CN109999218B - 一种温敏型高强度组织粘合剂 - Google Patents

一种温敏型高强度组织粘合剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于组织粘合剂技术领域，具体涉及一种温敏型高强度组织粘合剂。针对现有技术中组织粘合剂固化时间过长以及难以精确控制固化时机的问题，本发明的技术方案是：包括如下重量份的组分：仿生粘合剂75‑90份和载氧化剂的温敏胶束10‑25份；所述仿生粘合剂由多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成，所述温敏胶束由聚乙二醇、1,3‑双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚制成。本发明提供的温敏型高强度组织粘合剂的使用方法为将其涂敷或注射送至受损部位，在将受损部位复原并固定后粘合剂完成对受损部位的粘合，此后对该部位短时间的热敷(3‑5分钟)，温敏胶束在受热后立即剧烈释放氧化剂引发粘合剂的交联固化，即可完成组织修复的操作。

Description

一种温敏型高强度组织粘合剂
技术领域
本发明属于组织粘合剂技术领域，具体涉及一种温敏型高强度组织粘合剂。
背景技术
人体组织能够自修复一部分彼此靠近且位置相对固定的软、硬组织伤口。在临床修复受损组织时，首先需要固定受损伤口，保持伤口组织靠近并相对固定，在处置尺寸较大的受损组织时，通常采用机械固定的传统方法，如用缝合线或铆钉等固定组织的位置以此促使组织复原。但是以上做法的效果并不理想，因为在缝合或钉合操作中所用的缝合线、铆钉等固定材料除固定作用外并不具备更多复杂的功能(如密封、消炎、镇痛等)；此外缝合可能引起出血或周围组织的损害，会留有疤痕且有时还需要拆线。组织粘合剂是指能够在体内聚合，由此引发组织间或组织与非组织(如植入体)间的粘合，并且具有控制流血(止血)及阻止气体和液体流动(密封)等功能的一类生物材料。与传统的方法相比，应用组织粘合剂粘合创口具有诸多优势，如：操作方便、损伤小、不需要拆除、几乎无疤痕产生，还能够满足微创技术的需求；其本身还能够作为止血、抗菌和消炎药物的载体使组织粘合剂在固定受损组织的同时兼具止血、消炎等功能(Bochynska A I,Hannink G,Grijpma D W,etal.Tissue adhesives for meniscus tear repair:an overview of current advancesand prospects for future clinical solutions.Journal of Materials Science,2016.27(5):85.)。
目前基于对贻贝足盘粘性蛋白(Mfps)结构仿生开发的贻贝仿生聚合物组织粘合剂(以下简称“贻贝仿生粘合剂”)除具有组织粘合剂的各种优点外，由于其成分和降解产物中不含对人体有害的物质，因此其生物相容性和安全性更好。但是这类粘合剂仍存在一定的问题，首先与Mfps相比，贻贝仿生粘合剂在液体环境下与受损组织间的作用力还不足，还需要进一步优化其结构从而提高其粘附力(Stewart RJ,Ransom TC,Hlady V.Naturalunderwater adhesives.Journal of Polymer Science.2011；49(11),757-771)；其次液态粘合剂在使用后需要固化以提高强度，已有的此类粘合剂固化方法是对时间的响应，只能使粘合剂在大致的时间范围内固化并且固化过程持续时间较长，尚不能实现精确控制粘合剂的固化时间以及迅速固化的要求，这使得此类粘合剂的使用受到限制。
发明内容
针对现有技术中组织粘合剂固化时间过长以及难以精确控制固化时机的问题，本发明提供一种温敏型高强度组织粘合剂，其目的在于：使得组织粘合剂在体温或热敷的作用下，能够在数分钟内快速固化，进而能够精确控制固化的时机。
本发明采用的技术方案如下：
一种温敏型高强度组织粘合剂，包括如下重量份的组分：仿生粘合剂75-90份和载氧化剂的温敏胶束10-25份；
所述仿生粘合剂由多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成，所述温敏胶束由聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚制成。
