CN109956169A - 一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法，包括滴眼液药物和容器，所述容器包括内包装和阻隔袋，所述滴眼液药物盛装于内包装中，所述内包装外设置有阻隔袋，所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体，所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量，所述滴眼液药物包含0.5～2g/L的右旋糖酐、1～5g/L高分子化合物、0.5～3g/L缓冲盐、5～10g/L无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水，所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。本发明的滴眼液制剂在储存过程中稳定性提高；所述制备方法操作简单，成本低、效率高，便于质量控制，更适宜工业化生产。

Description

一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法
技术领域
本发明涉及滴眼液制品的技术领域，更具体地讲，涉及一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法。
背景技术
塑料包装材料包括聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)和环状聚烯烃(COC)因其质地柔软、轻便、可发生形变、不易破碎、方便运输等特点，常被用作滴眼液制剂的包装内包装，如滴眼液、口服液和注射液的塑料内包装通常采用半渗透性材料制成。若滴眼液制剂中含有可产生气体的组分，气体穿透塑料包装材料，释放到环境中，溶液的pH将发生改变，不利于制剂的质量稳定。例如右旋糖酐滴眼液，制剂处方中含有碳酸氢钠，由于制剂产生的二氧化碳，可透过包装材料流失，造成制剂溶液的pH升高，当制剂中含有在碱性条件下不稳定的组分，如镁离子，则会生成难溶物质析出，进而制剂中该组分含量降低。在实际生产中，这类制剂的pH将作为关键质量属性加以控制。因此，有必要提供一种适宜工业化生产的pH稳定的滴眼液制品及其制备方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种能够更好地保证产品pH值和质量稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法。
本发明人意外发现，通过在内包装和阻隔袋之间充入一定浓度的CO2气体，能使滴眼液中的pH稳定，避免pH值升高导致的产品质量改变，提高了制剂的稳定性。
本发明一方面提供了一种右旋糖酐滴眼液制品，包括滴眼液药物和容器，所述容器包括内包装和阻隔袋，所述滴眼液药物盛装于内包装中，所述内包装外设置有阻隔袋，所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体，所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量，所述滴眼液药物包含0.5～2g/L的右旋糖酐、1～5g/L高分子化合物、0.5～3g/L缓冲盐、5～10g/L无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水，所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。
作为本发明的一些实施例，所述缓冲盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
作为本发明的一些实施例，所述内包装与所述阻隔袋之间的二氧化碳的浓度为3～20％，优选为6～15％，进一步优选为8～12％。本发明的“二氧化碳浓度”是指二氧化碳在所填充的混合气体中的体积百分比(％)。
作为本发明的一些实施例，所述阻隔袋的CO2透过量＜0.5cm3/(m2.24h.0.1MPa)。
作为本发明的一些实施例，所述无机盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化钾中的一种或多种，优选地，所述无机盐包括氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾；更优选地，所述无机盐由氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾组成。
作为本发明的一些实施例，所述高分子化合物选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中的一种或多种；优选地，所述高分子化合物为羟丙甲纤维素。
作为本发明的一些实施例，所述内包装的熔融指数为0.85-0.95g/10min(230±2℃,2.16Kg)，所述内包装选自聚丙烯软袋、聚丙烯滴眼液瓶、聚丙烯安瓿、聚乙烯滴眼液瓶、聚乙烯安瓿或环烯烃滴眼液瓶中的一种。在本发明的一些实施例中，所述内包装为聚丙烯滴眼液瓶，所述瓶体的高度为3.8～4.5cm、厚度为0.5～1.5mm。瓶体的高度和厚度是通过反复试验得到的，瓶体的厚度为0.5～1.5mm，在储存和运输过程中能够满足抗压性，且保证滴眼液瓶在使用时能够方便将滴眼液挤压。
所述阻隔袋为铝塑复合袋，所述铝塑复合袋选自聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋、聚酯/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、聚丙烯/铝箔/聚乙烯复合袋、聚丙烯/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、尼龙/铝箔/聚乙烯复合袋、尼龙/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、聚酯/镀铝/聚酯/聚乙烯复合袋和镀铝/聚酯/聚乙烯复合袋中的一种。作为本发明的优选，所述阻隔袋袋体的长度为10～12cm、宽度为7.5～9.5cm。
作为本发明的一些实施例，每1L滴眼液包含1g的右旋糖酐、3g高分子化合物、1.2g缓冲盐、7.9g无机盐、适量的pH调节剂；更优选地，每1L滴眼液中包含1g右旋糖酐、3g羟丙甲纤维素、1.2g碳酸氢钠、6.5g氯化钠、1.2g氯化钾、0.1g氯化镁、0.1g氯化钙，用pH调节剂调节pH值至5.8～8.0，优选调节pH为6.0～8.0。
