CN1100135A

CN1100135A - 戊二醛组合物

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Publication number: CN1100135A
Application number: CN94102774A
Authority: CN
Inventors: A·P·马丁
Original assignee: TONI MARTIN MARKETING AND DISTRI BUTORS CC
Current assignee: TONI MARTIN MARKETING AND DISTRI BUTORS CC
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1994-01-29
Publication date: 1995-03-15
Anticipated expiration: 2014-01-29
Also published as: EP0609106B1; JP3933714B2; ES2161235T3; ATE202894T1; CN1056176C; AU671878B2; CA2114470A1; DE69427661T2; AU5473094A; DE69427661D1; EP0609106A1; JPH0769956A

Abstract

提供一种稳定的戊二醛水溶液，包含戊二醛水溶液、非离子型洗涤剂、醋酸钠以及能将溶液pH值调至6-8.5的足量的pH调节剂，该溶液于使用前无需加入活化剂，也不刺激皮肤，未稀释时，于25℃保存至6个月均是稳定的。当进一步以水稀释至不同浓度，它宜于用作消毒、清洁、杀菌、防腐，皮下注射或防腐保存用的最终使用组合物。这些稀释组合物在长达12个月期间是稳定的，使用前不需加入活化剂。

Description

本发明涉及戊二醛组合物。

戊二醛溶液称为清洁剂、消毒剂或杀菌剂。它被证明是一种强力外用杀细菌剂、杀真菌剂及杀病毒剂。然而要使得戊二醛作为有效的消毒剂，其溶液的PH的值必需维持在7-8.5，但因为戊二醛不稳定，要在该PH值范围内保持戊二醛溶液很困难。

现在的办法是，在临使用前在戊二醛溶液中加入各种稳定剂，再由使用者将PH值调到优化活性范围。尽管戊二醛作为广谱杀生物剂有效，但因发现这些稳定剂对皮肤有刺激作用，便降低了其作为清洁剂和/或消毒剂和/或杀菌剂的适用性。并且，尽管有稳定剂存在，但以溶液形式存在的戊二醛，在PH7-8.5时也仅具有2-4周的使用寿命。

根据本发明，一种稳定的戊二醛水溶液包括戊二醛（OCH（CH₂）₃CHO）水溶液、非离子型洗涤剂、醋酸钠（NaC₂H₃O₂）及足量的调节溶液PH值到6.0-7.5的PH调节剂。该溶液被称之为“浓缩液”。

就本发明的浓缩液来说所谓“稳定的”，意味着该浓缩液可贮存长达6个月，而戊二醛不致聚合或其PH不致降到6.0以下。

该浓缩液优选含4-6%m/v戊二醛，更优选含5%m/v戊二醛，19-21%m/v非离子洗涤剂，以及能缓冲该溶液PH于6.5-7的足量醋酸钠，一般约为0.05-0.1%m/v醋酸钠。