采用该技术方案后，仿生粘合剂(贻贝仿生组织粘合剂)中产生粘性的关键结构单元保持还原态，使其具有良好的流变性，能够能由注射器精确送达并定位于受损组织处，在受损组织的粘合表面顺利铺展，且与粘合界面充分接触并与之牢固粘附，使其在粘合的同时具备良好的填充、密封功能而起到很好的止血作用。在使用后温敏组织粘合剂中的温敏载氧化剂胶束通过体温作用或辅以局部加热(热敷)即可剧烈释放所载的氧化剂，使温敏组织粘合剂在短时间内迅速固化为弹性固体并形成承重结构。
聚合物粘合剂的固化过程通常采用增加聚合物的侧链空间位阻的方式，例如通过侧链官能团之间的反应实现交联而固化。通过加入氧化剂可引发此类聚合物支链或侧链间的氧化交联反应，由于该方法反应迅速、程度可控且不需要特殊的反应条件，更重要的是引发反应的氧化剂对人体无害，相比于其它方法(交联剂法、光引发法)采用氧化交联反应使粘合剂固化的操作简单且副作用小还能够有效地减少固化过程中患者的不适，因此成为此类粘合剂固化的首选方法。但是由于反应过快，仿生粘合剂和氧化剂一经混合粘合剂会立即固化，此时粘合剂在受损组织上的铺展、覆盖以及填充等操作尚未完成，这将导致其难以起到粘合、填充以及密封等作用。现有技术中解决这一问题的方法是采用明胶等具有缓释作用的载体来延缓氧化剂的释放，由于此种方法氧化剂的释放是对时间的响应(即氧化剂以稳定的速率释放)，需要较长时间方能达到满足固化程度所需的氧化剂释放量(至少需要0.5h以上)，更重要的是缓释的方法不能控制粘合剂固化时机，使其难以满足不同位置不同形式受损组织的修复，从而限制了此类粘合剂的使用。因此，本技术方案采用温敏胶束担载氧化剂，阻止氧化剂直接释放与仿生粘合剂直接接触反应。利用温度变化控制氧化剂剧烈释放的时机，从而控制仿生粘合剂固化的时机。通过精确控制温敏组织粘合剂的“粘附-固化”过程，使粘合初期该温敏组织粘合剂为粘稠液体具有良好的流变性，能与粘合界面充分接触并与之牢固粘附；随后温敏组织粘合剂能在短时间内迅速固化为弹性固体并形成承重结构。
优选的，仿生粘合剂由摩尔比1：12至1：14的多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成。采用该优选方案后，通过共聚反应合成与贻贝粘性蛋白质结构类似的粘性聚合物即聚3.4-二羟基苯基甲基丙烯酰胺，按此比例合成的贻贝仿生粘合剂中与人体组织间产生粘性的结构单元多巴胺甲基丙烯酰胺含量最优，粘合剂的粘性最高。
优选的，多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚反应的引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为：55℃-65℃。
优选的，聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸的摩尔比为1～1.2：1～1.2：1～1.2。该优选方案制得的温度敏感胶束载药材料(简称“温敏胶束”)能在环境温度低于低临界溶液化温度时温和缓释药物，当环境温度超过低临界溶液化温度时，将立即剧烈释放药物。通过调节合适的单体比例能够将温敏胶束的溶剂化温度调整在38.5℃至42.5℃，从而能够通过人的体温或者热敷控制氧化剂的释放。
优选的，聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚反应在惰性气体保护下以正己烷作为溶剂，反应温度为：150℃-170℃。
优选的，载氧化剂的温敏胶束中所担载的氧化剂为NaIO4或H2O2。这些氧化剂能迅速氧化粘合剂中的液态贻贝仿生粘合剂的支链，使其快速固化，且反应后产物对人体无害，生物相容性好。
优选的，还包括重量份15-25份的聚丙烯酸钠凝胶，所述聚丙烯酸钠凝胶的制备方法为：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.4％-0.6％溶于水中并搅拌。由于仿生粘合剂为粘稠的聚合物，而温敏载氧化剂胶束为含水的凝胶状物质，两种成分极性不同且不互溶难以直接混匀，因此，本优选方案加入聚丙烯酸钠溶凝胶作为稳定剂，制备成组成均一、稳定且具有一定流动性的复合体以方便使用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.仿生粘合剂中产生粘性的关键结构单元保持还原态，使其具有良好的流变性，能够能由注射器精确送达并定位于受损组织处，在受损组织的粘合表面顺利铺展，且与粘合界面充分接触并与之牢固粘附，使其在粘合的同时具备良好的填充、密封功能而起到很好的止血作用。在使用后温敏组织粘合剂中的温敏载氧化剂胶束通过体温作用或辅以局部加热(热敷)即可剧烈释放所载的氧化剂，使温敏组织粘合剂在短时间内迅速固化为弹性固体并形成承重结构。
