JP2005523737A - ＩｎＳｉｔｕ結合 - Google Patents

Abstract

官能性Ｎのポリオールを含む生体適合性組織結合接着剤組成物。ポリオールは、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、溶液の少なくとも（Ｎ−１）％が遊離ポリイソシアネートを含む。Ｎは、１．５乃至８の範囲にしてよい。ポリオールは、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーにしてよい。

Description

本発明は、合成外科用接着剤／シーラントと、この接着剤を生体哺乳類組織に反応させることで形成される組織結合とに関し、特に、組織架橋結合を形成するための組織架橋プレポリマーに関する。本願は、参照により全体を本明細書に組み込むものとする２０００年９月２９日に提出された同一出願人による同時係属の米国特許出願第０９／６７６，８５１号の同時係属出願である。

米国特許第４，８０６，６１４号において、マツダらは、組織の外科用結合に関する方法を説明しており、この方法は、少なくとも一つの有機ポリイソシアネートと、少なくとも３０％のオキシエチレン含有量を有する少なくとも一つの親水性ポリエーテルポリオールを含むポリオール構成要素とに由来する、少なくとも一つのＮＣＯで終わる親水性ウレタンプレポリマーから基本的に成る外科用接着剤を組織に塗布するステップを含む。

本発明において、過酸化水素前処理は、有機ポリイソシアネート処理に置き換えられる。この処理は、過剰なポリイソシアネートをプレポリマーに追加する時に達成される。この修飾は、接触時に組織を結合する、一液型調製物を形成する。この過剰量は重要であり、遊離ポリイソシアネートを伴わない組成物は、共有結合ではなく、膨張、及び組織と硬化済み接着剤との間の作動運動の影響を受けやすい機械的結合を形成する。したがって、米国特許第４，８０６，６１４号は、組織との共有結合を達成しない。

接着剤のトリオールの性質も、非常に重要である。三官能性又は分岐構造を伴わない外科用接着剤は、組織を結合しない。この特徴は、米国特許第４，８０６，６１４号において教示されていない。

水酸化結合の形成は、外科的環境において重要である。殆どのポリウレタンプレポリマーー、及び特に米国特許第４，８０６，６１４号において教示されるものは、反応混合物における三官能性添加物の使用の欠如から、ヒドロゲルを形成しない。我々は、ヒドロゲルを形成しないポリウレタンプレポリマーが組織との強い結合を形成しないこと、及び組織と結合するのではなく内部的に架橋することを発見した。

米国特許第４，８０６，６１４号の例では、強い組織結合を形成するのに十分な反応性を有しないｐ−フェニレンジイソシアネートを引用している。ＴＤＩ（トルエンジイソシアネート）を伴うものは、ヒドロゲルを形成するのに適したＰＥＯ／ＰＰＯ（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）比を有していない。提示された例と本文とは、ヒドロゲルの形成が米国特許第４，８０６，６１４号の目的ではないことを示している。米国特許第４，８０６，６１４号は、３０乃至９０％の水によるヒドロゲルの形成について教示していない。米国特許第４，８０６，６１４号において提示されるタイプのデバイスは、約１０％の水を奪う。

米国特許第４，８０６，６１４号は、共有結合、或いは結合形成に対する組織液又は体液の必要性について教示していない。米国特許第４，８０６，６１４号は、機械的結合を通じた止血の達成を開示し得るが、この教示内容は、共有結合により生じる有用なレベルの耐久性を達成しておらず、ヒドロゲル形成を伴わない望ましいレベルの柔軟性と生体適合性も達成されていない。

米国特許第４，８０６，６１４号は本文で「シアノ基」と定義されるシアノアクリル化合物の追加について言及しており、特にこうした化合物が水を排除するため、これは望ましい「水酸化」結合の生成という目的からの更なる逸脱を意味する。この従来技術でのこうした調製は、組織との結合を形成する前の自己重合であることが分かっている。

本発明は、三つの重合経路の組織化を通じて結合の成功を達成する。一つ目として、遊離ポリイソシアネートが、組織と結合する。遊離ポリイソシアネートは、ＮＣＯ終端化ポリオールよりも可動性が高い（分子量が少ない）ため、組織と最初に結合する。この特徴は、バルク重合化と組織結合との間の競合を妨げる。二つ目として、ＮＣＯ終端化ポリオールが、組織界面上で遊離ポリイソシアネート又はアミンと結合する。三つ目として、ＮＣＯ終端化ポリオールが、その内部で結合してバルク接着強度を形成し、残存する未反応遊離ポリイソシアネート又はポリアミンを収集する（安全機能）。ポリアミンは、ポリイソシアネートの水との反応によって形成される。このカスケードの順序は、重要であり、１）ポリイソシアネートの存在と、２）ポリイソシアネートの反応性と、３）ポリオールの分子量と、４）ポリオールの三官能性と、５）蛋白質により開始される重合化及びその反応の位置と、６）水により開始される重合化及び水の拡散方向とによって決定される。このいずれについても、米国特許第４，８０６，６１４号では教示されていない。

米国特許第５，５４７，１４７号（マクグラスら）は、Ｐ．ｓｕｂ．１がヒドロホルミル化および還元的にアミノ化されたオレフィン不飽和を含むポリマーの反復単位を表す、＃＃ＳＴＲ６＃＃の単位を含むポリ（二次アミン）の形成に関するプロセスを説明している。Ｐ．ｓｕｂ．２は、反応性の炭素−炭素二重結合を有するオレフィン不飽和を含む同じポリマーの反復単位を表す。Ｒは、脂肪族、芳香族、脂環族、置換脂肪族、芳香族、及び脂環族基と、これらの組み合わせとによって構成されるグループから選択され、Ｐ．ｓｕｂ．２に対するＰ．ｓｕｂ．１の比率は、約１：９９乃至約９０：１０である。米国特許第５，５４７，１４７号では、特定の構造のアミン、更に一般的には、こうしたアミンを形成するプロセスについて言及している。この特許は、組織結合について教示しておらず、関連してもいない。’１４７号特許の組織部分はオレフィン不飽和を含む反復単位ポリマーではないため、結合を形成する組織と本発明の接着剤との反応によって形成されるアミンは、’１４７号特許によって教示されていない。更に、’１４７号特許において説明されるアミンは、主に機能的密度を制御することに関連する金属触媒を必要とする。ヒドロホルミル化反応は、高圧の一酸化物／水素雰囲気下で実施される。このプロセスは、組織結合の形成にとって有用ではない。

