CN110038158A - 光固化3d打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法 - Google Patents

光固化3d打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法，它是由下列原料制成：胶原(医用级)2％‑5％、生理盐水5％‑10％、纳米羟基磷灰石(医用级)43～61.5％、光敏树脂(医用级)20～40％，光引发剂0.5～1％，分散剂1～3％、所述各组分的重量百分比之和为100％。该光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，受天然骨微结构的启发，运用仿生的方法设计人工骨内部孔隙结构，旨在促进人工骨植入体内的血管化形成，从而促进骨修复进程，3D打印方法的应用实现了患者骨缺损部位的个体化定制，在人工骨的外形、内部结构以及降解速率方面都能够精确控制，真正实现人工骨支架的定制化、血管化、智能化，为人工骨支架设计研发提供了新思路。

Description

光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法。
背景技术
在骨科领域，大段骨缺损再生是一个至今难解决的临床问题，其中，血管形成在骨再生过程中发挥着重要作用，大量的基础实验证明，微孔道结构可以诱导内皮细胞促进植入支架的血管化。传统的三维支架具有低孔隙度和低连通率的缺点，阻碍了血管的生成和支架内部成骨。近几年，3D打印组织工程支架在骨组织工程方面发展迅速，3D打印的优点就在于能够精确制备出特定形状和内部结构(孔径和孔隙率)的组织工程支架。然而，植入支架的血管化仍然是一个严峻挑战，负载有大量细胞的支架在植入体内后，往往由于缺乏可灌注的血管网络，支架内部细胞会因为缺氧和营养物质而死亡，因此，置入体内的组织工程支架能否实现血管化是实现组织再生的重要因素。
经过自然进化的数百万年，生物经过自然选择出现了复杂的内部结构，这其中的许多结构启发了许多材料和结构的仿生合成，科学家们通过模拟生物微观到宏观的特定层次结构和合成过程来制备仿生材料。骨哈弗氏系统(Haversian system)或称骨单位(osteon)，是皮质骨的基本组成单位，位于内、外环骨板之间，其形状为圆柱状结构，直径约为200微米，由呈同心圆环绕的骨板构成。骨细胞是由存在于骨板间的骨母细胞分化而来，当新生骨组织钙化后，骨细胞包裹在骨陷窝内，通过骨小管与周围细胞连接，骨单位中央有一管道为中央管，内有毛细血管、静脉、神经、组织液，负责骨组织的血液供应和神经支配，纵行的中央管与横行的连通管(Volkmann管)交织成网络，运输营养物质，运出代谢废物，促进骨细胞增殖和物质交换。受骨哈弗氏系统的启发，创新性设计出仿生骨单位结构的人工骨支架，人血管细胞和骨髓基质干细胞在仿生支架上能够实现共培养，在生物反应器培养的过程中，内皮细胞爬入并黏附于仿生中央管，加上内皮细胞周围的胶原作为血管周围基质，从而实现人工骨支架的血管化，而内部充满胶原的仿生骨髓腔和骨板间空隙为骨髓基质干细胞模拟了成骨微环境，有利于向成骨方向分化，进而促进骨组织的再生，而且，光固化3D打印能够精确控制支架的形状、体积，只要获得患者骨缺损的CT数据，就能够1:1精确打印出缺损骨，实现骨缺损患者的个体化治疗，还可以控制支架的内部孔径和孔隙率，间接的控制支架的降解速度，实现降解速率的智能化控制。鉴于以上缺陷，实有必要设计光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：提供光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方及其制备方法，来解决目前传统组织工程支架制备方法难以控制孔径和互连程度，制备形状局限，有溶剂残留等缺点。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，其特征在于它是由下列原料制成：胶原(医用级)2％-5％、生理盐水5％-10％、纳米羟基磷灰石(医用级)43～61.5％、光敏树脂(医用级)20～40％，光引发剂0.5～1％，分散剂1～3％。
进一步，所述的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：
(1)设计仿生支架结构：首先显微CT扫描人骨干骺端标本(如人股骨远端或胫骨近段)，获得人骨小梁的显微CT数据，三维重建骨小梁结构，存为STL文件，将重建的骨小梁结构与仿生哈弗管系统设计的支架结合，即中心部分为骨小梁结构，外周部分为哈弗氏管系统结构，获得仿生人工骨支架的STL文件；
