CN109952080B - 全身热疗系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及全身热疗系统，该系统用于将个体的整个身体的体温升高到预定的目标温度Tb并将所述体温稳定在所述目标温度Tb，所述系统包括具有用于以至少1℃/小时的速率升高所述体温的患者位于其中的装置和用于进一步将体温调节到所述目标温度Tb的至少第二热装置，其中所述第二热装置包括至少部分在个体内部的流体回路，其中由热交换器加热到设定温度Tf的流体循环通过所述流体回路。
Description
技术领域
本发明涉及一种全身热疗系统，用于将个体的体温升高到预定的目标温度Tb并将体温稳定在目标温度Tb。本发明还涉及使患者经受全身热疗条件和用于在例如癌症的治疗中使用的抗肿瘤化合物的方法。
背景技术
癌症疗法旨在最大限度地去除肿瘤组织，同时尽可能地保留健康组织。然而，手术和照射被局部地应用，并且未检测或移除在远离干预部位处的少量癌细胞。同样，化学疗法通常不会杀死所有肿瘤细胞。
因此，需要替代的抗肿瘤疗法。
已经描述了肿瘤细胞对应激条件敏感，诸如升高的温度。实际上，在40至44℃之间的温度下的治疗对于具有低pO(2)和低pH的环境中的细胞具有细胞毒性，由于血液灌注不足，该条件在肿瘤组织中特异性地发现。在这种条件下，放射疗法效果较差，并且系统应用的细胞毒性剂将以低于灌注良好区域的浓度到达这些区域。因此，在放射疗法或化学疗法中加入热疗将至少产生累加效应。此外，放射疗法和许多药物的效果在升高的温度下得到增强。热疗可以通过若干方法应用：通过外部或内部能源进行局部热疗、通过灌注器官或肢体进行局部热疗、或通过灌洗体腔以及全身热疗。[综述于范德泽(van der Zee)(2002)肿瘤学年鉴(Ann.ONCOL.)13，1173-1184；加热患者：一种很有前途的方法？]。
Cihoric N等人(2015)/国际热疗杂志(Int J Hyperthermia)31，609-614“在ClinicalTrials.gov注册内进行癌症治疗的热疗相关的临床试验”。概述了109项临床试验，其中热疗是治疗疗法的一部分。其中12个用全身热疗进行。在EP2401033、EP2401033、EP2284413、EP1581145中描述了应用局部热疗的设备和方法。
Worel等人(2014)国际人造器官杂志(Int.J.Artif.Organs.)37，1-12描述了在使能够自主呼吸的中度镇静下对癌症患者应用全身热疗的方法和设备。
JP H1033626描述了一种通过使用全身热疗来治疗癌症和AIDS的装置。US 6 579496描述了一种用于热疗的方法，包括体外血液加热和基于吸附剂的解毒。
升高的温度，模仿严重的近致命发热，难以应用于“全身”方法，尤其对于长时间(例如超过6小时)。这部分是由于难以在体内获得均质或均匀的热疗治疗，附加的复杂因素是特定的身体部位可能必须保持在低于治疗温度的温度，以防止身体部位的功能性损伤。
缺乏允许具有最大安全性、最小不适和高效率的长期全身热疗的方法和设备。
发明内容
本发明的方法和设备具有的优点是全身热疗可以应用比现有技术中使用的更长的时间段。
由于患者最中度镇静的不适，现有技术方法短期应用于患者。本发明的方法和设备允许当应用全身温度超过4小时、超过6小时或超过12小时的时候，补偿发生的不适。
本发明的方法具有的优点是肿瘤细胞受到更长时间的攻击，并且与较短的治疗相比，肿瘤细胞死亡发生得更有效。
本发明的方法避免了在较短时间内重复暴露于热疗条件下可能发生的耐热肿瘤细胞的选择。实际上，现有技术中使用的次优条件可以选择具有优良热休克蛋白修复系统的那些细胞，使细胞对进一步的高热条件具有抗性。利用本发明的方法，显著降低了选择耐热细胞的风险。
因此，这允许重复长期低热治疗，尤其是与化学疗法组合。实际上，高温改善了抗癌药物的摄取，允许使用较低剂量的药物，因此副作用较少。本发明的方法允许以减少的剂量重复与化学疗法相结合的长期热疗的治疗。在组合治疗中，可以在热疗治疗之前、期间或之后应用化学治疗剂。
本发明的优点是身体的热量损失被减少并保持其最小。当使用体外加热装置时，加热装置的温度可以保持接近在身体处达到的目标温度。现有技术的方法和设备，其中包裹在毯子中的个体经由皮肤或经由呼吸释放大量热量，使得患者的加热装置必须通过将血液加热到高于身体目标温度的温度来补偿热量损失。
用于使来自身体的热量损失最小化的不同措施具有的优点是必须应用到身体的过量热量尽可能低。这与具有体外血液加热的现有技术系统形成对比，其中血液需要被加热到比目标温度高得多的温度，以补偿例如由呼吸或身体的不充分隔离引起的热量损失。
本发明的一个方面涉及全身热疗系统，该系统用于将个体的整个身体的体温升高到预定的目标温度Tb并将体温稳定在目标温度Tb，系统包括：
-带隔离和加热的柜子，用于将个体维持在升高的温度下，
