CN110025769A - 干细胞和细胞因子的组合及其在改善精子活力的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及本发明属于生物制药领域，具体涉及自体外周血干细胞联合细胞因子在改善精子活力低下中的用途。具体而言，本发明涉及含有外周血干细胞与细胞因子单核细胞趋化蛋白‑1(MCP‑1)和胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)的组合对改善精子活力低下具有协同的治疗或者抑制作用，进而为精子活力低下提供了新的组合物或药盒。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及干细胞和细胞因子联合在改善精子活力中的用途。
背景技术
人们对骨髓移植的研究启动于第二次世界大战后，这与原子弹爆炸引致的大量放射性损伤的急迫治疗需求有关。在六十年代期间，骨髓移植被用于治疗白血病、何杰金氏病等病患。但实践表明，由于排斥现象，大多数的移植均失败。在七十年代期间，对HLA研究的进展给骨髓移植的悲观结果带来了转机，开始使用经HLA配型的亲属骨髓移植治疗再生障碍性贫血和白血病，同时采用了血小板输注技术、新抗菌药物等多种配合措施，保证了骨髓移植成功率的上升。八十年代，骨髓移植开展地区扩大到全世界，若干国家建立了供髓者登记库，开始世界性合作。由于化疗方案的趋于完善和冷冻技术的提高，自身骨髓移植的例数呈指数上升。
近年来开始使用采集的外周血中造血祖细胞作静脉回输，这种方便安全的移植方式可作为骨髓移植的替代物。
干细胞注入人体后，机体损伤的环境产生某种细胞因子，刺激干细胞聚集到受损的器官和相应的部位，并分化为这些器官和部位的特异性细胞；干细胞也可以通过分泌出各种蛋白质、酶与多种因子(如神经营养因子、抗凋亡因子等各种生长因子、细胞因子)以及调节肽和气体信号分子等多种生物活性因子，作用于周围细胞，发挥旁分泌作用。可以促进细胞增殖，抑制功能细胞的凋亡，使现有组织祖细胞分化成组织细胞修复受损组织与生长新的组织。
干细胞移植技术已经被单独应用于一些适应症或与其他治疗方法 (例如化疗)组合应用于一些适应症。干细胞的广泛应用是因为当其被施用于受试者后，在受试者体内能重新产生一种或多种组织特异性细胞。
很多干细胞移植是使用相匹配的供体(异体)提供的干细胞。然而，异体移植存在很多弊端，例如免疫排斥反应和移植物抗宿主疾病。并且，异体移植的经济成本也较高。
自体移植方法的优点在于，自体细胞(包括外周血干细胞)被重新引入受试者体内，进而降低了细胞被免疫系统排斥的风险。来自异体的干细胞可能会导致移植排斥反应，并有所谓的移植物抗宿主疾病的风险，即移植的细胞攻击被移植者体内的细胞。这一风险通常只能通过免疫抑制药物来抑制。
干细胞的来源通常包括胚胎干细胞、从脐带血收集的干细胞和成体干细胞。对于胚胎干细胞，虽然其比较容易在培养基中生长，但这些细胞很少存在于成体组织中并且在细胞培养中扩增其数量的方法还不成熟，而且其细胞来源不能匹配干细胞移植治疗中需要的大量细胞这一实际需求。此外，如果异体胚胎干细胞被输入到受试者体内，会增加移植排斥反应的风险。另一方面，从脐带血收集的干细胞可用于一些治疗，但其细胞不成熟和细胞数量少。目前临床上应用需经过HLA配型及培养扩增的技术。
成体干细胞或体干细胞，是一种在组织或器官中的分化细胞间发现的未分化细胞。成体干细胞可以自我更新，并能够分化产生所在组织或器官的主要的特异性细胞类型。在生物体中，成体干细胞的主要功能是维持和修复它们所在的组织。成体干细胞是干细胞自体移植的一个来源，能最大限度地降低移植排斥反应的风险。利用受试者自身的成体干细胞将意味着细胞不会被免疫系统所排斥。这一优点是异体移植无法比拟的。因此，利用成体干细胞的自体转移具有重要的现实意义。
外周血中经过动员剂注射后也存在着多种干细胞成分，如造血干细胞、循环成纤维细胞、血管内皮祖细胞、间充质干细胞等。与身体其他部位来源的成体干细胞相比，它们的最大优点是取材方便、细胞数量庞大对病人造成的痛苦少、不会有病毒感染和免疫排斥等，是较理想的干细胞来源。
正常育龄夫妇如果不采取任何避孕措施，女方有正常受孕能力。但是，近年来，因男方原因而导致女方不能怀孕的一类疾病呈现高发态势。究其原因，弱精子症即特发性弱精子症占较大比例。另外，据资料显示，精子活力低下所致的不育占整个男性不育的60％-80％，其中有三分之一病因不明。
