CN109999335A - 基于使用者吸入控制治疗剂的离子电渗递送的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明的多个实施例提供了用于经皮递送治疗剂以用于治疗例如来自烟碱的成瘾渴望的方法。用于这类递送的一种方法的一个实施例包括将至少一个电极组件定位成与一名患者的皮肤处于电联通。该组件包括一种溶液，该溶液包含被动地扩散到皮肤中的一种治疗剂。在一个第一时期中，使用一个第一电流将一个剂量的药剂从该组件递送到皮肤中，该第一电流具有一个特征，例如极性和量值，以便将该药剂排斥出该组件。在一个第二时期中，使用具有一个特征以便吸引该药剂的一个第二电流来将药剂保留在该组件中，这样使得最小化了药剂向皮肤中的递送。在多个具体的实施例中，可以使用来自该患者的一个输入使用模仿一种吸入形式的烟草的一个吸入感测装置按需递送一个剂量的药剂。

Description

基于使用者吸入控制治疗剂的离子电渗递送的系统和方法

本申请是2016年5月5日递交的申请号为201480060772.2，发明名称为“用于基于使用者吸入控制治疗剂的离子电渗递送的系统”的分案申请。

技术领域

在此描述的多个实施例涉及用于经皮药物递送的多种组件和方法。更确切地说，在此描述的多个实施例涉及用于多种药物及其他治疗剂的离子电渗经皮递送的多种组件和方法。仍然更确切地说，在此描述的多个实施例涉及用于使用多种治疗剂的离子电渗经皮递送来治疗成瘾渴望的多种组件和方法，其中基于来自放置在使用者口中的感测装置的输入来起动该经皮递送。

背景技术

香烟和其他形式的烟草成瘾影响着数百万的美国人。烟瘾破坏生活质量，造成许多致命疾病，这些疾病包括心脏病和肺病以及多种形式的癌症。根据疾病防治中心(CDC)，在美国，吸烟每年造成近500,000例仅仅由于心脏病和肺病以及多种形式的癌症所致的死亡。其他形式的烟草使用，诸如吸用雪茄和烟斗以及嚼用烟草也是造成每年由于口腔癌和咽喉癌以及其他形式的癌症所致的无数死亡的原因。吸烟和其他形式的烟草成瘾都是由于烟碱的存在，烟碱是在烟草植物中发现的一种高度成瘾生物碱物质。成瘾是由于烟碱对大脑具有的大量影响精神状态的效果，包括满足感、镇静、放松等等。在香烟的情况下，由于以下事实而使问题变得更糟：烟草公司实际上调整香烟中的烟碱剂量以便使成瘾行为最大化。他们部分通过将香烟设计成在最初几口抽吸时给与吸烟者即刻烟碱峰值来实现这一点。

许多戒烟计划涉及完全终止吸烟(即，突然完全戒除烟瘾)。然而，这种或其他形式的烟草停止的最困难方面之一是当使用者突然终止吸烟时产生的对烟碱且因此对香烟的渴望。存在并不涉及吸烟的若干烟碱递送产品以解决此问题。用于戒烟计划中的更流行形式中的两种包括含烟碱经皮药物递送贴片、含烟碱口香糖。然而，这两者都具有大量限制。首先，两者都不能模仿从吸用香烟实现的迅速或峰值烟碱剂量递送。因此，吸烟者不能得到相同的影响精神状态的效果，并且结果是，即使当使用者正在接受来自一种或两种产品的烟碱时，他们仍可能产生渴望。此外，由于这些相同的原因，这两者对于爆发性渴望的治疗可能都不是有效的。爆发性渴望是突然发生持续较短时间段并且不容易控制的渴望。对于吸香烟者，爆发性渴望的特征可取决于他们的吸烟习惯而因人而异，这些吸烟习惯包括他们的每日吸烟量、年吸烟量、以及总体脑化学。这两种方式都不能治疗这类渴望，因为它们在延长的时间段内递送固定量的烟碱并且不能针对给定使用者进行调整。这两种方法易受来自使用者施加多个贴片和/或咀嚼多个锭剂的过度自我给药影响。在经皮贴片的情况下使用者还易受不同的递送影响，因为制造商使一种大小配合并不考虑使用者之间的差别的所有经皮固定剂量烟碱贴片。此外，经皮贴片还受到过度递送的限制，因为使用者甚至在他们的渴望已满足之后仍继续经由来自贴片的被动扩散接收烟碱。这可能使得使用者习惯于甚至更高的烟碱剂量。因而，对用于治疗在戒烟计划过程中发生的香烟/烟碱渴望的烟碱递送的改进的方法存在需要。相同的需要还适用于造成烟碱成瘾的其他形式的烟草使用，包括雪茄、烟斗、以及嚼用烟草。

经皮离子电渗是一种非侵入性方法，该方法通过使用一种小电荷的推斥电动势而将高浓度的药物或其他治疗剂推动穿过人或其他动物的皮肤。该电荷排斥该药物或其他治疗剂的电离(即，带电)形式。采用这样一种方法，可以使用一种皮肤接触贴片将多个剂量的止痛药递送到患者中，该皮肤接触贴片含有已溶解在置于该贴片内的一种溶液中的止痛药。一个电流的施加导致所溶解的药物被从该溶液中推动穿过患者的一个接触层并进入皮肤。然而，给药过度/用药过量对于这类装置仍然是一个问题，这是由于这样的事实，即，止痛药持续被动地从该贴片储存库中扩散到患者中，甚至是当由于该贴片与皮肤之间的浓度梯度(根据菲克扩散(Fickian diffusion)原理)而关闭该离子电渗电流时也是如此。并且，没有什么通过重启该装置而阻止该患者的过度自我用药，或甚至使电流持续地接通而给予他们重复的或甚至连续的剂量。需要改进的系统和方法以防止由于被动扩散以及由患者的过量给药所致的药物的给予过度。

发明内容

本发明的多个实施例提供用于药物及其他治疗剂向人、哺乳动物及其他动物的经皮递送的方法和组件。许多实施例提供了一种两阶段经皮离子电渗系统，该系统具有一个递送电流以便在一段递送期内递送多个剂量的一种治疗剂，以及一个吸持电流以便在一段非递送期中基本上停止或减少药剂的递送。这类实施例可以被配置成允许药物及其他治疗剂的递送和非递送的重复周期以便治疗不同的病症(包括例如成瘾渴望)。此外，不同的实施例提供了多种系统和方法，这些系统和方法允许一个递送期(例如，由患者、护理者或其他人)的按需起动以便允许治疗不同的急性病症诸如渴望控制、疼痛、恶心(例如，化疗引起的)、偏头痛、以及其他病症。在多个具体的实施例中，这类系统和方法可以被配置用于递送各种烟碱化合物(例如，烟碱盐)以用于治疗患者的香烟/烟碱渴望，从而发生吸烟停止或减少。香烟/烟碱渴望是指患者对一种香烟和/或来自一种香烟的烟碱的渴望，这种渴望可能由于患者停止或减少他或她的香烟使用而发生。这类实施例还可以适于治疗由其他形式的烟草成瘾引起的渴望，诸如由于其他形式的吸入烟草使用(诸如烟斗、雪茄或电子烟使用以及嚼用烟草的使用)而发生的那些渴望。在多个其他具体的实施例中，这类系统和方法可以适于递送用于治疗其他基于化学品的成瘾的其他化合物，诸如美沙酮(包括其类似物和衍生物)或者用于治疗海洛因或其他基于阿片样物质的成瘾的其他合成的阿片样物质以及用于治疗可卡因成瘾的各种化合物。

本发明的系统和方法的仍然其他实施例提供了通过一个控制器(诸如一个微处理器)或本领域中已知的其他控制器(例如，一个模拟控制器)来受控的起动一个递送期和/或递送和非递送的多个周期。这类实施例可以被配置用于周期性递送多种治疗剂(包括例如各种烟碱化合物(例如，烟碱类似物及其盐))以用于治疗由停止/减少各种形式的烟草使用(例如，吸烟)造成的烟碱渴望。此外，这类实施例对治疗剂的递送是特别有用的，其中该药剂递送的时间进程需要受控以对患者产生一种所希望的治疗效果和/或使副作用最小化(例如，由于过度递送而重新习惯于更高的烟碱水平)。这类受控的起动(或一个递送期或递送和非递送期的周期中的任一个)可以被结合成一种递送方案，该方案可被直接地、无线地或借助于可操作地联接到该控制器上的一个存储装置编程到该控制器中。该系统可以被配置成允许该程序由医生、药剂师、或其他医疗护理提供者进行选择。该选择可以直接由医疗护理提供者经由联接到该控制器上的一种输入装置(例如，一个触摸屏)或使用一种无线装置诸如一部手机、平板装置或类似装置无线地完成。在这两种情况的任一种下，可采用多个锁定代码以便防止除医疗护理提供者之外的任何人进入或改变一种特定的递送方案。

一个实施例提供了一种用于经皮离子电渗递送一种用于治疗成瘾渴望的治疗剂的方法，诸如一种用于治疗在停止或减少烟草产品的使用期间发生的对香烟、雪茄或其他烟草产品的成瘾渴望的烟碱化合物。该方法包括将至少一个电极组件定位成与一名患者处于电连通。该电极组件包括一个皮肤接触层和一种溶液，该溶液具有一种溶解的治疗剂(例如，一种烟碱盐或者一种烟碱类似物)，该治疗剂具有一种电荷，其中所溶解的药剂在不施加一种外力下被动地扩散到皮肤中。在一个第一时期中，使用一个第一电流将一个第一剂量的药剂(诸如烟碱或一种烟碱类似物)从该电极组件递送到皮肤中，该第一电流具有一个极性和电压以便将该药剂排斥出该组件。根据其中所递送的药剂是烟碱或一种烟碱类似物的多个具体的实施例，剂量的递送通过使用者从一个吸入感测装置吸入而触发，该吸入感测装置模仿香烟或其他形式的吸入烟草递送，其中从这些感测装置吸入模拟从香烟或其他吸入烟草递送形式(例如，雪茄或烟斗)吸入。烟碱剂量的递送可以与该吸入装置上的吸入同步或者它可以延迟一段选定的时期，例如与在从香烟吸入之后烟碱进入使用者的血流所花费的时间相关的一个时期。该吸入装置还可以包括一个传感器，该传感器用于感测使用者从他或她的嘴唇或他们的口的其他部分施加的力或压力的量，作为确保使用者在吸入装置上进行的吸入对应于模仿在香烟或雪茄上的吸入的一种吸入并且不是作为呼吸的一部分而发生的正常吸入的手段。以此方式，该电极组件仅在对应于模仿在香烟、雪茄或其他烟草吸入形式上的吸入的一种吸入的使用者吸入期间递送烟碱。

可以连续地或者在一系列突发中递送该治疗剂剂量，例如以便模仿或模拟来自患者在香烟上进行的抽吸的烟碱递送曲线。这类突发可以具有一个方波、半正弦波、梯形、其他形状。还考虑了用于模拟来自其他形式的烟草使用(例如，雪茄、电子烟、嚼用烟草)或其他成瘾物质的递送曲线的其他递送模式。此外，剂量可以针对一名特定患者的特征来滴定，这些特征诸如他们的重量和吸烟习惯(例如，每天的吸烟量以及他们已戒掉多少)。在一个第二时期中，使用了一个第二电流以将该药剂保留在该组件中，这样使得在该第二时期中最小化该药剂向皮肤中的递送以便降低该药剂的不想要的递送和/或过度递送的可能性，该第二电流具有一个极性和电压以便吸引该药剂。对于递送烟碱化合物以便治疗吸烟成瘾的多个实施例，这种最小化的递送防止该患者在该第二时期中经历与烟碱相关的影响精神状态的效果，这些影响心精神状态的效果可能使得他们习惯于更高的烟碱水平和/或减缓他们戒掉习惯的进展。该第一时期包括一个递送期并且该第二时期包括一个非递送期，这两个时期一起构成了一个递送周期。随后可以根据需要重复该递送周期以便减少患者的成瘾渴望。在多个具体的实施例中，可以基于该患者的吸烟模式的一个或多个参数来确定或滴定一个或多个递送参数，诸如在一个递送期中所递送的剂量以及递送期和非递送期的时长。这类参数可以包括(例如)每次抽吸的持续期、抽吸体积、抽吸间的间隔以及总抽吸次数。以此方式，由本发明的多个实施例递送的烟碱化合物的递送曲线图可以更紧密地接近或模仿来自患者的实际香烟(或其他形式的吸入烟草)使用的烟碱递送曲线图。在使用中，这种方式可以减少烟碱渴望，因为在一个递送期/周期中递送的烟碱更紧密地接近患者从吸用香烟或其他形式的烟草得到的烟碱。

如在此所论述，在许多实施例中，烟碱的剂量可以与患者在一个吸入感测装置(使用者可以将该吸入感测装置固持在他们的口中)上的吸入同步或以另外的方式协调。在多个具体的实施例中，该感测装置模拟香烟、雪茄或其他烟草吸入形式的外观和感觉。这类实施例在此被称为吸入烟草模拟物、香烟模拟物或有时仅模拟物。该感测装置还可以被配置成模拟从香烟或其他烟草吸入形式吸入的感觉。该感测装置将典型地包括至少一个传感器以便感测该使用者的至少一个吸入特征，例如，对应于香烟或其他烟草吸入形式上的一次抽吸的吸入的开始和终止、以及抽吸持续期、以及在一次抽吸中的吸入体积(该吸入体积可以与使用者在一次抽吸中吸入的烟、且因此烟碱的量相关)。

