CN109971104B - 一种强韧抗污双网络水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子水凝胶技术领域，为解决克服传统双网络水凝胶缺乏生物相容性以及抗蛋白非特异性吸附性能问题，提供了一种强韧抗污双网络水凝胶及其制备方法，所述强韧抗污双网络水凝胶先由N‑羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，再由穿插于共价交联网络内的海藻酸钠与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络制得。本发明的强韧抗污双网络水凝胶机械性能优异、抗污抗菌性能以及生物相容性良好，在生物医用领域具有潜在的应用前景；制备方法操作步骤简单，条件温和易控，对设备无特殊要求，有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及高分子水凝胶技术领域，尤其涉及一种强韧抗污双网络水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶作为一类具有三维结构的“湿软”高分子材料，在工业、材料、生物、医学等领域都引起了极大的关注。然而，传统水凝胶的实际应用往往受限于其不良的机械性能。
目前，已经开发了多种具有优异机械性能的水凝胶，例如，双网络水凝胶、纳米复合水凝胶、拓扑结构水凝胶、构型转变水凝胶、大分子微球水凝胶等。其中最典型的为由脆性第一网络和柔性第二网络组成的双网络水凝胶（DN凝胶）。双网水凝胶中刚性链组成的第一网络在初期较低应力下扮演“牺牲键”的角色，当第一网络被破坏，将耗散大量的应力。软而韧的第二网络在后期高应力下发挥承受大形变的作用，保持网络完整。
基于双网络水凝胶（DN凝胶）优异的机械性能，双网络水凝胶系统在生物医学上有着广泛的应用，例如作为药物递送载体，创伤敷料，用于组织工程的组织支架等。但是，现有的双网络水凝胶缺乏生物相容性以及抗蛋白非特异性吸附性能，大大限制了其在生物医用材料领域的应用范围。
中国专利文献上公开了“一种高强度双网络水凝胶的制备方法”，其公告号为CN107189079A，该发明的第一网络为纳米粉体复合的高强度聚合物，为双网络水凝胶提供较高的模量，第二网络为低交联度的柔性链的中性聚合物。但是，该发明并未对双网络水凝胶的生物相容性以及抗蛋白非特异性吸附性能进行优化。因此，开发一种机械性能优异、抗污抗菌性能以及生物相容性良好的强韧双网络水凝胶具有深远意义。
发明内容
本发明为了克服传统双网络水凝胶缺乏生物相容性以及抗蛋白非特异性吸附性能的问题，提供了一种机械性能优异、抗污抗菌性能以及生物相容性良好的强韧抗污双网络水凝胶。
本发明还提供了一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，该方法操作步骤简单，条件温和易控，对设备无特殊要求，有利于大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种强韧抗污双网络水凝胶，所述强韧抗污双网络水凝胶先由N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，再由穿插于共价交联网络内的海藻酸钠与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络制得。
海藻酸盐是一种线性无分枝的天然亲水性多糖，生物相容性好，来源广泛，是合成高强度、可注射、自愈水凝胶最广泛应用的天然材料之一。藻酸盐的链上有两种重复单元，甘露糖醛酸（M单元）和古洛糖醛酸（G单元），链段上富含G单元排列的嵌段，M单元排列的嵌段及G和M单元交替排列的嵌段。在水溶液中，不同藻酸盐链中的G嵌段通过阳离子（例如，Ca2+、Fe3+等）形成离子交联，从而可在水中形成网络结构——藻酸盐水凝胶。
聚羟乙基丙烯酰胺（PHEAA）是一种生物相容性及热稳定性良好的电中性聚合物，比常见的亲水性聚合物（比如二甲基丙烯酰胺和聚丙烯酰胺）更加亲水。由于HEAA单体含有2个亚甲基隔开的酰胺和羟基的亲水基团，因此，PHEAA表面可以形成很强的水合层，可有效的抵抗蛋白非特异性吸附和细菌粘附。
本发明分别以海藻酸钠（SA）、N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）作为强韧抗污双网络水凝胶的第一网络和第二网络的主要成分，N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成第一网络引入水凝胶中，使双网水凝胶具有良好的抗蛋白非特异性吸附的性能；海藻酸钠与多价阳离子通过配位相互作用形成物理交联的第二网络，使双网水凝胶具有良好的生物相容性；本发明的强韧抗污双网络水凝胶的拉伸强度最高可达1.86MPa，断裂伸长率最高可达952%，压缩强度最高可达42MPa。根据不同的需求调节该水凝胶的机械性能，极大的拓宽了水凝胶的应用领域。
一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将N-羟乙基丙烯酰胺和海藻酸钠溶于去离子水中，加入交联剂和热引发剂，搅拌得到均匀的混合溶液；
（2）向步骤（1）得到的混合溶液中通入氮气，经超声、离心至混合溶液中气泡完全除尽；通入氮气是为了将混合溶液中的空气赶出，为无氧条件的热引发反应做准备；
（3）将经过步骤（2）处理后的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，在氮气气氛下于45~60℃温度条件下反应，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于多价阳离子溶液中浸泡，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即强韧抗污双网络水凝胶。
作为优选，步骤（1）中，所述海藻酸钠的分子黏度控制在180~220mPa.s（1%，2oC）。本发明使用粘度低的海藻酸钠，在一定的浓度范围内流动性可控。
作为优选，步骤（1）中，所述混合溶液中海藻酸钠的浓度为0.04～0.06g/mL；所述混合溶液中N-羟乙基丙烯酰胺的浓度为0.5～2.5M。
