的使用在有多个磁场和多个分析区的实施方案中(例如,在配置为检测多种不同的目标分析物的实施方案中)是特别有利的,因为磁体或电感器越小,磁场重叠越少。较小的磁场能够限制在不同的检测传感器下方的磁体或电感器之间的串扰量。
此外,如上在盒的讨论中所提到的,在分析物检测系统的一些实施方案中,提供加热元件以激活储存器出口内的热启动阀门。在这样的实施方案中,加热元件将热量传递到盒的电路板组件上的通孔,并且通孔作为热导体在精确的时间点和/或精确的空间区域内熔化蜡。在一些实施方案中,多个加热元件位于读取器2200内,并定位成与对接盒的通孔对齐。在一些这样的实施方案中,在读取器2200内提供弹簧加载的触点,以在读取器的加热元件和通孔之间形成有效接触。在一些这样的实施方案中,加热元件是电阻加热元件。
在各实施方案中,无论加热元件(在读取器或盒中)的位置,热传递和阀门开启的时机由读取器装置精确地定时和控制。例如,在一些实施方案中,读取器计算机控制发热电流何时流过加热元件。阀门按以下顺序通过由这样的电流所产生的热启动:(1)样品制备储存器,(2)洗涤储存器(如果存在的话),然后(3)化学底物储存器。每个阀门的启动均被定时,使得:各个阀门完全启动,相关的储存器有时间将其内容物排空到分析通道中,并且储存器的内容物中至少有一些在下一个储存器的内容物被释放之前有时间前往位于传感器下游的吸收垫。在一些实施方案中,阀门启动之间的时间要选择为足够大,使得吸收垫完全或大幅度吸收分析通道内存在的液体。有利地,在这样的实施方案中,连续的储存器的内容物之间很少发生混合。
在一些实施方案中,连续阀门启动的精确定时和/或成功的阀门启动的确定可通过使用利用处理器上的算法和来自传感元件的信息的反馈控制系统而在处理器中确定,传感元件比如热敏电阻和电化学传感器。例如,由于传感器产生的信号根据传感器上方的液体的存在或不存在将会不同,因此可以查询在分析通道中的电化学传感器以确定分析通道中是否有液体。这个信号,与设置为逻辑解释信号的处理器组合,从而能够确定阀门是否已被正确启动和/或储存器何时完全排空其液体内容物以及液体内容物何时被吸收到废物垫,使得通道内无液体并为随后的阀门启动准备就绪。在一些实施方案中,读取器的电路和/或处理器发出信号,指示加热元件仅在处理器和/或电路已通过反馈系统收到分析通道被全部或部分清理并为下一步准备就绪的确认之后才启动后续阀门。
此外,如图24中示意性所示的,在一些实施方案中,用于阀门启动的加热元件的所期望的热分布可以通过使用另外的反馈和控制系统2400来一致地实现,反馈和控制系统2400包括:温度传感元件2410,比如热敏电阻,与被设置为启动热启动阀门2430的加热元件2420热连通;以及处理器2440,被设置为逻辑解释来自所述加热元件2420的信号。
在图25中提供了控制热分布的反馈和控制系统的一个实施方案。可替代地,图25描绘了与在阀门启动元件的电路板组件2530上的通孔2520热连通的温度传感元件2510的实施方案。特别地,所描绘的温度传感元件是热敏电阻,其具有随温度变化的电阻。当与其他电路和/或被配置为解释来自热敏电阻的电信号的处理器电连通时,通过命令和控制与上述处理器电连通的加热元件,从热敏电阻收集到的信息可以用来保持阀门的一致的热启动。通过贡献传感信息使得如果温度运行太高处理器能够关闭加热元件,而有助于防止与所述热敏电阻热连通的加热元件的温度失控升级,从而传感元件还可以提高样品分析装置的安全性。图25所描绘的实施方案示出了通过使用在读取器装置的电路板上的加热元件而与加热元件热连通的温度传感元件2510,所述导热元件为金属迹线2540,例如铜迹线。另外,温度传感元件2510通过使用连接器2550(在一个实施方案中,弹簧加载的连接器引脚)与阀门单元的通孔2520进行热连通,该连接器通常具有高的热导率。加热元件没有描绘在图25中,但可以理解的是,加热元件可以以多种方式热耦接到通孔,包括通过使用迹线,比如热敏电阻通过导电迹线然后通过与通孔接触的弹簧加载的引脚耦接到通孔。
图26A至图26C通过显示耦接到盒700的不同阶段,描绘了图22的读取器装置2200。如图所示,读取器2200包括对接口2210、电连接器2220、声波仪2230和永磁体形式的磁场发生器2240。盒700被配置成滑入对接口2210和并耦接到读取器2200。当耦接时,盒700的电引线754与电连接器2220直接接触,第一储存器724设置在声波仪2230上方,并且微流体分析通道732的一部分设置在磁场内、磁场发生器2240的上方。
图27A和图27B提供耦接到盒2702的读取器装置2700的另外的实施方案。图27A和图27B的读取器装置包括串联设置在读取器装置2700的对接口下方的多个磁体2740,如此定位使得当盒2702耦接到对接口时,磁体2742、2744、2746、2748分别位于多个检测传感器2762、2764、2766、2768的下方。在实施方案例如图27A和图27B的实施方案中,设计这些实施方案用来检测样品中多种不同的目标分析物的存在、不存在和/或量,盒2702和读取器2700的设计都相对于本文描述的其他实施方案进行了修改。例如,如上所述,多种不同的目标分析物的检测需要包含第一储存器2724内的磁性颗粒的多个群和检测试剂和/或竞争性结合试剂的多个群。存在于储存器2724中的磁性颗粒、检测试剂和竞争性结合试剂的每个群被设计成对于不同的目标分析物具有亲和性,并包括不同的捕获抗体、捕获DNA探针或其他亲和分子。此外,存在于储存器2724中的磁性颗粒的每个群具有独特的识别物理特性,例如不同的尺寸、磁响应、密度或其任何组合。