作为本发明的一些实施例，所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺、甲基葡胺中的一种或多种。本发明的另一方面提供了一种适宜工业化生产的pH稳定的滴眼液制品的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、将活性成分和辅料溶解于注射用水中，得到滴眼液药物；
b、将所述步骤a制备的滴眼液药物封装于内包装中，并装入阻隔袋中；
c、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体，封袋。
根据本发明滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，所述制备方法还包括利用pH调节剂将滴眼液药物的pH值调节至5.8～8.0，优选调节pH为6.0～8.0的步骤。
根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，上述调节pH值的步骤在步骤b之前进行。
根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，在步骤b中，滴眼液转移至内包装时，为确保pH值在规定范围内，根据需要，还任选地包括向滴眼液中通入CO2气体的步骤。
在某些优选的制备方法实施例中，滴眼液配制及灌装操作需要在相对封闭环境下进行。
根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，将步骤a得到的滴眼液进一步过滤，优选地采用0.45μm和/或0.22μm滤器加压过滤方式进行过滤。
根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，步骤a还任选地包括湿热灭菌和/或过滤除菌的步骤。
根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括：
a、将活性成分和辅料(除高分子化合物外)溶解于注射用水中，采用0.45μm和/或0.22μm滤器加压过滤；使用pH调节剂调节溶液pH值至5.8～8.0，优选调节pH为6.0～8.0，得到溶液A；
b、将高分子化合物溶解于注射用水中，分散均匀使其完全溶解，灭菌，过滤，得到无菌溶液B；
c、将溶液B加入溶液A中，混合均匀，得到滴眼液；
d、将步骤c)制备的滴眼液转移至内包装，根据pH值需要任选地向滴眼液中通入CO2气体，封装；将装有滴眼液的内包装装入阻隔袋中；
e、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体，并封装。
上述步骤a中活性成分和辅料可单独溶解，再混合，或逐一溶解，进一步的溶解方式可采用加热、搅拌、剪切的方式进行；
上述步骤a中，还任选地包括除菌的步骤，除菌方式可采用湿热灭菌和/或过滤除菌；
上述步骤b中的灭菌方式可采用湿热灭菌和/或过滤除菌的方式进行。
上述步骤d中封装采用封口、焊盖或加塞的方式。
本申请中的“CO2透过量”是指在规定的温度和湿度条件下，一定压差的氧气在24h内透过1m2的测试样品的CO2气体体积(换算成相当于1个大气压的体积)，其单位为(cm3/m2.24h.0.1MPa)
本发明提供一种右旋糖酐滴眼液制品，所述滴眼液药物盛装于内包装中，所述内包装外设置有阻隔袋，所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体，所述内包装的CO2透过量高于阻隔袋的CO2透过量，所述阻隔袋的CO2透过量＜0.5cm3/(m2.24h.0.1MPa)。采用向内包装和阻隔袋之间充入一定量CO2气体的方式，可以使制剂的pH稳定，避免pH过高导致的产品质量改变，提高了制剂的稳定性；本发明提供的滴眼液制品pH值稳定，经考察，在室温下24个月、40℃下6个月或60℃下30天的pH变化均不超过±0.5，有效保障了产品质量的稳定。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
下面先对本发明一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法进行详细的说明。
根据本发明的示例性实施例，所述滴眼液药物包括能产生CO2气体的缓冲盐，缓冲盐用于保持溶液pH的相对稳定，其中，所述缓冲盐选自能产生二氧化碳的碳酸氢盐或碳酸盐。
根据本发明的一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法的部分实施例，所使用的缓冲盐为碳酸氢钠。
具体地，本发明内包装与阻隔袋之间的CO2气体的浓度为3～20％，优选为6～15％，进一步优选为8～12％。
本发明的滴眼液中除了采用上述缓冲盐，还包含无机盐、高分子化合物、糖类中的一种或几种。还任选地包含渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和表面活性剂中的一种或多种。根据一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法的部分实施例，所述滴眼液中可能含有碱性条件下不稳定的组分，如镁离子。
此外，根据本发明，需控制所得滴眼液的pH值为5.8～8.0(优选6.0～8.0)，因此，当所得溶液的pH值不合适时，还需要使用pH调节剂对pH值进行调节。所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺、甲基葡胺等。
下面将结合具体实施例对本发明的一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法作进一步说明。
实施例1：右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法
表1实施例1中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表1中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的溶液A。