根据一个或多个实施例，香烟模拟物包括：一个传感器，该传感器用于感测一个吸入特征；一个通信装置，该通信装置用于无线发送对应于来自该传感器的一个输出的一个信号；一个电源，该电源用于给该传感器、该通信装置或该香烟模拟物上的其他部件中的一个或多个供电；一个口部接触部分和至少一个管腔，在吸入过程中空气穿过该至少一个管腔。该通信装置可以对应于RF芯片或本领域中已知的相关RF通信装置并且可以被配置成使用本领域中已知的一个或多个通信协议(诸如蓝牙协议)发送信号。典型地，该通信装置将被配置成与在此描述的一个启动装置和/或控制器通信。根据多个具体的实施例，该通信装置可以被配置成向一个控制器发送一个或多个信号以便起动根据在此描述的一个或多个实施例的烟碱或其他治疗剂的一个或多个剂量的经皮递送。

在一个或多个实施例中，该传感器可以对应于本领域已知的一个空气流量或速度传感器，诸如一个或多个基于硅的(或基于其他固态的)流量传感器。该传感器将典型地被放置在该管腔内，使用者的呼吸穿过该管腔。在多个具体的实施例中，该传感器可以被靠近香烟模拟物的口部接触部分放置，但是也考虑了其他位置。此外，在不同的实施例中，多个传感器可以定位在该管腔内的多个位置(或者模拟物之中或之上的其他位置)中并且这些传感器可以被安排成处于一种模式(例如，相对于该管腔的一个径向轴线圆形的、或者相对于该管腔的一个纵向轴线线性的、或者两者)以便更好地确定一个具体的吸入特征(诸如抽吸/吸入速度、持续期、体积和类型(例如，短和快对比长和慢))。可以使用径向分布和线性分布的组合来确定该管腔内的一个速度剖面图，该速度剖面图例如可以用来区别以下各项中的一个或多个：i)使用者呼吸的层流对比湍流；以及ii)较短的意外吸入对比有意吸入。该传感器还可以用来确定以下各项中的一个或多个：使用者吸入的开始(在此是指一次抽吸)、抽吸持续期、抽吸体积、以及抽吸类型(短和快对比更深吸入的长慢)。总体来说，这些被称为吸入特征。(它们还可被说成提供有关使用者的吸入的信息并且因此也可以被描述为吸入信息)。还考虑了本领域中已知的其他吸入特征。在多个优选的实施例中，该传感器被配置成确定模拟物上的一次抽吸或吸入的开始，这样使得可以起动一个烟碱递送期和周期的开始。这可以通过以下方式来促进：使输入到在此所描述的一个或多个控制器的来自该传感器的输出信号最终输入到驻留在这些控制器中的一个或多个内的一个软件/控制模块。该软件模块可以使用用于以下的若干方式：使用来自该传感器的信号作出起动烟碱、一种烟碱类似物或在此所描述的其他治疗剂的一个递送周期的决定。在说明书的主体中更详细地描述了这些方式。

在多个其他实施例中，可以随时间推移降低在一个递送期中和/或在一个递送周期中递送的治疗剂的剂量以便使患者戒掉他们的成瘾习惯。在多个特定的实施例中，可以(在一个第一初始滴定之后)重新滴定治疗剂的剂量以便反映患者在他们的成瘾行为停止计划中的进展。例如，在一个吸烟停止计划的情况下，可以基于以下各项中的一个或多个来重新滴定一个烟碱递送剂量：自患者开始计划以来的天数，他们目前吸用的香烟的数量，对比他们开始吸烟停止/减少计划时的变化(例如所吸用的香烟的数量和/或香烟之间的频率的变化)，以及患者目前正经历的渴望的数量和严重程度和对比他们开始吸烟停止/减少计划时的变化。

在使用中，这些和相关实施例提供了一种用于受控经皮递送一种治疗剂以用于治疗成瘾渴望(例如，烟碱和阿片样物质渴望)的方式，该方式提供了若干益处。首先，通过使用一个滴定和/或突发给药，更紧密地接近在成瘾行为(例如，吸烟)过程中递送的剂量，从而产生与该行为类似的一种影响精神状态的反应，因而减少了渴望。第二，降低了过度递送和/或患者习惯于不想要的递送剂量的可能性，因为最小化了在非递送期中的被动扩散。这些因素中的一个或两个可以帮助一名患者比常规方式更快地并且更成功地(例如，复发的可能性降低)戒除一种成瘾行为(诸如吸烟)。

此外，下面参照附图更充分地描述了本发明的这些实施例和方面以及其他实施例和方面的细节。

附图说明

图1是截面视图，该视图示出了皮肤的三个主要层：表皮、真皮和皮下组织、以及进入皮肤的通道。

图2是使用递送和侧电极用于各种治疗剂的经皮离子电渗递送的一种系统的一个实施例的侧视图。

图3a是示意性侧视图，该视图示出了皮肤表面上的一种经皮离子电渗贴片装置的一个实施例的布局，其中该装置包括一个活性电极组件和一个返回电极组件。

图3b是示意性侧视图，该视图示出了皮肤表面上的经皮离子电渗贴片装置的一个实施例的布局，其中该装置包括两个活性电极组件。

图4a和图4b是侧视图和顶视图，这些视图示出了一个皮肤贴片的一个实施例，该贴片包括一个活性电极和多个侧电极。

图5a是俯视图，该视图示出了一种按需的使用者启动的经皮递送系统的一个实施例，该系统包括一个贴片组件。

图5b、图5c以及图5d是多个时序图，这些时序图描绘了一种患者控制的或其他“按需”两阶段经皮离子电渗递送系统的一个实施例，该系统具有一个递送电流和一个吸持电流，以便在用于治疗来自烟草使用的烟碱渴望的一种治疗剂(诸如烟碱)的递送期与非递送期之间进行循环。图5b示出了用于起动一个药物递送周期的一种启动信号，该信号由一个患者启动装置或其他信号生成装置产生；图5c示出了由该启动信号起动的一种电流波形的一个实施例，该波形具有一个递送电流和吸持电流；图5d示出了对应于该递送电流和吸持电流的多个时期的一种药物递送曲线图的一个实施例。

图6a和图6b是透视图，这些透视图示出了用于一种治疗剂(诸如用于治疗来自烟草使用的烟碱渴望的一种烟碱化合物)的离子电渗经皮递送的一种系统/贴片组件的一个实施例，该系统/贴片组件包括一个贴片和一个电子组件，图6a示出了顶视图，图6b示出了底视图。

图6c是该电子组件的一个实施例的方框图，该电子组件包括一个控制器、电源、以及电流转换装置。

图7a是透视图，该视图示出了图6a和图6b的实施例在一位使用者的皮肤上的一个示例性部位的布局。

图7b是侧视图，该侧视图示出了一个贴片组件的一个实施例，该贴片组件具有被定位在具有一个弧形轮廓的一个组织部位处的一个弧形轮廓。

图8a至图8f描绘了可以用来促进该经皮离子电渗递送系统的多个实施例的不同特征的不同的波形或电流输出变化。

图8g描绘了用于一种烟碱化合物的突发模式递送的一种突发模式递送曲线图/曲线的一个实施例。图8h描绘了患者血浆中的所得烟碱递送曲线以及与吸烟的递送曲线的对比。

图8i描绘了突发模式递送曲线的不同实施例。

图8j是示意图，该示意图描绘了用于一种治疗剂的经皮离子电渗递送的一种系统的一个实施例，该系统使用一个吸入感测装置来基于使用者的吸入起动或以另外的方式控制烟碱或其他治疗剂的递送。

图8k是侧视图，该侧视图描绘了图8j的吸入感测装置的一个实施例。

图8l是方框视图，该视图描绘了使用来自吸入感测装置的信号来控制烟碱或其他治疗剂的递送的实施例。

图9是一个传递函数的方框图，该传递函数用来为实例中所用的经皮离子电渗递送系统的一个实施例建模。

图10a和图10b是所递送的治疗剂对比时间的绘图。图10a示出了累积输入对比基于所测量的系统响应的一个最佳互相关FIR滤波器响应所估计的系统响应；图10b的绘图示出了密度输入对比基于所测量的系统响应的一个最佳互相关FIR滤波器响应所估计的系统响应。

具体实施方式

在此描述的不同实施例提供了一种用于各种治疗剂(包括用于治疗各种成瘾的治疗剂)的经皮离子电渗递送的装置、系统、以及方法。这类成瘾可以包括对各种化合物(例如烟碱)成瘾以及针对该化合物的成瘾递送模式(例如，吸烟)。许多实施例提供了用于各种治疗剂(包括用于治疗各种成瘾和成瘾相关渴望的治疗剂)的两阶段经皮递送的装置、系统、以及方法。用于治疗成瘾相关渴望的这类治疗剂可以包括但不限于：用于治疗由香烟或其他烟草成瘾(例如，雪茄、烟斗、嚼用烟草等)造成的烟碱渴望的烟碱化合物；用于治疗由海洛因或其他阿片样物质成瘾造成的渴望的美沙酮和其他合成阿片样物质；以及用于治疗由可卡因成瘾造成的渴望的乙酰半胱氨酸、巴氯芬、丁氨苯丙酮、伐诺司林、以及氨己烯酸或其他相关化合物中的一种或多种。

如在此所用，术语经皮递送是指将一种化合物(诸如一种药物或其他治疗剂)递送穿过皮肤的一个或多个层(例如，表皮、真皮等)。现参照图1，该皮肤的这些层包括表皮EP、真皮D、以及皮下组织SD。该表皮的最上层包括角质层SC、一个死皮层(具有的厚度为约10μm至40μm)、以及有活力的表皮EP。经皮递送可以由三个通道中的一个进入皮肤，经由1.汗孔SP、2.毛囊HF、或经由渗透3穿过该表皮EP(从角质层开始)和该真皮。

离子电渗是一种非侵入性的方法，该方法通过使用一种小电荷的推斥电动势而经皮推动高浓度的带电物质(称为活性剂)。该活性剂可以包括一种药物或其他治疗剂。通过一个电源将电荷施加到放置在皮肤上的一个活性电极组件，该电极组件含有一个类似的带电活性剂和溶解在其中的一种溶剂。电流从该电极组件流出穿过皮肤，并且然后借助于也放置在皮肤上的一个返回电极组件或对电极组件而返回。一个带正电的电极组件(称为阳极)会将一个带正电的活性剂或阴离子排斥到皮肤中，而一个带负电的电极组件(称为阴极)会将一个带负电的活性剂(称为阳离子)排斥到皮肤中。

现参照图2至图4b，用于将一种治疗剂51通过经皮离子电渗递送到患者皮肤S上的一个组织部位TS(诸如手臂A)、又被称为一个递送部位TS的一种系统5的一个实施例可以包括至少两个电极组件14和一个电源100，该电极组件包括一个活性电极组件20和一个返回电极组件30。活性电极组件20是用来将该治疗剂经由从电源100递送到皮肤的电流而递送穿过皮肤S。返回电极组件30为电流(例如，电流60)提供了到电源100的一个返回路径。总体来说，活性电极组件20和返回电极组件30包括经皮离子电渗递送装置10、在此还描述为贴片装置10。在使用一个交流电的多个实施例中，两个电极组件14都可以根据电流流动的方向被配置为活性电极组件20和返回电极组件30。在为简洁起见的一些情况下，电极组件14、活性电极组件20和/或返回电极组件30有时将分别指的是电极14、活性电极20、以及返回电极30。

在许多实施例中，电极组件14(例如，活性组件20和返回组件30)包括或以另外的方式被布置在被配置成施加在皮肤表面上的一个或多个贴片15上。贴片15合意地符合一个皮肤表面S的一个轮廓CR并且可以由弹性体或其他柔性聚合物材料的多个层来制造。在一些实施例中，包括活性电极组件20和返回电极组件30的两个或更多个电极组件14可以被放置在一个单一的贴片15上。在其他实施例中，系统5可以包括用于电极组件14的分开的贴片15，例如用于活性电极组件20的一个第一贴片15’和用于返回电极组件30的一个第二贴片15”。在其他实施例中，可以使用三个或更多个贴片15以便具有多个活性电极组件20或返回电极组件30中的任意一个或两者。例如，在一个实施例中，系统5可以包括三个贴片15；包括含有活性电极组件20的两个贴片和含有一个返回电极组件30的一个第三贴片15。还考虑了多个贴片和电极组件的其他组合，例如四个贴片，两个用于活性电极组件20并且两个用于返回电极组件30。

在许多实施例中，活性电极组件20可以包括用于该治疗剂的一个储存库21、与该储存库处于流体连通的一个组织接触多孔部分24、用于将该组件粘附到皮肤上的一个粘合部分25、以及用于将电极组件20联接到一个电源100上的一个电接头26，如图2的实施例中所示出。储存库21可以被确定尺寸用于有待递送的特定剂量的治疗剂。在不同的实施例中，电源100可以包括不同的特点以帮助医务人员在医院和在现场两地使用。例如，该电源可以包括或被配置成联接到一个条形码阅读器(未示出)上用于读取被定位在电极组件14、贴片15、或电源100中的一个或多个上的多个条形码。