米国特許第５，１７３，３０１号（イトウ、マツダ）は、ジカルボン酸に由来するポリエステルポリオールで形成されるプレポリマーに関する。この参考文献のポリエステルポリオールは、ヒドロゲルを形成せず、適切な柔軟性のポリマーも形成しない。フッ素化ジイソシアネートは、有用な組織結合を形成する前に自己重合する。更に、本発明の過剰なポリイソシアネートは存在しない。ハロゲンは、本文に強く関係しており、強化された生体適合性を提供すると報告されているが、フッ素含有ジイソシアネートによる本発明者の実験では、保存中に大幅に変質する傾向にあることが示唆されている。一般に、’３０１号特許の教示内容の組成物は、不安定となり、保存及び照射殺菌の両方の間に変質する可能性が高い。

’３０１号特許の主な目的の一つは、生体分解性の調製物を作成することだったが、但し、結合強度を犠牲にすることになる。生体分解性の調製物は、本発明において、ＥＯ（エチレンオキシド）含有量を増やすことで作成される。

実施例１（’６１４号特許）は、特に、結合有効性と生体分解性との間でバランスをとることの難しさに光を当てている。分解性ポリオールとＰＥＯ−ＰＰＯとから成るハイブリッドを、ＦＨＤＩ、フッ素化ジイソシアネートと反応させる。ＰＥＯ−ＰＰＯポリマーは、強度を提供し、ポリエステル構成要素は、分解のポイントを提供する。

米国特許第４，９９４，５４２号（マツダら）は、フッ素化ポリイソシアネートを更に生体適合性の高いイソシアネートとして導入することを除き、’６１４に非常に類似する。特に請求項２は、フッ素含有脂肪族ポリイソシアネートについて教示している。

米国特許第５，５７８，６６２号（ベネットら）は、多量のアルキレンオキシド単位と生体吸収性モノマに由来する少量の単位とを含んだ分岐コポリマーを含む生体吸収性組成物について説明しており、このコポリマーは、少なくとも一つのリシンイソシアネート基で終わっている。’６６２は、生体吸収性の移植可能な組成物に焦点を当てている。この特許では、その使用について、外科用接着剤又は骨パテとしている。この特許は、プレポリマー、体液、及び組織を含む組成物で特許を受けておらず、これらは全て組織結合を形成するのに必要となるものである。本文では、外科用接着剤のタイプを定めており、「架橋星形高分子は、例えば、骨接着剤又は骨充填物として有用である（ｐ．５）」としている。外科用接着剤に関する言及は、特許の主文において、他の箇所では行われていない。組織との共有結合については説明していない。遊離ポリイソシアネートの必要性について説明しておらず、或いは、遊離ポリイソシアネートの存在について、いずれの請求項においても指摘していない。更に、’６６２において開示される組成物は、粘性であり、「パテ」として説明するのに適している。こうした理由は、この組成物が組織接着剤として不適当であることを示している。

更に、’６６２号特許の請求項１は、使用されるイソシアネートのタイプに関して非常に具体的であるが、本文はより一般的である。請求項１は、多官能性であるイソシアネートに関して特定的ではないが、本文では二官能性の選択肢について説明している。多官能性の指定の欠如と、遊離ポリイソシアネートの水との反応によるアミンの触媒形成の欠如とは、構成要素となることを除いて、’６６２の請求項１が組織接着剤に関連しないという結論につながる。こうした組成物は、最低限の組織結合能力を有することになる。

’０６２号特許において指定されるイソシアネートのタイプは、組織接着剤として有効性を有するために触媒を必要とする可能性が高い。例えば、本文では、「架橋は、通常、終端化ポリマーを第三アミン等の触媒が存在する状態で水に露出することで実行される」と記載されている。過剰なポリイソシアネートの使用と、必要なアミンを生成するための体液との相互作用とについては、本文において教示されておらず、請求項においても指定されていない。星形分子の腕のどの断片が終端となるかについては、本文又は請求項において指定されていない。この指定は、組織相互貫入構造の伝搬を確保する上で重要であり、更なる教示内容の欠如は、組織構造との架橋よりも自己重合に有利となる。

請求項１の組成物が生体吸収性であるかについては、少量の構成要素が生体吸収性であり、アルキレンオキシド単位の多官能性の態様が硬化組成物の分解を妨げる十分な架橋を生成し得るため、いくつかの疑問が存在する。’０６２号特許の本文では、外科用接着剤から離れて教示が行われており、「本開示による新しいポリマーが細胞成長のための基質としての役割を果たすことが発見された。具体的には、リジンジイソシアネートによって終わる星形高分子は、誘導電荷の有無に関係なく、細胞成長基質として使用できる」と記載されている。本文では、更に、イソシアネートに関して非機能的である請求項１に記載の組成物の用途を引用することで、外科用接着剤から離れて教示を行っており、「．．．一つ以上の医療−外科的に有用な物質、例えば、粒子が外科的修復に応用された時に治癒プロセスを加速又は有利に修飾するものは、ここで説明する材料から作られる外科的デバイスに組み込むことが可能である．．．」。したがって、本文では、硬化又は架橋状態において、記載の組成物が治療の伝達デバイスとして使用され、組織接着剤として使用されないことを強く示唆している。本文は、更に、組成物が治療を伝達する能力にイソシアネート反応性を結び付けていない。

全ての例において、毒性があり、医療デバイスの製造における使用に関して許容できない触媒、Ｓｎ（Ｏｃｔ）が使用されている。本発明は、触媒の使用を伴わずにその組成物を実現し、その使用から離れて具体的に教示する。更に、星形分子の腕はイソシアネートによる腕の終端化を立体的に妨げるため、’０６２号特許の組成物は、こうした触媒の使用を伴わずに製造することが不可能である。