在存在磁性颗粒的多个群以检测多种不同的目标分析物的存在的一个实施方案中,死端过滤用于分离这些群以用于检测。在这样的实施方案中,当磁性颗粒从第一储存器2724流出并进入到分析通道2704中时,遇到设置在分析通道2704中的一系列过滤器。沿下游方向运动时,过滤器按照孔径排序,其中第一过滤器具有最大的孔,最后一个过滤器具有最小的孔。每个过滤器被放置在非常靠近检测机构,该检测机构被指定用于检测特定检测试剂或特定检测试剂的产物。例如,在一些实施方案中,检测机构是指定用于检测在杂化磁性颗粒的特定群中发生的氧化的电化学传感器。小于第一过滤器的孔径的磁性颗将通过过滤器随着液体沿通道向下流动。大于第一过滤器的孔径的磁性颗粒将保持在后面,非常靠近第一传感器2762。通过使用孔径逐渐减小的连续过滤器,磁性颗粒群被分离并局部化于不同的检测传感器2760的上方。以这种方式,杂化磁性颗粒和目标分析物的不同群之间的反应例如氧化反应,可以以本文在其他地方描述的方式监测,以识别多种目标分析物中每一种的存在、不存在和/或量。
这个过程可以通过使用磁性(magnetism)来增强。相同材料组成的磁性颗粒的磁响应随磁性颗粒直径的平方而变化。因此,磁场会对不同粒径的磁性颗粒产生不同的相互作用,从而允许分类机制发生。在一些实施方案中可以利用这种有区别的磁响应来提高分离速度和特异性。当磁性颗粒离开第一储存器时,磁场可以被施加到分析通道,以便至少部分地按粒径排列磁性颗粒。由于较大的磁性颗粒会比较小的磁性颗粒感受到更强烈的磁力,所以较大的磁性颗粒相对于较小的磁性颗粒会更慢地向下游运动。这导致较小的磁性颗粒优先于较大的磁性颗粒更早地沿分析通道2704前进,这降低了孔的基于磁性颗粒堵塞的可能性。孔的基于磁性颗粒的堵塞可能降低多重特异性,并且可以通过限制冲走过量的酶和向所捕获的检测试剂提供化学底物所需的液体的流动而完全阻止正确的测试。
在一些实施方案中,交叉流过滤技术通常与死端过滤一起用于防止膜污染。在这样的实施方案中,磁体或电感器被定位为相对于流动方向施加垂直或其他非平行磁力。如果磁性颗粒具有足够的尺寸可以受到所设置的磁场发生器的作用,则这种对齐的磁体或电感器的放置会使磁性颗粒被拉到设置有过滤器的分析通道的一侧。在这样的实施方案中,选择磁场的尺寸,使得磁性颗粒会被拉到分析通道2704的一侧,从而遇到在第一过滤器上游、紧挨第一过滤器的过滤器,第一过滤器的孔径小于磁性颗粒的粒径。
替代地,目标分析物和磁性颗粒的群可以通过仅使用磁性来分离。因为磁性颗粒的磁力响应与颗粒直径的平方成比例,通过提供位于读取器装置或盒上的多个磁体或电感器而在分析通道2704的不同位置产生不同的磁场强度,可以在单个通道中实现磁性颗粒群的分离和局部化而不需要使用膜。具体而言,沿下游方向运动时,会遇到磁场强度逐渐增强的磁场发生器。最大的磁性颗粒被局部化于第一传感器,因为它们无法逃脱第一磁场,第一磁场刚刚强到足以捕获最大的磁性颗粒,但没有强到足以捕获任何其他尺寸的磁性颗粒。磁性颗粒群将连同液体的流动向下游前进,直到它们被针对它们的特定的磁性颗粒粒径而设计的磁场捕获,所述磁场位于被提供用于检测该磁性颗粒群之间的氧化反应的检测传感器2760的上方。第二最弱的磁场将捕获具有第二大直径的磁性颗粒的群;第三最弱的磁场将捕获具有第三大直径的磁性颗粒的群,以此类推。最小的磁性颗粒被最强的磁场捕获。这允许磁性颗粒的每个群局部化于不同的检测传感器的上方并如上所述进行检测。可以通过至少两种方法改变磁场。在一些实施方案中,每个磁体或电感器的尺寸不同;磁体或电感器越大,其磁场越大。在其他实施方案中,例如图27A和图27B中所示的实施方案,磁体2740放置在相对于分析通道2704的平面的不同深度处。最上游的磁体2748被放置在离分析通道2702最远处,从而向通道2704施加最弱的磁场。最下游的磁体2742被放置在离分析通道2702最近处,从而向通道2704施加最强的磁场。
重要的是,在本文所述的各实施方案中,磁性颗粒与一个或多个磁场之间的磁吸引力足够强,使得当清洗液和/或携带化学底物的液体流过磁性颗粒时,磁性颗粒仍保持局部化于一个或多个磁场发生器的上方。
检测系统
在图28A和图28B中提供了检测系统2800的一个实施方案,其包括图4A和图4B的样品收集装置400、图7A和图7B的盒装置700和图22的读取器装置2200。分别地,在图28A中显示了使用前的形成该系统的装置,图28B中则显示了使用中的以耦接配置的这些装置。各实施方案,包括图28A的实施方案的样品收集装置400,是一次性的并被配置为一次性使用。样品收集装置400可以处于可移除的无菌包装中。一旦插入到盒700的输入管道712,样品收集装置400被锁定成一个永久的固定啮合,不能再次使用。类似地,所描绘的盒700是一次性的,并被配置为一次性使用。一旦样品收集装置400锁定到盒700的输入管道712中的位置,则不能再次使用盒700。然而,盒700可以从读取器2200中移除。在各实施方案中,盒700和读取器2200设置为可分离地耦接,并且至少在实施检测方案之前和之后,盒700可以插入读取器2200的对接口并从读取器2200的对接口移除。在一些实施方案中,读取器2200可以包括用于在检测测试周期期间将盒700暂时锁定到位并限制移除的锁定机构。各实施方案的读取器2200是可重复使用的。
此外,在某些实施方案中,读取器2200和整个检测系统2800被配置为非临床的、面向消费者的使用。因此,一些实施方案的系统2800易于使用并快速生成结果。在一些实施方案中,从样品收集装置400的样品插入系统的盒700开始的30分钟或更少的时间内生成目标分析物检测方案的结果。在一些实施方案中,结果在少于20分钟内生成,在一些实施方案中,少于10分钟,并且在一些实施方案中,结果在少于5分钟内生成。此外,一些实施方案的面向消费者的系统是小型的,不显眼地存在于家庭、学校、办公室或其他工作场所内。在一些实施方案中,该系统的高度小于30cm,宽度小于30cm,长度小于30cm;在一些实施方案中,高度、宽度和长度均小于20cm;在一些实施方案中,高度、宽度和长度中一个或多个小于10cm。在一些实施方案中,盒700、样品收集装置400和读取器2200一起形成尺寸近似于智能手机或其他移动计算装置的系统2800。在一些实施方案中,设计该系统的尺寸并将其配置为便携式的。在这样的实施方案中,除了紧凑的手持式设计之外,样品中的所有液体被恰当地密封和分离,使得不会由于外出时系统组件的碰撞而发生泄漏或过早的氧化反应。