组织接触部分24还是传导电的(electrically conductive)(在此称为导电的(conductive))，以便充当活性电极20和/或返回电极30。这可以通过由导电多孔材料(例如，导电碳或其他导电纤维)制造组织接触部分24、和/或通过用溶液54的一种导电实施例使它变得湿润(导电性是由于添加到该溶液54中的治疗剂51或不同的电解质所致)而实现。接头26可以延伸进入或以另外的方式与组织接触部分24进行电接触，以便电联接到部分24上。在一些实施例中，可以将接头26联接到一个导电元件28上，该导电元件被定位在电极组件14内并联接到导电组织接触多孔部分24上。导电元件28、导电层34(在下面描述)、以及侧电极40(也在下面描述)中的一个或多个可以包含不同的导电材料，这些导电材料包括不锈钢、碳、氯化银(AgCl)或本领域中已知的其他导电材料。

典型地，如图4a和图4b的实施例所示，粘合部分25将围绕组织接触多孔部分24的周长24p，但也考虑了其他安排。在不同的实施例中，多孔部分24可以包括一个多孔层24，该多孔层进而包括不同的多孔材料，这些多孔材料包括聚合物泡沫、薄膜或本领域中已知的聚合物纤维的编织物，这些聚合物纤维包括聚酯、PET及类似材料。粘合部分25可以附着到多孔层24上并包括本领域中已知的不同的可解脱的粘合剂。粘合部分25可以包括一个粘合层25a，诸如附着到一个衬底层25s上的一种或多种可解脱的粘合剂，该衬底层可以包括各种水凝胶、聚氨酯、有机硅或类似聚合材料。粘合部分25的尺寸和配置可以被适配用于特定的皮肤位置(例如，手臂与腿部，毛发量等等)和皮肤类型(例如，小儿与老人等等，毛发量等等)。

典型地，治疗剂51将溶解在一种治疗剂溶液54中，该溶液还被描述为治疗剂组合物54，该组合物被用来填充储存库21。在多个不同的实施例中，溶液54包含一种水溶液并且在此有时将被称为水溶液54。除了治疗剂51外，溶液54可以包含一种或多种药物赋形剂52，诸如防腐剂(例如，柠檬酸)，如以下更详细地论述。溶液54的粘性可以被调整成使该溶液容易从储存库21吸到多孔层24中。溶液54可以在工厂被预载入储存库21中或可以由医务人员在使用前通过一个端口22进行添加，该端口诸如一个自动封闭端口(允许通过该端口注入液体)，如图3b的实施例所示，该端口经由一个通道27被联接到储存库21上。适合的治疗剂51可以包括但不限于：用于治疗由吸烟或其他烟草成瘾造成的烟碱渴望的烟碱化合物；用于治疗来自海洛因成瘾的海洛因(或其他阿片样物质)渴望和戒断症状的美沙酮化合物；以及用于治疗由可卡因成瘾造成的可卡因渴望和戒断的乙酰半胱氨酸、巴氯芬、丁氨苯丙酮、伐诺司林、以及氨己烯酸中的一种或多种。还考虑了用于治疗来自其他化学品依赖性成瘾的渴望和戒断的其他治疗剂51。仍然其他的治疗剂51可以包括用于治疗缺铁性贫血的焦磷酸铁或其他含有铁的化合物、用于治疗糖尿病或其他血糖调节障碍的胰岛素或各种胰高血糖素样肽、用于疼痛管理的芬太尼或其他阿片样化合物、以及用于治疗癌症的各种化疗剂。

返回电极组件30包括一个组织接触导电层34、一个粘合层35、以及用于将该电极组件联接到该电源上的一个接头26。在许多实施例中，返回电极组件30可以具有大致上与活性电极组件20相同的元件配置(例如，一个储存库21、导电组织接触层24)，以便充当一个活性电极组件，如图3b的实施例中所示。

在许多实施例中，贴片15还包括被称为侧电极40的一对或多对电极。如图3a至图3b以及图4a至图4b的实施例中所示，侧电极40被以距离多孔部分24的周长24p一个可选择的距离远处放置在多孔部分24的任意一侧。侧电极40可以包括不同的导电材料，这些材料包括金属、石墨、氯化银及其他类似材料。在不同的实施例中，侧电极40的所有或一部分可以包括一个绝缘涂层，以便成为经由电容耦合将电流传送到皮肤上的一种电容耦合电极。侧电极40还合意地与电极20和电极30电隔离，并将典型地包括它们自己的多个波形发生器电路。

相对于多孔部分24合意地安排侧电极40，这样使得它们产生一个导电通道104，该通道穿过位于部分24下方的皮肤S并大致上与皮肤平行。采用侧电极40与递送电极20的贴片15的多个实施例允许两种电流，即一个第一电流60和一个第二电流70的流动。第一电流60在电极20与电极30之间流动并起着提供一个电动势的作用，该电动势用来驱使治疗剂51进入并横穿皮肤S的这些层。第二电流70(被称为筛分电流70)提供了一个电动势，该电动势在治疗剂51上与皮肤S平行的一个方向上起作用，以便引起治疗剂51在与皮肤S平行的方向上的震荡。这种震荡用来将该治疗剂筛分到皮肤中较小的或最小扩散阻力的多个通道中。对于其中第二贴片15”含有侧电极40并用来递送治疗剂的多个实施例，一个第三电流70’可以被从第二贴片15”上的多个侧电极传送而也产生一个电动势驱动力，以便大致上平行于第二贴片15”下的皮肤表面来震荡该治疗剂。在于2010年2月10日提交的美国专利申请序列号12/658,637中发现了侧电极40的安排和使用的进一步的描述(包括它们在生成一种筛分电流中的用途)，该申请通过引用以其全部内容结合在此。

现参照图5a至图5d，现将描述用于一种治疗剂的按需经皮递送的本发明的不同实施例。这类实施例包括用于治疗剂51的按需递送的系统5’和方法。如在此所用，术语“按需”是指患者或其他人员(例如，一名医疗护理提供者)起动治疗剂的递送的能力。这包括下面描述的一个治疗剂递送期和/或具有多个治疗剂递送期的周期的起动。这些时期的任何一个的起动可以是来自一种患者启动装置(诸如一个按钮装置)的一个信号/输入和/或从一种无线装置(诸如手机或其他RF启用装置)接收的一个信号。这类“按需”实施例提供了以下各项中的一个或多个：i)使患者、其他使用者或一个控制器/机器能够起动治疗剂51向该患者中的递送的能力；以及ii)在当一个离子电渗电流未被供应到贴片组件15cp上时的时期中，能够终止或以另外的方式限制治疗剂51的被动扩散的能力。在许多实施例中，按需经皮递送可以通过使用一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”来实施(两阶段经皮离子电渗递送在下面进行定义和进一步描述)。这类实施例特别适用于递送治疗剂51p(在下文药物51p)以用于治疗成瘾渴望，这些治疗剂诸如用于治疗来自烟草成瘾的(例如，对香烟的)渴望的烟碱或其他烟碱化合物。然而，应当理解这样一种系统5”的实施例可以用于在此描述的或本领域中已知的任何治疗剂51的递送以用于任何数量的病症的治疗。

现参照图5a，现将描述一种“按需”经皮递送系统5’的一个实施例。该系统可以被配置用于由患者和/或医疗护理提供者按需递送治疗剂51。系统5’还可以(例如)通过使用下面描述的一种控制程序93p而被配置作为在此描述的一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”。系统5’包括一个贴片组件15cp，该贴片组件包括一个贴片15、多个电极14、治疗剂储存库21、以及电子模块或部分90，该电子模块或部分包括一个使用者启动装置91(也被称为启动装置91)以用于允许患者或其他使用者来起动治疗剂51的递送。如在此所述，电极14将典型地包括一个递送或活性电极20和一个返回电极30。活性电极20被配置成与一个治疗剂储存库21处于流体连通，以用于储存治疗剂51的一种供应。如在此所述，在许多实施例中，治疗剂51将溶解在一种溶液54中(包含在储存库21中)，以便成为离子形式。根据一个或多个实施例，含有治疗剂51的溶液54可以在被患者收取之前在工厂和/或由药剂师在药房装载到储存库21中。根据其他实施例，治疗剂51是以固体形式储存在储存库21中的，并且由使用者或医疗护理提供者在使用前将包含溶液54的液体立即添加到该储存库中。

在不同的实施例中，贴片15可以具有一个大致椭圆形形状15o，该椭圆形形状包括(例如)花生或卡西尼形的椭圆15oc，该花生或卡西尼形的椭圆具有侧部分15s和一个变窄的中心部分15c，如图5a的实施例中所示。包括活性电极20和返回电极30的电极14可以被定位在侧部分15s中，并且电子模块90被定位在中心部分15c中。合意地，如图5a的实施例所示，电极20和电极30被定位在相对的侧部分15s上；然而，还考虑了其他配置，诸如电极20和电极30在每个侧部分15s中的布局。电子模块90可以包括一个控制器93，该控制器可以对应于控制器530(在图6c中示出)；和一个电源97，该电源可以对应于电源570(在图6b中示出)并且可以包括一个电化学蓄电池和电路以用于将来自一个或多个电池的一个DC(直流电)信号转换成一个AC(交流电)信号。电子模块90包括用于起动一个药物递送周期的一个使用者启动装置91(诸如一个按钮或开关)，以便递送一个剂量的一种阿片样物质或其他治疗剂51(例如，一种止吐药)。还考虑了本领域中已知的其他电化学启动装置91。典型地，启动装置91被联接到控制器93(或其他控制器)上，这样使得由装置91生成的信号91s向该控制器提供一个输入以用于起动一种功能，诸如起动治疗剂51的一个递送期和/或递送周期。然而，在额外的或可替代的实施例中，启动装置91可以包括一个外部连接装置诸如一个按钮装置，该装置(例如，通过一根电线)被电连接到模块90上并且被定位且配置成便于患者接近(例如，附着到患者腰带上或可搁置在患者床侧的一种装置)。仍然在其他的实施例中，启动装置91可包括可以被携带、佩戴或放置在靠近患者处的一个无线装置，诸如一部手机、个人数字助理(PDA)、或RF启用的通信装置。对于装置91的这类无线实施例，装置91和/或控制器93可以包括不同的密码或其他代码以便防止意外的和/或其他未授权的使用。仍然在其他的实施例中，启动装置91可以对应于一个传感器装置200、香烟模拟物210和/或可以被配置成发送和接收信号的装置200/模拟物210，如在此进一步描述。

现参照图5b至图5d，现将描述用于使用一种两阶段经皮离子电渗递送系统5”的“按需”药物递送的一种方法的实施例。这个方法的多个实施例可应用于在此描述的贴片和电极组件的不同实施例(诸如贴片组件15cp和500)。“两阶段经皮离子电渗递送”是指具有药物递送的一个第一阶段和一个第二阶段的经皮离子电渗递送系统的使用。在一些实施例中，该药物递送的第一阶段和第二阶段可以对应于一个递送期和一个非递送期。该递送期进而可以对应于治疗剂的一个主动运送期(例如，使用一种驱动电流)，并且该非递送期可以对应于这种运送的一个主动抑制期(例如，使用一种吸持电流)。如图5b至图5d所示，在一个递送周期起动之前(例如，通过患者或其他使用者)，没有或极少药剂被递送，因为该药剂通过下面描述的吸持电流320被保持在储存库21内。当该患者按压启动装置91时，这生成一个信号300，该信号被送入控制器93之中。控制器93可以包括用于在接收信号300后开始一个药物递送期340的一个控制程序或其他逻辑电路93p。然后，控制程序93p通过被称为药物递送电流310(在此又被称为驱动电流310)的一个第一电流的流动起动一个药物递送期340的开始，该第一电流具有一个极性和量值或被配置成将治疗剂51从储存库21排斥到皮肤中的其他特征(该极性在符号(即，正或负)上与治疗剂51的离子形式的电荷相同)。电流310的其他特征可以包括但不限于电流310的电压、频率/时期或波形的形状(这些特征还可以用于调整吸持电流320以便执行其功能)中的一个或多个。

如图5d的递送曲线(也被称为递送曲线图)350所示，控制器93为递送期340保持递送电流310是接通的，以便将一个选定剂量的治疗剂51递送到皮肤中(该递送期和递送电流可以(例如)使用在所附的实例中描述的传递函数和其他建模方法而被储存到控制器93中和/或由程序93p来测定)。在递送期340结束时，该控制器终止递送电流310并通过生成一个吸持电流320来开始一个非递送期330(在此还被称为不应期330)。吸持电流320具有一个极性和量值或被配置成使药剂51通过静电吸引力而保留在储存库21内的其他特征(例如，吸持电流320的极性具有与该治疗剂的离子形式的电荷相反的符号)，以便防止或最小化该治疗剂从该贴片到皮肤中的被动扩散。这种最小扩散在图5d中以非递送曲线360示出。这种被动扩散将在不存在来自吸持电流320的吸引力下以另外的方式发生。在多个具体的实施例中，吸持电流320的一个或多个特征可以相对于溶液54内的治疗剂51的类型和浓度和/或溶液54的其他性质进行调整，以便确保该吸持电流足以将药剂51保留在储存库21之中。例如，可以相对于溶液54之内的治疗剂51的浓度而成比例地或以另外的方式(例如，按几何级数地)调整电流320的量值。对于递送在此描述的各种烟碱盐的实施例，还可以根据具体的烟碱盐及其在溶液54内的浓度来调整吸持电流320。可以相对于烟碱盐的浓度成比例地或按另一种方式增加电流。可以在工厂、通过医疗护理者、药剂师(例如，当他们将一种具体的烟碱盐混合到溶液54中时)或者经由控制器93内的软件来完成调整。这些调整还可以动态地在一个递送周期的进程上完成，以便将溶液54内的药剂51的浓度的变化计算在内。