2.在使用初期，贻贝仿生粘合剂中产生粘性的关键结构单元保持还原态，使其具有良好的流变性，能够能由注射器精确送达并定位于受损组织处，在受损组织的粘合表面顺利铺展，且与粘合界面充分接触并与之牢固粘附，使其在粘合的同时具备良好的填充、密封功能而起到很好的止血作用。在使用后温敏组织粘合剂中的温敏载氧化剂胶束通过体温作用或辅以局部加热(热敷)即可剧烈释放所载的氧化剂，使温敏组织粘合剂在短时间内迅速固化为弹性固体并形成承重结构。针对不同的使用部位(如皮肤或肌肉组织)的深度导致局部加热效果不同的情况，可以通过调节温敏载氧化剂胶束的组成，控制其溶液化即释放氧化剂的温度达到使其迅速释放氧化剂的效果。该温敏组织粘合剂使用方便，与人体组织粘接牢固，固化过程控制精确，能更好的促进受损组织的愈合。
3.通过共聚反应合成与贻贝粘性蛋白质结构类似的粘性聚合物即聚3.4-二羟基苯基甲基丙烯酰胺，按恰当比例合成的贻贝仿生粘合剂中与人体组织间产生粘性的结构单元多巴胺甲基丙烯酰胺含量最优，粘合剂的粘性最高。
4.温敏胶束作为氧化剂控释材料是目前广泛使用的载药材料，生物相容性好，能够有效包裹氧化剂，并在受热后迅速剧烈释放氧化剂，同时还能逐步充分降解。
5.能够将温敏胶束的溶剂化温度调整在38.5℃至42.5℃，从而能够通过人的体温或者热敷控制氧化剂的释放。
6.NaIO4或H2O2作为氧化剂能迅速氧化粘合剂中的液态贻贝仿生粘合剂的支链，使其快速固化，且反应后产物对人体无害，生物相容性好。
7.由于仿生粘合剂为粘稠的聚合物，而温敏载氧化剂胶束为含水的凝胶状物质，两种成分极性不同且不互溶难以直接混匀，因此，优选方案加入聚丙烯酸钠溶凝胶作为稳定剂，制备成组成均一、稳定且具有一定流动性的复合体以方便使用。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1是贻贝仿生组织粘合剂“聚3.4-二羟基苯基甲基丙烯酰胺”的核磁共振图谱(氢谱)。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
下面结合图1对本发明作详细说明。
一种温敏型高强度组织粘合剂，包括如下重量份的组分：仿生粘合剂75-90份和载氧化剂的温敏胶束10-25份；
所述仿生粘合剂由多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成，所述温敏胶束由聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚制成。
本发明提供的温敏型高强度组织粘合剂的使用方法为采用涂敷或注射的方法将其送至受损部位，将受损部位复原并固定后粘合剂完成对受损部位的粘合，此后对该部位短时间的热敷(3-5分钟)，温敏胶束在受热后立即剧烈释放氧化剂引发粘合剂的交联固化，即可完成组织修复的操作。
优选的，仿生粘合剂由摩尔比1：12至1：14的多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成。
优选的，多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚反应的引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为：55℃-65℃。
优选的，聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸的摩尔比为1～1.2：1～1.2：1～1.2。
优选的，聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚反应在惰性气体保护下以正己烷作为溶剂，反应温度为：150℃-170℃。
优选的，载氧化剂的温敏胶束中所担载的氧化剂为NaIO4或H2O2。
优选的，还包括重量份15-25份的聚丙烯酸钠凝胶，上述聚丙烯酸钠凝胶按如下方法制得：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.4％-0.6％溶于20℃去离子水中，搅拌5分钟(2000转/分)。采用该优选方案后，贻贝仿生组织粘合剂-温敏载氧化剂胶束复合体的制备方法为：将聚丙烯酸钠凝胶作为稳定剂，在使用前将仿生粘合剂和载氧化剂的温敏胶束加入聚丙烯酸钠溶凝胶中拌匀即可制备稳定的贻贝仿生组织粘合剂-温敏载氧化剂胶束复合体(即本发明所述温敏型高强度组织粘合剂)。