最後に、’０６２号特許の要約及び本文は、教示される組成物を体内での使用の前に完全に架橋させることを示唆している。例えば、「星形高分子は、イソシアネートにより終端化すること、充填物と混合すること、及び又は架橋させることが可能である」。外科的接着剤としての教示内容の言及は、粘着性又は機械的接着剤であり、イソシアネートに関して非機能的である物質に限定されていると思われる。

まとめると、いくつかの吸収性組成物は、公有の状態にある。例えば、米国特許第４，１３２，８３９号は、ヒドロキシカルボン酸に基づく組成物を対象としており、米国特許第４，０４９，５９２号は、イソシアネート終端化ヒドロキシエステルポリオールに基づく組成物を対象としている。こうした組成物は、本明細書で説明する割合で構成される時、本発明のサブセットである吸収性の一液型接着剤の一群に含まれることになる。

本発明の主要な目的は、哺乳類組織架橋結合を形成する組織架橋プレポリマーを提供することである。

本発明の目的は、一つのステップで哺乳類組織を共に結合する、一液型組織結合組成物を提供することである。

本発明の別な目的は、一液型調製物内に、体液によりアミンに変換される過剰な遊離ポリイソシアネートを供給して、触媒アミンを達成することである。

本発明の別の目的は、本発明において使用される多官能性又は分岐性であるべきポリオールの適切な形態に関する処方及び手段を提供することである。

本発明の別の目的は、ヒドロゲルの形成及び吸収性を提供するポリオールの組成物に関する処方を提供することである。

本発明の主要な目的の一つは、接着剤の組成物を通じて、最適な組織結合を確保する一連の化学反応を提供することである。即ち、低い分子量と低い粘性とを伴う遊離ポリイソシアネートを結合のために最初に組織に提供し、これにより、組織と、ポリイソシアネートにキャップされたポリオールの大きな分子量との間に強力な連結を提供する。組織と結合していないこうした遊離ポリイソシアネートは、組織内及び組織を取り巻く液体によってアミンに変換される。こうしたアミンは、キャップされたポリオールと組織に結合するポリイソシアネートとの間の第一の連結と、キャップされたポリオールの第二の連結腕とを形成する接着剤の大部分に移動する。

本発明の別の主要な目的は、生体分解性組織接着剤を提供することである。本発明の新しい特徴の一つは、接着剤の構造が破壊されないことである。弱い架橋は、接着剤の分解を提供する。埋没物は膨張し、最終的には、化学結合の実際の破壊を伴わずに溶解する。

本発明の別の目的は、分解性のために強度を犠牲にしない吸収性組織接着剤を提供することである。

本発明の別の目的は、化学分解に対する抵抗性を提供することで生体適合性を維持する、生体適合性の非吸収性組織接着剤を提供することである。

本発明は、哺乳類体組織との共有結合を形成することが可能で、体液を含むヒドロゲルを形成することが可能な、一液型外科用接着剤を提供する。吸収性ではない組織結合の形成を成功させるには、特定の独自の特徴が必要となる。

１．本発明のポリオールのバックボーンは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの混合物（ＥＯ／ＰＯ）であり、好ましくは、２，０００乃至２０，０００ＭＷのブロックポリオールとする。ブロック構造は、ランダム又は規則的にすることができる。ブロック構造は、少なくとも１０％、好ましくは２５％のＰＯを含むべきである。ポリオールは、多官能性、好ましくは三官能性にするべきである。三官能性構造は、８００乃至５０００ＭＷのＥＯ／ＰＯジオールと、トリメチロールプロパン等の三官能性連結物質とを共に反応させることで構築できる。ポリオールは、室温で液体となるべきである。星形構造等の多重分岐構造を伴うポリオールは、通常、粘性の高すぎる接着剤を発生させる。高い粘性は、組織と接着剤との間での最適な接触を妨げ、バルク接着剤への水の拡散を妨げることで水の硬化プロセスを遅くする。

２．三官能性ポリオールは、水酸基に対するイソシアネートの比率が１．５より大きくなり、好ましくは１．５乃至３となるように、トルエンジイソシアネート等の芳香族ジイソシアネートよりキャップされる。ハロゲンジイソシアネートは、反応性が高すぎ、不安定な組成物と低質の組織結合とを発生させる。リジンジイソシアネート等、低い反応性のジイソシアネートは、組織に素早く結合しない。

３．組成物内のイソシアネート濃度は、ポリオールの完全なキャップを確保し、最終的な組成物に過剰なポリイソシアネートが存在するという要件を満たすために、好ましくは１グラム当たり０．０５乃至１．６ミリグラム当量となる。

吸収性である組織結合の形成を成功させるには、特定の独自の特徴が必要となる。

１．ポリオールを除く上記の全てが、ほぼ完全にＥＯであり、三官能性であるポリオールの部分が、ＰＯであるポリオールの部分より少ない。

ヒドロゲル結合構造の生体適合性の強化に加え、生体適合性における更なる改善は、重合プロセス中に形成された微量の遊離アミンに関するスカベンジャの役割を果たす、過剰な脂肪族多官能性イソシアネートを提供することで達成できる。

本発明の組成物は、医療用途を意図したものであるため、その産業に固有の特定の特性を有する必要がある。例えば、接着剤を形成するために必要な反応は、いずれも金属触媒を必要とするべきではない。最終的な組成物は、２０℃未満の固体−液体遷移温度を有するべきである。最終的な組成物の粘性は、２０，０００ｃｐｓ未満、好ましくは１０，０００ｃｐｓ未満にするべきである。最終的な組成物は、接着剤の粘性を低減する目的のみで使用される溶媒又はその他の構成要素を含むべきではない。こうした構成要素は、ヒドロゲルの形成において体内で失われ、好ましくない。プレポリマー化組成物は、水に対する接着剤の比率が１０：１乃至２０：１である水中において、十分に溶解可能となるべきである。

遊離イソシアネートの形態のイソシアネートの官能性と、ポリオールの活性化キャップ済み端部とは、全て三種類の反応によって消費される必要がある。こうした反応は、１）組織を活性化するための組織との結合と、２）活性化組織とポリオールとの結合と、３）終端化ポリオールとの結合とである。

接着剤組成物は、組織に容易に塗布される必要があり、一部分から成り、親水性で、室温で使用可能であり、室温保存中に安定し、２５ｋｇｙまでのガンマ又は電子照射中に安定していることが求められる。照射殺菌中の内部架橋の程度は、２５ｋｇｙで２５％未満になるべきである。接着剤の組成物は、１２０秒未満で組織と結合するべきである。

