CN109963833A - 用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成单保护的α，ω‑二氨基烷烃的方法、所述方法在用于合成包含α，ω‑二氨基烷烃部分的接头药物的方法中的用途、以及本发明的方法在用于制备包含α，ω‑二氨基烷烃部分的抗体‑药物缀合物的方法中的用途。

Description

用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法
技术领域
本发明涉及用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃(mono-protectedα，ω-diaminoalkane)的改进方法。
背景技术
α，ω-二氨基烷烃是有机化学中使用的重要的合成中间体。它们被用于合成例如抗结核药物乙胺丁醇和SQ109(K.A.Sacksteder等，Future Microbiol.，2012，7(7)，823-837)，用于聚合物，例如与经N-三苯基甲基-单取代的1，2-二胺共聚的2，2-双(丙烯酰氨基)乙酸(2，2-bis(acrylamido)acetic acid，BAC)和1，4-双(丙烯酰基)哌嗪(1，4-bis(acryloyl)piperazine，BP)(B.Malgesini等，Macromol.Biosci.，2003，3，59-66)以及树枝状聚合物如聚(酰氨型胺)树枝状聚合物(D.A.Tomalia等，Polymer Journal，1985，17，117-132)。
另外，α，ω-二氨基烷烃被用作前药中的自消除环化间隔物(self-eliminatingcyclization spacer)(F.M.H.de Groot等，J.Med.Chem.，2000，43(16)，3039-3102，S.C.Jeffrey等，ACS Med.Chem.Lett.，2010，1，277-280)。这样的间隔物具有以下结构：
包含由α，ω-二氨基烷烃环化间隔物和电子级联间隔物构成的间隔物系统的前药已显示出酶促活化之后活性药物的释放速率提高(F.M.H.de Groot等，J.Org.Chem.，2001，66(26)，8815-8830)。在靶位点快速释放活性药物在抗体-药物缀合物(antibody-drugconjugates，ADC)领域中尤其重要。
包含作为自消除环化间隔物的α，ω-二氨基烷烃的ADC的血浆稳定性取决于α，ω-二氨基烷烃的胺上的取代。其中在这些胺上的取代是不对称的ADC显示出最高的血浆稳定性(R.Elgersma等，Mol.Pharmaceutics，2015，12，1813-1835)。
用于合成包含经不对称取代的α，ω-二氨基烷烃部分的化合物，必须使用其中一个氨基被保护的α，ω-二氨基烷烃(即单保护的衍生物)以防止形成两种不同的化合物，对于合成包含对称α，ω-二氨基烷基部分的化合物而言，情况并非如此。然而，使用单保护的α，ω-二氨基烷烃合成包含对称α，ω-二氨基烷基部分的化合物仍然是有利的，因为在需要将未保护的对称α，ω-二氨基烷烃偶联至分子的方法步骤中必须使用过量的未保护的对称α，ω-二氨基烷烃以防止副产物的形成。当使用单保护的α，ω-二氨基烷烃时，不需要这样的过量。
然而，目前已知的用于合成单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法存在数个缺点。
WO2011133039在实施例1中描述了通过还原胺化(路线A)或通过烷基化(路线B)合成单保护的α，ω-二氨基烷烃。
由于难以纯化，通过路线A的单保护的α，ω-二氨基烷烃的产率低(27％至63％)。此外，Swern反应在-60℃的温度下进行，其在工业规模上是不优选的，例如，该反应涉及使用DMSO(不易除去的溶剂)；并且该反应涉及醛中间体，其不稳定并因此难以处理和净化。因此，还原胺化方法需要两个不可避免且困难的色谱纯化步骤。
路线B还以低产率提供单保护的α，ω-二氨基烷烃，并且存在数个额外的缺点。特别地，观察到中间体甲磺酸酯的分解和过度烷基化(胺的两倍烷基化)，产生多种副产物。因此，用于从副产物中分离所期望产物的困难的色谱纯化是不可避免的。此外，该方法的最后步骤是在60℃的温度下过夜进行；这样的条件在工业规模上不是优选的。
因此，需要用于制备单保护的α，ω-二氨基烷烃的改进方法。特别是，期望具有在产率和化学纯度方面高效、在试剂和反应条件方面具有成本效益并且适用于工业规模的方法。
发明概述
本发明涉及用于合成单保护的α，ω-二氨基烷烃的方法、所述方法在用于合成包含α，ω-二氨基烷烃部分的接头药物的方法中的用途以及本发明的方法在用于制备包含α，ω-二氨基烷烃部分的抗体-药物缀合物的方法中的用途。
发明内容
α，ω-二氨基烷烃(且尤其是单保护的α，ω-二氨基烷烃)是有机化学中使用的重要的合成中间体。尤其地，α，ω-二氨基烷烃被用作前药中的自消除环化间隔物，例如ADC。
包含由作为环化间隔物的α，ω-二氨基烷烃和电子级联间隔物构成的间隔物系统的ADC已显示出酶促活化之后活性药物的释放速率提高。
对于合成这样的包含α，ω-二氨基烷烃的前药，有利的是使用其中一个氨基被保护的α，ω-二氨基烷烃，即单保护的α，ω-二氨基烷烃。
在一个实施方案中，本发明涉及用于合成式(III)化合物的方法，
其包括以下步骤：a)通过使式(I)化合物与式(IV)化合物在偶联试剂的存在下反应，将式(I)化合物转化成式(II)化合物
以及
b)用硼烷试剂处理式(II)化合物，然后酸水解(acid hydrolysis)；
其中R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；
P是保护基；
m是1至3的整数；并且
n是1至12的整数。