在具体的实施例中，可以采用一种传感器来测量在馈送作为控制器93的一个输入的该传感器的输出内的溶液54内的药剂51的浓度。在相关的实施例中，类似的调整可以是相对于溶液54中的药剂51的浓度或溶液54的其他性质对电流310的特征进行的，以便保证足够的治疗剂51被从储存库21递送出并进入患者的皮肤中。

而且，在非递送期330中，该控制器锁住或以另外的方式防止另一个递送期的开始，以便防止该患者(或其他人员)重复对自己用药并因此对自己过度用药。在锁定期之后，该控制器然后允许另一个递送周期的开始。还可以将该控制器编程或以另外的方式配置成在一段选定的时期(例如12小时、24小时等)上只允许药剂51所给予的剂量的最大数量。在用于递送用以治疗成瘾和成瘾渴望的治疗剂51p(诸如用于治疗烟碱渴望的烟碱化合物)的多个具体的实施例中，这些剂量的最大数量在12或24小时时期上可以对应于24、40、48、60、80、98或100个剂量。合意地，这些剂量的最大数量被配置成保持治疗剂的浓度(例如血浆浓度)在一个治疗指数(本领域已知的)内，并且防止该剂量超过一个最大耐受剂量，诸如将引起或开始引起呼吸抑制、低血压、心率减缓或加快和/或其他不良生理影响的剂量。类似地，所递送剂量的最大数量和/或锁定期可以被选择成保持该治疗剂51到患者的递送速率低于将引起此类不良作用的水平。这些剂量的最大数量和锁定期可以基于一个或多个参数进行测定，这些参数包括但不限于治疗剂、患者的年龄和体重、他们的病症及他们所接受的其他治疗剂(当前、以前、或未来)。

现参照图6a、图6b、图6c、图7a、以及图7b，在多个不同的实施例中，用于治疗成瘾渴望的治疗剂51p和/或其他治疗剂的离子电渗经皮递送的一个系统500可以包括一个皮肤符合贴片505和一个电子组件550。系统500(在此又被描述为贴片组件500)可以被配置成如在此描述的一种“按需”经皮递送系统5’和/或两阶段经皮离子电渗递送系统5”。贴片505包括第一电极组件510和第二电极组件512，这些电极组件可以对应于在此描述的电极组件的一个或多个实施例。用来制造这些组件的电极部分的材料可以包括各种耐腐蚀材料，诸如在美国专利申请序列号12/824,146和12/824,147(两者都于2010年6月10日提交)中进一步描述的石墨，这些申请出于所有目的通过引用以其全部内容结合在此以用于所有目的。电极组件510和512中的一者或两者还可以包括同心间隔的或以另外的方式安排的一对520组织接触环形的电极521和522，以便减少如在美国专利申请序列号12/832,011(于2010年7月7日提交)中进一步描述的边缘效应，该申请通过引用以其全部内容结合在此以用于所有目的。

电子组件550典型地包括一个罩壳560，该罩壳接合了贴片505以便形成贴片组件500。罩壳560分别包括一个底表面561和一个顶表面562，其中底表面561典型地是用于接合贴片505的接触区域，但也考虑了其他安排。在具体的实施例中，罩壳560可以被配置成经由一个或多个分离元件600而可拆卸地联接到贴片505上。

罩壳560可以具有多种形状。在许多实施例中，它可以包括一个有形状的轮廓563，如一个弧形轮廓564(该轮廓可以是底表面561和顶表面562中的一者或两者)，该轮廓被配置成对应于在放置了贴片组件500的靶组织部位TS处的皮肤表面SS的轮廓C，诸如患者的手臂、腿部、或腹部(例如，在胃的前面或侧面，包括腰线下方以便是不可见的)的轮廓。轮廓563和轮廓564可以：i)对应于一个具体的靶部位TS的一个标准的轮廓；ii)可以以用于不同的靶组织部位和患者尺寸的不同的尺寸和形状出现；或者iii)可以为具体的患者和靶组织部位定制成形。罩壳560还可以是可符合的，以便至少部分地符合在放置了贴片505和罩壳560的靶组织部位TS处的皮肤表面SS的轮廓C(当患者是静止时以及当他们在运动时两者都导致皮肤的弯折运动和其他变形，这样使得皮肤表面轮廓是弯曲的轮廓)。因此，在不同的实施例中，罩壳560的所有或一部分可以包括本领域中已知的各种柔性聚合物，诸如各种弹性聚合物，例如有机硅和聚氨酯。还考虑了其他柔性聚合物。该罩壳的柔性/符合性还可以被配置成在该罩壳的长度上进行改变，以便满足具体的靶组织部位TS的需要。例如，罩壳560可以被配置成在其中心部分560c处具有最大程度的柔性(这在一些实施例中可以通过在该罩壳的中心附近设置一个皱褶或铰接区560a来实现)。罩壳560的该柔性外形还可以与贴片505的形状和柔性外形匹配或以另外的方式相关联。例如，在具体的实施例中，该罩壳的柔性/符合性可以被配置用于具有环形的电极521和电极522的贴片505的实施例。在这些和相关实施例中，罩壳560可以具有这样一种结构，该结构包括具有更大柔性(例如，更小刚性)的区域566，这些区域可以与环形的电极521和电极522(或其他电极)大约对齐，这样使得在这些区域上的组件500的整体柔性不降低。区域566可以具有对应于电极521和电极522(或其他形状的电极)的形状的形状，但这些区域的大小可以与这些电极的大小不同。区域566可以通过减少这些区域中的罩壳的厚度和/或使用更柔性的材料来实现。还考虑了包括有形状的区域566的罩壳560的其他结构，诸如具有椭圆形形状区域566或甚至凹陷的区域566的结构。

而且在多个不同的实施例中，罩壳560不仅可以是符合的，而且还具有确定形状并确定尺寸的一个外形565，这样使得整个贴片组件500可以被佩戴在使用者的衣服下面并且可以充分地弯折和弯曲，以使得：i)它不容易通过来自使用者的衣服的压力或力(由于衣服和/或皮肤的移动)而脱落，从而允许当粘附到使用者的衣服下面的一个组织部位上时，贴片组件500持续长时间停留；并且ii)是在使用者的衣服下面不容易看到的。在多个不同的实施例中，该罩壳的外形565可以具有一个轮廓564(顶表面562和底表面561中的一者或两者的)，该轮廓对应于患者的手臂、腿部、腹部或其他靶组织部位TS的表面的轮廓C。此外，罩壳560的实施例可以被确定尺寸、被确定形状并以另外的方式制造来充分地弯折和弯曲，以便将当贴片组件500被放置在患者的腹部、手臂、腿部、以及其他靶组织部位时该患者皮肤的运动计算在内。以这种方式，甚至当将贴片组件500放置在衣服下(或未放置在衣服下)时，该组件也可维持充分地粘附/附着在患者的皮肤上持续一段延长的时间，以便允许递送该药物或其他治疗剂51的所希望的剂量。在不同的实施例中，该时期可以是长达24小时、长达三天、长达一周，其中考虑了甚至更长的时期。贴片505和罩壳560的多个特定的组合可以被配置成使用在此描述的一种或多种因素(例如，柔性表面区域等)而用于特定的所希望的附着期。对于包括元素铁的贴片的实施例，这类配置可以允许贴片保持充足地粘附到患者皮肤上持续一段足够的时间，以便递送用于治疗特定成瘾渴望的一个治疗剂量的所希望的治疗剂51(诸如治疗剂51p)(例如，用于治疗来自吸烟或其他烟草成瘾的烟碱渴望的烟碱)。可以采用类似配置和方法来递送所描述的其他药物和治疗剂。

此外，罩壳560的一个或多个尺寸和形状(例如，罩壳底表面561的形状诸如椭圆形、圆形、哑铃形等)以及柔性可以相对于贴片505的一个或多个尺寸和形状(例如，贴片表面505s的形状)以及柔性进行选择，这样使得当贴片组件500被公开地或在患者衣服下面进行佩戴时，从罩壳560施加到该贴片下的皮肤表面SS上的力的大小(由于患者皮肤的运动)、或从衣服施加到贴片505下的皮肤表面上的力的大小(由于衣服或皮肤的运动)是相当均匀的(例如，在最小的力集中区域下存在大致均匀的力分布)。在使用中，这些和相关的实施例用于将高电流密度和/或来自这类力集中的热点对皮肤的热学、电学或其他损伤的程度降到最小。此外，对于使用来自贴片505的实施例的一种或多种治疗剂51的递送的实施例，其中该贴片具有两个或更多个电极组件(例如，组件510和组件512)，最小化(来自皮肤运动等的)力集中的这种配置还用来将对相对于该第二电极(或其他电极)从该第一电极递送治疗剂的任何影响降到最小。在具体的实施例中，这可以用来将对相对于第二电极组件512(或其他电极组件)从第一电极组件510的治疗剂的递送速率或总递送量的任何影响降到最小。

在多个具体的实施例中，这类结果可以通过将罩壳560的柔性与贴片505进行匹配(大致上相等或一个选定程度更高或更低，例如5％至50％)以及将该贴片505的表面区域配置成相对于罩壳560的表面区域是足够大的，从而产生一种雪地鞋样的效果，以便将由衣服对该罩壳所施加的任何力或其他施加的力(诸如由于皮肤的运动所致的力)均匀地分布在贴片505的整个表面区域上。考虑了在1:1.5至1:10范围内的表面积比率(罩壳表面积比贴片表面积)，其中特定的实施例为1:2、1:3、1:5。

仍然在其他的实施例中，罩壳560或贴片505可以包括一个压力传感器567，诸如一种固态应变仪，该固态应变仪感测由使用者的衣服施加到该罩壳和/或贴片上的力的大小。然后，来自压力传感器的输入可以被用来相对于所施加的力来调制(或增大或减小)传送到该贴片的电流。该电流可以被调低以防止该贴片上的热点发展成压力过度、或被调高以便解释由于所施加的压力所致的皮肤的电抗阻的任何增加。

组件550将典型地包括一个电源570(在此又被称为电流源570)和一个控制器530(例如，一个微处理器或类似装置)以用于控制该药剂离子电渗递送到皮肤的一个或多个方面。控制器530还可以包括一个集成的或分开的功率控制器535以用于控制到皮肤的电流递送。控制器530和控制器535中的一者或两者可以被联接成一种H形桥或其他电流开关/限制装置540以用于限制或以另外的方式控制到皮肤的电流递送。该罩壳还将典型地包括用于电流源570的一个腔580，诸如一个圆柱形的腔，该腔可以被确定尺寸用于标准尺寸电池(诸如AA或AAA电池)。还考虑了用于腔580的其他形状。

在不同的实施例中，电流源570可以包括一个或多个电化学电池，这些电化学电池包括一种碱性电池、锂电池、锂离子以及类似化学品。为了便于讨论，在此电流源570将被称为电池570，但其他电流源也同样适用。电池570还可以包括本领域中已知的一种可再充电电池。该电池570可以具有一种选定的能力来传送足够的电流/电压到皮肤上以用于该治疗剂的经皮递送持续范围从2小时至24小时或甚至更长的时期。电源570还可以对应于交流电源。相应地，在包括一种或多种电化学电池的多个实施例中，电源570可以包括用于将来自一种或多种电池的一个DC信号转换成一个AC信号的电路。还考虑了其他电源/电流源570，诸如各种存储电容器和基于压电的能量收集装置。

贴片505将典型地包括用于电联接到在电子组件550上的导电元件591上的一个或多个导电区域506。可以将导电区域506联接到放置在贴片表面505s上或贴片505之内的导电线路590上。可以将电子组件550上的这些导电元件联接到控制器530和电流源570中的一者或两者上。

分离元件600可以是弹簧受载的并且可以被配置成由一位使用者的手指进行接合。在多个具体的实施例中，分离元件600可以包括或是以机械方式联接到一个或多个锚固元件601(诸如一个钩子)上以便锚定在贴片505上。锚固元件601还可以包括放置在该罩壳底表面561上的粘附区域，该罩壳底表面接合了贴片表面505S。

在使用中，分离元件600允许使用者将一个电子组件550附着到一个选定的贴片505上且从选定的贴片505上分离。这允许电子组件550再用于多个贴片。在使用系统500的一个示例性实施例中，使用者可以得到一个具体的贴片505，使用下面描述的一个条形码读取器(或其他标记读取装置)扫描关于该贴片的信息并且然后将贴片505附着到组件550上。当使用者使用该贴片完成时(例如，诸如当已递送了所希望的量的药物时)，该使用者便将组件550从贴片505上分离而丢弃贴片505。在多个具体的实施例中，组件550可以包括编程，这提供了指示该使用者何时要移除贴片505的一个信号诸如哔哔声或其他警报。作为一种替代方法，贴片表面505s可以包括一个指示器部分507，当所要求量的药剂已递送到皮肤时，该指示器部分改变颜色或以别的方式向该使用者提供可见的标记508。在一个实施例中，标记508可以包括一个记号或标识509，当已递送了治疗剂51的量时该记号或标识变得可见。该标识的可见性可以是由于贴片505内的治疗剂51的用尽和/或在该贴片内或该贴片上的一种化学或电化学反应。