組織への侵入の強化と結合の高速化とは、接着剤を加熱することで達成できる。一般に、化学反応速度は、接着剤の温度が１０℃増加するごとに半分になる。

本発明は、更に、生体組織の原位置において有機ヒドロゲル結合を確立する方法を含み、この方法はステップとして、遊離ポリイソシアネートと、身体に由来する液体と、有機ポリイソシアネートに由来する少なくとも一つのＮＣＯ終端化親水性ポリオールとにより、生体組織の異なる位置を前処理するステップと、生体組織を結合又は密閉するステップとを含む。これらのステップは、好ましくは、本発明と生体組織との間の接触の結果として発生する。

本発明は、一液型外科用接着剤に関し、これにおいて、体組織との共有結合が形成され、ヒドロゲルが体液により形成される。しかしながら、ＮＣＯ終端化親水性ウレタンプレポリマーの大部分は、こうしたヒドロゲルを形成しない。ウレタンプレポリマーは、ウレタン構造に２乃至１０％の水を取り込む場合、親水性であると判断される。こうしたプレポリマーは、十分に親水性ではなく、ヒドロゲルを形成しないため、外科用接着剤として有効ではない。こうしたプレポリマーは、水がプレポリマーの体積の１０％を上回る環境におかれた時、組織と連結することなく内部的に重合するか、或いは固体を形成することができない。

結果として、大部分の親水性ポリエーテルポリオールは、本発明での使用から除外することができる。特に、最適なポリオールは、ＰＥ／ＰＯブロックポリマーの三官能性形態である。ＰＯに対するＰＥの比率は、ヒドロゲルの形成にとって重要である。ＰＥは、必要な親水性の性質を提供し、ＰＯは、ヒドロゲルの強度を提供する。例えば、純粋なＰＥから形成された接着剤は、体内で崩壊し、数時間以内に当初の体積の二乃至十倍に膨張する傾向にある。

最も信頼性の高い接着剤は、非吸収性で、１０乃至３０％のＰＯを含む。３０％を超えるＰＯを伴う接着剤は、体積で５０％を超える水を含むヒドロゲルを形成しない。

特定の医療用途では、吸収性の接着剤が望ましい。吸収の速度は、ＰＯの量を調整することで制御可能であり、通常、接着剤の約１０％で、約一乃至二週間の残留時間となる。

三官能性ＰＥ／ＰＯポリオールは、８００乃至５，０００ＭＷのＰＥ／ＰＯジオールをトリオールと反応させることで調合できる。適切なトリオールは多数存在し、トリエタノールアミン、トリメチロールプロパン、トリメチロエタン、及びグリセロールである。

本発明では、２乃至４水酸基の調合済み三官能性ＰＥ／ＰＯを、ポリイソシアネートと反応させる。強く迅速な結合のために、好ましくは、芳香族ジイソシアネートが使用される。トルエンジイソシアネートは、適切な芳香族ジイソシアネートであり、２，６トルエンジイソシアネートが好適である。２．４及び２，６トルエンジイソシアネートの市販の混合物は、適切だが生体適合性が少ない。

接着組織バルク組成物に関しては、好ましくは、脂肪族ジイソシアネートが使用される。イソフォロンジイソシアネートは、好適な脂肪族ジイソシアネートである。本発明の接着剤で吸収性のあるものは、いずれかのジイソシアネートのタイプを使用することで形成できる。

非重合ポリイソシアネートが接着剤の５％（ｖ／ｖ）未満及び１％超を占めるように、十分なポリイソシアネートを提供する必要がある。この過剰量により、接着剤と体組織との間では共有結合が確実に形成される。その他の接着剤は、過剰なポリイソシアネートが欠如しており、組織構造に浸透し、その構造内で凝固することで結合を形成し、ストレス及びポリマーの膨張により分裂する可能性のある機械的結合を形成する。

終端化イソシアネート及び過剰なイソシアネートは二種類の機能を果たすため、ポリオールは、ｐ−フェニレンジイソシアネート又はリジンジイソシアネートといった弱い反応性のイソシアネートにより終端化してもよい。しかしながら、組織に効果的に結合する接着剤に関しては、過剰なＴＤＩ（トルエンジイソシアネート）又はＩＰＤＩ（イソフォロンジイソシアネート）又は同様の反応性ジイソシアネートを、キャップしたポリオールに二次的に追加するべきである。この場合、イソシアネートの一つは、ハロゲンジイソシアネートにすることができる。

また、二つ以上のイソシアネート終端化ポリオールが存在してもよい。更に激しく反応する芳香族イソシアネート終端化ポリオールが重合する時、過剰なイソシアネートの一部は、重合反応から除外され、形成されたポリマーにおいて遊離アミンとして存在し得る。脂肪族イソシアネート終端化ポリオールの化学量論的量が存在する場合、これらは重合せず、形成済み芳香族アミンが尿素付加生成物によって重合プロセスに取り込まれる機会を積極的に増加させる。こうした付加生成物がバルク重合構造に組み込まれない場合でも、遊離芳香族アミンに比べ、生体適合性は大幅に高くなる。

一液型接着剤組成物において最低量の脂肪族終端化ポリオールが望ましい時、この量は、好ましくは、体積で０．０１乃至０．０５の範囲である。更に一般的には、脂肪族終端化ポリオールの数と遊離イソシアネートの数とを一致させることが望ましい。

本発明の接着剤の体組織への塗布においては、接着剤は、適切なゲージの針を取り付けた標準的な注射器により従来通りに塗布してよい。注射器は、温水槽において加熱し、接着剤の粘性を更に低減することができる。止血は、ポリエステル、ポリプロピレン、酸化セルロース、コラーゲン、又はその他の材料で作られた網等の適切な基材に接着剤を塗布することで達成できる。接着剤の硬化シートは、未硬化の接着剤の薄層を上に塗布することで組織に結合できる。接着剤を使用して、様々な移植片及び組織融着を密閉及び又は接合することができる。接着剤は、標準的な縫合融着を覆い、止血することが可能であり、或いは、接着剤は、縫合、又はステープル等の機械的塗布デバイスを強化するために使用できる。接着剤は、水を含む任意の材料と結合し、多孔性又は織物材料を機械的に結合する。塗布可能な組織には、血管、肺、心臓、食道、胃、及び皮膚が含まれる。接着剤は、組織へ注入により組織を増強ために使用することもできる。接着剤は、水溶性薬剤、放射源、及び化学治療といった治療の伝達に使用することができる。