(2)打印原料准备：将纳米羟基磷灰石(医用级)、光敏树脂(医用级)光引发剂和分散剂混合均匀；
(3)光固化3D打印：将(2)制备的材料，加入到光固化3D打印机内，将(1)设计的仿生结构人工骨STL文件载入光固化打印机电脑控制端，开始打印，支架形状和内部孔径、孔隙率可个体化定制；
(4)烧结：将(3)打印完成的人工骨支架置于煅烧炉内烧结，获得高强度的人工骨陶瓷支架；
(5)负载胶原：将胶原(医用级)粉末溶于生理盐水制得胶原胶体，(4)中的人工骨支架浸没于胶原胶体，使其内部孔隙结构内充满胶原凝胶；
(6)冷冻干燥：将(5)中负载有胶原的人工骨支架置于-20℃冰箱内冷冻12小时，然后取出放于冷冻干燥机内干燥，使其内部的胶原胶体形成海绵状结构，环氧乙烷消毒备用；
(7)接种患者细胞：将患者内皮细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种内皮细胞部位，将患者骨髓基质干细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种骨髓基质干细胞部位，模拟天然骨细胞的分布；
(8)体外培养：将接种有内皮细胞和骨髓基质干细胞的仿生骨支架于生物反应器中培养一周，使其细胞在支架上黏附增殖；
(9)手术植入：在患者手术过程中将仿生人工骨支架植入患者体内。
进一步，所述的医用级纳米羟基磷灰石、胶原两种成分构成仿生骨主要组份。
进一步，所述的医用级光敏树脂、光引发剂和分散剂利用煅烧方式去除。
胶原(医用级)：具有低免疫原性、良好的可生物降解性、止血性能以及促进细胞生长等性能。胶原蛋白可构成细胞外基质的骨架，是细胞重要的组成成分，对细胞起到锚定和支持作用，并可为细胞的增殖和生长提供适当的微环境，并能提供良好的营养供应。
生理盐水：渗透压与细胞接近，避免细胞破裂。
纳米羟基磷灰石(医用级)：具有良好的生物相容性和生物活性，能与骨形成很强的化学结合，并可为骨再生提供钙和磷等无机原料。
光敏树脂(医用级)：在一定波长的紫外光照射下立刻引起聚合反应，完成固化。
光引发剂：接受或吸收外界能量后本身发生化学变化，分解为自由基或阳离子，从而引发聚合反应。
分散剂：能降低分散体系中固体或液体粒子聚集的物质。
与现有技术相比，该光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，配方中各种材料均为符合国家或地方标准规定的材料，制备过程简单方便，受天然骨微结构的启发，运用仿生的方法设计人工骨内部孔隙结构，旨在促进人工骨植入体内的血管化形成，从而促进骨修复进程，3D打印方法的应用实现了患者骨缺损部位的个体化定制，在人工骨的外形、内部结构以及降解速率方面都能够精确控制，真正实现人工骨支架的定制化、血管化、智能化，为人工骨支架设计研发提供了新思路，同时也为正在遭受大段骨缺损再生困难折磨的患者带来福音，制备方法简单，易实施推广。
附图说明
图1是本发明制备流程图；
图2是本发明的设计图；
图3是仿生设计骨支架前外侧面图；
图4是仿生设计骨支架横截面图；
图5是仿生设计骨支架侧面图；
图6是仿生设计骨支架放大横截面图；
图7是仿生哈弗氏系统人工骨内部结构说明图。
1、中央管(内含动脉、静脉、神经)；2骨单位；3骨板；4骨细胞；5接种骨髓基质干细胞；6、接种内皮细胞。
具体实施方式
在下文中，阐述了多种特定细节，以便提供对构成所描述实施例基础的概念的透彻理解。然而，对本领域的技术人员来说，很显然所描述的实施例可以在没有这些特定细节中的一些或者全部的情况下来实践。在其他情况下，没有具体描述众所周知的处理步骤。
实施例1
本实施例列举的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，由以下原料制成：
胶原(医用级)5％、生理盐水10％、纳米羟基磷灰石(医用级)43％、光敏树脂(医用级)40％，光引发剂1％，分散剂1％。
