CN110013542B - 一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物，所述药物包括预防/治疗突触核蛋白病有效剂量的多肽类似物；其中，所述多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、工程结合蛋白β‑wrapins中的氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ。通过上述方式，本申请能够在预防/治疗突触核蛋白病方面起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用。

Description

一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物
技术领域
本申请涉及医疗技术领域，特别是涉及一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物。
背景技术
α-突触核蛋白是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病等的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分。α-突触核蛋白在各种生理、环境因素的影响下异常表达和聚集，通过一系列的氧化应激等生化反应，产生了对神经元的毒性作用，从而参与了帕金森病等的发生。α-突触核蛋白不仅参与家族性、遗传性帕金森病，而且也参与散发的帕金森病。高水平的α-突触核蛋白被认为是在帕金森病中引发多巴胺能神经元死亡的元凶。因此，研究清除帕金森病患者中α-突触核蛋白的方法对治疗帕金森病显得极为有效。
本申请发明人在长期研究过程中发现，目前治疗帕金森病最主要的药物分为两大类：抗胆碱药物和影响多巴胺能的药物。上述两大类药物虽然能改善症状，但不能阻止病情的发展，也无法治愈疾病。因此，研究一种新型预防/治疗帕金森病的药物显得尤为重要。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物，能够在预防/治疗突触核蛋白病方面起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用。
为解决上述技术问题，本申请采用的一个技术方案是：提供一种预防/治疗突触核蛋白病的药物，所述药物包括预防/治疗突触核蛋白病有效剂量的多肽类似物；其中，所述多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ。
其中，所述多肽类似物包括：所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段、所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ。
其中，所述多肽类似物为所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段、所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ形成的融合蛋白。
其中，在所述融合蛋白中，所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段位于所述融合蛋白的N端，所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段位于所述融合蛋白的中部，分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ位于所述融合蛋白的C端；其中，所述多肽类似物的序列为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
其中，所述突触核蛋白病包括帕金森病。
为解决上述技术问题，本申请采用的另一个技术方案是：提供一种多肽类似物，用于制备预防/治疗突触核蛋白病的药物，所述多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ。
其中，所述多肽类似物包括：所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段、所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ。
其中，所述多肽类似物为所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段、所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ形成的融合蛋白。
其中，在所述融合蛋白中，所述转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段位于所述融合蛋白的N端，所述工程结合蛋白β-wrapins中第37-51位氨基酸片段位于所述融合蛋白的中部，分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ位于所述融合蛋白的C端；其中，所述多肽类似物的序列为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