本发明的起始物料(即式(I)和(IV)的化合物)可商购获得，或者可通过现有技术中公知的方法和操作来产生。
在整个说明书和权利要求书中的一般结构中，除R、R1和R2之外的字母被用于限定结构单元(structural element)。为了防止这些字母被误认为代表原子，当它们不代表原子时，它们以粗体字体给出。
合成路线的设计允许高产率肽偶联步骤与高效硼还原步骤的组合(参见E.R.Burkhardt等，Chem.Rev.，Am.Chem.Soc.，2006，106(7)，2617-2650用于这样的硼还原步骤)。采用本发明的方法，可以以高于70％、优选高于75％、更优选高于80％的产率制备式(III)化合物；并且化学纯度高于90％而无需任何色谱纯化步骤。
本说明书中使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃链。C1-8烷基基团的合适的实例包括甲基、乙基、异丙基和丁基。
本说明书中使用的术语“环烷基”是指环状饱和烃链。环烷基的合适的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
本说明书中使用的术语“杂环烷基”是指环状饱和烃链，其中一个或更多个碳被杂原子替代。杂原子的合适的实例包括N、O和S。
本说明书中使用的术语“环状饱和烃”是指环状化合物，其中构成环状化合物的所有原子与其他原子单键连接，没有双键或三键。
术语“经取代的”，当用作“烷基”、“环烷基”或“杂环烷基”的形容词时，表示所述“烷基”、“环烷基”或“杂环烷基”包含一个或更多个取代氢的取代基。示例性取代基包括OH、C1-8烷基和(CH2CH2O)iH，其中i是1至6的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基，并且其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的第二个优选实施方案中，R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3和任选经取代的C1-8烷基，并且其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的第三个优选实施方案中，R是C1-8烷基并且R1选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的另一个优选实施方案中，R是CH3并且R1选自(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3和任选经取代的C1-8烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的另一个优选实施方案中，R是CH3并且R1选自(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3和任选经取代的C1-8烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
通常来说，P是胺保护基。合适的胺保护基在文献中有广泛的描述，例如，P.G.M.Wuts and T.W.Greene in Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，2006(ISBN：978-0-471-69754-1)。本领域技术人员将能够选择根据本发明的方法使用的合适的保护基。
在本发明的一个实施方案中，P选自氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸对甲氧基苄酯、N-羟基哌啶基、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异唑基甲酯、苄基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-苄基磺酰基和n-三氟甲基磺酰基。
优选地，P选自氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯和氨基甲酸9-蒽基甲酯。
更优选地，P是氨基甲酸叔丁酯(t-butyl carbamate，Boc)。
在一个实施方案中，根据本发明的方法用于合成选自以下的式(III)化合物：
其中j是1至12的整数，优选1至6的整数。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法用于合成选自以下的式(III)化合物：
其中j是1至12的整数，优选1至6的整数。
更优选地，根据本发明的方法用于合成选自以下的式(III)化合物：
甚至更优选地，根据本发明的方法用于合成式(III)化合物，其是：
本说明书中使用的术语“偶联试剂”意指本领域技术人员已知的肽偶联试剂。合适的肽偶联试剂是碳二亚胺试剂、试剂(phosphonium reagent)和铵试剂(aminiumreagent)。合适的实例描述于文献中，例如描述于Ayman E1-Faham等，Chem.Rev.，2011，111，6557-6602中。
优选的偶联试剂是碳二亚胺试剂。更优选的是选自DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)、DIC(N，N’-二异丙基碳二亚胺)和EDC(1-[(3-二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)的碳二亚胺试剂。最优选的碳二亚胺试剂是EDC。