为了促进非专业人士在非临床环境中使用,一些实施方案的系统2800通过包括自激活和自运行的检测方案而被设计成“简单易用的(dummy proof,‘防呆的’)”。例如,图28B描绘了一个实例,其中盒700已被放置到读取器2200的对接口2210中,并且样品收集装置400已插入盒700的输入管道712中。在所描绘的实施方案中,将盒700加载到读取器2200中建立了读取器2200和盒700的引脚之间的电连接,从而使读取器2200中的电路完整,这自动激活读取器。在被激活之后,一些实施方案的读取器2200激活其声波仪(如果存在),利用该声波仪检测样品收集装置400是否进入到第一储存器中。检测后,各实施方案的读取器2200被配置为自动开始检测方案,而无需任何进一步的人为干预。自动启动确保在第一储存器内的样品和试剂的混合一致地在样品收集装置插入后的固定时间发生,从而产生一致的测试结果。在其他实施方案中,其中不存在声波仪,当用户按下读取器2200或远程计算装置2820上的“进行(go)”、“运行(run)”、“开始(start)”或其他类似的按钮或图标时,测试方案可以开始。
如下文所更细描述的,以及如图28A和图28B所示,在一些实施方案中,系统2800包括远程计算装置2820。远程计算装置2820可以是移动计算装置,诸如,例如,智能手机、平板电脑、或可穿戴装置、或便携式电脑或其他计算机。如图28A所示,在一些实施方案中,读取器2200与远程计算装置2820无线通信。在其他实施方案中,在读取器2200和远程计算装置2820之间提供可拆卸的有线连接,例如电缆连接。在其他实施方案中,例如图29A和图29B的实施方案中,系统2900内具有盒对接站2915的分析物读取器2910,直接可拆卸地耦接到远程计算装置2920,例如,通过插头2912连接到耳机插孔或充电端口。
在各实施方案中,远程计算装置可以包括在系统内:以提供更多的计算能力和/或更多的内存;以提供用于从远程服务器获取数据并向该远程服务器传输数据的无线收发器;和/或以提供显示屏和用户界面。不是每个实施方案中都需要远程计算装置。例如,如图30所示,在一些实施方案中,读取器3000包括处理器和存储器(未显示)、用于盒的对接口3015以及触摸屏或其他用户界面3010。在这些实施方案中,读取器被配置为识别适当的测试方案,运行测试方案,分析从系统的传感器接收的原始结果,以及向用户显示数字结果。这些实施方案的读取器还可以包括用于从远程服务器获取和发送数据的无线接收器和发送器。
在图31中示意性显示了分析物检测系统的一个实施方案。图31提供了分析物检测系统3100的一个实施方案中的计算机化组件之间相互作用的示意图。本领域技术人员将理解,本实施方案本质上仅是说明性的,并且可以添加、删除或替换各种组件,以及可以在装置之间采用各种不同层次结构和通信模式。在所描述的实例中,检测系统3100由多个计算机化装置组成,包括读取器3130、具有用户界面的装置3140和服务器3150。系统3100还包括样品收集装置3110和显示为耦接到读取器3130的盒3120,虽然未被计算机化。应当理解的是,在参考图31所描述的某些实施方案中,读取器3130可以代表本文其他地方所描述的任何读取器实施方案,诸如例如,读取器2200、读取器2910或读取器3000。类似地,具有用户界面的装置3140可以代表本文所述的任何这样的装置,比如移动计算装置2820或2920。盒2820可以代表本文所描述的任何盒实施方案,比如盒700、800或900,样品收集装置2810可以代表本文所描述的任何样品收集装置,比如样品收集装置400或600。系统3100包括通信网络3160,各装置中的一些或全部通过该通信网络彼此通信。该网络可以是局域网(LAN)或广域网(WAN)。在一些实施方案中,该网络是无线通信网络,诸如,例如,移动WiMAX网络、LTE网络、Wi-Fi网络或其他无线网络。在其他实施方案中,在具有用户界面的计算机3140和服务器3150之间的通信通过有线网络(例如DSL电缆连接)在互联网上发生。
在一些实施方案中,例如,如图30所示,读取器3130和具有用户界面的装置3140不是单独的装置,而是两者均在读取器装置3130中提供。在这样的实施方案中,读取器处理器和用户界面之间的通信通过电信号的传输而在读取器3130内部发生。
在其他实施方案中,读取器3130和具有用户界面的装置3140是单独的装置。在一些实施方案中,具有用户界面的装置3140是智能手机或其他移动计算装置。读取器3130和移动计算装置3140之间的通信可以以无线形式发生,例如,使用蓝牙、近场通信或其他射频技术。替代地,在读取器3130和移动计算装置3140之间的信号的传输可以通过电线、电缆或其他有线或直接连接发生。在各实施方案中,移动计算装置或其他具有用户界面的装置3140包括用于前端的图形用户界面的软件应用程序,用于向用户呈现测试结果。
在各实施方案中,读取器3130被配置为控制检测和/或量化样品中目标分析物所需的测试和过程。要做到这一点,大量的信息可以储存在读取器3130的存储器中。替代地,可以将一些或全部信息储存在服务器3150中,并可以通过通信网络3160由读取器3130获取。这些信息包括例如盒属性键(cartridge keys)数据库,其通过盒的独特识别电阻标签产生的信号识别每种盒类型。该信息还包括与每种盒属性键相关的测试方案。测试方案可以规定这样的细节,比如通过声波处理混合样品制备试剂多长时间、声波处理的频率、何时加热各种热敏阀门等。该信息也可以包括每种盒类型的相关表,其将所检测的传感器信号与目标分析物的不存在、存在和/或具体量相关。此外,由读取器3130和/或服务器3150储存的信息可以包括一个或更多个过去的结果。在一些实施方案中,读取器3130储存测试结果至少直到读取器3130与远程计算装置通信;在这样的时候,结果可以被发送到远程计算装置(移动计算装置3140或服务器3150)以显示和/或长期储存。