在多个具体的实施例中，电子组件550还可以包括用于读取印刷在贴片505上的一个条形码的一个条形码读取器，以便确定关于贴片505的各种信息，这些信息包括(例如)包含在该贴片中的治疗剂51的类型和数量、所需的递送方案、批号(贴片505和治疗剂51的)、存放期、失效期、以及相关信息。在一个额外的或替代的实施例中，贴片505可以含有一个存储装置(例如，一种EEPROM等)506，该存储装置包含类似的信息并且是由电子组件550(例如，由控制器530)可读的。组件550还可以含有可被联接到微控制器530上的一个存储装置556以用于存储信息(如上所述)。包含在存储装置556中的信息(例如，治疗剂51的类型、剂量、以及批号)可以在工厂中和/或由医生或药剂师录入。信息录入还可以直接或通过网络(诸如互联网、或蜂窝电话网络、或其他类似网络)完成。还考虑了用于读取/检测关于贴片505的信息的其他标记的其他标记读取装置。这种标记读取装置可以包括但不限于使用本领域已知的各种RFID芯片。

包括贴片505和组件550的系统500可以被确定尺寸并确定形状来放置在患者皮肤上的任意数量的位置上，这些位置包括手臂、腿部或腹部、背部或其他位置。贴片505和罩壳560的具体材料特性(例如，厚度、弹性模量、弯曲性等)也可以被选择成允许放置在所希望的位置上。例如，可以选择更柔性的材料特性用于在具有由使用者所致的更大程度的弯曲的皮肤(诸如胃部)区域上的系统500的布局。并且，贴片505和组件550可以被包装在一起，例如，作为一个工具包500k(该工具包可以包括使用说明)，其中组件550与贴片505在尺寸、电流源、编程机械特性等方面进行匹配。此外，可以校准一个给定的组件550用于这样一个贴片505组或来自一个具体批号的贴片505。在这类实施例中，多个贴片505可以被包括在一个具体的组件550内。在使用中，这允许患者得到多个贴片的一个完整供应，以满足一种具体治疗剂51在数天、数周、或数月的一段时期上的递送要求。此外，组件550可以被编程这样使得当该患者接近他或她的贴片505的供应结束时，该组件将给予该患者购买更多贴片的一条消息。在多个相关实施例中，组件550可以被配置成与互联网和/或移动通信装置(诸如手机)相连接，以便将一条消息发送给患者的药房和/或医生来做出下列中的一项或多项：i)将该患者的处方更新成一个具体的治疗剂贴片505；ii)在他或她的药店为该患者的获取准备好治疗剂贴片505的供应的一个订单；和/或iii)将治疗剂贴片505的一个订单邮寄到该患者的住处。

现参照图8A至图8F，将提供关于各种波形800、或电流输出变化(随时间推移)、以及它们的特征的讨论，其中这些特征可以被用来促进一种或多种治疗剂51的递送或保留。这些波形的实施例可以用于具有单一、或者两个或更多个活性电极20的本发明的实施例。在此描述的众多实施例提供了在一个给定的极性与零点之间变化的波形800，其中在该极性下，电流(例如，电流310)造成治疗剂51被排斥到皮肤中。在多个其他实施例中，波形800在正极性与负极性之间交替，这类波形在此被称为波形801。

对于具有在正极性与负极性之间交替的波形801的实施例，波形801可以是一个被配置的电荷平衡的波形802，这样使得在使用中，传送到每个电极组件(例如，组件20和组件30)的电流是一个电荷平衡的AC电流。电荷平衡的AC电流意味着在一个给定的持续期上递送到皮肤上的电流量在每个极性下是大致相等的。如在此所用，“大致相等”意味着两个值是在一个或多个波形的时期上在彼此的80％之内、且更优选在90％或99％之内。通过定向该波形来以电荷平衡的方式进行交替，可以将对皮肤的电气毒性或其他损伤减少或最小化。在其他实施例中，使用了一种交替的电流波形，该波形被定向朝向电荷平衡，但可能存在某种程度的不对称。

以下描述的波形800的多个实施例是在一个最小值与一个最大值之间可变的。波形800的一些实施例(诸如图8b所述)可以在电荷值(即，包括反极性)上进行交替，这类波形在此被称为交替电荷波形801。在这类实施例中，该电流传送可以是电荷平衡的，这样使得波形801是如上所述的一个电荷平衡的波形802。

图8a展示了根据一个实施例的一个波形800，该波形包括一个延长的或较长的药物递送期或持续期840(该药物递送期或持续期可以对应于图5c示出的递送期340)。在一些实施例中，可以假定该皮肤在一个给定的持续期中仅处理一个最大量的电流(最大电流传送)(例如，每分钟80毫安)。对于一个给定的安培数，可以设置一个交替电源(例如，上述的电源100)的输出的持续期，以便不超过最大电流传送。可以将递送持续期840设置成电流输出I₁的总时期的一些部分或分数(例如，对于n＝2，50％)。例如，在一些实现方式中，最大电流传送(I₁)被假定为每分钟80毫安。在这样一种实现方式中，在4毫安输出上，将递送持续期设置为20秒。不是切换到负极性，而是电源100的输出可能交替成没有安培输出(而不是切换极性)。当图8A描绘的波形800是矩形时，波形800的不同实施例可以具有替代形状(例如，正弦形、梯形)，其中该电流传送对应于曲线下的面积。在图8A所示的实例中，一个替代电源100起动一个电极(例如，活性电极20)上的一个递送持续期840，其中递送持续期由一个电流进行设置，该电流具有与该治疗剂的电荷匹配的一个极性。该电流可交替成零输出，其中该药物递送大致停止。因此，非递送持续期830可符合无电流输出，而不是反向电流。在其他实施例中，通过使用一个电流实现了非递送持续期830，该电流具有与活性剂51的电荷相反的一个极性，如以下在图8b的实施例中和以上在图5b的实施例中所述(例如，处于吸持电流320的形式)。

图8B展示了另一个实施例，其中该交替的功率信号输出了一种对称波803，诸如对称方波804。图8B(和在此展示的其他波形)展示了使用电荷平衡的波形802来传送电荷平衡的交流电。例如，对称波在极性上可以被认为是电荷平衡的。根据应用，波形802的周期的时期P可能是较长的(例如，20分钟)或较短的(1/60秒)。递送持续期840可以对应于波形802的时期P的一半。在所示的实现方式中，在非递送持续期830中使用了一种反向电流，以便积极防止药剂递送到皮肤中。

图8C展示了本发明的另一个实施例，其中该交替功率信号输出了一个非对称波805(诸如一个非对称方波806)，这是因为递送持续期840与非递送持续期830不同。更确切地说，非对称方波805可以包括更长的递送持续期(t₁)，接着是较短或更短的静止持续期(t₂)。该静止持续期可以对应于没有电流、或(如所示)反向电流(I₂)的时期。在一种应用中，该静止持续期使皮肤层能够从之前的持续期中的药物递送中复原(例如，消散任何热、离子浓度、或从电流传送产生的其他副产物)。作为一种替代或变型，该静止期可紧跟着以下这样一个时期，即，在该时期没有电流被施加到皮肤层上，以使该皮肤层能从电流的施加中复原。

图8D展示了另一个实施例，其中该交替的功率信号具有一个梯形波形807，以便包括上升期808和/或下降期809。如所描绘的，I₁是由一个交流电源(例如，电源100)生成的最大电流输出。上升期808延伸为一段持续期t_r，该持续期被选定的多种原因包括能够使该使用者身体上习惯于电流的施加和/或治疗剂51的递送。上升期808可以是较长的，以使该上升持续期能够是有效的。在一个实施例中，下降期809可任选地被实现。

图8E和图8F展示了多种替代波形的变型，这些变型包括复合波形813，其中将高频振荡811叠加在低频的基本波形810上。基本波形810可以具有持续数秒或数分钟的一个时期P₈₁₀，该时期对应于到这些电极组件的输出电流，该电流的范围从最大(例如，4mA)到没有电流和/或反向电流。该高频振荡反映实例中的电流值在该时期中的小变化。高频振荡811的时期P₈₁₁可以是短于该基本波形的一个或多个量值。作为一个实例，基本波形800可以具有范围从数秒到数分钟的时期P₈₁₀，并且该波形的高频振荡可以具有范围在数毫秒与数秒之间的一段时期。高频振荡811的效果是减少该皮肤层中的电容电荷对接收治疗剂51的影响。高频振荡811还可以用来促进该治疗剂运送穿过包括角质层的皮肤，这是通过随着治疗剂穿过皮肤在该治疗剂的运动中产生振荡以便找到具有穿过皮肤的最小阻力的通道实现的。在这类实施例中，可以通过使用建模(例如，药代动力学建模)和/或患者的年龄、皮肤类型、以及皮肤位置调整该高频振荡以加强这种效果。

可出于诸如先前的实施例所述的考虑来选择基本波形810。例如，在图8E中，波形813包括一个上升时期808。在图8F中，波形800具有被切换到一个非递送持续期830的一个递送持续期840。图8F的一个实施例展示了可以产生高频振荡811以便仅在递送持续期840期间存在。

烟碱应用

现在将呈现关于可以使用本发明的一个或多个实施例(例如，在此描述的各种贴片和电极组件以及系统)来递送的烟碱化合物以及使用这些实施例经皮递送这些化合物的方法的论述。可以通过本发明的一个或多个实施例递送的烟碱的形式包括但不限于，呈其自由基形式的烟碱、其类似物和衍生物以及不同的烟碱盐及这些盐的类似物和衍生物。烟碱及其类似物和衍生物以及烟碱盐在此有时将被称为烟碱化合物。

烟碱类似物

烟碱类似物可以包括具有如本领域中已知的一种烟碱能效果的任何物质(即，结合到烟碱受体和/或对烟碱受体(确切的说神经元型烟碱受体)具有效果的物质)。烟碱类似物可以包括但不限于：烟碱的对映异构体和同分异构体、取代的烟碱(Cl、Br、I、N02、芳基、烷基等)、烟碱的氧化产物、烟碱的代谢产物、与烟碱相关的化合物(诸如麦斯明(myosmine)、降烟碱、假木贼碱等)、以及具有任一类似立体化学(构象)和/或生理学活性的多种其他化合物。在美国专利号4,590,278和5,138,062中可发现对烟碱类似物、包括其制造方法的进一步描述，这些专利通过引用以其全部内容结合在此。

烟碱盐

可以通过本发明的多个不同的实施例递送的示例性药学上可接受的烟碱盐可以包括以下各项的烟碱盐：酒石酸盐(例如，酒石酸烟碱和重酒石酸烟碱)、氯化物(例如，盐酸烟碱和二盐酸烟碱)、硫酸盐、高氯酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、水杨酸盐、甲苯磺酸盐、氯化锌、琥珀酸盐、丙酮酸盐等；烟碱盐水合物(例如，烟碱氯化锌一水合物)等。可以与烟碱形成盐的额外的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、α-甲基丁酸、异戊酸、β-甲基戊酸、己酸、2-糠酸、苯乙酸、庚酸、辛酸、壬酸、草酸、丙二酸、和乙醇酸、以及具有达约20个碳原子的碳链的其他脂肪酸。优选的烟碱盐包括盐酸盐、二盐酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、重酒石酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、以及氯化锌。本发明的多个不同的实施例还考虑了上述盐中的一种或多种的递送，其中用烟碱的一种衍生物或类似物来代替烟碱。在美国专利号7,387,788中可以发现对药物上可接受的烟碱盐的进一步描述，该专利通过引用以其全部内容结合在此。在其他因素中，一种具体的烟碱盐可以基于其溶解度(例如，更高对比更低)、其跨过皮肤的主动经皮离子电渗运送速率、以及其跨过该皮肤的被动经皮扩散速率进行选择。可以根据默克手册(Merck Manual)或类似参考文献来测量和/或测定烟碱盐的溶解度。还可以使用一种或多种缓冲剂、抗氧化剂(例如，柠檬酸)或在此描述的赋形剂来调整溶解度。可以使用所附的实例部分中所述的方法来测定主动经皮扩散和被动经皮扩散的速率。并且，可以使用这类方法来建立驱动电流310和吸持电流320以用于一种具体的烟碱盐或烟碱类似物盐。

水溶液中的烟碱盐的重量百分比

对于其中贴片组件15cp包括上述一种或多种烟碱盐(或者烟碱类似物的盐)的本发明的多个不同的实施例，这些盐可以溶解在包含于储存库21或贴片组件15cp的其他部分内的一种水溶液或其他溶液54中(例如，一种醇水溶液)。水溶液54中的溶解的烟碱盐固体含量可以在从约1重量(wt)％至50重量(wt)％的范围内。在多个特定的实施例中，所溶解的烟碱盐含量是约10wt％，优选地高于10wt％、优选地高于15wt％、优选地从约15wt％至30wt％、更优选地高于20wt％、更优选地从20wt％至30wt％。可以基于以下因素中的一个或多个来调整特定的wt％：贴片组件15cp的组织接触区域、在一个给定递送期中所希望的烟碱剂量(例如，0.5至3mg)、所希望的烟碱剂量流量(例如，mg/sec/cm²贴片表面积)、所希望的血浆浓度(例如，所希望的烟碱血浆浓度(例如，约2至20ng//ml血浆、更优选地约2至10ng/ml))、以及有待由一个给定贴片组件递送的剂量总数(例如，10、20、40、50等)。可以使用剂量反应曲线来基于这些因素中的一个或多个以及针对患者特征(诸如患者重量、目前香烟使用、对患者目前习惯于烟碱的水平的生理测量等)调整烟碱盐的重量百分比。