合适的试剂选自BOP(苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基-氨基)-六氟磷酸盐)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸盐)、PyBrOP(溴代-三吡咯烷基-六氟磷酸盐)、PyAOP(7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基六氟磷酸盐)和PyOxim(乙基氰基(羟基亚氨基)乙酰基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-六氟磷酸盐)。
合适的铵试剂选自TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)、HCTU(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HDMC(N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲氨基-吗啉代]-脲六氟磷酸盐N-氧化物)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)、COMU(1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲氨基-吗啉代]-脲六氟磷酸盐)、TOTT(2-(1-氧-吡啶-2-基)-1，1，3，3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐)、HBTU(N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐)和TFFH(氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐)。在本发明中，用于偶联反应的铵试剂可在有或没有碱的情况下使用。
用于偶联反应的合适的溶剂不限于有机溶剂，优选极性非质子溶剂。优选地，溶剂选自DMA(NN-二甲基乙酰胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(甲基吡咯烷酮)、HMPA(六甲基磷酰胺)、甲基乙基酮、乙腈、THF(四氢呋喃)、DCM(二氯甲烷)、丙酮、EtOAc(乙酸乙酯)和2-丁酮。优选的溶剂是DCM。
可使用0至40℃的典型反应温度。在本发明的一个具体实施方案中，首先将反应混合物冷却至0℃，添加式(IV)化合物，然后将反应混合物温热至室温。
本说明书中使用的术语“室温”是17℃至27℃的温度。
用于与式(II)化合物反应的合适的硼烷试剂是硼烷、二硼烷或硼烷-配体复合物。优选地，硼烷-配体复合物为硼烷四氢呋喃、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1]nonane，9-BBN)或硼烷硫化物。更优选的硼烷-配体复合物是硼烷四氢呋喃或硼烷二甲基硫醚。硼烷二甲基硫醚是特别优选的硼烷-配体复合物。根据本发明，硼烷、二硼烷或硼烷-配体复合物的用量为1至10当量。本领域技术人员将能够选择待根据本发明的方法使用的硼烷、二硼烷或硼烷-配体复合物的合适量。
在本发明的一个优选实施方案中，使用约5当量的硼烷二甲基硫醚进行反应。
用于式(II)化合物与硼烷试剂反应的合适的溶剂不限于有机溶剂，优选非质子溶剂。优选的溶剂是醚溶剂，特别优选THF。
通常来说，可使用0至50℃的反应温度。在本发明的一个具体实施方案中，首先将反应混合物冷却至0℃，添加硼试剂，并随后使混合物温热至室温。随后将混合物在室温下搅拌。
通过酸水解使得到的硼烷中间体水解，提供了式(III)的环化间隔物化合物。根据本发明，用于所述酸水解的合适的酸是强无机酸或有机酸。有利地，合适的酸选自烷基磺酸或任选经取代的烷基磺酸、芳基磺酸或任选经取代的芳基磺酸、硫酸氢钾、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、氯乙酸、膦酸、苄基磷酸、乙酸和甲酸。
优选的酸选自烷基磺酸或任选经取代的烷基磺酸和芳基磺酸或任选经取代的芳基磺酸。
在本发明的一个更优选的实施方案中，酸是选自甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、九氟丁烷-1-磺酸和2-羟基乙磺酸的烷基磺酸或任选经取代的烷基磺酸。
在本发明的一个更优选的实施方案中，酸是选自苯磺酸、4-甲苯磺酸和萘磺酸的芳基磺酸或任选经取代的芳基磺酸。
在一个最优选的实施方案中，酸是4-甲苯磺酸。
酸性水解可在有机溶剂、水或二者的混合物中进行。优选的溶剂是低级醇(即C1至C4脂肪族醇)并且特别优选的溶剂是MeOH(甲醇)。可使用0至80℃的反应温度，但在本发明的一个优选实施方案中，反应在低于30℃的温度下进行。在本发明的另一个优选实施方案中，反应在17℃至27℃的温度下进行。在本发明的一个具体实施方案中，反应在25℃下进行。
本领域技术人员将能够选择合适的酸和合适的溶剂以在低于30℃的温度下进行水解。
在另一个实施方案中，用于合成式(III)化合物的方法用于合成式(VIII)的接头药物的方法中，
其中RM是反应性部分；
L是将RM连接至V1的连接基团；
V1是肽、单糖、二糖或寡糖；
Y不存在或是电子级联间隔物；
Z是治疗或诊断部分；
R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；
P是保护基；
m是1至3的整数；并且
n是1至12的整数。
优选地，n是1至6的整数。