在一些实施方案中,服务器3150还储存用户配置文件,该用户配置文件可以包括用户通过具有用户界面的装置3140进入系统的个人信息。在一些这样的实施方案中,每个用户的测试结果记录也由服务器3150储存,并通过将这些数据传输到具有用户界面的装置3140,可以由用户查看。
在一个实施方案中,当将盒3120加载到读取器3130中时,读取器3130检测来自盒3120上的标签、比如电阻器标签或电子条形码的信号,以检测盒类型。读取器3130将检测到的信号与已知标签信号或盒属性键的数据库进行比较,以确定存在的是哪种盒类型。如果检测到的标签信号未在盒属性键的数据库中发现,则读取器3130可以向服务器3150发送消息请求更新盒属性键的数据库。读取器3130可以直接或者通过移动计算装置3140间接地向服务器3150发送消息。读取器3130另外还可以直接或间接地接收数据用于更新盒属性键的数据库。这些数据可以包括新的盒类型和对应于每种新的盒类型的盒属性键和测试方案。在一些实施方案中,读取器3130识别并实施与检测到的盒类型相关联的测试方案。在从检测传感器接收信号之后,一些实施方案的读取器3130将该信号与相关表进行比较以处理信号并产生有意义的结果。这些结果可以发送到具有用户界面的装置3140以显示给用户。本领域技术人员将理解由检测系统3100的计算装置储存的各种信息可以由任何一个或多个装置储存,并可以通过接收和传输数据信号由其他装置获取。
计算机化检测方法
如上所述,计算机化读取器在很大程度上控制了检测系统的操作。该读取器包括处理器和存储器,所述存储器具有储存在其上的指令,用于实施成功检测收集的样品中目标分析物的存在、不存在和/或量所需的各种方法。例如,在图32中提供了由计算机化读取器以自动方式执行的一种方法的实施方案。
在模块3202,计算机化读取器检测加载到读取器中或加载到读取器上的盒的存在。例如,在一些实施方案中,将盒耦接到读取器上,使得盒上的电引线与读取器上的电引脚物理接触,形成打开读取器并向读取器发出信号指示盒的存在的电路。
在模块3204,读取器检测与盒相关的识别信息。例如,一些实施方案的盒包括在其电路板组件上的独特的识别键(unique identification key),其产生对于盒的特定盒类型的独特信号,从而允许读取器区分盒类型。识别键可以是电阻元件,例如表面安装电阻器或具有独特尺寸或形状的基于电阻油墨的元件,或者它可以是另一独特的电信号发生器。
读取器的处理器接收来自检测信号的读取器的电路的独特识别键信号,并且如模块3206所示,根据独特的识别键识别盒的适当的测试方案。在一些实施方案中,读取器的处理器将独特识别键信号与储存在存储器中的识别键的数据库进行比较。在一些实施方案的数据库中,每个识别键与特定的盒类型和测试方案相关。如果从处理器接收的识别键信号与数据库中的键(key)相匹配,则相应的测试方案将由处理器打开并执行。如果识别键信号不与数据库中的键相匹配,则处理器可以与远程计算装置诸如移动计算装置和/或服务器通信,以发出信号指示已检测到无法识别的盒。在一些实施方案中,读取器直接从服务器或间接地使用移动计算装置作为中介体下载更新。在一些实施方案中,当检测到未知的盒类型时,通过移动计算装置的用户界面提示用户下载更新;在其他实施方案中,自动下载更新。在各实施方案中,更新包括新开发的盒识别键和测试方案。一旦下载新的识别键和测试方案,它们将被添加到读取器所支持的测试的数据库中,使得使用该盒类型的未来测试将被自动识别和实施,而无需与远程计算装置进行通信。
如块3208所示,在各实施方案中,计算机化读取器检测样品收集装置是否插入盒的第一储存器中。如上在声波处理的讨论中所更详细地提供的,可以实施各种过程来完成这一检测。在各实施方案中,在读取器中,读取器的处理器接收来自部分或全部由压电元件组成的声波仪元件的信号。通过监测声波仪元件来识别从储存器内的机械事件产生的信号的变化,处理器可以通过压电组件将机械信号转换成电信号的能力来识别在盒的第一储存器中何时发生压力的变化和/或共振的变化和/或反射信号(压力或声波)的变化,其中电信号可以通过电路和与压电组件电通信的处理器的组合而被放大并得知;这些变化指示样品收集装置进入储存器中。
在模块3210,读取器的处理器发送信号到声波仪以指示其启动声波处理方案来混合在位于第一储存器内的液体中的多种试剂、亲和分子和样品颗粒。在各实施方案中,所得到的混合物包括结合到目标分析物的磁性颗粒、目标分析物和检测试剂和/或竞争性结合试剂。如本文所使用的,夹层复合物是指直接或间接地结合到目标分析物和检测试剂的磁性颗粒;竞争性结合复合物是指结合到竞争性结合试剂的磁性颗粒。每个夹层复合物和竞争性结合复合物包括结合到复合物中的检测试剂。在这里描述的一个实施方案中,检测试剂是氧化酶。
如模块3212所示,在一些实施方案中,读取器产生电流,该电流加热或以其他方式激励第一加热元件,从而使热量传递到盒内的第一热启动阀门。在一些实施方案中,这导致阀门熔化或发生另一种相变,这允许液体通过毛细作用从第一储存器流出进入到分析通道中。随着液体的流动,液体运送随之的混合物,并且混合物中的磁性颗粒,包括夹层复合物和/或竞争性结合复合物中的磁性颗粒,局部化于分析通道内的一个或多个磁场上方,形成一个或多个局部化的样品。