优选该浓缩液含有能调节PH为6.5的足量的PH调节剂。

一般说来，在该浓缩液中使用的醋酸钠是英国药典级（B.P级）的，它是将醋酸钠三水合物溶解在水中配制成的1%m/v水溶液形式。

非离子型洗涤剂优选壬基苯基乙氧化物，它一般情况下PH为8.0-9.0，它与醋酸钠一起，其功能相当于缓冲剂，维持本发明水溶液PH值为6-7.5。

PH调节剂可以是碱，例如，它可以是氢氧化钠（NaOH）稀水溶液，优选1N NaOH水溶液。

本发明的浓缩液，可以稀释产生消毒、清洁、杀菌、防腐、皮下注射水溶液或防腐剂最终使用组合物，其PH值为6-3.5。

就本发明的最终使用组合物来说所谓“稳定的”，是指该组合物可贮存长达12个月，无戊二醛聚合作用，或者其PH降于6.0以下，并且使用前不需要进一步活化。

一般来说，用消毒或饮用水于PH7-8.5，将本发明的浓缩物稀释形成这些组合物，提供降低了戊二醛浓度的组合物。

优选在这些稀释的最终使用组合物中，戊二醛浓度是2-0.05%m/v范围。

在本发明的一个实施方案中，提供一种含水的、结合的消毒和清洁组合物，它包含足量的浓度为1%m/v戊二醛的浓缩液，及无菌的或可饮用水量。

最终使用组合物，最少可含有选自由香料、染料、有效指示剂、除臭剂、气雾推进剂、醇类、皂类、乳油及其混合物所组成的一组其它添加剂。

在本发明的另一实施方案中，一种含水消毒组合物含有浓度至少为2%m/v戊二醛的足量的浓缩物，足量无菌或可饮用水以及包含孔雀绿的有效指示剂。

本发明的另一实施方案中，一种含水皮下注射组合物含有浓度为0.01%-0.05%m/v戊二醛的足量浓缩物，以及足量无菌水。

配制本发明的戊二醛浓缩物，贮存于PH6-7.5的中性条件，直至将其稀释，满足最终使用需要。戊二醛于PH6-7.0时具最优活性，而当该浓缩物为活性的时，它并不适于最终施用，因为在该浓缩形式时，假如摄入则有毒性。但在以蒸馏水或可饮用水稀释之后，则可提供毒性大大降低的杀生物有效组合物，其具有如下用途：消毒剂、防腐剂、消毒溶液、清洁剂及杀菌溶液、酒精药签、湿擦清洁布、载体乳脂或肥皂、气雾清洁剂/消毒喷雾剂和皮下注射溶液。

采用戊二醛原始水溶液，加入氢氧化钠溶液形式的PH调节剂，并试验PH值直到PH值为6-8.5，以制备形成浓缩液。分别配制壬基苯基乙氧基化物形式的非离子型洗涤剂，加热提高其在戊二醛水溶液中的溶解度，然后也将其加入到戊二醛溶液中。将醋酸钠三水合物溶于水中，分别配制醋酸钠水溶液，然后也将其加入该溶液中。壬基苯基乙氧基化物和醋酸钠相结合对于本发明来说是很重要的，因它的功能是作为缓冲剂，使之稳定或维持PH值在相当窄，而对浓缩液的贮存又相当重要的范围之内。

本发明的浓缩液关键特性是，长达6个月期间很稳定。而所有以前的戊二醛溶液仅仅在2-4周内是稳定的，因为PH改变，引起戊二醛的聚合作用，结果降低了溶液中醛分子的浓度，从而使得溶液的杀生物活性降低。

当按下文详细描述加以稀释时，本发明的最终使用组合物一般PH值为6-8.5，在该PH值下，戊二醛活性最高。由下述实验结果可证实，在该中性或接近中性的PH值条件下，该溶液不具腐蚀性和刺激性，因此受使用者的喜爱。它们也不损坏家庭用粪池，并且使用之前不需加入活化剂，使之容易配制。

下述为实施例5组合物对兔的基本皮肤刺激试验：

松木戊二醛(0.44%m/v)

对三只兔四小时的平均皮肤

接触作用: 水肿: 0.333

红斑: 0.000

对三只兔四小时的平均皮肤

擦伤作用: 水肿: 0.888

红斑: 0.000

对三只兔72小时的平均皮肤

接触作用: 水肿: 0.000

红斑: 0.000

对三只兔72小时的平均皮肤

擦伤情况: 水肿: 0.222

红斑: 0.333

1.776

刺激指数 = 1.776

4

= 0.444

柠檬戊二醛(0.2%m/v)