药物赋形剂的使用

在多个不同的实施例中，水溶液54还可以包含一种或多种药物赋形剂以便执行一种或多种功能。这类赋形剂可以包括(例如)一种缓冲剂，该缓冲剂用来将溶液的pH维持在于皮肤中所发现的生理范围内，以便减少来自该水溶液内的烟碱盐或其他烟碱化合物的任何皮肤刺激和/或减少由于离子电渗所致的任何皮肤刺激。合意地，该缓冲剂在溶液中具有充足的缓冲能力和浓度以及缓冲性质以便将水溶液54的pH维持在4至6的范围内，更优选地在4.5至5.5的范围内并且最优选地在4.6至4.8的范围内(由于据报道未清洗的人皮肤的自然pH为4.7)。适合的缓冲剂可以包括有机缓冲剂和非有机缓冲剂。示例性无机缓冲剂包括但不限于：磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氢氧化钠、盐酸。示例性有机缓冲剂包括但不限于：乳酸、酒石酸、葡甲胺、单乙醇胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、氨基甲胺、三羟甲基氨基甲烷、四羟丙基乙二胺。其他赋形剂可以包括一种皮肤渗透性增强剂以便改进皮肤对各种烟碱化合物、抗氧化剂的渗透性，从而提高水溶液54的存放期。可以在美国专利7,387,788中发现对各种皮肤渗透性增强剂和抗氧化剂以及可以用于水溶液54或贴片组件15cp的其他部分中的其他赋形剂(例如，各种胶凝剂)的进一步描述。

亲水性聚合物基质的使用

在一些实施例中，该水溶液或其他溶液54可以被包含在一种亲水性聚合物基质(诸如一种水凝胶基质)内。该水凝胶基质可以被包含在储存库21、组织接触层24、或一个电极/贴片组件(诸如在此描述的组件14和15cp)的其他部分中。含烟碱(或类似物或衍生物)盐的水凝胶可以适合地由任意数量的材料制成，这些材料包括一种亲水性聚合材料(诸如本质上是极性的一种材料)，以便提高所溶解的烟碱化合物的稳定性。该水凝胶基质的适合的极性聚合物包括多种合成的和天然存在的聚合材料。在一个实施例中，该水凝胶配制品包括一种适合的亲水性聚合物、一种缓冲剂、一种增湿剂、一种增稠剂、水和一种水溶性烟碱或类似物或衍生物的盐。适合的亲水性聚合物可以包含一种亲水性聚合物基质，在一个或多个实施例中，该亲水性聚合物基质可以对应于聚乙烯醇，诸如洗涤的且完全水解的聚乙烯醇(PVOH)。一种适合的缓冲剂包括一种离子交换树脂，该离子交换树脂是甲基丙烯酸与二乙烯基苯呈酸和盐两种形式的一种共聚物。这样一种缓冲剂的一个实例是波拉克林(可从宾夕法尼亚州费城罗门哈斯公司(Rohm&Haas,Philadelphia,Pa.)得到的甲基丙烯酸与二乙烯基苯的共聚物)及其钾盐的一种混合物。波拉克林的酸和钾盐形式的一种混合物用作一种聚合缓冲剂，以将该水凝胶的pH调整到约pH 6。一种增湿剂在该水凝胶配制品中的使用有利于抑制该水凝胶的水分损失。适合的增湿剂的一个实例是瓜尔胶。增稠剂在一种水凝胶配制品中也是有利的。例如，一种聚乙烯醇增稠剂(诸如羟丙基甲基纤维素)在当一种热聚合物溶液被分注到一个模具或模腔中时帮助对这种热聚合物溶液的流变学进行修改。该羟丙基甲基纤维素在冷却时增加粘度，并显著降低一种冷却的聚合物溶液将该模具或模腔装得过满的倾向。在一个实施例中，含烟碱(或类似物或衍生物)盐的水凝胶配制品包含约10wt％至15wt％的聚乙烯醇、0.1wt％至0.4wt％的树脂缓冲剂、以及约1wt％至2wt％的烟碱(或类似物或衍生物)盐。剩余物是水和多种成分诸如增湿剂、增稠剂等。

烟碱剂量

本发明的许多实施例被配置成递送近似由单根香烟递送的烟碱的多个剂量的一种烟碱化合物。大多数香烟在吸入的烟雾中含有约1毫克至3毫克的烟碱。根据一个研究，在中等产量香烟中由中等香烟递送的烟碱的平均量是约1.1mg(毫克)。乔尔捷维奇·MV(Djordjevic MV)等人“递送至吸烟者的烟碱和肺致癌物的剂量(Doses of nicotine andlung carcinogens delivered to cigarette smokers)”，国立癌症研究所杂志(J NatlCancer Inst.)，2000年1月19日；92(2):106-11。据报道每口抽吸所递送的烟碱的平均剂量在0.08mg至0.12mg的范围内。因此，贴片组件15cp的多个不同的实施例可以被配置成在单次递送期中递送在该范围内的多个剂量的烟碱或其他烟碱化合物，同时考虑更大或更小的剂量。此外，在一个递送期中递送的剂量连同在一个递送周期中的递送剂量的数量可以被配置成在一个递送周期中递送0.7至3mg之间的烟碱(或烟碱类似物或衍生物)，其中多个特定的实施例是0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.4mg、2mg和2.5mg的烟碱(或烟碱类似物或衍生物)。如在此所论述，在单次递送期中递送的剂量以及在一个递送周期中递送的总剂量两者均可以针对一个或多个患者特征和在此描述的其他因素来进行调整。

在多个不同的实施例中，用于在一个递送期内向一名患者给药的烟碱(例如，或烟碱类似物或衍生物)的适合剂量可以包括(例如)约0.02毫克至约5毫克、更优选地约0.05毫克至约2.5毫克、更优选地约0.06毫克至约2毫克、更优选地约0.06毫克至1毫克(mg)、仍然更优选地0.07mg至0.5mg、且仍然更优选地0.08mg至0.12mg。在一个递送期中的具体剂量可以包括0.08mg、0.09mg、0.10mg、0.11mg、以及0.12mg。对于戒烟应用，在一个递送期中递送的一个更优选剂量是约0.1毫克的烟碱(或烟碱类似物)，该剂量对应于从香烟的单次抽吸递送的一个平均剂量。可针对患者的吸烟模式(例如，较长的深吸入(更高剂量)对比较快的抽吸(更低剂量)、每天吸烟的数量(例如，10对比20))、所吸用的香烟的类型(低烟碱对比高烟碱)、患者重量或患者的其他特征(例如，年龄等)来滴定这个或其他烟碱剂量。可以针对其他形式的吸入烟草使用(诸如烟斗或雪茄使用或甚至电子烟使用)进行类似的滴定。并且，可以基于患者在如下论述的他们的戒烟计划中的进展来重新滴定一个递送期中的递送剂量。

在多个不同的实施例中，可以在一个24小时时期内递送约1至80个剂量之间的烟碱(或烟碱类似物)；例如，可以在一个24小时时期内递送10、20、30、40、50、60、70个剂量的烟碱。可以对如在此所描述的突发模式递送做出调整。在一个或多个实施例中，可以限制在一个设定时期(诸如一小时、六小时、12小时或24小时)中所递送的剂量的一个具体数量，例如以便不超过烟碱或烟碱类似物的总递送剂量。因此，在多个不同的实施例中，可以将不同的锁定编程到系统5和/或贴片组件15cp中以便限制剂量的数量和/或控制剂量之间的间隔(例如，非递送期)。

烟碱化合物的突发模式递送

根据本发明的一个或多个实施例，在一个递送期和/或递送周期中递送的烟碱化合物的剂量的曲线图(在此为“递送曲线图”)可以被配置成模仿或以另外的方式接近一名患者从吸烟或其他形式的烟草使用经历的烟碱递送曲线图350a。在使用中，这样一种方式可以减少烟碱/香烟渴望，因为在一个递送期/周期中递送的烟碱模仿和/或更紧密地接近患者从吸用香烟(例如，来自香烟的每次抽吸的曲线图)或其他形式的烟草得到的烟碱。现参照图8g至图8i，在许多实施例中，为了实现这样一种模仿的递送曲线图，针对具体的烟碱化合物的递送曲线或曲线图350对应于一个递送期340中的一系列突发352，如图8g的实施例中所示。总体来说，突发352包括一个突发模式或突发模式递送曲线图351。按这样一种形式递送在此被描述为“突发模式”递送。每个突发351的持续期353、突发之间的间隔353以及针对每个突发的烟碱化合物的递送剂量可以对应于一个抽吸持续期355、抽吸间隔356、针对一名具体患者的抽吸烟碱剂量，以便模拟将烟碱抽吸递送到患者中的一次抽吸。这可以针对香烟、雪茄、烟斗或电子烟来完进行。典型地，这些突发351可以具有一个方波形状357，但它们也可以具有一个曲线形358(诸如一个半正弦波359)，如图8g和图8i的实施例中所示。在多个不同的实施例中，突发的数量可以在1至30、2至20以及2至15之间。在特定的实施例中，突发的数量可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、以及15。在多个优选的实施例中，突发的数量对应于由一名患者进行的抽吸的典型数量并且因此可以具有在约8至12个突发之间的一个范围。如下所述，一个或多个突发参数(诸如突发持续期、突发之间的间隔以及突发的数量)可以被调整成反映如使用在此描述的一个或多个“吸烟参数”确定的一名具体患者的吸烟模式。其他实施例考虑了其他递送曲线图以便在一种具体类型的吸入或其他形式的烟草使用中模仿或以另外的方式模拟烟碱递送。例如，一个突发曲线图351可以被叠加在一个递送期340中的烟碱化合物的一个稳态递送上。在多个不同的实施例中，可以随着患者吸烟而进行患者的血浆烟碱水平或其他相关测量。根据一个或多个实施例，可以在患者使用本领域中已知的电子烟时进行测量以便更好地控制在每次抽吸过程中所递送的烟碱剂量的精度。然后可以使用测量来在患者吸烟或使用另一种形式的烟草时在曲线图350中更好地接近针对一名给定患者的实际递送烟碱曲线图350a。

烟碱递送参数的调整

如上所讨论，可以基于在此描述的一个或多个考虑来调整在一个递送期中递送的烟碱的剂量。除了这个参数之外，可以在本发明的多个不同的实施例中调整的其他参数可以包括一个递送期的持续期、非递送期的持续期。另外对于使用一种烟碱化合物的脉冲递送的多个实施例，可以调整的额外的参数包括一个递送期中在一个给定脉冲中递送的烟碱的量、在一个递送期中的脉冲的数量。这些参数中的一个或多个在此被称为“烟碱递送参数”或“递送参数”。在多个不同的实施例中，对这些递送参数的调整可以由医疗护理提供者、药剂师或患者进行。在多个具体的实施例中，可以使用患者的各种生理测量来进行对这些递送参数的调整，这些测量结果相关于或以另外的方式指示患者对烟碱的目前习惯水平和/或所希望的影响精神状态的效果。这类测量结果包括(例如)心脏、血压、皮肤电导/电阻。这允许医疗护理提供者微调所递送的剂量或其他递送参数以便反映患者对香烟或其他吸入烟碱产品的目前使用和/或影响精神状态的需要。这种方式用于在患者首次终止吸烟时减少他们可能经历的任何烟碱戒断感觉并且切换到使用在此描述的贴片组件的一个或多个实施例。在使用中，这种方式用于增加患者遵守戒烟计划，因为患者并不经受任何直接的烟碱戒断。相反，可以在数天、数周、或甚至数月时期中逐渐减少递送到患者的烟碱剂量。

针对患者的吸烟习惯采用递送参数的调整的实施例

本发明的多个不同的实施例还考虑了基于患者的吸烟模式和习惯对所递送的烟碱的剂量或其他递送参数的调整。现将呈现有关这些模式的简要说明。在一名患者吸入来自香烟的烟雾之后，烟雾内的香烟烟碱被从肺的肺泡囊转移到包围肺泡的血管中，从而使这些血管中的血液富集烟碱。富含烟碱的血液然后在数秒内从肺部传递到大脑，在大脑中作用来产生两种影响精神状态的效果：兴奋的和放松的(部分取决于血液中的烟碱浓度)。寻求一种刺激效果的吸烟者将进行较短的快速抽吸，这在血液中产生低水平的烟碱。希望放松的吸烟者将进行深抽吸，这产生更高水平的血液烟碱。因而，取决于所希望的影响精神状态的效果，这可以导致患者的吸烟模式的一个或多个参数(在此为“吸烟参数”)的变化。这类参数可以包括(例如)每次抽吸的持续期、抽吸体积、抽吸速率、抽吸之间的间隔以及总抽吸次数。一个参数的值将典型地被认为是通过测量和/或询问患者所确定的平均值。以此方式，由本发明的多个实施例递送的烟碱化合物的递送曲线图可以更紧密地接近或模仿来自患者的实际香烟(或其他形式的吸入烟草)使用的烟碱递送曲线图。在使用中，这种方式可以减少烟碱渴望，因为在一个递送期/周期中递送的烟碱模仿(例如，更紧密地接近)患者从吸用香烟或其他形式的烟草得到的烟碱。在多个具体的实施例中，可以将多个吸烟参数汇集在一起以便模拟一种吸烟模式，从而实现患者所希望的一种具体的影响精神状态的效果。例如，可以将抽吸持续期、抽吸体积和抽吸速率一起汇集在一种寻求刺激对比一种寻求放松的吸烟模式的模型中。该模型可以包括一个一阶、二阶或其他阶多项式方程、三次样条等。吸烟参数各自可以包括方程的一个具体阶的一个系数并且可相应地加权。再次以这种方式，通过调整所递送的烟碱剂量以便实现患者所希望的影响精神状态的效果，本发明的多个实施例减少了烟碱渴望及其他戒断症状。这进而改进了对一个戒烟计划的遵守并且减少了在完成之后复发的可能性。