可选地,在模块3214,读取器产生电流,该电流加热或以其他方式激励第二加热元件,使得盒内的第二阀门发生相变,清洗液流出第二储存器进入到分析通道中。在各实施方案中,清洗液从一个或多个局部化的样品中除去非间接结合到磁性颗粒的氧化酶(或其他检测试剂)。
在模块3216,读取器产生电流,该电流加热或以其他方式激励第三加热元件,使得盒内的第三阀门发生相变,底物溶液流出第三储存器进入到分析通道中。在各实施方案中,当检测试剂为氧化酶时,每个局部化的样品中的夹层复合物和/或竞争性结合复合物中的氧化酶氧化存在于用于输送所述底物分子的含水介质中的底物分子。在存在夹层复合物的实施方案中,在由电化学传感器和实质上在其上方的液体的体积形成的电化学电池内发生氧化反应,并且与局部化的样品中存在的目标分析物的量成比例的电子,从电化学传感器的工作电极流向实质上在所述传感器上方的液体的体积。在存在竞争性结合复合物的实施方案中,在由电化学传感器和实质上在所述传感器上方的液体的体积形成的电化学电池中发生氧化反应,并且与局部化的样品中存在的目标分析物的量成反比例的量的电子,从电化学传感器的工作电极流出。
在模块3218,读取器的处理器从读取器的电连接器接收在电化学传感器上检测到的第一信号。在各实施方案中,该信号是电压或电流信号。该信号的至少一部分是由底物氧化引起的。在模块3220,读取器的处理器从读取器的电连接器接收由参考传感器检测到的第二信号。在模块3222,读取器的处理器通过减法或应用另一种算法从第一信号除去第二信号来计算得到的信号,以应对和/或消除系统中可能存在的噪声。在模块3224,读取器的处理器处理和分析得到的信号,以识别目标分析物的存在和/或量。可选地,如模块3226所示,在一些实施方案中,读取器将表示测试结果的信号发送到远程计算装置,以进一步处理、存储结果,将结果传输到服务器和/或向用户显示结果。
分析物检测系统的一些实施方案包括被配置成以有意义且易于解释的方式向用户呈现结果和其他数据的图形用户界面(GUI)。GUI可以由经由作为可下载应用的远程计算装置或通过互联网浏览器访问的软件应用程序产生,并形成其一部分。如图28A和图28B所示,远程计算装置可以是移动计算装置,诸如,例如,iPhone或其他智能手机、平板电脑或可穿戴装置,或者便携式电脑或其他计算机。
由于系统所生成的与健康相关的信息的敏感性,在一些实施方案中,用户每次使用时必须登录到应用程序中。登录可以包括提供用户名和密码,应用程序将用户名和密码与注册的用户名和密码的数据库进行比较。如果输入的用户名和密码与数据库中的条目匹配,则会允许用户访问应用程序中可用的内容。在其他实施方案中,生物识别技术可用于使用户登录到应用程序中。
在各实施方案中,用户可以使用GUI将个人信息输入到简档(profile)中,应用程序指导远程计算装置将所输入的信息发送到服务器进行储存。简档可以包括个人信息,诸如,例如,用户的姓名、用户名、密码、年龄、性别、种族、地址、基因型分型、身高和/或体重等。在一些实施方案中,这些信息的一些或全部可以由应用程序从用户链接的另一个社交网络提取出,诸如,例如,Facebook(脸谱网)、Google+(谷歌)、LinkedIn(领英)、Foursquare(四方网)等等。在一些实施方案中,用户也许能够将其他的医疗保健相关信息保存到简档中,诸如用户的主要保健医生的姓名和联系信息和/或用户首选药房的名称和联系信息。该简档还可以包括患者的病史,在某些实施方案中,当远程计算装置从读取器接收健康数据并随后将其发送到服务器时,动态地自动更新简档。
在一些实施方案中,远程计算装置从读取器接收表示测试结果的数据。在接收数据之后,应用程序可以指导远程计算装置将这些数据发送到服务器(例如,应用程序服务器、数据库服务器等)以储存在数据库中并从服务器请求和接收其他信息。例如,在一些实施方案中,读取器向远程计算装置发送表示测试结果的数据。远程计算装置可以将当前的测试结果发送到服务器进行储存;应用程序还可以指导远程计算装置从服务器请求和接收与相同患者和相同测试类型相关的过去的测试结果。这些信息可以储存在服务器的数据库中。在接收到过去和现在的测试结果之后,一些实施方案的应用程序在远程计算装置的GUI中生成图形或表格,显示随时间推移的结果或随时间推移的结果的变化。在其他实施方案中,所有数据可以本地储存在远程计算装置上,使得不需要服务器。在这样的实施方案中,当远程计算装置从读取器接收表示测试结果的数据时,应用程序指导远程计算装置本地储存数据,并且还可以指导远程计算装置分析该数据并直观显示在GUI中。在图33至图38中提供了通过各种GUI显示的图形和所附信息一些非限制性实例。
如图33至图38所示,在接收到表示测试结果的数据之后,应用程序还可以指导远程计算装置从服务器请求用户简档的相关信息,或者如果数据被本地储存,则应用程序可以从储存在存储器中的用户简档提取相关信息。在一些实施方案中,应用程序根据测试结果和用户简档识别远程计算装置或用户采取的一个或多个操作。
例如,如图33所示,在接收到表示关于用户的炎症水平的测试结果的数据之后,远程计算装置请求并接收在过去的一周内用户炎症水平的测试结果;所述测试结果在GUI中显示为描绘水平趋势的线形图。GUI还包括当测试结果处于不期望的、升高的范围内时提供清晰指示的红色区域。当升高时,应用程序也可以产生并且GUI可以显示用户操作的建议,诸如,例如,建议用户:“绿色冰沙恢复(Recover with a green smoothie)”。
如图33所示,一些实施方案的应用程序还可以从储存在远程计算装置上的其他应用程序和/或从其他无线可穿戴技术中提取数据。例如,睡眠数据和运动数据可以从可穿戴式环(band)如Fitbit®或iWatch®或从移动健康监测应用程序提取。一些实施方案的GUI显示来自读取器的测试结果以及从这些其他连接的应用程序或装置中提取的信息,以为用户提供完整的体验,使其深入了解结果发生的原因。例如,用户可以使用该应用程序识别炎症水平在艰苦训练之后趋向于上升。在一些实施方案中,储存在服务器上的应用程序或后端程序(back-end program)进行分析,从多个来源中提取数据,将该数据与已知的规则集进行比较,并识别相关性和趋势。