实施例1
一种温敏型高强度组织粘合剂，其组分和质量配比为：
仿生粘合剂85份、载氧化剂的温敏胶束15份、聚丙烯酸钠凝胶20份；
本例的仿生粘合剂由以下方法制得：多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯按照摩尔比1:13在60℃下由偶氮二异丁腈引发共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束由以下方法制得：将聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸按1:1:1的比例溶于正己烷后在160℃以及氮气保护下通过共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束中的氧化剂为高碘酸钠(NaIO4)。
本例的载氧化剂的温敏胶束是由12份质量的温敏胶束采用乳化法包裹3份质量的氧化剂制成。
本例使用的聚丙烯酸钠凝胶按如下方法制得：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.5％溶于20℃去离子水中，搅拌5分钟(2000转/分)。
本例的温敏型高强度组织粘合剂主要用于表皮、真皮及皮下组织等伤口较浅的组织创伤修复，其做法是：使用前将所述的仿生粘合剂和载氧化剂的温敏胶束混匀，然后涂覆至人体受损组织处，40℃热敷5分钟温敏组织粘合剂即可固化。
对固化的强度进行测试：由于目前尚无关于组织粘合剂粘合能力的相关测试标准，在组织粘合剂粘合能力测定时受采用的材质(玻璃、皮肤、聚乙烯等)以及测定方法(搭接剪切、剥离、拔除)的影响，即使是同一组织粘合剂采用不同方式所测得的粘合力数据也有很大差别。本实施例采用由上述温敏组织粘合剂连接的玻璃试件通过搭接剪切实验，将其与采用同样方法测定的纤维蛋白粘合剂的数据对比来评价粘合剂的粘合能力，在粘合剂未固化前试件在水中的剪切强度为τ＝19.60±1.82kPa，这一数据超过采用同样的方法测定的纤维蛋白粘合剂的粘合能力，在温敏胶束释放氧化剂使粘合剂交联固化后，试件在水中的剪切强度为τ＝28.26±1.34kPa，仿生粘合剂的粘合能力大幅提高。
实施例2
一种温敏型高强度组织粘合剂，其组分和质量配比为：
仿生粘合剂75份、载氧化剂的温敏胶束25份、聚丙烯酸钠凝胶15份；
本例的仿生粘合剂由以下方法制得：多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯按照摩尔比1:13在60℃下由偶氮二异丁腈引发共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束由以下方法制得：将聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸按1:1.2:1.1的比例溶于正己烷后在160℃以及氮气保护下通过共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束中的氧化剂为高碘酸钠(NaIO4)。
本例的载氧化剂的温敏胶束是由12份质量的温敏胶束采用乳化法包裹3份质量的氧化剂制成。
本例使用的聚丙烯酸钠凝胶按如下方法制得：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.6％溶于20℃去离子水中，搅拌5分钟(2000转/分)。
本例的温敏型高强度组织粘合剂主要用于肌肉及肌腱等伤口较深的组织损伤修复，其作法是：使用前将所述的仿生粘合剂和载氧化剂的温敏胶束混匀，然后注射至创口内部，45℃热敷5分钟温敏组织粘合剂即可固化。
实施例3
一种温敏型高强度组织粘合剂，其组分和质量配比为：
仿生粘合剂90份、载氧化剂的温敏胶束10份、聚丙烯酸钠凝胶25份；
本例的仿生粘合剂由以下方法制得：多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯按照摩尔比1:13在60℃下由偶氮二异丁腈引发共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束由以下方法制得：将聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸按1:1:1的比例溶于正己烷后在160℃以及氮气保护下通过共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束中的氧化剂为双氧水(H2O2)。