并且，对于使用烟碱化合物的一种脉冲递送模式的一个或多个实施例，脉冲的持续期和数量可以使用一个或多个吸烟模式参数与患者的吸烟模式匹配或以另外的方式相关。例如，根据一个或多个实施例，脉冲的数量可以与通过测量或询问所确定的一名患者抽吸的次数匹配或以另外的方式相关(例如，以1:2、2:1等的比率)。根据多个其他实施例，可以针对为一种刺激效果吸烟的患者采用具有更少量烟碱的更多的脉冲，并且可以针对为一种放松效果吸烟的患者采用具有更大量的烟碱的更少的脉冲。

针对戒烟的进展采用递送参数的调整的实施例

并且，在一个递送期中递送的剂量、一个递送期的持续期、或者在一个递送周期中递送的剂量中的一个或多个(“剂量递送参数”)可以随时间推移而减少(在此“减少”)以便使患者放弃烟碱渴望并且因此有助于个体戒烟。这种减少可以由医师或其他健康护理提供者进行并且可以基于包括以下进展因素中的一个或多个的多个不同的因素来进行：i)患者目前每天具有的烟碱渴望的频率；ii)从他们的戒烟计划和/或一个先前调整期开始的渴望次数的减少；iii)他们继续吸用的香烟的香烟数量的多少；以及iv)他们从戒烟计划和/或一个先前调整期开始所吸用的香烟数量的减少。使用这四个进展因素中的一个或多个，所递送的烟碱的减少可以被滴定到患者在他们的戒烟计划中的个体进展，并且以这种方式促进了一个更快和更成功的戒烟计划(例如，其中他们不仅在计划结束时，而且在其之后持续延长的时间段在戒掉习惯方面取得更大成功)。减少还可以基于相关于或以另外的方式指示以下各项中的一个或多个的各种生理测量：i)他们正经历的烟碱戒断的程度，ii)他们目前生理上所习惯的烟碱水平，以及iii)他们对烟碱降低的依赖性。这类测量可以包括血压、心率、呼吸及类似测量中的一个或多个。例如，在依赖性降低的情况下，可以预期与患者刚开始他们的戒烟计划时的时间相比，当患者在数小时内不吸用烟碱剂量时，他们的静止心率和血压会降低。相反地，在他们吸用一个剂量的烟碱后，可以预期这些参数相对于他们刚开始戒烟计划时的时间会增加。可以在利用贴片15cp和/或电子烟或实际香烟接收一个剂量的烟碱化合物之前、期间、或之后进行测量。使用生理学测量，所递送的烟碱的减少可以被滴定到患者对他们的戒烟计划的生理响应(包括他们对烟碱的依赖性降低)，并且按这种方式，促进一个更快、更成功的计划。凭借任一方式，一个剂量递送参数(诸如在一个递送期中递送的烟碱的剂量)可以按设定增量(例如，1％、5％、10％等)逐渐下降，这些设定增量是基于进展因素和/或生理学测量中的一个或多个确定的。在又另一种方式中，一个剂量递送参数(诸如在一个递送期中递送的烟碱的剂量)可以基于自患者开始他们的戒烟计划的时间按这类增量降低。例如，在一个递送期中递送的烟碱的剂量可以从他们的戒烟计划开始每周逐渐下降约1％至10％之间(作为一个替代方案每两周或甚至每月逐渐下降约5％至20％之间)。不管哪种方式，降低可以被调整为使得患者不会经历任何显著戒断和/或烟碱渴望感觉，从而改进患者对计划的遵守并且降低复发的可能性。

采用一种感测装置/香烟模拟物来触发/控制一个烟碱剂量的递送的实施例

现参照图8j至图8l，根据递送系统的多个具体的实施例(例如，系统5、5’、5”等)，其中所递送的药剂51是烟碱或一种烟碱类似物，该剂量的递送可以通过使用者从一个吸入感测装置200(在此感测装置200)吸入来触发或以另外的方式控制。感测装置200包括至少一个传感器220以用于感测使用者的吸入，该吸入对应于在香烟或其他烟草吸入形式(例如，雪茄或烟斗)上的吸入。该感测装置还可以被配置成感测多种吸入特征，如在此进一步描述。

根据一个或多个实施例，感测装置200可以是一个装置210，该装置被配置成模仿香烟或其他形式的吸入烟草(还被称为吸入烟草递送装置)(诸如烟斗或雪茄)的外观和感觉。为了便于讨论，感测装置210的这类实施例在此被称为一种香烟模拟物210或模拟物210。该香烟模拟物210被配置成使得从其的吸入模拟从香烟或其他吸入烟草递送形式(例如，雪茄或烟斗)的吸入。根据使用这种方式的一个或多个实施例，经由经皮递送来递送该剂量的烟碱可以基本上与在香烟模拟物上的吸入同步或者可以延迟一段选定的时期，例如，与在从香烟或其他烟草吸入形式吸入之后烟碱进入使用者的血流中所花费的时间相关的一个时期(例如，5至60秒，同时考虑了更短或更长的时期)。这个时间可以从一个给定吸烟者群体的已知的值来确定并且然后基于一个或多个生物计量/呼吸参数(诸如重量、年龄、潮气量等)被拟合或自定义成一个给定的方程。这种拟合可以基于一种或多种数值方法，包括例如最小二乘法、一阶、二阶、三次样条等。如在这个实施例和相关实施例中所使用，实质上，同步意味着递送在于香烟模拟物上吸入的约5秒内开始，更优选地在约2秒内并且仍然更优选地在约1秒内。

根据一个或多个实施例，香烟模拟物210包括：一个传感器220，该传感器用于感测一个吸入特征；一个通信装置230，该通信装置用于无线发送对应于来自传感器220的一个输出225的一个信号235；一个电源240，该电源用于给传感器220、通信装置230或模拟物210上的其他部件中的一个或多个供电；一个口部接触部分250和至少一个管腔260，在吸入过程中空气穿过该至少一个管腔。通信装置230可以对应于RF芯片或本领域中已知的相关RF通信装置并且可以被配置成使用本领域中已知的一个或多个蓝牙协议发送信号235。典型地，装置230将被配置成与启动装置91和/或控制器93通信。该装置还可以被配置成与控制器530和/或另一个控制器和/或可操作地联接到组件550上的通信装置通信。根据多个具体的实施例，通信装置230可以被配置成向控制器93和/或530发送一个或多个信号235以便起动根据在此描述的一个或多个实施例的烟碱的一个或多个剂量的经皮递送。

在一个或多个实施例中，传感器220可以对应于本领域已知的一个空气流量或速度传感器，诸如一个或多个基于硅的(或基于其他固态的)流量传感器。在多个具体的实施例中，该传感器可以对应于本领域中已知的基于风速计的流量传感器。传感器220将典型地被放置在管腔260内，使用者的呼吸穿过该管腔。在多个具体的实施例中，该传感器可以被靠近口部接触部分250放置，但也考虑了其他位置。并且在多个不同的实施例中，多个传感器220可以定位在管腔260内的多个位置(或者模拟物210之中或之上的其他位置)中并且这些传感器可以被安排成处于一种模式220p(例如，相对于管腔260的一个径向轴线圆形的、或者相对于该管腔的一个纵向轴线线性的、或者两者)以便更好地确定一个具体的吸入特征(诸如抽吸/吸入速度、持续期、体积和类型(例如，短和快对比长和慢)。可以使用径向和线性分布的组合来确定管腔260内的一个速度剖面图，该速度剖面图例如可以用来区别以下各项中的一个或多个：i)使用者呼吸的层流对比湍流；以及ii)较短的意外吸入对比有意吸入。传感器220还可以用来确定以下各项中的一个或多个：使用者吸入的开始(在此是指一次抽吸)、抽吸持续期、抽吸体积、以及抽吸类型(短和快对比更深吸入的长慢)。总体来说，这些被称为吸入特征。(它们还可以被说成提供有关使用者的吸入的信息并且因此也可以被描述为吸入信息)。还考虑了本领域中已知的其他吸入特征。在多个优选实施例中，传感器220被配置成确定在模拟物210上的一次抽吸或吸入的开始，这样使得控制器93和/或530可以起动一个烟碱递送期和递送周期的开始。这可以通过以下方式来促进：使输入到控制器93、290或530中的一个或多个的来自传感器220的输出信号225最终输入到驻留在这些控制器中的一个或多个内的一个软件/控制模块SM。该软件模块SM可以使用用于以下的若干方式：使用输出信号225作出起动烟碱、一种烟碱类似物或以下描述的其他治疗剂的一个递送周期的决定。

在一种方式中，对模块SM进行编程以便检测穿过管腔260的一个阈值速度或空气流速作为起动一个递送期/周期的标准。在其他方式中，对模块SM进行编程以便检测在一段时期内的气流总量和/或在一段时期内的最小流速或速度的维持。可以使用这后两种方式来区分一个有意的抽吸或吸入对比使用者并未意图进行的一个意外或无意识吸气变成香烟模拟物上的实际抽吸以及一个较短的快速吸入对比一个较长的更慢吸入。

根据用于确定使用者何时实际上意图在香烟模拟物210上吸入的其他实施例，模拟物210可以包括一个传感器226，该传感器感测使用者的嘴唇对口部接触部分250的压力或力。由于许多吸烟者往往在他们吸入时将他们的嘴唇撅起或向下压在香烟上，所以传感器226可以用来确定在口部接触部分250上的一个最小压力或力(来自使用者、嘴唇或其他口腔组织)作为一种用于确定使用者何时实际上意图在香烟模拟物210上吸入的手段。在多个具体的实施例中，该最小压力或力可以对应于在从香烟吸入过程中由使用者或使用者群体施加的压力或力。在多个不同的实施例中，该最小感测的力可以在0.01至1lbs的力的范围内，其中多个特定的实施例为0.25、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、以及0.9lbs力。这种信息(呈来自传感器226的一个输出227的形式)然后可以单独使用或与来自一个速度或流量传感器220的输出225组合使用以便更准确地和/或更精确地确定使用者何时实际上意图从香烟模拟物210吸入。在一个或多个实施例中，可以使用软件模块SM中的一个或多个算法来作出这种确定。例如，在一个实施例中，可以对模块SM进行编程以便查找输出225和输出227的最小值的组合。

在一些实施例中，模拟物210还可以包括一个尖端部分270，该尖端部分被配置成在吸入期间照亮或发光以便在吸入期间模拟香烟(或其他烟草吸入形式)的发光尖端。根据一个或多个实施例，尖端部分270的照亮可以通过使用一个或多个LED(诸如一个或多个红色LED)或者定位在尖端部分270中或周围的其他发光装置275来实现。模拟物210的尖端部分270或其他部分可以包括一个水或其他蒸汽发生装置280以便模拟向使用者产生烟雾并且允许使用者具有吸入的感觉。在许多实施例中，模拟物210还包括一个控制器290，该控制器用于控制和/或接收来自模拟物210的一个或多个电子部件(例如，传感器220、通信装置230、发光装置275和蒸汽发生装置280)的输出。控制器290可以对应于一个微处理器、嵌在一个微处理器或类似装置内的可执行程序、ASIC、状态机或本领域中已知的模拟控制装置中的一个或多个。根据其他实施例，控制器290还可以对应于一个远程控制装置，该远程控制装置向感测装置200无线地发送输出信号(例如，信号235、225、227等)和/或从该感测装置无线地接收这些信号。在这类实施例中，控制器290可以对应于用于一个控制器的先前描述的装置中的一个或多个，该控制器驻留在或以另外的方式联接到感测装置200上。

在多个替代实施例中，感测装置200可以对应于一个现成的电子烟，使用者将一个电子模块200m(图8j中示出)附接到该电子烟上，该电子模块包括传感器220、通信装置230、电源240和控制器290中的一个或多个。根据一些实施例，电子模块200m可以对应于一个环形插入件，该环形插入件可以被安装在一个电子烟的端部(口部接触部分或非口部接触部分)上并且包括配合在该电子烟的一个管腔或其他开口内的一个部分以及配合在该电子烟的外部的另一个部分。该电子模块的形状和尺寸可以与形状、周长和其他尺寸匹配。