実施例
各脱イオン化乾燥ポリエーテルポリオールを各ポリイソシアネートと混合し、６時間乃至３日間、６０℃で反応させ、ＮＣＯ終端化プレポリマーを調合した。

実施例１：平均ＭＷが２６００であるＰＥ／ＰＯ８０：２０ランダムコポリマーを、ＢＡＳＦ Ｌｕｐａｒｎａｔｅ Ｔ８０−１（８０：２０の２，４−及び２，６−トルエンジイソシアネート）及びトリメチロールプロパン（１乃至５％）と反応させることで三官能性ポリエーテルポリオールを形成し、３％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例２：平均ＭＷが２６００であるＰＥ／ＰＯ８０：２０ランダムコポリマーを、ＩＰＤＩ及びトリメチロールプロパン（１乃至５％）と反応させることで三官能性ポリエーテルポリオールを形成し、１．５％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例３：平均ＭＷが２６００（３０乃至２０％）であるＰＥ／ＰＯ８０：２０ランダムコポリマー及び１０００ＭＷ（３０乃至５０％）のポリエチレングリコールを、ＩＰＤＩ（２３乃至３９％）及びトリメチロールプロパン（１乃至５％）と反応させることで三官能性ポリエーテルポリオールを形成し、１．５％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例４：平均ＭＷが２６００（３０乃至２０％）であるＰＥ／ＰＯ８０：２０ランダムコポリマー及び１０００ＭＷ（３０乃至５０％）のポリエチレングリコールを、ＢＡＳＦ Ｌｕｐａｒｎａｔｅ Ｔ８０−１（８０：２０の２，４−及び２，６−トルエンジイソシアネート）（２３乃至３９％）及びトリメチロールプロパン（１乃至５％）と反応させることで三官能性ポリエーテルポリオールを形成し、１．５％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例５：平均ＭＷが２６００（５乃至１０％）であるＰＥ／ＰＯ８０：２０ランダムコポリマー及び１０００ＭＷ（４５乃至７０％）のポリエチレングリコールを、ＢＡＳＦ Ｌｕｐａｒｎａｔｅ Ｔ８０−１（８０：２０の２，４−及び２，６−トルエンジイソシアネート）（２３乃至３９％）及びトリメチロールプロパン（１乃至５％）と反応させることで三官能性ポリエーテルポリオールを形成し、１．５％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例６：平均ＭＷが１４２１である三官能性ポリエーテルポリオール（？？？として市販）Ｖｅｒａｎｏｌ ＣＰ１４２１を、ＢＡＳＦ Ｌｕｐａｒｎａｔｅ Ｔ８０−１（８０：２０の２，４−及び２，６−トルエンジイソシアネート）（２３乃至３９％）と反応させ、３．１％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

実施例７：平均ＭＷが１４２１である三官能性ポリエーテルポリオールＶｅｒａｎｏｌ ＣＰ１４２１を、（市販の）ＢＡＳＦ Ｌｕｐａｒｎａｔｅ Ｔ８０−１（８０：２０の２，４−及び２，６−トルエンジイソシアネート）（２３乃至３９％）と反応させ、３．１％の遊離ＮＣＯ含有量を有するＮＣＯ終端化親水性プレポリマーを取得した。

したがって、本発明は、官能性Ｎのポリオールを含む生体適合性組織結合接着剤組成物を含み、ポリオールは、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、前記溶液の少なくとも（Ｎ−１）％が遊離ポリイソシアネートを含む。Ｎは、１．５乃至８の範囲にしてよい。ポリオールは、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーにしてよい。ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーは、約１０％乃至３０％の範囲でポリプロピレンオキシドを含む。ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーは、１０％以下のポリプロピレンオキシドを含んでもよい。ポリイソシアネートは、２，４−トルエンジイソシアネート及び２，６−トルエンジイソシアネートの８０：２０混合物を含んでもよい。ポリイソシアネートは、２，６−トルエンジイソシアネートのみで構成してもよい。ポリイソシアネートは、イソフォロンジイソシアネートで構成してもよい。ポリイソシアネートは、２，４−トルエンジイソシアネート及び２，６−トルエンジイソシアネートの８０：２０混合物で構成してよく、組成物の３％は遊離ポリイソシアネートとなる。ポリイソシアネートは、イソフォロンジイソシアネートで構成してよく、組成物の約１．５％は遊離ポリイソシアネートで構成される。組成物は、二種類のポリイソシアネートを含んでもよく、ポリイソシアネートの一方は、遊離イソシアネートＢを芳香族ポリイソシアネートとして含み、他方のポリイソシアネートは、前記コポリマーをエンドキャップするのに使用される脂肪族イソシアネートＡを含む。遊離イソシアネートＢは、イソシアネートＡよりも高速でアミンに転換してもよい。遊離イソシアネートＢは、イソシアネートＡに比べ、窒素化合物との反応性が高くてもよい。遊離イソシアネートＢは、イソシアネートＡに比べ、粘性が低くてもよい。