3)将羟丙甲纤维素加入注射用水中，以4000rpm剪切20min，直至羟丙甲纤维素分散均匀，完全溶解，经10μm孔径滤膜过滤，滤液经121℃湿热灭菌12min，得到无菌溶液B。
4)视情况用10％枸橼酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后，加入溶液B，并混合均匀，制得滴眼液。
5)将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中，得到滴眼液。
6)将盛有滴眼液的聚乙烯滴眼液瓶装入聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋中，向聚乙烯滴眼液瓶和聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋的之间空腔中充入二氧化碳，封袋。
实施例2右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法
表2实施例2中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表2中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的溶液A。
3)将羟丙甲纤维素加入注射用水中，以4000rpm剪切20min，直至羟丙甲纤维素分散均匀，完全溶解，经10μm孔径滤膜过滤，滤液经121℃湿热灭菌12min，得到无菌溶液B。
4)视情况用10％盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后，加入溶液B，并混合均匀，制得滴眼液。
5)将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中，得到滴眼液；
6)将盛有滴眼液的聚乙烯滴眼液瓶装入聚酯/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋中，向聚乙烯滴眼液瓶和复合袋之间的空腔中充入二氧化碳，封袋。
实施例3：右旋糖酐滴眼液及其制备方法
表3实施例3中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表3中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的溶液A。
3)将羟丙甲纤维素加入注射用水中，以4000rpm剪切20min，直至羟丙甲纤维素分散均匀，完全溶解，经10μm孔径滤膜过滤，滤液经121℃湿热灭菌12min，得到无菌溶液B。
4)视情况用10％盐酸溶液调节溶液A的pH值至5.8后，加入溶液B，并混合均匀，制得滴眼液。
5)将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中，得到滴眼液。
6)将滴眼液装入聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋中，封袋。
对照例1：右旋糖酐滴眼液及其制备方法
表4对照例1中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表4中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的溶液A。
3)将羟丙甲纤维素加入注射用水中，以4000rpm剪切20min，直至羟丙甲纤维素分散均匀，完全溶解，经10μm孔径滤膜过滤，滤液经121℃湿热灭菌12min，得到无菌溶液B。
4)视情况用10％盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后，加入溶液B，并混合均匀，制得滴眼液。
5)将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中，得到滴眼液。
6)将滴眼液装入聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋中，封袋。
对照例2：右旋糖酐滴眼液及其制备方法
表5对照例2中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表5中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的溶液A。
3)将羟丙甲纤维素加入注射用水中，以4000rpm剪切20min，直至羟丙甲纤维素分散均匀，完全溶解，经10μm孔径滤膜过滤，滤液经121℃湿热灭菌12min，得到无菌溶液B。
4)视情况用10％盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后，加入溶液B，并混合均匀，制得滴眼液。
5)将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中，得到滴眼液。
以下通过试验对本发明的一种pH稳定的滴眼液制进行性能检测，阐述相对于现有技术，本发明滴眼液的优异性能和有益效果。
试验例1：考察不同滴眼液的pH和Mg2+含量的稳定性
本试验例将实施例1、实施例3、对照例1和对照例2样品在60℃放置10天，对样品和对照品中的滴眼液pH进行检测，考察不同组合物在加速条件下，溶液pH的稳定性，并测定实施例1、实施例3、对照例1和对照例2样品中的Mg2+含量，考察制剂稳定性。
其中，滴眼液中Mg2+采用离子色谱法进行测定，pH直接采用酸度计进行测定。
检测结果见下表：
表6不同滴眼液中的pH和Mg2+含量
上述结果显示，实施例1和实施例3(由内包装、阻隔袋和二氧化碳气体组成)的滴眼液高温放置10天后pH值均维持在7.0左右，且电解质含量无显著变化，制剂稳定性良好。对照例1(内包装和阻隔袋之间不充入CO2气体)、对照例2(仅有内包装，不包含阻隔袋)制剂的pH和/或电解质含量发生显著变化，制剂稳定性差。上述实验结果表明通过向内包装和阻隔袋之间充入CO2的制备方法，滴眼液成品中的pH值接近，且电解质含量稳定，产品质量稳定。
试验例2：考察二氧化碳浓度对滴眼液pH稳定性的影响
在本试验例中，除了二氧化碳浓度不同以外，滴眼液的处方及制备方法均与实施例1相同，其他实验条件参照实施例1的方法制备各样品和对照品。按照表7向滴眼液阻隔袋中充入不同浓度的CO2气体，同时将样品室温放置10天，在放置过程中分别于1天，5天，10天时对样品和对照品中的滴眼液pH进行检测。