对三只兔4小时的平均皮肤

接触作用: 水肿: 0.000

红斑: 0.000

对三只兔4小时的平均皮肤

擦伤作用: 水肿: 0.888

红斑: 0.000

对三只兔72小时的平均皮肤

接触作用: 水肿: 0.000

红斑: 0.000

对三只兔72小时的平均皮肤

擦伤作用: 水肿: 0.000

红斑: 0.000

0.888

刺激指数 = 0.888

4

= 0.222

根据基本刺激指数的意义，其值为5或5以上考虑为阳性表征。松木戊二醛和柠檬戊二醛二者的基本刺激作用指数均小于0.5，因此，该试验样品不可能归类于阳性刺激作用。

将一把医用新剪刀（标明为不锈钢），在实施例2的消毒液中浸泡约二个月。将另一把同样的剪刀在自来水中浸泡同样长时间，作为对照。

该腐蚀作用试验表明，于消毒液和/或自来水中浸泡之后，无腐蚀、不着色、无裂缝侵袭发生。因此，很清楚该消毒溶液不引起仪器腐蚀。

在各种不同使用中，本发明的戊二醛组合物的最小和最大使用浓度如下：

最终使用组合物戊二醛浓度

消毒剂最小2%

防腐剂最大0.3%

卫生溶液最大2%-1%

清洗和杀菌溶液最大1%

酒精棉签最大0.2%

湿擦清洁布最大0.2%

防护乳脂或肥皂最大0.3%

气溶胶清洁剂/消毒喷射液最大0.2%

皮下注射溶液 0.05-0.1%

浓度为2%时，该组合物包含约7-9%m/v优选的非离子型洗涤剂壬基苯基乙氧化物。

卫生消毒时所进行的稳定性试验结果总结如下，本发明的最终使用组合物列于下表。进一步试验将各种染料加到溶液中，看是否影响溶液（戊二醛浓缩液）的稳定性和/或PH值。从下面结果可清楚看到，它们并不受到影响。

稳定性试验结果总结

贮存温度-25℃（室温）

日期 PH 戊二醛浓度试验

89年11月 6.52 1.3% 清澈

90年2月 6.5 1.29% 清澈

90年5月 6.53 1.25% 清澈

90年8月 6.49 1.27% 清澈

90年11月 6.5 1.25% 清澈

90年2月 6.51 1.24% 清澈

贮存温度-32℃

日期 PH 戊二醛浓度试验

89年11月 6.5 1.31% 清澈

90年2月 6.5 1.26% 清澈

90年5月 6.5 1.20% 清澈

90年8月 6.47 1.22% 浅黄

(加入染料)

90年11月 6.52 1.23% 浅黄

(加入染料)

90年2月 6.5 1.20% 浅黄

(加入染料)

贮存温度-25℃(室温)

91年5月 6.53 1.25% 绿色

(加入染料)

91年5月 6.52 1.23% 黄色

(加入染料)

91年8月 6.45 1.27% 绿色

(加入染料)

91年8月 6.49 1.25% 黄色

(加入染料)

贮存温度-32℃

91年5月 6.5 1.26% 绿色

(加入染料)

91年5月 6.49 1.25% 黄色

(加入染料)

91年8月 6.47 1.23% 绿色

(加入染料)

91年8月 6.49 1.23% 黄色

(加入染料)

正如上面所述，本发明的最终使用组合物毒性不高。按下面所介绍的，将实施例2和5的不同浓度的组合物进行各种毒性试验。

进行人皮肤斑试验、间歇皮肤接触试验、吸入试验及眼接触试验。虽然应避免眼接触，但发现如果浓度仅为2%，1%或更低时，该产物是安全的。

进行口服毒性试验得到下述结果：

LD₅₀1.87ml/Kg 浓度为25% 强毒性

LD₅₀2.00ml/Kg 浓度为5% 轻微毒性

发现若吞服或吸入实施例2或5的2%戊二醛组合物，则刺激试验动物的粘膜。但所有实验动物均存活。在动物体内以大于2%的致死剂量浓度进行试验之后，进行尸体解剖，发现动物的肺组织受到损伤。因此很明显，若内服使用，大于2%浓度是强毒性的。

以戊二醛氨反应产物进行急性毒性研究表明，它们是非毒性的并能完全生物降解。

下面是本发明各种最终使用组合物的详述实施例。

实施例1

浓缩液

按下述配方配制5%戊二醛水浓缩液:

配料成分 %m/v

戊二醛25% 5

壬基苯基乙氧化物 20

1N NaOH水溶液(PH调节剂) 足以将PH值调节

到6.0-7.0

(最优6.5的量)

1%m/v醋酸钠水溶液 0.1-0.05

水配制100ml以足

够量

将醋酸钠三水合物（B.P级）溶于水中，配制成1%m/v醋酸钠水溶液，形成其1%m/v原液，并将其进一步稀释给出上面要求的配方。

所用戊二醛购自南非，为Union Carbide South Africa Ltd.的商品名“UCARCIDE”的25%或50%的水溶液。

将“UCARCIDE”与水混合形成溶液，配制成5%m/v水浓缩液，然后用NaOH溶液调节所得溶液的PH值。将壬基苯基乙氧化物加热至50℃，然后加入并彻底混合。等溶液回到室温，加入1%m/v醋酸钠水溶液并混合之。然后任意加入香料（0.1m/v）和食品级染料（0.1m/v）并混合。