本発明は、更に、官能性が１．５乃至８である、少なくとも二つの分岐ポリオールを含む生体適合性接着剤組成物を含んでもよく、ポリオールは、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、前記溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む。ポリオールの少なくとも一方は、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーにしてよい。分岐ポリオールの一方は、１０％未満のポリプロピレンオキシドのコポリマーで構成してよく、別の分岐ポリオールは、１０乃至３０％のポリプロピレンオキシドから成るコポリマーを含んでよく、両方のコポリマーの官能性が１．５乃至８であり、コポリマーは、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む。ポリオールコポリマーの一方は、５％ポリプロピレンオキシドで構成してよく、他方のポリオールコポリマーは、２５％ポリプロピレンオキシドで構成してよい。低い官能性を有するコポリマーは、合計コポリマー構成要素の分子数の少なくとも２５％であってもよい。コポリマーの一方は、他方のコポリマーより低い官能性を有してもよい。コポリマーの一方は、官能性２を有してよく、他方のコポリマーは、官能性３を有する。低い官能性のコポリマーは、合計コポリマー構成要素の分子数の２５％未満を占めてもよい。一つのポリオールは、水反応性Ｒ１を伴うポリイソシアネートにより終端化してよく、別のポリオールは、水反応性Ｒ２を伴うポリイソシアネートにより終端化してよく、ここで、Ｒ１＞Ｒ２となり、両方の終端化ポリオールの官能性が１．５乃至８であり、終端化ポリオールは、溶液中に存在し、溶液の少なくとも１％が反応性Ｒ１の遊離ポリイソシアネートを含む。ポリオールの一方は、芳香族ポリイソシアネートにより終端化してよく、別のポリオールは、脂肪族ポリイソシアネートにより終端化してよく、両方のポリオールの官能性が１．５乃至８であり、終端化ポリオールは、溶液中に存在し、溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む。遊離ポリイソシアネートは、芳香族にしてよい。遊離ポリイソシアネートは、トルエンジイソシアネートを含んでもよい。遊離ポリイソシアネートは、異性体２，６−トルエンジイソシアネートで構成してもよい。この組成物は、反応性の低いイソシアネートでキャップされたポリオールが化学量論的量で存在する場所で、水又は蛋白質によって誘導される重合中に、アミンを排除してもよい。前記ポリオールをキャップするのに使用されるイソシアネートは、イソフォロンジイソシアネートを含んでもよい。ポリオールは、７５％ポリエチレンオキシド及び２５％ポリプロピレンオキシドにしてよい。

本発明は、更に、組織の共有結合に関する方法を含み、この方法は、少なくとも一つの有機ポリイソシアネートと少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートとに由来する、少なくとも一つのＮＣＯ終端化分岐ポリマーから基本的に成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、重合は、以下の時系列のステップによって進行する：遊離ポリイソシアネートが組織に結合し、前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートにＮＣＯ終端化分岐ポリマーを連結し、遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、分岐ポリマーを他の同じポリマーに連結する。ポリマーは、ポリプロピレン／ポリエチレンコポリマーを含んでもよい。

本発明は、更に、組織の共有結合に関する方法を含んでもよく、この方法は、有機ポリイソシアネートＡと少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＢとに由来する、ＮＣＯ終端化分岐ポリマーから基本的に成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、ポリイソシアネートＢはポリイソシアネートＡに比べ、アミン基との反応性が高く、重合は、以下の時系列のステップによって進行する：ポリイソシアネートＢが組織に結合し、遊離ポリイソシアネートＢがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートＢに前記ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを連結し、遊離ポリイソシアネートＢがポリアミンに転換し、分岐ポリマーを他の同じポリマーに連結する。ポリマーは、ポリプロピレン／ポリエチレンコポリマーを含んでもよい。

本発明は、更に、組織の共有結合に関する方法を含んでもよく、この方法は、芳香族ポリイソシアネートＡ及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＡに由来する、ＮＣＯ終端化分岐ポリマーと、脂肪族ポリイソシアネートＢに由来するＮＣＯ終端化分岐ポリマーとから基本的に成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、重合は、以下の時系列のステップによって進行する：ポリイソシアネートＡが組織に結合し、遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートＡにポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを連結し、遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを他のポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーに連結し、遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、ポリイソシアネートＢ終端化分岐ポリマーと連結する。この方法は、遊離ポリイソシアネートＡをポリアミンに転換するステップと、ポリイソシアネートＢ終端化分岐ポリマーを他のＮＣＯ終端化分岐ポリマーに連結するステップとを含んでもよい。ポリマーは、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのコポリマーにしてもよい。

本発明は、更に、組織の共有結合に関する方法を含んでもよく、この方法は、二種類のＮＣＯ終端化分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーから成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、コポリマーＡは１０％以下のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＢは１０％乃至３０％のポリプロピレンオキシドであり、有機ポリイソシアネート及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートに由来し、重合は、以下の時系列のステップによって進行する：遊離ポリイソシアネートが組織に結合し、遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートにポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーの両方を連結し、遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーを他の同じポリマーに連結し、重合コポリマーＡは、形成されたポリマーマトリクス内で膨張し、形成されたマトリクスの分解を引き起こす。

本発明は、更に、組織の共有結合に関する方法を含んでもよく、この方法は、二種類のＮＣＯ終端化分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーから成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、コポリマーＡは１０％以下のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＢは１０％乃至３０％のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＡはコポリマーＢよりも大幅に粘性が高く、有機ポリイソシアネート及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートに由来し、重合は、以下の時系列のステップによって進行する：遊離ポリイソシアネートが組織に結合し、遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートにコポリマーＢを優先的に連結し、遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーを他の同じポリマーに連結し、重合コポリマーＡは、形成されたポリマーマトリクス内で膨張し、形成されたマトリクスの分解を引き起こし、重合コポリマーＢは、組織／マトリクス界面で膨張せず、組織結合の分解を引き起こさない。

Claims (45)