CN107693624A公开了一种临床治疗特发性弱精子症及男性不育症的中药组合物，包括熟地黄、菟丝子、黄芪、淫羊藿、丹参、川牛膝、水蛭、鸡血藤和路路通。
CN105395841A公开了一种治疗少弱精症的药物组合及其制备方法；其原料以重量份计，包括仙茅20～50份、地稔15～30份、桃金娘15～ 30份、黄精10～30份、肉苁蓉10～30份、山药15～50份、熟地15～ 40份、女贞子10～30份、韭菜子10～30份、仙灵脾10～30份、甘草 15～30份。其剂型为汤剂。其制备过程包括：按重量份分别称取上述原料药材，加水浸泡；头煎：武火煎煮至沸腾，改用文火再煎煮20～25分钟，二煎：头煎结束后，将药汁滤出，重新加入水，武火煎煮至沸腾后改为文火煎煮15～20分钟，将头煎与二煎药液合并即得，混合物为汤剂保存。
但是中草药由于其原材料的生长环境不同导致其药效差异较大，进而导致中药方剂在治疗效果上大打折扣。
WO2011048806A1公开了一种用于提高精子活力和用于提高生育能力的药剂，其包含γ-亚麻酸。当向男性施用这一药剂并且用来自男性的精液对雌性进行授精时，可以提高雌性的生育能力。该药剂可以改善雄性的精子活力，并且可以改善由雄性精液授精的雌性的繁殖力。但是，这一方案主要是用于改善家畜的生育状况，至于是否适用于人类，仍是未知的。
发明内容
为了更好地改善精子活力提供另一种可行的选择，本发明的发明人经过大量、坚持不懈的筛选，发现自体外周血干细胞和特定细胞因子的组合对改善精子活力具有显著的效果，进而为治疗精子活力低下提供了新的疗法或手段。为此，本发明的发明人提供了一种对于弱精症或精子活力低下的治疗或改善具有显著效果的药物组合物或药盒，该药物组合物或药盒副作用小，且没有免疫排斥反应。
具体地，本发明一方面提供了一种药物组合物或药盒，其包含成体干细胞(优选为自体干细胞)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)。优选地，本发明的组合还进一步包含OPG(骨保护素)。
胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)是一种重要的神经营养因子，专利文献CN105861427A公开了GDNF能够通过在培养液中添加 GDNF因子提高卵母细胞成熟率和早期胚胎发育率，比常规培养液培养下的成熟率和发育率提高10％，能够为体外受精-胚胎移植(IVF-ET) 技术提供高质量的成熟卵母细胞和早期胚胎。
单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是趋化因子家族CC的成员，其能吸引单核细胞和活化的T细胞。MCP-1通过与其受体CCR2的相互作用发挥其生物活性。通过MCP-1基因缺失的小鼠模型发现，该细胞因子在许多疾病模型中的重要性(Gerard C.和RollinsB.J.Nat.Immunol。 2001 2：108)。因此，认为MCP-1是涉及与单核细胞浸润相关的病理学的疾病的重要治疗靶标。
OPG(骨保护素)通常用于治疗骨质疏松。PCT公开第WO97/23614 号描述了Osteoprotegerin(OPG)并发现它在体外和体内负调节破骨细胞的形成。在表达OPG多肽的转基因小鼠中，OPG显著地增加骨密度。分析OPG在体外破骨细胞形成中的活性揭示，OPG阻断来自单核细胞/巨噬细胞前体的破骨细胞的分化。OPG在调节破骨细胞形成的程度方面具有特异性。OPG是阻断骨吸收的有效因子，可以用于预防和治疗骨质量的丢失。
但还没见含有单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)以及任选的OPG组合用于改善雄性的精子活力的报道。
哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴、猪、人等)或他们的细胞能够产生MCP-1、GDNF和OPG这些生长因子，可以通过公知的蛋白质分离和纯化技术分离和纯化这些细胞因子。另外，通过化学合成或无细胞翻译系统也可以合成这些细胞因子，但优选地，从通过引入核酸编码这些蛋白获得的转化体产生的重组蛋白。MCP-1、GDNF和OPG的重组蛋白质可通过上述方法制备。此外，可以通过登录NCBI数据库获得MCP-1、GDNF和OPG的cDNA序列信息，本领域技术人员通过常规方法来制备和分离出纯的重组蛋白质。另外，MCP-1、GDNF和OPG的重组蛋白质是可商购的。