在本发明中，RM是反应性部分。本文中的术语“反应性部分”是指可在相对温和的条件下与第二官能团反应并且不需要事先对反应性部分进行官能化的官能团。反应性部分的实例包括但不限于氨甲酰卤、酰基卤、活性酯、酸酐、α-卤代乙酰基、α-卤代乙酰胺、马来酰亚胺、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、肼、酰肼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯基砜、卤代甲基和甲基磺酸盐。
优选地，RM选自：
其中
X选自卤化物、羟基、OC(O)Ra和OC(O)ORa，或者C(O)-X是活性酯；
X’选自卤化物、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基；并且
Ra选自任选经取代的C1-10烷基、C1-10杂烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10芳基和C1-10杂芳基。
在一个更优选的实施方案中，RM选自：
在一个最优选的实施方案中，RM是
在本发明中，L是连接基团。术语“连接基团”是指将结构单元RM共价结合至V1的化学结构。与V1、Y和以下的二胺一起使用：
L构成间隔物系统(接头)，其将结构单元RM共价结合至Z。这样的间隔物系统可用于抗体药物缀合物(ADC)(L.Ducry等，Antibody-drug conjugates：linking cytotoxicpayloads to monoclonal antibodies.Bioconjug Chem.2010，21(1)，5-13)。
优选地，L选自：
其中h和h’各自独立地为1至8。
更优选地，L选自：
在一个最优选的实施方案中，L是
V1是肽，或单糖、二糖或寡糖。
在本发明的一个优选实施方案中，V1是肽。在一个更优选的实施方案中，V1是选自以下的二肽：缬氨酰瓜氨酸、缬氨酰赖氨酸、苯丙氨酰赖氨酸、丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸和D-丙氨酰苯丙氨酰赖氨酸。在一个最优选的实施方案中，V1部分是缬氨酰瓜氨酸。
Y不存在或者是电子级联间隔物。术语“电子级联间隔物”是指可通过一个或更多个1，2+2n电子级联消除(n≥1)自我消除的自消除间隔物(支链或非支链的)，例如，本领域已知的合适的电子级联间隔物并且可见于例如F.M.H.de Groot等，Elongated MultipleElectronic Cascade and Cyclization Spacer Systems in Activatible AnticancerProdrugs for Enhanced Drug Release，J.Org.Chem.2001，66，8815-8830和DrugDelivery in Oncology：From Basic Research to Cancer Therapy，F.Kratz等，p.558-561中。通常来说，电子级联间隔物包含苯环或被强供电子基团取代的杂环芳环，并且通过CH2在邻位或对位上与离去基团连接或在共轭体系上与离去基团连接，例如对氨基苄氧基羰基。
在一个优选的实施方案中，Y选自：
其中Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、卤素、Rz、SRz、S(O)Rz、S(O)2Rz、S(O)ORz、S(O)2ORz、OS(O)Rz、OS(O)2Rz、OS(O)ORz、OS(O)2ORz、ORz、NHRz、N(Rz)Rz1、+N(Rz)(Rz1)Rz2、P(O)(ORz)(ORz1)、OP(O)(ORz)(ORz1)、C(O)Rz、C(O)ORz、C(O)N(Rz1)Rz、OC(O)Rz、OC(O)ORz、OC(O)N(Rz)Rz1、N(Rz1)C(O)Rz、N(Rz1)C(O)ORz和N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz；其中Rz、Rz1和Rz2独立地选自H和任选经取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-20环烷基、C1-20杂环烷基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，Rz、Rz1和Rz2任选地通过一个或更多个键连接以形成一个或更多个任选经取代的碳环和/或杂环，两个或更多个取代基Rb、Rc、Rd和Re任选地通过一个或更多个键连接以形成一个或更多个任选经取代的碳环和/或杂环；
Rf和Rh独立地选自H和甲基；并且
k和p独立地为0至10的整数。
在一个更优选的实施方案中，Y选自：
在一个最优选的实施方案中，Y是
在本发明中，Z是治疗或诊断部分。
术语“诊断部分”是指用于分析或检测疾病或其他医学病症的物质。
术语“治疗部分”是指用于治疗疾病或病症的物质。优选地，治疗部分Z是抗增殖剂或抗癌剂，例如细胞毒剂、细胞抑制剂、抗血管生成剂和放射治疗剂。在一个优选的实施方案中，Z是美登木素生物碱(maytansinoid)、奥瑞斯他汀(auristatin)、多拉司他汀(dolastatin)、单端孢菌素(trichothecene)、倍癌霉素(duocarmycin)衍生物、倍癌霉素二聚体、吡咯苯并二氮杂α-鹅膏蕈碱、多柔比星、加利车霉素(calicheamicin)或其他烯二炔抗生素、紫杉烷、蒽环类(anthracycline)，或其立体异构体、电子等排体(isostere)、类似物或衍生物。
在一个实施方案中，Z是倍癌霉素衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，Z是
其中R3是CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、Cl或F；
R4、R5、R6独立地为H或C1-6烷基，或者