1. 生体適合性の組織結合接着剤組成物であって、
   官能性Ｎのポリオールを含み、前記ポリオールが、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、前記溶液の少なくとも（Ｎ−１）％が遊離ポリイソシアネートを含む生体適合性組成物。
2. Ｎが、１．５乃至８の範囲である、請求項１記載の生体適合性組成物。
3. 前記ポリオールが、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーである、請求項１記載の生体適合性組成物。
4. 前記ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーが、約１０％乃至３０％の範囲でポリプロピレンオキシドを含む、請求項３記載の生体適合性組成物。
5. 前記ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーが、１０％以下のポリプロピレンオキシドを含む、請求項３記載の生体適合性組成物。
6. 前記ポリイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート及び２，６−トルエンジイソシアネートの８０：２０混合物を含む、請求項１記載の生体適合性組成物。
7. 前記ポリイソシアネートが、２，６−トルエンジイソシアネートから成る、請求項１記載の生体適合性組成物。
8. 前記ポリイソシアネートが、イソフォロンジイソシアネートから成る、請求項１記載の生体適合性組成物。
9. 前記ポリイソシアネートが、２，４−トルエンジイソシアネート及び２，６−トルエンジイソシアネートの８０：２０混合物で構成され、組成物の３％が遊離ポリイソシアネートである、請求項１記載の生体適合性組成物。
10. 前記ポリイソシアネートが、イソフォロンジイソシアネートで構成され、前記組成物の約１．５％が遊離ポリイソシアネートから成る、請求項１記載の生体適合性組成物。
11. 前記組成物が、二種類のポリイソシアネートを含み、前記ポリイソシアネートの一方が、遊離イソシアネートＢを芳香族ポリイソシアネートとして含み、他方の前記ポリイソシアネートが、前記コポリマーをエンドキャップするのに使用される脂肪族イソシアネートＡを含む、請求項１記載の生体適合性組成物。
12. 遊離イソシアネートＢが、イソシアネートＡよりも高速でアミンに転換する、請求項１１記載の生体適合性組成物。
13. 前記遊離イソシアネートＢが、前記イソシアネートＡに比べ、窒素化合物との反応性が高い、請求項１１記載の生体適合性組成物。
14. 前記遊離イソシアネートＢが、前記イソシアネートＡに比べ、粘性が低い、請求項１１記載の生体適合性組成物。
15. 官能性が１．５乃至８である、少なくとも二つの分岐ポリオールを含む生体適合性接着剤組成物であって、前記ポリオールが、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、前記溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む、生体適合性組成物。
16. 前記ポリオールの少なくとも一方が、分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーである、請求項１５記載の生体適合性組成物。
17. 前記分岐ポリオールの一方が、１０％未満のポリプロピレンオキシドのコポリマーで構成され、別の前記分岐ポリオールが、１０乃至３０％のポリプロピレンオキシドから成るコポリマーを含み、両方の前記コポリマーの官能性が１．５乃至８であり、前記コポリマーが、溶液中において、少なくとも一つのポリイソシアネートにより終端化され、前記溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む、請求項１６記載の生体適合性組成物。
18. 前記ポリオールコポリマーの一方が、５％ポリプロピレンオキシドで構成され、他方の前記ポリオールコポリマーが、２５％ポリプロピレンオキシドから成る、請求項１７記載の生体適合性組成物。
19. 低い官能性を有する前記コポリマーが、合計コポリマー構成要素の分子数の少なくとも２５％を占める、請求項１７記載の生体適合性組成物。
20. 前記コポリマーの一方が、他方の前記コポリマーより低い官能性を有する、請求項１５記載の生体適合性組成物。
21. 前記コポリマーの一方が、官能性２を有し、他方の前記コポリマーが、官能性３を有する、請求項２０記載の生体適合性組成物。
22. 低い官能性の前記コポリマーが、合計コポリマー構成要素の分子数の２５％未満である請求項２０記載の生体適合性組成物。
23. 一つのポリオールが、水反応性Ｒ１を伴うポリイソシアネートにより終端化され、別のポリオールが、水反応性Ｒ２を伴うポリイソシアネートにより終端化され、ここで、Ｒ１＞Ｒ２となり、両方の前記終端化ポリオールの官能性が１．５乃至８であり、前記終端化ポリオールが、溶液中に存在し、前記溶液の少なくとも１％が反応性Ｒ１の遊離ポリイソシアネートを含む、請求項２２記載の生体適合性組成物。
24. 前記ポリオールの一方が、芳香族ポリイソシアネートにより終端化され、別の前記ポリオールが、脂肪族ポリイソシアネートにより終端化され、両方の前記ポリオールの官能性が１．５乃至８であり、前記終端化ポリオールが、溶液中に存在し、溶液の少なくとも１％が遊離ポリイソシアネートを含む、請求項２３記載の生体適合性組成物。
25. 前記遊離ポリイソシアネートが、芳香族である、請求項２４記載の生体適合性組成物。
26. 前記遊離ポリイソシアネートが、トルエンジイソシアネートを含む、請求項２５記載の生体適合性組成物。
27. 前記遊離ポリイソシアネートが、異性体２，６−トルエンジイソシアネートから成る、請求項２５記載の生体適合性組成物。
28. 前記組成物が、前記反応性の低いイソシアネートでキャップされたポリオールが化学量論的量で存在する場所で、水又は蛋白質によって誘導される重合中に、アミンを排除する、請求項２３記載の生体適合性組成物。
29. 前記ポリオールをキャップするのに使用される前記イソシアネートが、イソフォロンジイソシアネートを含む、請求項２８記載の生体適合性組成物。
30. 前記ポリオールが、７５％ポリエチレンオキシド及び２５％ポリプロピレンオキシドである、請求項２９記載の生体適合性組成物。
31. 組織と共有結合させる方法であって、
    少なくとも一つの有機ポリイソシアネートと少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートとに由来する、少なくとも一つのＮＣＯ終端化分岐ポリマーから基本的に成る一液型外科用接着剤を前記組織に塗布するステップを含み、
    重合が、以下の時系列のステップ、即ち：
    １）遊離ポリイソシアネートが組織に結合するステップと、
    ２）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、前記組織結合ポリイソシアネートに前記ＮＣＯ終端化分岐ポリマーを連結するステップと、
    ３）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、前記分岐ポリマーを他の前記同じポリマーに連結するステップと、を含んでなる方法。
32. 前記ポリマーが、ポリプロピレン／ポリエチレンコポリマーを含む、請求項３１記載の組織の共有結合に関する方法。
33. 組織と共有結合させる方法であって、
    有機ポリイソシアネートＡと少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＢとに由来する、ＮＣＯ終端化分岐ポリマーから基本的に成る一液型外科用接着剤を前記組織に塗布するステップを含み、ポリイソシアネートＢがポリイソシアネートＡに比べ、アミン基との反応性が高く、
    重合が、以下の時系列のステップ、即ち：
    １）ポリイソシアネートＢが組織に結合するステップと、
    ２）前記遊離ポリイソシアネートＢがポリアミンに転換し、前記組織結合ポリイソシアネートＢに前記ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを連結するステップと、
    ３）前記遊離ポリイソシアネートＢがポリアミンに転換し、前記分岐ポリマーを他の前記同じポリマーに連結するステップと、を含んでなる方法。