因此，本发明另一方面提供了成体干细胞在制备用于在受试者中治疗或改善雄性精子活力不足的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有成体干细胞和选自MCP-1、GDNF和OPG的一种、两种或三种的细胞因子，任选地，所述药物组合物或药盒还可含有用于治疗或改善雄性精子活力不足的其他药物活性成分，只要该其他成分不抵消上述细胞因子和成体干细胞的活性即可。任选地，所述的药物组合物或药盒中的成体干细胞和细胞因子分别在分开的容器中存放或者成体干细胞和细胞因子在同一容器中存放。
本发明提供了在受试者中治疗或改善雄性精子活力不足的方法，其包括向所述受试者同时或依次施用成体干细胞和细胞因子，其中所述细胞因子选自MCP-1、GDNF和OPG中的一种、两种或三种。任选地，在本发明的方法中，可以同时或者依次施用其他的治疗或改善雄性精子活力不足的药物活性成分。
对于本发明所述的受试者，其优选为哺乳动物，更优选为人。
对于本发明的成体干细胞和细胞因子，本领域技术人员可以对其作出任何修饰，前提是所述修饰不负面影响其活性。例如，可以对蛋白质进行修饰或装载在其他载体上，以提高其在体内的半衰期；或者可以与已知的穿透肽连接，以促进本发明化合物的透皮吸收或者越过血脑屏障等。总之，本领域技术人员可对本发明的化合物进行各种修饰以提高递送效率或用于其他目的并保持其活性。
本发明中作为活性成分的成体干细胞和细胞因子可以连同药学上可接受的载体一起使用。除活性成分外，本发明的方法、用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体，包括促进活性成分加工成制剂(例如适于注射或输注的制剂)的赋形剂和助剂。
适于注射或输注的制剂可包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混悬剂，所述无菌注射液可任选地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和能使制剂与目的接收者的血液等压的溶质，所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。
本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合，且任选地磨碎所得到的混合物，并且需要时，在加入合适的助剂后，加工颗粒的混合物，以获得所需剂型。合适的赋形剂特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素或淀粉制剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
在本发明中施用成体干细胞和细胞因子的量可为能协同治疗受试者中或改善雄性精子活力不足的任何量，其例如可以是相当于约0.01-10mg (每种细胞因子的量)的选自MCP-1、GDNF和OPG中的一种、两种或三种细胞因子，优选0.02-5mg细胞因子和106-108成体干细胞的剂量。更优选地，剂量单位包括约0.1-0.5mg的细胞因子和106-108成体干细胞。最优选地，剂量单位包括约0.2-0.4mg的细胞因子和按照体重以(1-5) ×106个/kg剂量的外周血干细胞。有效量的测定在本领域技术人员的能力内，特别是根据本文提供的公开内容的启示下。
根据本发明，本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物可以以任意有效剂量施用给药受试者。优选地，本发明的药学产品(药物、药剂或药盒)或药物组合物可以以多次剂量给药，例如从约2至约10次剂量，更优选从约3-5次剂量，最优选约3次剂量。在特别优选的实施方案，在给药过程中，以每两个月给药约一次的频率将本发明的药学产品 (药物、药剂)或药物组合物给药至受试者，例如注射、输注。在特别优选的实施方案，给药为通过静脉输注施用细胞因子和成体干细胞。