按下述方法制成，首先显微CT扫描人骨干骺端标本(如人股骨远端或胫骨近段)，获得人骨小梁的显微CT数据，三维重建骨小梁结构，存为STL文件，将重建的骨小梁结构与仿生哈弗管系统设计的支架结合，即中心部分为骨小梁结构，外周部分为哈弗氏管系统结构，获得仿生人工骨支架的STL文件，将纳米羟基磷灰石(医用级)、光敏树脂(医用级)、光引发剂、分散剂混合均匀，将制备的材料，加入到光固化3D打印机内，将设计的仿生结构人工骨STL文件载入光固化打印机电脑控制端，开始打印，支架形状和内部孔径、孔隙率可个体化定制，将打印完成的人工骨支架置于煅烧炉内烧结，获得高强度的人工骨陶瓷支架，将胶原(医用级)粉末溶于生理盐水制得胶原胶体，烧结中的人工骨支架浸没于胶原胶体，使其内部孔隙结构内充满胶原凝胶，将负载有胶原的人工骨支架置于-20℃冰箱内冷冻12小时，然后取出放于冷冻干燥机内干燥，使其内部的胶原胶体形成海绵状结构，环氧乙烷消毒备用，将患者内皮细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种内皮细胞部位，将患者骨髓基质干细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种骨髓基质干细胞部位，模拟天然骨细胞的分布，将接种有内皮细胞和骨髓基质干细胞的仿生骨支架于生物反应器中培养一周，使其细胞在支架上黏附增殖，在患者手术过程中将仿生人工骨支架植入患者体内。
该光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，配方中各种材料均为符合国家或地方标准规定的材料，制备过程简单方便，受天然骨微结构的启发，运用仿生的方法设计人工骨内部孔隙结构，旨在促进人工骨植入体内的血管化形成，从而促进骨修复进程，3D打印方法的应用实现了患者骨缺损部位的个体化定制，在人工骨的外形、内部结构以及降解速率方面都能够精确控制，真正实现人工骨支架的定制化、血管化、智能化，为人工骨支架设计研发提供了新思路，同时也为正在遭受大段骨缺损再生困难折磨的患者带来福音，制备方法简单，易实施推广。
实施例2
本实施例列举的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，由以下原料制成：
胶原(医用级)3.5％、生理盐水7.5％、纳米羟基磷灰石(医用级)56.25％、光敏树脂(医用级)30％，光引发剂0.75％，分散剂2％。
按下述方法制成，首先显微CT扫描人骨干骺端标本(如人股骨远端或胫骨近段)，获得人骨小梁的显微CT数据，三维重建骨小梁结构，存为STL文件，将重建的骨小梁结构与仿生哈弗管系统设计的支架结合，即中心部分为骨小梁结构，外周部分为哈弗氏管系统结构，获得仿生人工骨支架的STL文件，将纳米羟基磷灰石(医用级)、光敏树脂(医用级)、光引发剂、分散剂混合均匀，将制备的材料，加入到光固化3D打印机内，将设计的仿生结构人工骨STL文件载入光固化打印机电脑控制端，开始打印，支架形状和内部孔径、孔隙率可个体化定制，将打印完成的人工骨支架置于煅烧炉内烧结，获得高强度的人工骨陶瓷支架，将胶原(医用级)粉末溶于生理盐水制得胶原胶体，烧结中的人工骨支架浸没于胶原胶体，使其内部孔隙结构内充满胶原凝胶，将负载有胶原的人工骨支架置于-20℃冰箱内冷冻12小时，然后取出放于冷冻干燥机内干燥，使其内部的胶原胶体形成海绵状结构，环氧乙烷消毒备用，将患者内皮细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种内皮细胞部位，将患者骨髓基质干细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种骨髓基质干细胞部位，模拟天然骨细胞的分布，将接种有内皮细胞和骨髓基质干细胞的仿生骨支架于生物反应器中培养一周，使其细胞在支架上黏附增殖，在患者手术过程中将仿生人工骨支架植入患者体内。
该光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，配方中各种材料均为符合国家或地方标准规定的材料，制备过程简单方便，受天然骨微结构的启发，运用仿生的方法设计人工骨内部孔隙结构，旨在促进人工骨植入体内的血管化形成，从而促进骨修复进程，3D打印方法的应用实现了患者骨缺损部位的个体化定制，在人工骨的外形、内部结构以及降解速率方面都能够精确控制，真正实现人工骨支架的定制化、血管化、智能化，为人工骨支架设计研发提供了新思路，同时也为正在遭受大段骨缺损再生困难折磨的患者带来福音，制备方法简单，易实施推广。
实施例3
本实施例列举的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，由以下原料制成：
胶原(医用级)5％、生理盐水10％、纳米羟基磷灰石(医用级)61.5％、光敏树脂(医用级)20％，光引发剂0.5％，分散剂3％。