R3和R4一起形成5-或6-元(杂)环烷基；
X1是C或N；并且
X2和X3独立地为C或N。
在本发明一个最优选的实施方案中，Z是
如上文中所述的用于合成式(VIII)的接头药物的方法，还包括使式(IX)化合物与式(III)化合物反应以提供式(X)化合物的步骤
其中A是活化的碳酸酯部分；
Z’是Z，或者当Z包含多个羟基官能团时，Z’是包含一个或更多个醇保护基P’的Z；并且
R、R1、P和m如上文中所限定。
在本发明中，A是活化的碳酸酯部分。术语“活化的碳酸酯部分”是指在与亲核试剂的反应中具有提高的反应速率的碳酸酯，并且包含碳酸酯部分和离去基团。
根据本发明使用的合适的活化碳酸酯部分A是本领域技术人员已知的。合适的活化碳酸酯部分的实例可见于例如A.K.Ghosh等in J.Med Chem.2015，58，2895-2940中。
优选地，A选自：
最优选地，A是
通过使Z与烷氧基羰基化剂(例如氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸2-硝基苯酯、氯甲酸五氟苯酯或碳酸双(4-硝基苯基)酯)在碱的存在下反应来方便地制备Z’。
在本发明的一个优选实施方案中，通过使Z与氯甲酸4-硝基苯酯反应来制备Z’。
在本发明的一个优选实施方案中，Z’是
术语“醇保护基”是指适用于保护醇官能团的保护基。合适的醇保护基在文献中有详细描述，例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene in Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，第四版，2006(ISBN：978-0-471-69754-1)。本领域技术人员将能够选择根据本发明方法使用的合适的保护基。
根据本发明方法使用的合适的醇保护基是在弱碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或三甲基吡啶(collidine))的存在下稳定的基团。
通常来说，醇保护基P’选自醚、酯和碳酸酯。
在本发明的一个优选实施方案中，P’是选自以下的醚：MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、SMOM[(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚]、BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚)、对硝基苄氧基甲基醚、NBOM(邻甲氧基苄氧基甲基醚)、(4-甲氧基苯氧基)甲基醚、GUM(愈创木酚甲醚)、叔丁氧基甲基醚、MEM(2-甲氧基乙氧基甲基醚)、2，2，2-三氯乙氧基甲基醚、双(2-氯乙氧基)甲基醚、SEM[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚]、MM(薄荷氧基甲基醚)、THP(四氢吡喃基醚)、四氢噻喃基醚、四氢呋喃基醚、四氢噻吩基醚、EE(1-乙氧基乙基醚)、CEE[1-(2-氯乙氧基)乙基醚]、SEE{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基醚}、MIP(1-甲基-1-甲氧基乙基醚)、MBE(1-甲基-1-苄氧基乙基醚)、1-甲基-1-苯氧基乙基醚、2，2，2-三氯乙基醚、2-三甲基甲硅烷基乙基醚、2-(卞基硫代)乙醚、2-(苯基硒基)乙醚、叔丁基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、苄基醚、MPM(对甲氧基苄基醚)、DMPM(3，4-二甲氧基苄基醚)、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2，6-二氯苄基醚、对苯基苄基醚、2，6-二氟苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、二苯基甲基醚、三苯基甲基醚、TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、IPDMS(二甲基异丙基甲硅烷基醚)、DEIPS(二乙基异丙基甲硅烷基醚)、TDS(二甲基己基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、TPS(三苯基甲硅烷基醚)和DPMS(二苯基甲基甲硅烷基醚)；或者P’是选自以下的酯：甲酸酯、乙酸酯、烟酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(二硫代亚乙基)戊酸酯、新戊酸酯、1-金刚烷酸酯和苯甲酸酯；或者P’是选自以下的碳酸酯：碳酸甲酯、碳酸甲氧基甲酯、烷基2，2，2，-三氯乙基碳酸酯、TCBOC(碳酸1，1-二甲基-2，2，2，-三氯乙酯)、TMSEC[碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯]、碳酸异丁酯和碳酸苄酯。
在本发明的一个更优选的实施方案中，P’是选自以下的醚：MOM(甲氧基甲基醚)、BOM(苄氧基甲基醚)、叔丁氧基甲基醚、SEM[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚]、EE(1-乙氧基乙基醚)、SEE{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基醚}、叔丁基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、苄基醚、TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)和TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