应当理解本发明的药学产品(药物、药剂或药盒)或药物组合物可以按用于通过任意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。
本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物的剂量单位是基于常规进行给药受试者。例如，剂量单位可以给药多于每日一次、每周一次、每月一次等。剂量单位可以是以两次/周为基础给药，即每周两次，例如每三天一次。
如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。
本发明的药学产品(例如药物组合物或药盒)中可包含涉及该药学产品的说明书，且该说明书可以含有如下内容：适应症(例如卵巢癌)、施用剂量(例如上述所示例性说明的)以及可能产生的副作用等等。
本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。
为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。
具体实施方式
本发明的药物组合物中有效组分是以一个有效量存在的。如在此使用的，该术语“有效量”是指一种量值，当它以一个适当的给药方案给予时足以治疗(治疗学上或预防性地)这种目标失调。例如，一个有效量足以降低或者改善该被治疗的失调的严重程度、持续时间、或进展，防止该被治疗的失调的推进，引起该被治疗的失调的退化、或增强或改进另一种疗法的预防性的或治疗性的效果。
术语“治疗”包括治疗性处理和预防性处理(减低发展的可能性)。该术语是指降低、抑制、减弱、缩小、停止或稳定一种疾病(例如在此描述的疾病或病症，男性精子活力不足)的发展或进展，减轻该疾病的严重性或改进与该疾病相关的症状。
为了从受试者中动员并募集更多的成体干细胞，尤其是为外周血干细胞，优选地，在从受试者采集外周血干细胞之前，向受试者施用至少5 天用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，例如，约5ug/kg/天到10ug/kg/天；更优选地，所述粒细胞集落刺激因子以约6-8μg/kg/天或等同剂量给予受试者，且每天监测白细胞。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。考虑到本发明的发明人在之前的科学研究或临床试验中发现，仅仅回输干细胞本身对于弱精症的改善效果不出色(存在较高的失败率)，发明人在本次项目试验中直接用所筛选出的细胞因子与干细胞组合用于尝试治疗弱精症，以期发现效果更好的干细胞治疗方案。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1外周血干细胞PBMC制备
每日肌肉注射动员剂(重组人粒细胞刺激因子GCSF)，剂量为 5-10ug/kg/天，连续注射5天动员剂，且第二天起每日抽取1ml静脉血监测白细胞，当白细胞上升到25.0 10^10g/L，动员剂用量不超过 (5ug/kg/天)。注射五天GCSF后，当白细胞值达到25.0 10^10g/L以上即可进行PBMC采集，一般状况白细胞可达40.0-45.0 10^10g/L，其为“理想动员状态”，即GCSF对骨髓集落刺激成功。
动员成功后，用血液分离机采集取得干细胞(PBMC)。具体地，在手肘部静脉血管上穿刺，通过密闭管道把血引流到血液分离机中，通过有离心设置的机器进行采集，整个过程需要3-5小时左右，可采集到 120-200ml的PBMC。具体采集量依依据实际需要而定，通常依据体重决定，例如，以70kg为例，需150ml。
采集过程中使用血液保存液：即1000ml的葡糖中22.0g的枸橼酸钠(C6H5Na307.2H2O)血液保存液对于PBMC的使用比例为1：10。对采集取得的PBMC进行分袋处理，以备分次输注用。
实施例2组合物改善男性精子活力的效果