在图34中提供了来自于示例性GUI的另一个实例结果屏幕。在图34中,远程计算装置接收了来自读取器的表示维生素D水平的当前测试数据,并从服务器中的数据库提取了过去的维生素D水平结果。GUI表示线形图中的几个测试结果以显示数据的趋势,并提供书面总结,表示用户的维生素D水平在下降并从昨天起下降了15%。GUI还提出了行动建议,特别地,在这个实例中,建议制定户外活动,用户在户外能够从阳光吸收维生素D。在至少一些实施方案中,应用程序被配置为:与用户所使用的日程表应用程序同步,识别用户的位置,检查用户位置的天气预报,并建议白天的特定时间外出晒太阳。
在图35中提供了来自于示例性GUI的另一个实例结果屏幕。在图35中,远程计算装置接收了来自读取器的表示睾酮水平的当前测试数据,并从服务器中的数据库提取了过去的睾酮水平结果。类似于其他实施方案,GUI可以显示,例如,示出睾酮水平的目标范围的条带、示出用户最近的结果相对于目标条带下降之处的线形图,以及自上次测试结果之后的变化的读取。使用GUI或相连的应用程序的GUI,用户可以跟踪运动、睡眠和食物消耗;关于这些跟踪数据的信息可以与试验结果一起显示在目前提供的GUI中以提供更全面综合的用户健康的观察。
在各实施方案中,应用程序还可以连接到一个或多个用户的社交网络。另外地或可替代地,在GUI中,用户可以输入用户可能愿意与其分享测试结果的不同人的联系信息。例如,如图36所示,所描绘的GUI显示表示生育水平的目标分析物的测试结果。在所描述的实例中,用户的生育能力达到峰值。用户可能希望与她的同伴分享这个警报。因此,提供了共享图标,当被选择时,这允许用户选择一个或多个联系人与其分享信息。可以向用户提供选择以通过文本消息、电子邮件或私人消息来分享信息,或者如果联系人也是本文提供的系统/网络的成员,则用户可以在应用程序内发送推送通知或其他警报。
对于其他敏感测试结果,用户可能希望匿名分享信息。在本系统的至少一些实施方案中,当用户的测试结果可能与其他用户相关时,用户可以选择该系统与其分享匿名通知的联系人。通知可以提醒联系人,他或她的网络中的某个人收到特定测试的阳性测试结果,和/或建议该联系人针对特定条件进行测试。如果用户选择的联系人也是本文提供的系统/网络的成员,则可以向该联系人发送推送通知或其他提醒。如果用户所选择的联系人不是本文网络/系统的成员,则应用程序可以在社交网站中生成文本消息、电子邮件或私人消息,以提醒联系人建议其进行测试。消息可以由应用程序发送,而不提供任何关于提示发送提醒的用户的信息。例如,如果用户收到特定的性传播感染的阳性测试结果,则用户可以输入应该被通知的过去性伴侣的联系信息,应用程序将向那些个体发送信息。
对于其他测试结果,用户可能希望与社交网络中的多个联系人分享结果。例如,如果发现孩子患有流感或脓毒性咽喉炎,则用户比如家长,可能希望与他或她的在线社交网络中的每个人或孩子班级中的每个家长分享信息。在图37中提供了一个实例。所描述的GUI显示用于流感阳性检测结果的示例界面。如图所示,可以向用户提供选择以与用户的社会网络中的一个或多个人分享测试结果;例如,用户可以通过Facebook®(脸谱网)、Twitter®(推特)和/或电子邮件共享测试结果。用户也可以将消息、推送通知或提醒发送给本文描述的网络的其他成员。
如图37所示,在一些实施方案中,当测试产生感染或其他身体状况的阳性结果时,可以提供提示给用户以与医师联系和/或将结果转发给药房并要求处方。在一些实施方案中,如果用户在使用智能手机时选择与医生联系的选项,则系统提示智能手机拨打储存在用户简档中的医师的电话号码。在一些实施方案中,当产生感染或其他身体状况的阳性测试结果时,可以提示用户通知作为当前描述的网络的成员加入的医疗服务提供者(例如,医师、护理师或药剂师)。如果用户选择与网络内医疗服务提供者分享结果,则应用程序将在提供者应用程序的GUI内直接与医疗服务提供者分享结果。如果用户首选的医疗服务提供者还不是该网络的成员,则当产成阳性测试结果时,可以提示用户邀请他或她的医疗服务提供者加入网络。如果用户提供医疗服务提供者的电子邮件地址,则将通过应用程序发送电子邀请函。
在一些实施方案中,用户可以邀请医疗服务提供者加入该网络,或者如果已经是成员,则可以通过网络连接。一旦连接,用户可以选择与医疗服务提供者分享选择的数据结果或全部的用户数据结果。类似地,在一些实施方案中,用户可以邀请看护者、家庭成员和/或朋友加入该网络,或者如果已经是成员,则可以通过网络连接。一旦连接,用户可以选择与看护者、家庭成员和/或朋友分享选择的数据结果或全部的用户数据结果。以这种方式,即使是远程看护者也能监测患者的健康状况,并确保患者定期或按建议进行推荐的测试。
另外地或可替代地,在一些实施方案中,应用程序使用户能够在GUI中跟踪地图上传染性疾病的流行程度和/或蔓延。在图37的GUI中显示这样的实例。在一些实施方案中,地图上在阳性测试结果的位置上可能出现针或其他标记物;在其他实施方案中,该地图可以根据位置着色以描绘病情的相对流行程度。在其他实施方案中,可以使用其他图形来呈现有关传染性疾病蔓延的数据。
本领域技术人员将理解,本文所描述的由远程计算装置所执行的任何计算或其他函数,也可以替代性地由远程服务器执行,并发送到远程计算装置进行显示。
实施例
已经进行了各种实验来测试和演示本文所描述的系统和组件的性能。
实验1