在一个最优选的实施方案中，P’是MOM(甲氧基甲基醚)。
式(IX)化合物与式(III)化合物之间的反应在合适的溶剂中进行，优选在碱的存在下进行。碱将捕获离去基团。或者，可使用过量的式(III)化合物来进行反应。
优选地，碱以与化合物(IX)的量的等摩尔量存在。合适的碱是叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或三甲基吡啶。优选的碱是三乙胺。
更优选地，式(IX)化合物与式(III)化合物之间的反应在添加剂的存在下进行，所述添加剂进一步活化化合物(IX)的碳酸酯。该添加剂改善了合成的效率。合适的添加剂在文献中广泛地描述(例如So-Yeop等，Tetrahedron，2004，60，2447-2467和WO2009138985)。本领域技术人员将能够选择根据本发明的方法使用的合适的添加剂。
在一个优选的实施方案中，添加剂选自HOBt(羟基苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HODhbt(3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)、N-羟基四唑、HOCt(1-羟基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯)、PTF(三苯基(苯基甲基)二氢三氟化物)和COMU((羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯)。
在一个更优选的实施方案中，添加剂是HOBt。
用于式(IX)化合物与式(III)化合物之间的反应的合适的溶剂是非质子溶剂。在一个优选的实施方案中，溶剂是DCM、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、THF、DME(二甲氧基乙烷)、二氧六环、EtOAc、乙腈、丙酮、DMF或DMA。更优选地，溶剂是THF、二氧六环或DMF。
甚至更优选地，溶剂是DMF。
在用于合成式(VIII)的接头药物的方法的一个具体实施方案中，式(IX)的化合物是
并且式(X)化合物是
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X3和m如上文中所限定。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(IX)化合物是
并且式(X)化合物是
在另一个实施方案中，用于合成式(VIII)的接头药物的方法还包括步骤a)使式(X)化合物脱保护以得到式(Xa)化合物；以及b)使式(Xa)化合物与式(XI)化合物在碱的存在下反应；
其中RM、L、V1、Y、A、R、R1、Z和m如上文中所限定。
脱保护反应通过在合适的溶剂中用酸处理式(X)化合物来进行。用于脱保护反应的合适的酸是强酸。优选的强酸是三氟乙酸和盐酸。
用于脱保护反应的合适的溶剂是不含水的非质子溶剂。优选地，溶剂是DCM、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、THF、DME、EtOAc或二氧六环。最优选的溶剂是DCM。
式(Xa)化合物与式(XI)化合物之间的反应在合适的溶剂中在碱的存在下进行。用于式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应的合适的碱是叔胺。优选的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或三甲基吡啶。最优选的是三乙胺。
用于使式(Xa)化合物与式(XI)化合物反应的合适的溶剂是无水非质子溶剂，优选DCM、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、THF、DME、二氧六环、EtOAc、乙腈、丙酮、DMF或DMA。最优选的是DMF。
优选地，根据本发明的方法用于合成式(VIII)的接头药物，其是
其中RM、L、V1、R、R1、Z和m如先前所限定。
更优选地，根据本发明的方法用于合成式(VIII)的接头药物，其是
其中RM、L、V1、R、R1、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3和m如先前所限定。
更优选地，根据本发明的方法用于合成式(VIII)的接头药物，其是
本发明进一步涉及用于合成如上文中所限定的式(VIII)的接头药物的方法在用于制备ADC的方法中的用途。用于由式(VIII)的接头药物制备ADC的方法可使用本领域技术人员公知的操作和设备进行，例如，如WO2011133039的第218页上的实施例15中和WO2015177360的第32页上所示。
在本发明的上下文中，任何抗体(特别是已知具有治疗活性的任何抗体)或ADC领域中已知的任何抗体，或其任何抗原结合片段(例如F(ab’)2或Fab’片段)、单链(sc)抗体、scFv、单结构域(sd)抗体、双抗体或微抗体(minibody)，可用于如上文中所限定的式(VIII)的接头药物的(野生型或位点特异性)缀合。抗体可以是任何同种型，例如IgG、IgA或IgM抗体。优选地，抗体是IgG抗体，更优选IgG1或IgG2抗体。
抗体可以是单特异性的(即对一种抗原具有特异性；这样的抗原可以是物种之间共同的或在物种之间具有相关抗原)抗体或双特异性(即对两种不同的抗原具有特异性)抗体。在本发明的一个实施方案中，抗体是单特异性抗体或其抗原结合片段。
这些抗体可重组地、合成地或通过本领域中已知的其他合适的方法产生。