按下述方法制成，首先显微CT扫描人骨干骺端标本(如人股骨远端或胫骨近段)，获得人骨小梁的显微CT数据，三维重建骨小梁结构，存为STL文件，将重建的骨小梁结构与仿生哈弗管系统设计的支架结合，即中心部分为骨小梁结构，外周部分为哈弗氏管系统结构，获得仿生人工骨支架的STL文件，将纳米羟基磷灰石(医用级)、光敏树脂(医用级)、光引发剂、分散剂混合均匀，将制备的材料，加入到光固化3D打印机内，将设计的仿生结构人工骨STL文件载入光固化打印机电脑控制端，开始打印，支架形状和内部孔径、孔隙率可个体化定制，将打印完成的人工骨支架置于煅烧炉内烧结，获得高强度的人工骨陶瓷支架，将胶原(医用级)粉末溶于生理盐水制得胶原胶体，烧结中的人工骨支架浸没于胶原胶体，使其内部孔隙结构内充满胶原凝胶，将负载有胶原的人工骨支架置于-20℃冰箱内冷冻12小时，然后取出放于冷冻干燥机内干燥，使其内部的胶原胶体形成海绵状结构，环氧乙烷消毒备用，将患者内皮细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种内皮细胞部位，将患者骨髓基质干细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种骨髓基质干细胞部位，模拟天然骨细胞的分布，将接种有内皮细胞和骨髓基质干细胞的仿生骨支架于生物反应器中培养一周，使其细胞在支架上黏附增殖，在患者手术过程中将仿生人工骨支架植入患者体内。
该光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，配方中各种材料均为符合国家或地方标准规定的材料，制备过程简单方便，受天然骨微结构的启发，运用仿生的方法设计人工骨内部孔隙结构，旨在促进人工骨植入体内的血管化形成，从而促进骨修复进程，3D打印方法的应用实现了患者骨缺损部位的个体化定制，在人工骨的外形、内部结构以及降解速率方面都能够精确控制，真正实现人工骨支架的定制化、血管化、智能化，为人工骨支架设计研发提供了新思路，同时也为正在遭受大段骨缺损再生困难折磨的患者带来福音，制备方法简单，易实施推广。

Claims (4)

1.光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，其特征在于：采用以下配方：胶原(医用级)2％-5％、生理盐水5％-10％、纳米羟基磷灰石(医用级)43～61.5％、光敏树脂(医用级)20～40％，光引发剂0.5～1％，分散剂1～3％、所述各组分的重量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：
(1)设计仿生支架结构：首先显微CT扫描人骨干骺端标本(如人股骨远端或胫骨近段)，获得人骨小梁的显微CT数据，三维重建骨小梁结构，存为STL文件，将重建的骨小梁结构与仿生哈弗管系统设计的支架结合，即中心部分为骨小梁结构，外周部分为哈弗氏管系统结构，获得仿生人工骨支架的STL文件；
(2)打印原料准备：将纳米羟基磷灰石(医用级)、光敏树脂(医用级)、光引发剂和分散剂混合均匀；
(3)光固化3D打印：将(2)制备的材料，加入到光固化3D打印机内，将(1)设计的仿生结构人工骨STL文件载入光固化打印机电脑控制端，开始打印，支架形状和内部孔径、孔隙率可个体化定制；
(4)烧结：将(3)打印完成的人工骨支架置于煅烧炉内烧结，获得高强度的人工骨陶瓷支架；
(5)负载胶原：将胶原(医用级)粉末溶于生理盐水制得胶原胶体，(4)中的人工骨支架浸没于胶原胶体，使其内部孔隙结构内充满胶原凝胶；
(6)冷冻干燥：将(5)中负载有胶原的人工骨支架置于-20℃冰箱内冷冻12小时，然后取出放于冷冻干燥机内干燥，使其内部的胶原胶体形成海绵状结构，环氧乙烷消毒备用；
(7)接种患者细胞：将患者内皮细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种内皮细胞部位，将患者骨髓基质干细胞接种于仿生哈弗氏系统人工骨微结构中的接种骨髓基质干细胞部位，模拟天然骨细胞的分布；
(8)体外培养：将接种有内皮细胞和骨髓基质干细胞的仿生骨支架于生物反应器中培养一周，使其细胞在支架上黏附增殖；
(9)手术植入：在患者手术过程中将仿生人工骨支架植入患者体内。
3.根据权利要求1所述的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，其特征在于所述的医用级纳米羟基磷灰石、胶原两种成分构成仿生骨主要组份。
4.根据权利要求2所述的光固化3D打印哈弗氏系统人工骨支架的配方，其特征在于所述的医用级光敏树脂、光引发剂和分散剂利用煅烧方式去除。
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