为解决上述技术问题，本申请采用的又一个技术方案是：提供一种多肽类似物，所述多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ、以及具有识别功能的氨基酸片段；其中，所述转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段位于所述多肽类似物的N端，分子伴侣介导的自噬所必需的所述关键序列KFERQ位于所述多肽类似物的C端，所述具有识别功能的氨基酸片段位于所述多肽类似物的中间。
本申请的有益效果是：区别于现有技术的情况，本申请所提供的预防/治疗突触核蛋白病的药物包括多肽类似物，该多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ。其中，转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段带动上述多肽类似物穿透并进入细胞中，工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段能够识别出突触核蛋白并与突触核蛋白进行结合，诱导分子伴侣介导的自噬(CMA)的关键序列KFERQ能够带动结合有突触核蛋白的多肽类似物进入蛋白酶体进行降解，进而达到清除突触核蛋白的目的，即本申请所提供的多肽类似物在预防/治疗突触核蛋白病方面能够起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。其中：
图1为四个实验组进行网格实验的一实施方式的结果示意图；
图2为四个实验组进行杠杆实验的一实施方式的结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性的劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请提供了一种预防/治疗突触核蛋白病(例如，帕金森病等)的药物，该药物包括预防/治疗突触核蛋白病有效剂量的多肽类似物；该多肽类似物包括：该多肽类似物Tat-β-wrapins-KFERQ包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ。
其中，转录反式激活蛋白Tat能够跨膜进入细胞内部，具有很强的内化作用。Tat蛋白一般由86-102个氨基酸残基组成，本申请可以选取Tat蛋白中的第47-57位氨基酸片段，第47-57位氨基酸片段缩写为YGRKKRRQRRR，具体为Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg。当然，在其他实施例中，也可选取Tat蛋白中包含上述第47-57位氨基酸的其他更长的片段。
其中，本申请可以选取工程结合蛋白β-wrapins中的第37-51位氨基酸片段，该第37-51位氨基酸片段能够有效识别出突触核蛋白并与突触核蛋白进行结合，第37-51位氨基酸片段缩写为VLYVGSKTKEVVHGV，具体为Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val。当然，在其他实施例中，也可选取β-wrapins蛋白中包含上述第37-51位氨基酸的其他更长的片段。
其中，关键序列KFERQ可诱发分子伴侣介导的自噬，分子伴侣介导的自噬(CMA)是通过溶酶体途径选择性降解胞质中带KFERQ序列的蛋白质，以达到清除的目的。本申请可以选取诱导分子伴侣介导的自噬(CMA)中的关键序列KFERQ，具体为Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。当然，在其他实施例中，也可选取诱导CMA的包含上述关键序列的氨基酸的其他更长的片段。
即本申请所提供的多肽类似物中转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段带动上述多肽类似物穿透并进入细胞中，工程结合蛋白β-wrapins中的氨基酸片段能够识别出突触核蛋白并与突触核蛋白进行结合，诱导分子伴侣介导的自噬(CMA)中的关键序列KFERQ能够带动结合有突触核蛋白的多肽类似物进入蛋白酶体进行降解，进而达到清除突触核蛋白的目的，即本申请所提供的多肽类似物在预防/治疗突触核蛋白病方面能够起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用。
在本实施例中，多肽类似物为转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段、工程结合蛋白β-wrapins第37-51位氨基酸片段以及分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ形成的融合蛋白。在本申请中，融合蛋白利用基因工程的方法将三种氨基酸片段连接并表达相应蛋白质融合产物。
在一个应用场景中，在融合蛋白中，转录反式激活蛋白Tat中第47-57位氨基酸片段位于融合蛋白的N端，工程结合蛋白β-wrapins第37-51位氨基酸片段位于融合蛋白的中部，分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ位于融合蛋白的C端。例如，在本实施例中，多肽类似物的序列可参见序列表中的序列1，具体为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