检测结果见表7：
表7含有不同浓度二氧化碳的滴眼液组合物的pH
上述结果显示，向阻隔袋和内包装之间充入3-20％的CO2气体，滴眼液pH稳定性良好，CO2气体浓度在6-15％时，滴眼液pH与成品pH相近，二氧化碳气体浓度在8-12％时，制剂pH几乎保持恒定。说明本发明的滴眼液制品中CO2气体浓度在3-20％范围内，制剂的pH稳定性良好，而不通过二氧化碳时(对照例1)或通过二氧化碳的浓度≥25％(对照例2)，滴眼液制品的pH稳定性差。
试验例3：考察滴眼液在不同条件下的稳定性
在本试验例中，实验条件参照实施例1的处方和方法制备样品，其中，阻隔袋和内包装之间充入CO2气体的浓度为10％。将样品分别于室温放置24个月，40℃放置6个月，60℃放置30天，测定样品pH及Mg2+含量，测定方法参照试验例1。
表8不同条件下滴眼液的pH和Mg2+含量
如表8的结果显示，滴眼液在室温下24个月，40℃下6个月，60℃下30天，其pH变化均不超过±0.5，其电解质Mg2+含量变化不超过±5％。说明本发明的滴眼液制品的稳定性良好。
综上所述，采用本发明的内包装与阻隔袋之间充入一定比例的CO2气体的方式，一方面可以防止滴眼液产生的气体释放到空气中造成的制剂pH改变；另一方面可以通过同时控制pH和CO2气体的方式控制成品pH，利于放大生产的产品质量控制，而且，本发明的滴眼液使用常用的药用包装材料和医用无菌气体，且不需要增加额外的辅料或更换玻璃包材，用药方便、安全，能够满足临床用药需求。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品，其特征在于：包括滴眼液药物和容器，所述容器包括内包装和阻隔袋，所述滴眼液药物盛装于内包装中，所述内包装外设置有阻隔袋，所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体，所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量，所述滴眼液药物包含0.5～2g/L的右旋糖酐、1～5g/L高分子化合物、0.5～3g/L缓冲盐、5～10g/L无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水，所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。
2.根据权利要求1所述的滴眼液制品，其特征在于：所述缓冲盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的滴眼液制品，其特征在于：所述内包装与所述阻隔袋之间的二氧化碳的浓度为3～20％，优选为6～15％，进一步优选为8～12％。
4.根据权利要求2或3所述的滴眼液制品，其特征在于：所述阻隔袋的CO2透过量＜0.5cm3/(m2.24h.0.1MPa)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的滴眼液制品，其特征在于：所述无机盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化钾中的一种或多种；优选地，所述无机盐包含氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾；更优选地，所述无机盐由氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾组成；所述高分子化合物选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中的一种或多种；优选地，所述高分子化合物为羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求1-5任一项所述的滴眼液制品，其特征在于：所述内包装选自聚丙烯软袋、聚丙烯滴眼液瓶、聚丙烯安瓿、聚乙烯滴眼液瓶、聚乙烯安瓿或环烯烃滴眼液瓶中的一种，所述阻隔袋为铝塑复合袋，所述铝塑复合袋选自聚酯/铝箔/聚乙烯复合袋、聚酯/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、聚丙烯/铝箔/聚乙烯复合袋、聚丙烯/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、尼龙/铝箔/聚乙烯复合袋、尼龙/铝箔/尼龙/聚乙烯复合袋、聚酯/镀铝/聚酯/聚乙烯复合袋和镀铝/聚酯/聚乙烯复合袋中的一种。
7.根据权利要求1-6所述的滴眼液制品，其特征在于：每1L滴眼液包含1g的右旋糖酐、3g高分子化合物、1.2g缓冲盐、7.9g无机盐、适量的pH调节剂；优选地，每1L滴眼液中含有1g右旋糖酐、3g羟丙甲纤维素、1.2g碳酸氢钠、6.5g氯化钠、1.2g氯化钾、0.1g氯化镁、0.1g氯化钙，用pH调节剂调节pH值至5.8～8.0，优选地调节pH值至6.0～8.0。
8.根据权利要求1-7任一项所述的滴眼液制品，其特征在于：所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺和甲基葡胺中的一种或多种。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的滴眼液制品的方法，其特征在于：
a、将活性成分和辅料溶解于注射用水中，得到滴眼液药物；
b、将所述步骤a制备的滴眼液药物封装于内包装中，并装入阻隔袋中；
c、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体，封袋。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：还任选地包括以下步骤中的一项或多项：
对所述步骤a)制备的滴眼液药物使用pH调节剂调节溶液pH为5.8～8.0，优选调节pH为6.0～8.0；和/或，
对所述步骤a)制备的滴眼液药物进行过滤，所述过滤方法采用0.45μm和/或0.22μm滤器加压过滤方式；和/或，
对所述步骤a)制备的滴眼液药物进行除菌，除菌方式可采用湿热灭菌和/或过滤除菌；和/或，
所述步骤a)的活性成分和辅料可单独溶解，再混合，或逐一溶解，所述溶解方式可采用加热、搅拌、剪切的方式进行。
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