在室温下（25℃），5%m/v戊二醛浓缩液可以贮存6个月。

由Stellenbosch大学病毒学系进行过HIV（病毒）试验。这些试验在实验室中进行，使用从Louis Pasteur Institute Paris进口的成活病毒进行。这些试验在含多达20%血清的血液/有机物中进行。试验证明，将实施例1的浓缩液稀释至0.05%，外用于身体，在有机物存在下5分钟内能使病毒失活。该试验使用新鲜产物和12个月的老产品进行。

该5%m/v浓缩液可以用无菌或可饮用水适当稀释，提供例如1%m/v、2%m/v、0.3%m/v、0.2%m/v、0.1%m/v及0.05%最终使用组合物，该组合物中，PH范围为7.0-8.5时，戊二醛激活到其最佳效率。

2%或更低的最终使用组合物，在PH为6.0-8.5（6.5最优）时可贮存12个月。

实施例2

医用消毒剂和卫生组合物

将5%m/v浓缩液（如实施例1所述配制的）稀释至2%m/v戊二醛，然后加入称之为B.P级孔雀绿的0.01%m/v防腐有效染料。该染料由于存在醛基而激活变成兰色。因此，如果该消毒液失去颜色，那么就表示该戊二醛溶液已无活性。

该溶液适宜贮存直到12个月，可以不稀释原样使用，也可进一步用无菌或可饮用水稀释，为医疗方面使用，例如外科手术、手术示范室、加护病房或一般应用。将大量2%组合物进一步稀释到不同浓度，提供各种不同的最终使用组合物，用于消毒器具（2%浓缩物），为溢出的体液，或严重污染面杀菌（0.5%），任何表面（例如病房）的一般轻型清洁处理（0.2%）。

实施例3

一种防腐组合物

将实施例2的2%组合物用去离子水稀释至0.3%浓度时，适宜用作防腐溶液。

实施例4

皮下注射用灭菌组合物

不加染料的实施例2的2%组合物，当将其用无菌水稀释至0.01%m/v～0.05%m/v浓度，并不加热配制时，适宜于用作皮下注射组合物。该组合物通过过滤消毒。该注射组合物目的是，当皮肤损伤后，一般是处理感染病人时受伤的医务人员，使之予防感染。该组合物于皮肤创面周围局部注射，对由于污染针头和其它医疗器具割痕或伤口提供一定的抗感染保护作用。

实施例5

工业或消费者使用的清洁/灭菌组合物

一种工业或消费者使用的清洁/灭菌组合物配方如下：

配料成分 %m/v

戊二醛 1

壬基苯基乙氧化物 8

香料 0.01

食用染料 0.01

1N NaOH水溶液足以调节PH值到

6.0-6.5

1%m/v醋酸钠三水合物溶液 0.1到0.5

水足以配制成100

体积单位

与实施例2相同，该组合物适宜于贮存直至12个月，并可用无菌或可饮用水进一步稀释。在家庭环境中可以进一步稀释10倍最终使用，例如在该浓度洗碗最好。

在下述环境中，使用这些组合物的试验完全成功：病理学实验室清洁;奶牛场设备卫生的微生物学总计数;畜牧场动物栏清洁;甲醛水溶液与“KLEENOX”（注册商标）及与戊二醛抗I.B.D病毒（家禽Gambro病）的比较研究;鸡孵化室清洗试验;药物设备及供应室清洁;巧克力制造填充机的卫生;厕所和办公室的清洁;教学设备;宾馆洗碗机和洗衣机;印刷混筒和印刷机清洁;诊室和医疗中心的清洁;工业区、小卖部及雇工场所的清洁;以及汽车修理店机械手的清洁。