当然，本申请所提供的多肽类似物还可为将序列1中的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且与预防/治疗突触核蛋白病相关的由序列1衍生的多肽类似物。
此外，在本申请中，该预防/治疗突触核蛋白病的药物还可包括医药上可接受的载体，例如，惰性稀释剂、填充剂、水等。若需要，上述药物还可包含另外的成分，例如，调味剂、粘合剂等。
在本申请中，药物的有效剂量取决于患者的物种、性别、体重、年龄、医学状况、给药途径以及所治疗病症的严重程度。熟练的医师可以很容易地确定和规定预防/治疗疾病的药物有效剂量。
当然，在其他实施例中，上述药物中也可包含其他有助于预防/治疗突触核蛋白病的有效成分。例如，本实施例中预防/治疗突触核蛋白病的药物包括至少两种活性组分，分别为第一活性组分和第二活性组分，其中第一活性组分为上述多肽类似物，第二活性组分为其他有助于预防/治疗突触核蛋白病的有效成分。将第一活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第一制剂，将第二活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第二制剂，患者依次服用上述第一制剂和第二制剂。或者，可以将第一活性组分、第二活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第三制剂，患者服用上述第三制剂。在本实施例中，上述第一活性组分和第二活性组分的有效剂量比为1:1、2:1、1:2等，该有效剂量比可由医师根据实际情况进行调整，本申请对此不作限定。
本申请还提供了一种多肽类似物，用于制备预防/治疗突触核蛋白病的药物，该多肽类似物的具体结构可参见上述实施例，在此不再赘述。
本申请在上述实施例的基础上，还可进一步扩展其应用，例如，本申请还提供了一种多肽类似物，该多肽类似物包括：转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段、分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ、以及具有识别功能的氨基酸片段；其中，转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段位于多肽类似物的N端，分子伴侣介导的自噬所必需的关键序列KFERQ位于多肽类似物的C端，具有识别功能的氨基酸片段位于多肽类似物的中间。在该多肽类似物中，转录反式激活蛋白Tat中的氨基酸片段带动上述多肽类似物穿透并进入细胞中，具有识别功能的氨基酸片段能够识别出作用靶点进行结合，诱导分子伴侣介导的自噬(CMA)中的关键序列KFERQ能够带动结合有靶点的多肽类似物进入蛋白酶体进行降解，进而达到清除的目的。
下面以具体的数据来说明多肽类似物在预防/治疗突触核蛋白病提供了有效的借鉴作用。
首先需要说明的是：下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规生化试剂商店可以购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，所有结果以平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示。数据分析采用双因素方差分析(Two-Way ANOVA)；post hoc均采用Turkey检验完成。以p＜0.05作为差异显著性标准。
下述实施例中雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠由南通大学动物实验中心提供，体重为220-260g；多肽类似物Tat-β-wrapins-KFERQ由人工合成，其氨基酸序列如序列表中的序列1所示。对照组对照肽Tat-scramble-KFERQ由人工合成，其氨基酸序列如序列表中的序列2所示。
首先对实验SD大鼠共50只进行鱼滕酮(Rotenone)诱导的帕金森病PD模型的建立，具体原理和方法如下：
鱼滕酮(Rotenone)是一种天然的杀虫剂，其起源于某些特殊植物的根部，并且是一种线粒体复合物Ⅰ的高亲和力的特异性抑制剂。鱼滕酮模型可以产生许多PD的特征，包括黑质纹状体多巴胺能神经元的变性和DA神经元内Lewy体的形成。这些包涵体主要成分为突触核蛋白。实验大鼠出现运动徐缓，姿态不稳，步态不稳以及一些振颤的迹象。
抓住大鼠并固定于掌心，将其腹部朝上头且头部略向下，使腹腔脏器移向上腹部，用手抓紧大鼠背部皮肤可使腹部皮肤紧绷，于下腹部腹中线一侧(旁开2mm)刺入皮下，在皮下平行腹中线推进针头4mm，再以45度角向腹腔内刺入，当针尖通过腹肌后抵抗力消失，回抽无回流物，缓慢注入药液。其中，鱼藤酮的注入量为2.5mg/kg/day，连续4周。
将大鼠按照如下方式分为四个实验组进行饲养：
实验组1(对照+Tat-scramble-KFERQ组)：正常适应性饲养28天，第29天时尾静脉注射对照肽Tat-scramble-KFERQ，注射剂量为10mg/kg，共10只大鼠；
实验组2(对照+Tat-β-wrapins-KFERQ组)：正常饲养28天，第29天时尾静脉注射多肽类似物Tat-β-wrapins-KFERQ，注射剂量为10mg/kg，，共10只大鼠；