作为优选，步骤（1）中，所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺；所述热引发剂为过硫酸铵。
作为优选，步骤（1）中，所述交联剂的加入量为N-羟乙基丙烯酰胺摩尔量的0.03～0.3%；所述热引发剂的加入量为N-羟乙基丙烯酰胺摩尔量的0.1～1%。
作为优选，步骤（2）中，步骤（2）中，所述氮气的通入时间为10~30min；超声时间控制在30~60min；离心转速控制在7000~8000rpm，离心时间控制在4~8min。
作为优选，步骤（3）中，反应时间控制在3~6h。
作为优选，步骤（4）中，所述多价阳离子为能够与海藻酸钠中的羧酸根形成离子键的阳离子；所述多价阳离子选自钙离子、锌离子和铁离子中的一种或几种。
作为优选，步骤（4）中，所述多价阳离子为能够与海藻酸钠中的羧酸根形成离子键的阳离子。
作为优选，步骤（4）中，所述多价阳离子溶液的浓度为0.1~3.0M；浸泡时间控制在10~240min。必须严格控制浸泡时间，浸泡时间过短，制得的双网络水凝胶的拉伸强度性能和断裂伸长率均较差，且在浸泡时间为120min时，效果最佳。
因此，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明的强韧抗污双网络水凝胶机械性能优异、抗污抗菌性能以及生物相容性良好，在生物医用领域具有潜在的应用前景；
（2）制备方法操作步骤简单，条件温和易控，对设备无特殊要求，有利于大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例1（A）、实施例2（B）和实施例3（C）制得的强韧抗污双网络水凝胶的拉伸的应力-应变曲线。
图2为实施例4制得的强韧抗污双网络水凝胶的拉伸的应力-应变曲线。
图3为实施例4制得的强韧抗污双网络水凝胶的压缩的应力-应变曲线。
图4为对比例1（A）和实施例5-9（B-F）制得的强韧抗污双网络水凝胶的拉伸的应力-应变曲线。
图5为实施例1制得的强韧抗污双网络水凝胶的抗蛋白非特异性吸附效果图。
图6 为实施例2制得的强韧抗污双网络水凝胶的体外细胞毒性实验效果图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例1
（1）将0.71 g（1.0 M）N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）和0.36 g分子黏度为180mPa.s（1%，2oC）的海藻酸钠（SA）加入到6 mL去离子水中，加入0.2 mol%（相对于HEAA）N, N-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）和1 mol%（相对于HEAA）过硫酸铵，搅拌20 min，得到均匀的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中通入氮气10min，于80W超声功率条件下超声30min，7500rpm离心5min；
（3）将经过步骤（2）处理过的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，氮气气氛下50℃反应6 h，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于3 M的CaCl2溶液中浸泡10min，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即得PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶。
本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶的拉伸应力-应变曲线如图1A，拉伸强度为1.37 MPa，断裂伸长率为422 %。
实施例2
（1）将1.07 g（1.5 M）N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）和0.36 g分子黏度为220mPa.s（1%，2oC）的海藻酸钠（SA）加入到6 mL去离子水中，加入0.2 mol%（相对于HEAA）N, N-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）和1 mol%（相对于HEAA）过硫酸铵，搅拌20min，得到均匀的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中通入氮气10 min，于300W超声功率条件下超声50 min，7500rpm离心5 min；
（3）将经过步骤（2）处理过的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，氮气气氛下50℃反应6 h，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于0.1 M的CaCl2溶液中浸泡240min，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶。
本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+双网络水凝胶的拉伸应力-应变曲线如图1B，拉伸强度为1.68 MPa，断裂伸长率为552 %。其抗蛋白非特异性吸附效果如图5。可知PHEAA/SA-Ca2+ 强韧双网络水凝胶具有优异的抗蛋白非特异性吸附效果。本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+双网络水凝胶在溶液中浸泡24h后获得的浸提液的细胞毒性如图6。可知PHEAA/SA-Ca2+ 强韧双网络水凝胶的浸提液在浓度小于100mg/mL的范围内，L929细胞的存活率均高于85%。由此判定，PHEAA/SA-Ca2+ 强韧双网络水凝胶浸提液无潜在细胞毒性。
实施例3