实施例6A

将实施例1的5%m/v浓缩物用10%-12%v/v异丙醇水溶液稀释25倍，形成0.2%m/v戊二醛溶液，用这样配制的组合物制成酒精棉签。

实施例6B

用乙醇代替异丙醇，制成实施例6A同样的酒精棉签，可任意加入香料到溶液中。

实施例7

用水稀释实施例1的5%m/v浓缩液25倍，得到0.2m/v%戊二醛溶液，如此配制的清洁溶液宜于制湿擦清洁布。任意加入香料（0.01%m/v）。首先将该湿擦布浸入0.1%偏硫酸氢钠溶液中，该溶液起还原剂作用，在贮存或使用期避免或至少抑制氧化作用，并因此使湿擦布脱色，然后使其干燥。然后将该湿擦布放入含戊二醛溶液的容器内。

实施例8A

用65%v/v乙醚（气雾推进剂）水溶液，将实施例1的5%m/v浓溶液稀释25倍，形成0.2%戊二醛喷雾剂，配制成防腐/灭菌用的气雾剂。由Haarmann和Reimer以77317C配方出售的烟草除味剂（0.1%）被加入到上述制剂中，并任意加入香料（0.01%m/v）。

实施例8B

按上述方法配制的气雾剂，在病理学实验室用来消毒血液沾洒后的实验台。不含香料及烟草除味剂。

实施例9

制得包括实施例1浓溶液的标准非水防护乳脂B.P及标准液体肥皂。防护乳脂/肥皂中戊二醛浓度为0.3%m/v，其配方分别如下：

洗手肥皂：

1.十二烷基硫酸钠

2.成珍珠色剂（阴离子型和非离子型成份及甘油单硬脂酸酯混合物）

3.氯化钠

4.氧化烷基二甲基胺

5.多元醇脂肪酸酯

6.0.3%戊二醛

7.香料（花香料）

8.染料（粉红色）

防护乳脂：

1.氢氧化钾

2.山梨醇

3.二甲基聚硅氧烷油

4.硬脂酸

5.柠檬香料

6.0.3%戊二醛

正如前面的实施例所述，本发明的优点是提供溶液状的有效清洁剂及杀菌剂。因为该溶液在中性PH值下基本保持稳定，所以它们无腐蚀性，使用者和家庭主妇使用很受欢迎。并且在室温下（25℃）贮存，该2%或更低浓度的组合物在12个月期间都是稳定的。此外，小于2%浓度的戊二醛溶液不刺激皮肤，使用之前也不需要加活化剂。由下述实验证明，它们的杀生物效果是非常优良的。2%的浓溶剂也能杀孢子，因此可用于医疗器具的消毒。

下面的E.P.A（环境保护署）的同等卫生试验，也使用实施例2和5的组合物来进行。

不锈钢、铝、黄铜、铬、玻璃、上釉或不上釉陶瓷瓦、亚麻油毡地板砖、乳胶橡胶、聚乙烯、油漆和非油漆木料暴露于2.3×10⁶浓度的金黄色葡萄球菌（Staphylococus aureus）（ATCC6538）和肝炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）（ATCC4352）生物体中。然后用含实施例2和5的清洁溶液的清洁布揩擦之。

发现所有生物体均被杀死。

已证明实施例2的组合物对下述微生物有效（有关实验方法或进行该试验的组织/机构在下表后面给出）。

Escherichia Coli (3)(1) Rotavirus SA-11 (6)

Salmonella Typhi (6) Legionalla Pneumophilia (4)

Staphylococcus Aureus (3)(1) Mycobacterium SPP (4)

Salmonella Pollorum (6) Bacillus Anchracis (6)

New Castle disease virus (2)(6) Clostridium Tetani (6)

Influenza (2)(6) Clostridium Bifermentans (6)

Coxsackie virus (2)(6) Clostridium Sporogenes (6)

Hepatitis B virus (6)(4) Bascillus Phmilis (6)

Bacillus Subtilis (5)(4) Proteus Vulgaris (6)

Equine Infectious Poliomyelitis virus

anemia virus (6) type 1 Mahoney strain (6)

Pseudomonas Aeruginosa (3)(5)(1) Desulfovibrio desulfuricans(6)

Proteus Rettgeri (6) Desulforomaculum SP (6)

Trichophyton Gypseum (6) Mucor Hiemalis (6)

Microsporum Gypseum (6) Rhizopus Stolonifer (6)