在第一组实验中,测试了各种电化学传感器的性能。特别地,形成了具有与上述实施方案一致的表面化学特征的电化学传感器。电化学传感器具有由巯基十一烷酸和六乙二醇二硫醇形成的自组装单层(MUDA+HEG SAM)。将由该电化学传感器产生的信噪比与两个对照的信噪比进行比较:对照1是裸传感器,而对照2是具有巯基己醇的自组装单层(C6 SAM)的传感器,其为在工业领域中广泛应用以提高传感器的信噪比和稳定性的表面修饰。每个传感器被定位在不同的分析通道中,并且由电连接到传感器的计算装置测量来自每个传感器的信号和噪音。将目标分析物H3N2核蛋白与结合到亲和试剂的磁粒颗粒和与检测试剂两者结合,形成夹层复合物,并且将该夹层复合物加入到每个分析通道。在H3N2核蛋白系列浓度的范围内进行三个试验。具体是,试验1、2和3分别使用4 ng/ml、12 ng/ml和60 ng/ml的H3N2核蛋白。试验结果如图38所示。如图所示,具有MUDA + HEG SAM表面化学的电化学传感器在系列浓度范围内大大胜过对照传感器。
使用相同的测试传感器和对照,还测试了传感器的背景噪声。图39提供了该测试的结果。如图所示,与对照相比,具有MUDA + HEG SAM表面化学的电化学传感器的背景噪声和标准偏差显著降低。降低的噪声可能会导致信噪比的极大增加,如图38所示。
使用相同的测试传感器和对照2,比较了各种表面化学的货架稳定性。具体地,在创建传感器的同一周测量背景噪声,并分别在2周后、1个月、2个月和3个月后再次测量。图40中提供了该测试的结果。如图所示,与具有C6 SAM表面化学的传感器相比,具有MUDA +HEG SAM表面化学的传感器持续保持较低的背景噪声。工业中广泛使用的C6层,被证明是随着时间的推移不稳定的,性能在前两个星期下降。因此,本文所描述的MUDA + HEG SAM表面化学已被证明具有比对照显著更好的货架稳定性。
进行了进一步的测试以研究电化学传感器的信号和噪声。在一个实验中,使用本系统的实施方案,携带化学底物四甲基联苯胺(TMB)的液体局部化于传感器上方,并且传感器和液体有效地形成电化学电池。将约200 mV的恒定电位施加到工作电极和参考电极之间的电化学电池,并测量所得的电流。通过对具有不同表面化学的不同传感器进行几十次测量,发现MUDA + HEG SAM传感器在10至30毫微安范围内显示高度聚类,这表示相对于C6SAM传感器和其他测试的传感器具有非常低的背景噪声。参见图41中提供的测量结果。这种低的背景噪声有助于高的信噪比。与MUDA + HEG SAM传感器产生的一致、稳定和低的信号相反,其他测试的传感器往往表现出高度的可变性。参见图42中提供的测量结果。例如,使用裸传感器,信号可高达1至2微安并具有高达微安级的变化。这在使用裸传感器作为传感组件的试验中导致高度的不可重现性。
实验2
在第二组实验中,测试了在分析物检测系统中包括声波仪的效果。具体地,提供了测试分析物检测系统和对照分析物检测系统。测试分析物检测系统是根据本公开制造的,并且包括设置在盒的第一储存器下方的声波仪。对照系统被类似地构建但没有声波仪。在测试系统和控制系统中,将样品添加到第一储存器并允许其停留在那里两分钟以与样品制备试剂混合和杂化。添加到第一储存器的样品包括60 ng/ml的H3N2病毒。用于与H3N2病毒形成夹层复合物的样品制备试剂存在于第一储存器内。在测试系统中,声波处理方案在两分钟的时间段内协助混合第一储存器的内容物。没有声波处理方案被施加到对照系统。两分钟后,将第一储存器的内容物排空到分析通道中以检测和量化样品中的目标分析物。图43中提供了实验结果。声波仪的存在导致结合到夹层复合物中的捕获的目标的量大幅增加,如由电化学传感器中信号的增加所表示的。在两分钟的标志处,测试系统相比于对照系统的平均信号增加了8倍。因此,声波仪大大提高了目标分析物检测必需的至少一个反应的发生速度。
实验3
第三组实验测试了系统将样品从样品收集装置转移到第一储存器的有效性。在根据本文提供的实施方案形成的测试系统中,在样品收集装置的第一端上提供具有目标分析物的样品,并且将样品收集装置的第一端通过输入管道插入第一储存器中。在根据本文提供的实施方案形成的对照系统中,使用移液管将具有目标分析物的样品直接注入第一储存器,以避免损失任何样品。在测试系统和对照系统中,然后在声波仪的存在下将样品与样品制备试剂混合,并且在目标分析物和样品制备试剂之间形成夹层复合物。在指定的时间段之后,第一储存器的阀门打开,夹层复合物被冲洗到分析通道中,在分析通道中夹层复合物局部化于电化学传感器上方并被引入化学底物中。记录来自电化学传感器的信号。结果发现,在测试系统中的信号等于在对照系统中的信号的96.5%。在将目标分析物从样品收集装置到第一储存器的转移中损失少于4%的信号。未来,在目标分析物的量化中可以解释这种损失。此外,与通过将样品收集装置插入到盒中而不是通过移液管将样品注入到盒中所得到的可用性的增益相比较,损失被视为相对不显著的。
实验4
第四组实验证明了系统可重现性地区分不同浓度的目标分析物的能力,因此,证明了系统可重现性地量化目标分析物的能力。在一个实验中,将目标分析物流感(influenza)插入到第一储存器中,在第一储存器中流感与流感特异性样品制备试剂混合并形成夹层复合物。夹层复合物被冲洗到分析通道中,在分析通道中夹层复合物局部化于电化学传感器上方并被引入化学底物中。记录来自电化学传感器的信号。在五个不同的目标分析物浓度下进行多个试验。具体地,该系统使用120 ng/ml、60 ng/ml、12 ng/ml、4 ng/ml和0 ng/ml的流感进行测试。图44中提供了实验结果。显示了平均值和标准偏差两者。如图所示,每个浓度值的信号不同,并且信号随着目标分析物浓度的降低而减小。该系统表明,其能够产生允许量化目标分析物的数据。