优选地，抗体与肿瘤细胞的细胞膜上(例如细胞表面上)或细胞膜中表达的抗原靶标结合。更优选地，抗体在与(抗原)靶标结合之后被细胞内化，之后毒素在细胞内释放。
通常来说，可使用本发明的方法用于合成ADC的抗体包括但不限于抗膜联蛋白A1抗体、抗B7H4抗体、抗CA6抗体、抗CA9抗体、抗CA15-3抗体、抗CA19-9抗体、抗CA125抗体、抗CA242抗体、抗CCR2抗体、抗CCR5抗体、抗CD2抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD38抗体、抗CD40抗体、抗CD44抗体、抗CD47抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD74抗体、抗CD79抗体、抗CD115抗体、抗CD123抗体、抗CD138抗体、抗CD203c抗体、抗CD303抗体、抗CD333抗体、抗CEA抗体、抗CEACAM抗体、抗CLCA-1抗体、抗CLL-1抗体、抗c-MET抗体、抗Cripto抗体、抗CTLA4抗体、抗DLL3抗体、抗EGFL抗体、抗EGFR抗体、抗EPCAM抗体、抗EPh抗体(例如抗EphA2抗体或抗EPhB3抗体)、抗ETBR抗体、抗FAP抗体、抗FcRL5抗体、抗FGF抗体、抗FGFR3、抗FOLR1抗体、抗GCC抗体、抗GPNMB抗体、抗HER2抗体、抗HMW-MAA抗体、抗整联蛋白、抗IGF1R抗体、抗L6抗体、抗-Lewis A样碳水化合物抗体、抗Lewis X抗体、抗Lewis Y抗体、抗LIV1抗体、抗间皮素抗体、抗MUC1抗体、抗MUC16抗体、抗NaPi2b抗体、抗Nectin-4抗体、抗PSMA抗体、抗PTK7抗体、抗SLC44A4抗体、抗STEAP-1抗体、抗5T4(或抗TPBG、滋养层糖蛋白)抗体、抗TF(组织因子)抗体、抗TF-Ag抗体、抗Tag72抗体、抗TNF抗体、抗TROP2抗体、抗VEGF抗体和抗VLA抗体。
在本发明的一个优选实施方案中，抗体是抗HER2抗体，优选曲妥珠单抗。
在本发明的另一个优选实施方案中，抗体-药物缀合物是
在另一个实施方案中，本发明涉及用于合成式(III)化合物的方法，
其包括以下步骤：
a)通过使式(V)化合物与式(VII)化合物在偶联试剂的存在下反应，将式(V)化合物转化成式(VI)化合物
以及
b)用硼烷试剂处理式(VI)化合物，然后酸水解；
其中R选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；R2选自H、(CH2)n-1OCH3、CH2O(CH2CH2O)n-1H、CH2O(CH2CH2O)n-1CH3、(CH2)n-1NHP、(CH2)n-1N(CH3)2、(CH2)n-1NHCONH2、(CH2)n-1NHSO2CH3、(CH2)n- 1SO2NH2，以及任选经取代的C1-7烷基；
P是如上文中所限定的保护基；
m是1至3的整数；并且
n是1至12的整数。
上述方法的起始物料(即式(V)和(VII)化合物)可商购获得，或者可以通过现有技术中公知的方法和操作来产生。
化合物(VI)向化合物(III)的转化包括还原二氨基烷基链外部的羰基，产生CH2R2取代基，其对应于式(III)化合物的R1取代基。替代方法的设计还允许高产率肽偶联步骤与高效硼还原步骤的组合。
在本发明的一个优选实施方案中，R是C1-8烷基并且R2选自H、(CH2)n-1OCH3、CH2O(CH2CH2O)n-1H、CH2O(CH2CH2O)n-1CH3、(CH2)n-1NHP、(CH2)n-1N(CH3)2、(CH2)n-1NHCONH2、(CH2)n- 1NHSO2CH3、(CH2)n-1SO2NH2和任选经取代的C1-7烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的第二个优选实施方案中，R是CH3并且R2选自(CH2)n-1OCH3、CH2O(CH2CH2O)n-1H、CH2O(CH2CH2O)n-1CH3和任选经取代的C1-7烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
在本发明的第三个优选实施方案中，R是CH3并且R2选自CH2O(CH2CH2O)n-1H、CH2O(CH2CH2O)n-1CH3和任选经取代的C1-7烷基；其中n是1至12的整数，优选n是1至6的整数。
偶联反应、与硼烷试剂的反应和酸水解的方法条件与上文中对于从式(I)化合物开始的方法所述的相似。
此外，从式(V)化合物开始的替代方法可用于合成如上文中所述式(VIII)化合物的方法和用于合成ADC的方法中。
实施例
实施例1
根据以下方案从化合物(1)(式(I)化合物)和(5)(式(IV)化合物)制备化合物(4)(式(III)化合物)：
将化合物(1)(9.46g，50.0mmol)溶于DCM(100mL)中并添加化合物(5)(5.52g，52.5mmol)，并将混合物在冰中冷却。添加EDC(9.59g，50.0mmol)，使混合物温热至室温(RT)并搅拌3小时(TLC指示完全转化)。将混合物用0.5M KHSO4溶液(25mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩以得到11.81g作为无色油状物的化合物(2)(85％产率)(化学纯，通过TLC和NMR)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.47(s，9H，Boc)，2.75(br s，1H，OH)，2.94(s，3H，MeN)，3.48(br q，2H，NCH2)，3.58(m，4H，OCH2)，3.73(m，2H，OCH2)，3.86(s，2H，NCH2C＝O)，6.68(br d，1H，NH).