本例的载氧化剂的温敏胶束是由15份质量的温敏胶束采用乳化法包裹3份质量的氧化剂制成。
本例使用的聚丙烯酸钠凝胶按如下方法制得：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.4％溶于20℃去离子水中，搅拌5分钟(2000转/分)
本例的温敏型高强度组织粘合剂主要用于小面积皮肤、肌肉等组织挫裂伤的填充及止血，其作法是：使用前将所述的仿生粘合剂和载氧化剂的温敏胶束混匀，然后注射至创口内部，40℃热敷5分钟温敏组织粘合剂即可固化。
实施例4
一种温敏型高强度组织粘合剂，其组分和质量配比为：
仿生粘合剂75份、载氧化剂的温敏胶束25份、聚丙烯酸钠凝胶20份；
本例的仿生粘合剂由以下方法制得：多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯按照摩尔比1:13在60℃下由偶氮二异丁腈引发共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束由以下方法制得：将聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸按1:1.2:1.1的比例溶于正己烷后在160℃以及氮气保护下通过共聚反应制得。
本例使用的温敏胶束中的氧化剂为双氧水(H2O2)。
本例的载氧化剂的温敏胶束是由10份质量的温敏胶束采用乳化法包裹3份质量的氧化剂制成。
本例使用的聚丙烯酸钠凝胶按如下方法制得：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.6％溶于20℃去离子水中，搅拌5分钟(2000转/分)。
本例的温敏型高强度组织粘合剂主要用于肌肉及肌腱等伤口较深的组织损伤修复，其作法是：使用前将所述的仿生粘合剂和载氧化剂的温敏胶束混匀，然后注射至创口内部，45℃热敷5分钟温敏组织粘合剂即可固化。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (6)

1.一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于，包括如下重量份的组分：仿生粘合剂75-90份和载氧化剂的温敏胶束10-25份；
所述仿生粘合剂由多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成，所述温敏胶束由聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚制成；
所述聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸共聚反应在惰性气体保护下以正己烷作为溶剂，反应温度为：150℃-170℃。
2.按照权利要求1所述的一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于：所述仿生粘合剂由摩尔比1：12至1：14的多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚制成。
3.按照权利要求1或2所述的一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于：所述多巴胺甲基丙烯酰胺与丙烯酸甲氧乙酯共聚反应的引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为：55℃-65℃。
4.按照权利要求1所述的一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于：所述聚乙二醇、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷和癸二酸的摩尔比为1～1.2：1～1.2：1～1.2。
5.按照权利要求1所述的一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于：所述载氧化剂的温敏胶束中所担载的氧化剂为NaIO4或H2O2。
6.按照权利要求1所述的一种温敏型高强度组织粘合剂，其特征在于：还包括重量份15-25份的聚丙烯酸钠凝胶，所述聚丙烯酸钠凝胶的制备方法为：将聚丙烯酸钠按重量百分比0.4％-0.6％溶于水中并搅拌。
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