在另一个实验中,使用相同的一般实验设置,但是,测试的目标分析物是CRP,而不是流感。在五个不同的目标分析物浓度下进行多个试验。具体地,该系统使用30 μg/ml、15μg/ml、5 μg/ml、2 μg/ml和0.5 μg/ml(500 ng/ml)的CRP进行测试。图45中提供了实验结果。显示了平均值和标准偏差两者。如图所示,标准偏差是非常小的,显示良好的测量可重现性。还显示,信号表现出良好的线性,信号随着目标分析物浓度的降低而减小。因此,使用该系统可以进行目标分析物的可重现性的量化。
实验5
第五组实验将系统产生结果的时间与其他已知的分析物检测系统产生结果的时间进行比较。在测试流感时,从样品收集装置插入到盒中到接收最终结果的运行时间为3分钟。与此相比,标准ELISA试验的运行时间为120分钟。本文所描述的系统的实施方案中包括的各种创新导致了这一大大改善的运行时间,并有助于改进的用户体验。
尽管上述内容通过说明和实施例的方式包括了一些实施方案的详细描述,但是对于本领域技术人员来说显而易见的是,受益于这些实施方案的教导,可以在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下做出很多变化和修改。
Claims (24)
1.一种产生信号的系统,所述系统用于检测一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种,所述系统包括:
样品分析盒,包括:
从孔延伸的输入管道,所述输入管道被配置为允许适合暴露于样品的样品收集装置的远端插入;
储存器,被配置为容纳液体并被配置为接收来自所述样品收集装置远端的样品;
分析通道,被配置为从所述储存器接收其中具有混合的样品和试剂的液体;以及
电化学传感器,被配置为暴露于所述分析通道中的混合液体,并产生表示样品中一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的信号,
其中所述电化学传感器包括低聚乙二醇二硫醇和羧酸封端的硫醇的混合物。
2.如权利要求1所述的系统,还包括样品分析读取器,其电耦接到所述样品分析盒,所述样品分析读取器被配置为接收所述信号用于处理并将经处理的表示样品中一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的信号传送到计算机;以及
计算机可读取媒介,其具有指令:当由计算机的处理器执行时,产生图形用户界面以显示表示一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的信息。
3.如权利要求1或2所述的系统,其中所述低聚乙二醇二硫醇选自六乙二醇二硫醇和四乙二醇二硫醇。
4.如权利要求1或2所述的系统,其中所述羧酸封端的硫醇是11-巯基十一烷酸。
5.如权利要求1或2所述的系统,其中所述电化学传感器包括从六乙二醇二硫醇和四乙二醇二硫醇中选择的低聚乙二醇二硫醇和11-巯基十一烷酸的混合物。
6.如权利要求2所述的系统,其中,所述图形用户界面由通过计算机能够访问的应用程序产生。
7.如权利要求6所述的系统,其中,所述应用程序能够从互联网下载。
8.如权利要求6所述的系统,其中,所述应用程序在使用之前需要安全登录。
9.如权利要求2所述的系统,其中,所述计算机被配置为向服务器传输数据并从所述服务器接收数据。
10.如权利要求9所述的系统,其中,所述数据包括表示一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的数据。
11.如权利要求9所述的系统,其中,所述数据包括储存在所述服务器的过去的测试结果。
12.如权利要求2所述的系统,其中,所述显示在图形用户界面上的信息包括基于一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种而提出的对用户行动的建议。
13.如权利要求2所述的系统,其中,所述显示在图形用户界面上的信息包括基于一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的表格或图形或两者。
14.如权利要求2所述的系统,其中,所述计算机被配置为从可穿戴装置接收数据,以及
其中所述计算机的处理器被配置为处理来自所述可穿戴装置的数据并且基于来自所述可穿戴装置的数据使所述图形用户界面显示信息。
15.如权利要求6所述的系统,其中,所述应用程序被配置为与日程表应用程序同步并且基于与所述日程表应用程序的同步在特定时间通知用户。
16.如权利要求6所述的系统,其中,所述应用程序被配置为连接到用户的社交网络中的一个或多个。
17.如权利要求16所述的系统,其中,所述应用程序被配置为将表示样品中一种或多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种的测试结果通知给用户的一个或多个社交网络中的一个或多个联系人。
18.如权利要求17所述的系统,其中,所述应用程序被配置为通知所述一个或多个联系人关于表示生育水平的测试结果。
19.如权利要求16所述的系统,其中,所述应用程序被配置为匿名通知所述用户的社交网络中的一个或多个联系人。
20.如权利要求2所述的系统,其中,所述指令在由所述处理器执行时使图形用户界面提示用户基于一种或者多种分析物的存在、不存在和量中的至少一种联系医师或药房或两者。
21.如权利要求2所述的系统,其中,所述图形用户界面被配置为显示地图,所述地图表示在地图上的位置处其他用户的一种或多种分析物的阳性测试结果。
22.如权利要求2所述的系统,其中,所述计算机包括智能手机、平板电脑、可穿戴装置或便携式电脑。
23.如权利要求2所述的系统,其中,通过所述样品分析读取器接收所述样品分析盒导致所述样品分析盒和所述样品分析读取器之间的电耦接。
24.如权利要求1或2所述的系统,其中,所述系统还包括样品收集装置。
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