（1）将1.43 g （2.0 M）N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）和0.36 g分子黏度为200mPa.s（1%，2oC）的海藻酸钠（SA）加入到6 mL去离子水中，加入0.2 mol%（相对于HEAA）N, N-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）和1 mol%（相对于HEAA）过硫酸铵，搅拌20 min，得到均匀的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中通入氮气30 min，于300W超声功率条件下超声40 min，7000rpm离心8 min；
（3）将经过步骤（2）处理过的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，氮气氛围下45℃反应6 h，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于2 M的CaCl2溶液中浸泡120min，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即强韧抗污双网络水凝胶。
本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+ 双网络水凝胶的拉伸应力-应变曲线如图1C，拉伸强度为0.94 MPa，断裂伸长率为430 %。
实施例4
（1）将1.07 g（1.5 M）N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）和0.36 g分子黏度为210mPa.s（1%，2oC）的海藻酸钠（SA）加入到6 mL去离子水中，加入0.06 mol%、0.1 mol%、0.2 mol%、0.3 mol%（相对于HEAA）N, N-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）和1 mol%（相对于HEAA）过硫酸铵，搅拌20 min，得到均匀的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中通入氮气10 min，于400W超声功率条件下超声30 min，7500rpm离心6min；
（3）将经过步骤（2）处理过的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，氮气气氛下60℃反应3 h，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于2.5 M的CaCl2溶液中浸泡100 min，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶。
本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+ 强韧抗污双网络的拉伸应力-应变曲线如图2，拉伸强度依次为1.07 MPa，1.08 MPa，1.86 MPa，1.67 MPa，断裂伸长率为376 %，518 %，476%，431 %。本实施例制得的PHEAA/SA-Ca2+ 强韧抗污双网络的压缩应力-应变曲线如图3，最大压缩应力依次为29 MPa，42 MPa，34 MPa，18 MPa。
实施例5
（1）将1.07 g（1.5 M）N-羟乙基丙烯酰胺（HEAA）和0.36 g分子黏度为180~220mPa.s（1%，2oC）的海藻酸钠（SA）加入到6 mL去离子水中，加入0.2 mol%（相对于HEAA）N,N-亚甲基双丙烯酰胺（MBAA）和1mol%（相对于HEAA）过硫酸铵，搅拌20 min，得到均匀的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中通入氮气30 min，于100W超声功率条件下超声60 min，7500rpm离心5 min；
（3）将经过步骤（2）处理过的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，氮气氛围下50℃反应6 h，反应结束后，得到共价交联网络；该反应过程中，所述N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，所述共价交联网络内均匀嵌有游离态的海藻酸钠分子；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于0.3 M的CaCl2溶液中浸泡30 min，即得强韧抗污双网络水凝胶。该反应过程中，共价交联网络中内嵌的游离态的海藻酸钠分子与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络，即PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶。
实施例6-9
实施例6-9与实施例5的区别在于，步骤（4）中将步骤（3）得到的共价交联网络在0.3 M的CaCl2溶液中分别浸泡60 min，120 min，180 min和240 min，得到PHEAA/SA-Ca2+强韧抗污双网络水凝胶，其余工艺步骤与实施例5完全相同。
对比例1
对比例1与实施例5的区别在于，步骤（4）省略，得到PHEAA/SA强韧抗污双网络水凝胶，其余工艺步骤与实施例5完全相同。
实施例5-9制得的PHEAA/SA-Ca2+ 强韧抗污双网络水凝胶与对比例1制得的PHEAA/SA双网络水凝胶的拉伸应力-应变曲线如图4，拉伸强度依次为0.10 MPa，0.78 MPa，0.85MPa，1.09 MPa，0.81 MPa，0.72 MPa，断裂伸长率依次为498 %，520 %，952 %，820 %，601 %，401 %。由此可见，通过海藻酸钠与多价阳离子通过配位相互作用形成的物理交联网络大大提高了水凝胶的拉伸强度和断裂伸长率，且浸泡时间不同，性能不同。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于，步骤（4）中，多价阳离子为锌离子，其余工艺与实施例1完全相同，制得的PSBMA/SA-Zn2+强韧抗污双网络水凝胶的性能与实施例1相当。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于，步骤（4）中，多价阳离子为铁离子（Fe3+），其余工艺与实施例1完全相同，制得的PSBMA/SA-Fe3+强韧抗污双网络水凝胶的性能与实施例1相当。