精子活力与VSL、VCL、VAP等参数有显著正相关性，VSL、VCL、VAP 等精子运动参数是反映精子活力的常规指标。本实施例对本发明组合物改善健康且性生活正常的男性精子活力的效果进行考察，具体方法如下。对16名年龄在22～44岁的已婚健康且性生活的正常男性志愿者，在试验开始前，通过实施例1的方法制备外周血干细胞，并采用何江等(中国优生与遗传杂志，2010，18(5)：110)所公开方法采集精液并测定VSL、 VCL、VAP值以及精子活力值(a+b％)，结果以16名志愿者的平均值表示，记为起始值；然后通过输注的方式给与全部受试者本发明药物组合物，即以1×106个/kg体重的外周血干细胞+0.3mgMCP-1+0.3mgGDNF将本发明药物组合物同时沿静脉回输至患者体内，一个剂量。
结果表明，精子活力(a+b，％)、VSL、VCL、VAP的起始值(均值±SD) 分别为40.5±5.6％、32.6±1.8μm/s、60.3±5.8μm/s、36.5±4.3μ m/s，至首次静脉注射2个月后精子活力(a+b，％)、VSL、VCL、VAP的值分别增加24.5％、28.7％、29.2％和28.8％。上述结果表明本发明组合物具有优异的改善男性精子活力的效果。
实施例3：组合物改善男性弱精症的效果
吴先生，约40岁，体重70Kg，患有不育症。对其按照实施例1采集 PBMC，并在50mlPBMC中加入细胞因子组合物 0.3mgMCP-1+0.3mgGDNF+0.3mgOPG，每两个月输注一次，共计回输三次，共输注PBMC150ml(其含有的干细胞个数约为6X107个)，其中首次回输日期是2016年9月18日；第二次回输日期是2016年11月20日；第三次回输日期是2017年1月20日。成功改善精子活动率从1.80％(回输前体检值，见表1，其中标准值：≥40％)到第二次17.6％(首次回输后两个月，见表2)，第三次70％(第二次回输后两个月，见表3)。成功改善精子向前率从1.58(标准值：≥32％，表1)到第二次14.81(表2)，第三次48.2(表3)。该受试者最终改善了弱精症，于2017年4月与其妻子完成自然受孕。
表1：治疗前吴先生的精液各项指标
表2：首次输注后两个月吴先生的精液各项指标
表3：第二次输注后两个月吴先生的精液各项指标
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (10)
1.用于改善受试者的精子活力低下的药物组合物或药盒，其包含成体干细胞、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其还进一步包含OPG(骨保护素)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物或药盒，其中所述MCP-1、GDNF和OPG是重组蛋白。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物或药盒，其中所述外周血干细胞是受试者自体外周血干细胞。
5.外周血干细胞在制备用于在受试者中改善受试者的精子活力低下的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有成体干细胞和选自MCP-1、GDNF和OPG中的一种、两种或三种的细胞因子，以及任选的药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物组合物或药盒含有MCP-1和GDNF的细胞因子。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物组合物或药盒含有MCP-1、GDNF和OPG的细胞因子。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述的药物组合物或药盒中的成体干细胞和细胞因子分别在分开的容器中存放或者成体干细胞和细胞因子在同一容器中存放。
9.MCP-1、GDNF和OPG中的一种、两种或三种的细胞因子在制备用于在受试者中改善受试者的精子活力低下的药物组合物或药盒中的用途，其中所述药物组合物或药盒含有成体干细胞和选自MCP-1、GDNF和OPG中的一种、两种或三种的细胞因子，以及任选的药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述药物组合物或药盒含有MCP-1和GDNF的细胞因子，或含有MCP-1、GDNF和OPG的细胞因子。
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