Candida Albicans (11) Aspergillus Niger (5)(6)

Enterobacter Cloaca (6) Penicilliun Chrysogenum (6)

Infectious Bursal disease virus (7)(6) Saccharomyces Cereviseae(6)

Avian Reovirus (6) Trichophyton Mentagrophytes

var

interdigitale (6)

Klebsiella pneumonial (8)(4) Sporothrix Schenchlaii (10)

HIV virus 1 (Aids) (9)

实验方法学

(1)SABS261 (2)AOAC(美国标准分

析化学试验方法)

(3)美国典型培养物 (4)Union Carbide/EPA

保藏中心等同试验

ATCC6538

SABS 639 modified

(5)Kelsey Sykes Test (6)Union Carbide

SABS (USA)

(7)Onderstepoort (8)ATCC4352

(SA) 微生物标准

(9)Stellenbosch (10)SABS 433-195

University(SA) SATCC352(南非典型

培养物保藏中心)

(11)SABS 433-1953 (12)Medical Research

SATCC354 Council of SA

(13)Pretoria University

Dept of Poultry Diseases

更具体说来，对于以结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）进行的试验条件如下：

a）样品稀释度 2%，0.5%和0.2%

b）稀释剂无菌水

c）试验温度 22℃

d）试验生物结核分枝杆菌

e）试验生物体载量每1.0ml约10⁷生物体

f）暴露时间 10、20和30分钟

g）失活剂适宜的液体失活剂

h）计数介质 Lowenstein Jensen 介质

试验方法

根据用于医疗器具的，以戊二醛为基础的消毒剂试验标准说明书对样品进行试验。

结果

注意：

当按6.2小节试验时，该灭菌剂在所示浓度下应当在给定的时间限度内杀死至少99.99%生物体。

绿脓假单胞菌（P.aeruginosa）-5分钟

黑曲霉（A.niger）-15分钟

枯草杆菌（B.subtilis）变种（globigii）的孢子-4小时

更具体说来，使用绿脓假单胞菌、黑曲霉和枯草杆菌孢子作为试验生物体的Kelsey Sykes试验（5）和效果试验按下述条件进行。

试验方法

按照对以戊二醛为基础的灭菌剂试验标准说明书，对4种组合物样品A、B、C、D进行试验。

结果

Kelsey Sykes 试验（修改过）

Claims

1、稳定的戊二醛水溶液，包含：

戊二醛水溶液；

非离子型洗涤剂；

醋酸钠；以及

足以使溶液PH值为6.9-8.5的足够量的PH调节剂。

2、根据权利要求1的溶液，其中含4-6%m/v戊二醛，9-21%m/v非离子型洗涤剂和0.05-0.1%m/v醋酸钠。

3、根据权利要求2的溶液，其中含5%m/v戊二醛。

4、根据前述任一权利要求的溶液，其中非离子型洗涤剂是壬基苯基乙氧化物。

5、根据前述任一权利要求的溶液，其中PH调节剂是碱。

6、根据权利要求5的溶液，其中碱是1NNaOH水溶液。

7、根据权利要求6的溶液，其中含有能调节PH值到6.5的足量NaOH。

8、包含足量前述权利要求任意之一的戊二醛溶液的组合物，系将前述任意权利要求之一的戊二醛溶液用一定量的水加以稀释，使戊二醛的浓度为0.05%m/v-2%m/v范围，PH值范围为6-8.5。

9、根据权利要求8的组合物，用作消毒清洁、杀菌、防腐、皮下注射或防腐保存的最终使用组合物。

10、根据权利要求8或9的含水杀菌和清洁组合物，包含足量的戊二醛溶液，其中戊二醛浓度为1%m/v。

11、根据权利要求8或9的含水消毒组合物，包含足量的戊二醛溶液，其中戊二醛浓度为2%m/v，且包括含孔雀绿的有效指示剂。

12、根据权利要求8和9的含水皮下注射组合物，包含足量的戊二醛溶液，其中戊二醛浓度为0.05%m/v～0.1%m/v。

13、一种杀菌和清洁的擦物，包含先用偏硫酸氢钠浸渍，然后用权利要求8的组合物浸渍的基质物。