性能测试
（1）拉伸机械性能测试：用1 mm厚的玻璃模具，制备出长为40 mm，宽为10 mm的水凝胶样条，使用“哑铃”形裁刀制得标距为16 mm，宽4 mm，厚1 mm的水凝胶样条。取3个样条在Instron 5966万能材料试验机上进行力学拉伸实验，拉伸速度100 mm/min，测定其力学性能。
（2）压缩机械性能测试：用直径为8 mm的玻璃模具制备高为8 mm的圆柱形水凝胶样品，取3个样品在Instron 5966万能材料试验机上进行力学压缩实验，压缩速度2 mm/min，测定其力学性能。
（3）抗蛋白非特异性吸附实验：制备5×5×1 mm的长方体水凝胶样品，先用75 %乙醇浸泡30 min灭菌，再浸泡PBS缓冲溶液60 min，将水凝胶放入24孔板中，加入1 mL 1μg/mL HRP-IgG蛋白酶溶液，浸泡1.5 h后将水凝胶转移到1 mL的PBS缓冲溶液中，在分别浸泡PBS溶液0.5和3 h后，转移到1 mL柠檬酸-磷酸盐缓冲溶液（含有0.03 % H2O2，20 μg/mL邻苯二胺）中，反应15 min后用2 M H2SO4终止酶反应，用酶标仪在492 nm下测试。
（4）细胞毒性实验：采用MTT试验法。将400 mg（约10×10×1 mm）的水凝胶样品在2mL含有10%胎牛血清（FBS）的Roswell Park Memorial Institute（RPMI）1640培养基中于37℃浸泡24小时，得到水凝胶样品的浸提液。将密度为5×104 /孔的L929细胞（小鼠成纤维细胞）接种在96孔板中。在标准的细胞培养条件（5% CO2，37℃）下培养24小时后，将细胞培养基替换为水凝胶的浸出液（具有一定的浓度梯度，0~ 200 mg/mL），并再培养48小时。然后除去所有培养液并加入200 μL新鲜的培养基和20 μL MTT溶液（5 mg/ mL）。4小时后，小心去除所有溶液，并向每个孔中加入150 μL 二甲基亚砜（DMSO）。然后振荡15分钟，在酶标仪（DG5033A）上记录每个孔在492nm的光密度（OD）。细胞活力计算如下：
式中：ODtreated，ODcontrol，ODblank分别是来自样品孔，阳性对照孔和背景孔的光密度值。OD值的测量基于四个独立的平行样，结果表示为平均值±标准偏差（SD）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种强韧抗污双网络水凝胶，其特征在于，所述强韧抗污双网络水凝胶先由N-羟乙基丙烯酰胺通过化学交联形成共价交联网络，再由穿插于共价交联网络内的海藻酸钠与多价阳离子通过配位作用形成物理交联网络制得；
所述强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将N-羟乙基丙烯酰胺和海藻酸钠溶于去离子水中，加入交联剂和热引发剂，搅拌得到均匀的混合溶液；
（2）向步骤（1）得到的混合溶液中通入氮气，经超声、离心至混合溶液中气泡完全除尽；
（3）将经过步骤（2）处理后的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，在氮气气氛下于45~60℃温度条件下反应，反应结束后，得到共价交联网络；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于多价阳离子溶液中浸泡，即得强韧抗污双网络水凝胶；所述多价阳离子为锌离子。
2.一种如权利要求1所述的强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将N-羟乙基丙烯酰胺和海藻酸钠溶于去离子水中，加入交联剂和热引发剂，搅拌得到均匀的混合溶液；
（2）向步骤（1）得到的混合溶液中通入氮气，经超声、离心至混合溶液中气泡完全除尽；
（3）将经过步骤（2）处理后的混合溶液注入到密封的玻璃模具中，在氮气气氛下于45~60℃温度条件下反应，反应结束后，得到共价交联网络；
（4）将步骤（3）得到的共价交联网络于多价阳离子溶液中浸泡，即得强韧抗污双网络水凝胶；所述多价阳离子为锌离子。
3.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述海藻酸钠的分子黏度控制在180~220mPa.s。
4.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述混合溶液中海藻酸钠的浓度为0.04～0.06g/mL；所述混合溶液中N-羟乙基丙烯酰胺的浓度为0.5～2.5M。
5.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺；所述热引发剂为过硫酸铵。
6.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述交联剂的加入量为N-羟乙基丙烯酰胺摩尔量的0.03～0.3%；所述热引发剂的加入量为N-羟乙基丙烯酰胺摩尔量的0.1～1%。
7.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述氮气的通入时间为10~30min；超声功率控制在80~400W，超声时间控制在30~60min；离心转速控制在7000~8000 rpm，离心时间控制在4~8min。
8.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，反应时间控制在3~6h。
9.根据权利要求2所述的一种强韧抗污双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述多价阳离子溶液的浓度为0.1~3.0M；浸泡时间控制在10~240min。
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