用于治疗其他影响精神状态的病状的实施例

由于烟碱的影响精神状态的效果，在多个不同的实施例中，在此描述的这些方法和装置还可以适于治疗影响精神状态的病状和/或神经性病状(诸如精神分裂症、ADHD、头痛、偏头痛)。在这类实施例中，在此定义的“递送参数”中的一个或多个(诸如在一个递送期中递送的剂量、递送速率(例如，穿过皮肤的药物流量)、以及递送期和非递送期的持续期)可以被调整用于治疗特定影响精神状态的病状。例如，对于ADHD来说，更长的持续期可以用来向患者提供在一个延长时期(例如在一个12小时时期中，该时期从早上开始经过患者在学校以及放学做作业的时间)中治疗剂的稳定递送。在这类应用中，递送期波形可以包括在递送期开始时(例如，在早上)的一个迅速升高以便得到患者血浆浓度。

实施例

参考所附的实例进一步说明本发明的不同实施例，该实例详细说明了一种两阶段经皮离子电渗递送系统的多个实施例的使用。该实例的部分还在一篇标题为“两阶段经皮离子电渗药物递送平台”(Biphasic Transdermal Iontophoretic Drug DeliveryPlatform)(麦克劳克林G.W(McLaughlin,G.W)等人生命科学文献求助与检索(Conf.Proc.IEEE Eng.Med.Biol.Soc.)，2011年8月，2011:1225-8)的论文中描述，该论文出于所有目的通过引用结合在此。应理解，这个实例是用于说明目的，并且本发明不限于其中的信息或细节。例如，虽然所提供的实例描述了氯化亚铁的递送，但应理解，使用这种方法，本发明的不同的实施例可以用于任意数量的化合物的递送，这些化合物包括(例如)各种烟碱化合物(诸如一种或多种烟碱盐)、阿片样物质(诸如美沙酮)、止吐药(例如茶苯海明)、以及其他治疗剂。

方法

系统描述：测试用于治疗剂的递送的一种系统的一个实施例，该系统包括在下面描述的一个活性电极、收集电极、离子电渗系统以及一个编程器。

活性电极：这是通过使用一个DuPel型号#198809-001(美国南达科他州克利尔莱克市昂皮公司(Empi,Inc.,Clear Lake,SD,USA))电极来构建的，其中去除了缓冲剂并更换为用4.0ml溶液填充的具有两片3M纱布的一个茶袋。该溶液通过将1.2g的FeCl2(美国密苏里州圣路易斯市西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA))和300mg的聚环氧乙烷(PEO，Mol wt.100k)溶解在4ml的去离子水中进行制备。活性电极面积是13.3cm2。

收集电极：这是使用一个DuPel型号#198809-001电极来构建的，其中去除了缓冲剂并更换为填充有两片3M纱布和300ml聚环氧乙烷(PEO)的一个茶袋，其中添加了4ml的去离子水。活性电极面积是13.3cm2。

离子电渗系统：这包括一个定制单元，该单元由MSP430F428(美国德克萨斯州达拉斯市德州仪器公司(Texas Instruments,Dallas,Tx,USA))微控制器进行控制。该微控制器与一个可变电流源联合来协调一个H形桥电路的开关状态之间的活动。该H形桥具有分辨率为约650mV步长的一个可编程的电压轨以及80V的一个最大恒流输出电压。该可变电流源具有一个可编程的电流靶，其中分辨率是约40μxA，其中上限是5mA。除了出于数据存档目的而测量并用一个时间戳储存它们的值以外，该微控制器还能够以5Hz的一个速率更新这些值。使用两节AA电池来对该系统供电。在一个标准疗法曲线下，这些电池能够提供高达40小时的运行。除了内部的简化框图以外，图1还示出了该系统的图片。

编程器：这包括一台个人计算机，该计算机能够经由一个USB电缆接入该离子电渗系统。用来为该装置编程的应用程序代码写在TCL/TK中。除了抑制脉冲持续时间和电流值以外，此程序还能够设置治疗脉冲持续时间以及电流值。它还能够具体指定总的治疗持续时间。此外，编程器还能够检索存储在该单元中的数据用于分析。

实验装置：从一个PTFE块构造出了十个体外试验箱，并装满120ml的汉克斯缓冲盐溶液(HBSS)。将从一头雄性约克夏猪(35kg)新鲜切除的腹部皮肤分为10个(100mm×175mm)片。使用约克夏猪皮是因为它已被证明能精确地模仿人类皮肤的特性。将皮肤的真皮层下面的皮下脂肪除去，以使仅剩余角质层、表皮、基底层、以及真皮层。然后剃刮该皮肤并检查该皮肤是否有可能会改变运送的瑕疵或划痕。每个试验箱都有一块皮肤放置在顶部。特别注意不要破坏该皮肤的完整性。将该皮肤通过1个1/4”夹子粘附到该试验箱上。然后将这些活性电极和收集电极放置在该猪皮上并附着到该离子电渗系统。在此过程中避免所有的皮肤不规则性。

该离子电渗系统被配置成提供一个6小时的疗程。该疗程的第一个小时包括具有约-3mA的一个电流值的处于一种抑制模式的系统。该疗程的第二个小时是具有3mA的一个电流值的一种驱动模式。在第3小时和第4小时，该系统处于具有-3mA的一个电流值的抑制模式。在第5小时，该系统处于具有3mA的一个电流值的一种驱动模式，并且在第6小时，该系统处于具有-3mA的一个电流值的一种抑制模式。

将这些实验箱放置在磁力搅拌器电炉上以维持该HBSS溶液在29℃至34℃之间，这保持该猪皮表面在28℃至33℃之间。每15分钟用一个25规格的针头将多个1ml的样本从该储存库中取出。用等体积的HBBS溶液再装满以维持该试验箱中的液平。在数据分析期间，使用了适当的修正系数来补偿这种补液。

在完成该疗法后，目视检查该皮肤样本是否有刺激和或染色。然后对样品进行拍照。在所要求的稀释之后通过使用一种标准的比色测定法对铁的浓度进行定量。将样品加入到一种酸性缓冲试剂中，该试剂含有羟胺、硫脲、以及呋喃(5,5’(3-(2-吡啶基)-1,2,4-三嗪-5,6二基)-双-2-呋喃磺酸，二钠盐)。该缓冲试剂的酸性pH被用来释放三价铁，然后将该三价铁用羟胺还原成亚铁形式。然后，这种亚铁与产生一种有色络合物的呋喃进行反应。然后使用一种分光光度计(多重扫描EX；芬兰范塔热电公司(Thermo ElectronCorporation,Vantaa,Finland))在595nm处读取这种亚铁-呋喃络合物的吸收。该吸收光谱提供了与该样本内的铁浓度的范围的一种比例关系。该测定方法提供了定量为50μg/dl的一个下限。

结果

每个15分钟样本期取得十个样本的平均值，以得到一个平均积累密度数据集。然后使用该数据集作为有待识别的系统的测量输出，y(t)。该系统的输入是该疗程的活性部分的已知的积分，x(t)。然后将这些数据集用来识别系统传递函数，h_est(t)，该传递函数在图9中以方框图形式示出。

该系统的传递函数h_est(t)是基于该系统的输入和输出信号的傅里叶变换进行估算的。

然后取得所产生的传递函数的一个逆傅里叶变换。然后减缩这个数据集，将该系统的传递函数的记忆限制成10个样本或2.5小时的一段时期。然后用这个传递函数对已知的输入数据进行卷积运算，以获得所估算的累积系统密度响应。然后对这个数据进行分析，以便测定所预期的输出在多大程度上匹配所测量的输出。这产生了0.912的一个R2值，从而证实了该模型与数据之间的一种良好的关联。

接下来，取得了所测得的累积密度数据的导数。为了获得该数据的导数的精确估算，对具有以单一样本步长移动的数据的每4个样本进行了一个一级最小均方拟合。然后使用这个拟合的斜率作为该数据的导数的代表值。然后用与累积密度函数数据同样的方法对这些数据进行分析。这产生了0.802的一个R²值，从而证实了预测模型与如图10a和图10b所示的所估算的脉冲药物递送模型良好地关联。

测量结果显示了疗法周期的开始与在盐溶液中FeCl₂的检测之间的大约45分钟的时间落后。在体外研究中预期这个时间落后是由于要求横穿皮肤的所有层并到达盐水浴的运送时间所致。在一项体内研究中，预期这种时滞大致上更小，这是由于仅低于该基底层的一种活性微毛细管系统，从而缓解了材料穿过真皮层的需要。

结论

为了说明和描述的目的已经提出了本发明的不同实施例的以上描述。它不旨在限制本发明为所披露的精确形式。对于本领域中普通从业技术人员来说，许多修改、变型和改进将是显而易见的。例如，可对该离子电渗贴片在治疗剂的尺寸、形状、以及剂量上进行修改以用于不同的医学病状、不同组织部位以及不同的儿科应用。此外，还可以为皮肤类型、治疗剂剂量、以及不同的儿科应用来修改贴片组件、方法和控制算法。

一个实施例的元件、特征、或行为可以容易地再组合或用其他实施例的一个或多个元件、特征或行为来代替，以形成在本发明的范围内的为数众多的多个另外的实施例。此外，在不同的实施例中，被示出或描述作为与其他元件组合的元件可以存在作为多个独立的元件。因此，本发明的范围不限于所描述的实施例的详情，而是相反仅由所附权利要求书进行限制。

Claims (20)

1.一种用于经皮离子电渗递送一种治疗剂的方法，该方法包括：

将至少一个电极组件定位成与使用者的皮肤处于电联通，该至少一个电极组件包括皮肤接触层和介质，该介质包含该治疗剂，其中该治疗剂在没有一个外力施加的情况下被动地扩散到该皮肤中；

从该使用者口中的吸入感测装置吸入，该吸入感测装置模仿一种吸入形式的烟草并且被配置成感测吸入特征；以及

将该吸入特征发送至控制器，其中该控制器根据该吸入特征确定该使用者的该治疗剂的递送周期。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，该吸入感测装置包括速度或流量传感器。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，该吸入特征包括该使用者通过该吸入感测装置吸入的呼吸的速度或流速。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，该吸入特征还包括该使用者在该吸入感测装置上的抽吸持续期或抽吸次数。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，该吸入感测装置还包括一个传感器，该传感器用于感测该使用者的口腔组织在该吸入感测装置上的压力并且将所感测的压力发信号给该至少一个电极组件。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，当该使用者从该吸入感测装置吸入时所感测的压力对应于从该使用者的口腔组织施加的压力。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，该至少一个电极组件包括第一电极和治疗剂储存库，该治疗剂储存库电连接到该第一电极上并且流体连接到该皮肤接触层上。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，该至少一个电极组件还包括第二电极。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，该吸入形式的烟草是香烟并且该治疗剂包含烟碱化合物。

10.一种用于离子电渗经皮递送一种治疗剂以减少使用者对使用吸入形式的烟草的烟碱渴望的系统，该系统包括：

符合贴片，该符合贴片具有治疗剂储存库和包括至少一个第一电极的电极组件，该电极组件电连接到该治疗剂储存库上，其中该符合贴片被配置成电连接到一个电流源上；

吸入感测装置，该吸入感测装置定位在该使用者的口中，该吸入感测装置模仿一种吸入形式的烟草并且被配置成感测该使用者在烟草吸入过程中的吸入特征并且将对应于该吸入特征的输出无线地发信号；

控制器，该控制器被连接到该符合贴片上以用于控制该治疗剂的离子电渗经皮递送，该控制器被配置成接收对应于所感测的吸入特征的该输出，并且响应于该吸入特征，将一个剂量的治疗剂从该电极组件递送到该使用者的皮肤中；

其中，该控制器被配置成随时间减少在递送期或递送周期内递送的该治疗剂的剂量以使该使用者解除习惯。

11.根据权利要求10所述的系统，其中，该电极组件还包括第二电极。

12.根据权利要求10所述的系统，其中，该电流源电连接到该电极组件上。

13.根据权利要求10所述的系统，其中，该吸入感测装置包括速度或流量传感器。

14.根据权利要求10所述的系统，其中，该吸入感测装置被结合到电子烟中或包括电子烟。

15.根据权利要求10所述的系统，其中，其中该吸入特征包括该使用者通过该吸入感测装置吸入的呼吸的速度或流速。

16.根据权利要求10所述的系统，其中，该吸入感测装置还包括一个传感器，该传感器用于感测该使用者的嘴唇或其他口腔组织在该吸入感测装置上的压力并且将所感测的压力发信号给该电极组件，并且其中在第一时期中响应于所感测的吸入特征以及该使用者的口腔组织在该吸入感测装置上所感测的压力将来自该电极组件的该剂量的治疗剂递送到该使用者的皮肤中。

17.根据权利要求10所述的系统，其中，该吸入形式的烟草是香烟或电子烟并且该治疗剂包含烟碱化合物。

18.根据权利要求10所述的系统，其中，该控制器被配置成通过根据该使用者的成瘾行为停止计划重新滴定剂量来随时间减少该治疗剂的剂量。

19.根据权利要求18所述的系统，其中，根据该成瘾行为停止计划重新滴定剂量包括：

根据以下各项中的一个或多个来重新滴定剂量：自该使用者开始计划后的天数，该使用者在该计划开始时吸用的香烟的数量相较于目前吸用的香烟的数量以及渴望的严重程度。

20.根据权利要求18所述的系统，其中，根据该成瘾行为停止计划重新滴定剂量还包括：根据生理测量值来重新滴定剂量，该生理测量值包括血压、心率和呼吸测量中的一个或多个。