34. 前記ポリマーが、ポリプロピレン／ポリエチレンコポリマーを含む、請求項３３記載の方法。
35. 組織と共有結合させる方法であって、
    芳香族ポリイソシアネートＡ及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＡに由来する、ＮＣＯ終端化分岐ポリマーと、脂肪族ポリイソシアネートＢに由来するＮＣＯ終端化分岐ポリマーとから基本的に成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、
    重合が、以下の時系列のステップ、即ち：
    １）ポリイソシアネートＡが組織に結合するステップと、
    ２）前記遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、前記組織結合ポリイソシアネートＡに前記ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを連結するステップと、
    ３）前記遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、前記ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーを他の前記ポリイソシアネートＡ終端化分岐ポリマーに連結するステップと、
    ４）前記遊離ポリイソシアネートＡがポリアミンに転換し、ポリイソシアネートＢ終端化分岐ポリマーと連結するステップと、を含んでなる方法。
36. 追加的なステップ５として：
    前記遊離ポリイソシアネートＡをポリアミンに転換するステップと、ポリイソシアネートＢ終端化分岐ポリマーを他のＮＣＯ終端化分岐ポリマーに連結するステップとを含む、請求項３５記載の方法。
37. 前記ポリマーが、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのコポリマーである、
    請求項３５記載の方法。
38. 組織と共有結合させる方法であって、
    二種類のＮＣＯ終端化分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーから成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、コポリマーＡは１０％以下のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＢは１０％乃至３０％のポリプロピレンオキシドであり、有機ポリイソシアネート及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートに由来し、
    重合が、以下の時系列のステップ、即ち：
    １）遊離ポリイソシアネートが組織に結合するステップと、
    ２）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、前記組織結合ポリイソシアネートにポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーの両方を連結するステップと、
    ３）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、前記分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーを他の前記同じポリマーに連結するステップと、
    ４）重合コポリマーＡが、形成されたポリマーマトリクス内で膨張し、形成されたマトリクスの分解を引き起こすステップと、を含んでなる方法。
39. 組織と共有結合させる方法であって、
    二種類のＮＣＯ終端化分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーから成る一液型外科用接着剤を組織に塗布するステップを含み、コポリマーＡは１０％以下のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＢは１０％乃至３０％のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＡはコポリマーＢよりも大幅に粘性が高く、有機ポリイソシアネート及び少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートに由来し、
    重合が、以下の時系列のステップ、即ち：
    １）遊離ポリイソシアネートが組織に結合するステップと、
    ２）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、組織結合ポリイソシアネートにコポリマーＢを優先的に連結するステップと、
    ３）前記遊離ポリイソシアネートがポリアミンに転換し、前記分岐ポリプロピレン／ポリエチレンオキシドコポリマーを他の前記同じポリマーに連結するステップと、
    ４）重合コポリマーＡが、形成されたポリマーマトリクス内で膨張し、形成されたマトリクスの分解を引き起こすステップと、
    ５）重合コポリマーＢが、組織／マトリクス界面で膨張せず、組織結合の分解を引き起こさないステップと、を含んでなる方法。
40. 組織を共有結合させる薬剤製造のための、少なくとも１種の有機ポリイソシアネートから誘導される少なくとも１種のＮＣＯ末端分岐ポリマーと、少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートとで本質的に成る溶液の利用法であって、該分岐ポリマーは少なくとも７０％のエチレンオキシドモノマーを有したポリアルキレンオキシドを含んでおり、該溶液は組織に対して使用されたときに組織と直接的に反応することを特徴とする利用法。
41. 請求項４０で使用される組織共有結合用薬剤であって、非分岐イソシアネートが先端に提供されたポリアルキレンオキシドポリマーをさらに含んでいることを特徴とする薬剤。
42. 請求項４０で使用されるか、請求項４１の組織共有結合用薬剤であって、有機ポリイソシアネートＡから誘導されるＮＣＯ末端分岐ポリマーと、少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＢとをさらに含んでおり、該ポリイソシアネートＢは該ポリイソシアネートＡよりもアミン基に対して反応性が高く、該ポリイソシアネートＢは該ポリイソシアネートＡよりも組織との結合性が高いことを特徴とする薬剤。
43. 請求項４０で使用されるか、請求項４１または４２の組織共有結合用薬剤であって、芳香族ポリイソシアネートＢから誘導されるＮＣＯ末端分岐ポリマーと、少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートＢと、脂肪族ポリイソシアネートＡから誘導されるＮＣＯ末端分岐ポリマーとをさらに含んでおり、ポリイソシアネートＢを含んだ成分が組織と優先的に反応することを特徴とする薬剤。
44. 請求項４０で使用されるか、請求項４１、４２または４３の組織共有結合用薬剤であって、ＮＣＯ末端分岐ポリプロピレンオキシド/ポリエチレンオキシドコポリマーを含んでおり、コポリマーＣは最大１０％のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＤは有機ポリイソシアネートから誘導された１０％から３０％のポリプロピレンオキシドであり、本薬剤は少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートをさらに含んでおり、ポリマー化された前記コポリマーＣは成型ポリマーマトリックス内で膨張し、成型されたマトリックスの劣化を引き起こすことを特徴とする薬剤。
45. 請求項４０で使用されるか、請求項４１、４２、４３または４４の組織共有結合用薬剤であって、外科用接着剤は２種のＮＣＯ末端分岐ポリプロピレン/ポリエチレンオキシドコポリマーを含んでおり、コポリマーＣは最大１０％のポリプロピレンオキシドであり、コポリマーＤは１０％から３０％のポリプロピレンオキシドであり、該コポリマーＣは該コポリマーＤよりも粘着性が高く、本薬剤は少なくとも１％の未反応ポリイソシアネートをさらに含んでおり、ポリマー化された前記コポリマーＣは成型ポリマーマトリックス内で膨張し、成型されたマトリックスの劣化を引き起こし、ポリマー化された前記コポリマーＤは組織/マトリックスインターフェースでは膨張せず、組織結合劣化を引き起こさないことを特徴とする薬剤。