将化合物(2)(11.39g，41.2mmol)溶于无水THF(200mL)中并在冰中冷却。然后，滴加硼烷二甲基硫醚(19mL，200mmol)并在RT下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH(50mL)小心淬灭，然后添加水(50mL)。蒸发THF/MeOH，并将残余物用NaOH(4M，50mL)碱化，并用DCM(4×50mL)萃取。然后，使用干燥剂(例如MgSO4)干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩以得到11.76g硼烷-中间体(3)(99％)。将硼烷-中间体(3)(11.76g，41.2mmol)溶解在MeOH(100mL)中，添加4-甲苯磺酸水合物(8.98g，47.2mmol)并将混合物在RT下搅拌4小时。将混合物用NaOH(4M，12mL)碱化并真空浓缩。将残余物用DCM(4×50mL)萃取，并随后将合并的有机层用NaOH(4M，50mL)洗涤，使用干燥剂(例如MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩以得到8.95g作为无色油状物的化合物(4)(80％产率，化学纯度94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，9H，Boc)，2.18(br s，2H，OH+NH)，2.75-2.87(m，4H，2x CH2)，2.88(s，3H，NMe)，3.35(t，2H，J＝6.6Hz，CH2)，3.56-3.63(m，4H，2x CH2，CH)，3.70-3.75(m，2H，CH2，CH)；MS(ESI)m/z＝263.5(M+H+).
实施例2
根据WO2011133039第209页上的实施例10的操作，将通过实施例2的操作得到的式(III)化合物转化成式(XII)的接头-药物化合物。

Claims (15)

1.用于合成式(III)化合物的方法，
其包括以下步骤：
a)通过使式(I)化合物与式(IV)化合物在偶联试剂的存在下反应，将式(I)化合物转化成式(II)化合物
以及
b)用硼烷试剂处理式(II)化合物，然后酸水解；
其中R和R1独立地选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基；
P是保护基；
m是1至3的整数；并且
n是1至12的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是C1-8烷基并且R1选自H、(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3、(CH2)nNHP、(CH2)nN(CH3)2、(CH2)nNHCONH2、(CH2)nNHSO2CH3、(CH2)nSO2NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C3-15环烷基和任选经取代的C3-15杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是CH3并且R1选自(CH2)nOCH3、(CH2CH2O)nH、(CH2CH2O)nCH3和任选经取代的C1-8烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述偶联试剂选自碳二亚胺试剂、试剂和铵试剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述硼烷试剂是硼烷、二硼烷或硼烷-配体复合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述硼烷-配体复合物是硼烷四氢呋喃或硼烷二甲基硫醚。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述保护基P选自氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸对甲氧基苄酯、N-羟基哌啶基、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苄酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异唑基甲酯、苄基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-苄基磺酰基和N-三氟甲基磺酰基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述保护基P选自氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯和氨基甲酸9-蒽基甲酯。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述酸水解用选自以下的酸进行：烷基磺酸或任选经取代的烷基磺酸、芳基磺酸或任选经取代的芳基磺酸、硫酸氢钾、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、氯乙酸、膦酸、苄基膦酸、乙酸和甲酸。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述酸水解用选自以下的酸进行：烷基磺酸或任选经取代的烷基磺酸和芳基磺酸或任选经取代的芳基磺酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(III)化合物是
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法在用于合成式(VIII)的接头药物的方法中的用途，
其中RM是反应性部分；
L是将RM连接至V1的连接基团；
V1是肽、单糖、二糖或寡糖；
Y不存在或是电子级联间隔物；并且
Z是治疗或诊断部分。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述用于合成式(VIII)的接头药物的方法还包括使式(IX)化合物与式(III)化合物反应以提供式(X)化合物的步骤
其中A是活化的碳酸酯部分；并且
Z’是Z，或者当Z包含多于一个醇官能团时，Z’是包含一个或更多个醇保护基P’的Z。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述用于合成式(VIII)的接头药物的方法还包括以下步骤：
a)将式(X)化合物脱保护以得到式(Xa)化合物；以及
b)使式(Xa)化合物与式(XI)化合物在碱的存在下反应
15.根据权利要求1至11中任一项所述的用于合成式(III)化合物的方法或根据权利要求12至14中任一项所述的该方法用于合成式(VIII)的接头药物的用途在用于制备抗体药物缀合物的方法中的用途。
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