实验组3(Rotenone处理组+Tat-scramble-KFERQ组)：连续进行28天腹腔鱼藤酮注射，第29天时尾静脉注射对照肽Tat-scramble-KFERQ，注射剂量为10mg/kg，共15只大鼠；
实验组4(Rotenone处理组+Tat-β-wrapins-KFERQ组)：连续进行28天腹腔鱼藤酮注射，第29天时尾静脉注射多肽类似物Tat-β-wrapins-KFERQ组，注射剂量为10mg/kg，共15只大鼠；
其中，上述实验组3和实验组4中第29天时按照如下方式注射对照肽或多肽类似物：先让动物钻进棉纱手套里，徒手按住动物背部。用70％-75％酒精棉球涂擦大鼠尾巴，再用干棉球擦干。右手大拇指及食指挤压大鼠尾巴根部静脉并往尾巴尖部推，同时将尾部向左旋或向右旋约90度，使一侧尾静脉充盈并朝上。操作者左手朝上，食指及中指置大鼠尾巴之下，拇指置大鼠尾巴之上，夹住大鼠尾巴尾部，用拇指和食指控制大鼠尾巴角度，使其尾巴尖部朝下。左手食指及中指靠在实验台边缘，使大鼠尾巴与实验台保持平行。使其尾巴尖部朝下。左手食指及中指靠在实验台边缘，使大鼠尾巴与实验台保持平行。操作者右手持2.5ml注射器(5号针头)，使针头与静脉平行(小于15度)，从尾下五分之一处(约距尾尖3-5cm)处进针。于大鼠尾巴拐弯处(朝下处)平行刺入已经充盈的尾静脉内约5mm。稍回抽见有回血，说明针头已经准确插入静脉内。操作者松开注射器，食指及中指夹住注射器外套，拇指推注射器按手，并将药液按一定速度推入，同时松开挤压的血管。刺入后先缓注少量药液，如无阻力，表示针头已进入静脉，可继续注入。若注射时有较大阻力，说明针头未刺入血管，应重新向尾根部移动注射。
进行完多肽类似物和对照肽注射后2小时，对大鼠进行网格实验，测试方法如下：把大鼠头朝上爪子挂于金属网格中央(网格长25.5cm，高44cm，网格间距1cm)，保持网格与地面垂直，耻爪均抓住金属网格，用秒表记录大鼠静止状态到其任一爪子移动时的时间，即为移动潜伏期。记录大鼠爪子移动或任何一种形式的第一运动时间用来量化大鼠的僵直程度。其结果如图1所示，实验组1大鼠的不动时间较实验组2大鼠的不动时间没有显著差异，实验组4大鼠相比实验组3大鼠在网格实验中表现出了任一爪子移动潜伏期进行性缩短，差异有统计学意义(p<0.001)。
进行完多肽类似物和对照肽注射后2小时，对大鼠进行杠杆实验，测试方法如下：杠杆实验：将大鼠的两个前爪挂于一根离地面9cm高的圆棒上，记录爪子移动的潜伏期。该潜伏时间可以作为量化大鼠僵直程度的指标，评估病程进展。其结果如图2所示，实验组1大鼠的不动时间较实验组2大鼠的不动时间没有显著差异，实验组4大鼠相比实验组3大鼠在杠杆实验中爪子滑动时间缩短，差异有统计学意义(p<0.001)。
以上实验结果表明，大鼠尾静脉注射多肽类似物Tat-β-wrapins-KFERQ显著逆转鱼藤酮导致的帕金森病的行为学障碍。
以上所述仅为本申请的实施方式，并非因此限制本申请的专利范围，凡是利用本申请说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本申请的专利保护范围内。
SEQUENCE LISTING
<110> 南通大学
<120> 一种预防/治疗突触核蛋白病的药物及多肽类似物
<160> 2
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 1
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Leu Tyr Val Gly
1 5 10 15
Ser Lys Thr Lys Glu Val Val His Gly Val Lys Phe Glu Arg Gln
20 25 30
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工合成
<400> 2
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Glu His Leu Val Val
1 5 10 15
Gly Lys Ser Val Val Gly Lys Thr Val Tyr Lys Phe Glu Arg Gln
20 25 30

Claims (4)

1.一种预防/治疗突触核蛋白病的药物，其特征在于，
所述药物包括预防/治疗突触核蛋白病有效剂量的多肽类似物；
其中，所述多肽类似物的序列为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述突触核蛋白病包括帕金森病。
3.一种多肽类似物，用于制备预防/治疗突触核蛋白病的药物，其特征在于，
所述多肽类似物的序列为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
4.一种多肽类似物，其特征在于，
所述多肽类似物的序列为：
Try-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Val-Leu-Try-Val-Gly-Ser-Lys-Thr-Lys-Glu-Val-Val-His-Gly-Val-Lys-Phe-Glu-Arg-Gln。
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