-至少一个热装置，用于升高和稳定个体的温度，
-一个或多个防止或抵抗个体的热量损失的设备，
-一个或多个传感器，监测个体的温度或热通量(heat flux)，连接到控制器，控制器操纵设备以防止或抵抗热量损失并操纵至少一个热装置。
为了本发明的目的，术语“柜子”是指受限空间，其中放置患者用于热疗治疗。
根据特定实施例，柜子可以是石棺形的空间。替代地，它可以由面板形成，较佳地，由具有隔热性能的织物形成，其还可以采用围绕患者的帐篷的形式。通常，柜子指的是房间、或房间的热密封的限定部分，患者在治疗期间位于其中。当将患者置于带有液体的浴体中时，使用较大的柜子来容纳浴体。柜子设有隔离件，以防止热量从柜子流出，并通过加热来加热柜子的空气。因此，所述隔离件的目的是将从身体到其周围环境以及从柜子到其周围环境的热量损失和热通量减小到最小、理想地减小到零。在这种情况下，没有热能从身体逃逸。因此，柜子的目的是将个体保持在升高的温度下。
在治疗结束时，可以有利地至少部分地去除隔离功能，例如通过产生冷却空气流，以冷却身体的温度。
围绕患者的柜子中的空气，换言之，在温度方面是完全受控的，而且在湿度方面也是完全受控的。实际上，柜子较佳地设有用于产生期望的温度和湿度环境的装置，目的是防止患者脱水。
本文中，用来防止或抵抗热量损失的设备通常是用于加热用于呼吸的空气和/或氧气的设备，或用于加热引入体内的液体的设备。较佳地，这种设备还将所述加热的空气和/或氧气或加热的液体施用于身体。
加热用于呼吸空气和/或氧气的这种装置有利的是可以使用肺的热交换能力。发明人已经发现，施用的用于呼吸的空气和/或氧气的温度对加热身体的均匀性和安全性具有显著影响，并且能实质上支持热疗治疗。通常，为了使用肺进行热量的交换，使患者进入全身麻醉下。
有利地，被加热并施用于身体的空气和/或氧气具有用于防止身体脱水的湿度水平。
根据较佳实施例，吸入面罩用于为肺部提供加热和加湿的空气(0-100％)。与身体其它部位相比，这允许对肺应用不同的温度。
为了本发明的目的，术语“至少一个热装置”是指构造成提供快速加热的装置，更具体的是通过以至少1℃/小时的速率升高所述体温，并且随后设定以获得并保持目标温度。
该至少一个热装置通常包括第一热装置和第二热装置，该第一热装置设置用于以至少1℃/小时的速率升高体温，该第二热装置用于进一步将体温调节到目标温度Tb。
在这些系统的实施例中，监测个体温度的传感器是内部地测量温度的传感器、外部地测量温度并接触皮肤的传感器或者外部地测量温度而不接触皮肤的传感器。
在这些系统的实施例中，监测个体温度的传感器是附连到个体皮肤的一个或多个热通量传感器。
较佳地，传感器通过使用网络互连，其中传感器控制器较佳地连续地监测个体传感器的结果并且操纵整个身体、特定身体部位和/或个体器官的加热和/或冷却。这种网络和控制器操纵温度在局部水平处的优点是能避免可能由于器官的发热活动增加导致的体内热点。
根据本发明的实施例，使用柜子的规格和传感器度量、至少一个热装置以及防止或抵抗热量损失的设备的组合，该系统可以监测和控制进出身体的所有热通量并因此监测和控制所有身体部位的温度。
这些系统的实施例包括第一热装置和至少第二热装置，该第一热装置用于以至少1℃/小时的速率升高体温，该至少第二热装置用于进一步将体温调节到目标温度Tb，
其中第二热装置包括至少部分在个体内部的流体回路，其中由热交换器加热到设定温度Tf的流体循环通过该流体回路。
在这些系统的实施例中，第一和第二装置彼此不同。
在这些系统的实施例中，流体回路是内部加热的流体回路。
在这些系统的实施例中，流体回路是内部加热的导管。
在这些系统的实施例中，第一热装置包括选自滚子泵、离心泵、脉动泵和非闭塞滚子泵的泵。
在这些系统的实施例中，该系统设有用于监测个体的体温和/或生命体征的装置，生命体征诸如呼吸活动和/或心脏活动和血液参数。
在这些系统的实施例中，用于监测体温的装置是热敏相机，其测量身体皮肤的一部分的温度。
在这些系统的实施例中，用于监测体温的装置包括至少一个温度探针，用于监测个体上或个体内的至少一个位置处的至少一个温度信号；和用于从至少一个温度信号导出作为监测的体温Tm的总体值的装置。
在这些系统的实施例中，控制器至少使用监测的体温Tm来产生用于将Tm操纵到目标温度Tb的第一和第二热装置的控制信号。如上文中的实施例所说明的，至少一个温度传感器或探针的输出用于导出总体值，该总体值用于操纵整个身体、身体部位和/或个体器官的加热和/或冷却。
在这些系统的实施例中，该系统设有用于将监测的体温Tm保持在距预定目标温度Tb至多0.5℃的范围内的装置。
通常，所述监测的体温Tm表示总体值，该总体值代表加热体温可在治疗期间所处的温度阶段。因此，其目的是作为系统的指示，以进一步操纵身体的加热(或冷却)。如上文所说明的，该系统较佳地还设有将具体身体部位保持在具体温度、较低温度较佳的装置。
在这些系统的实施例中，该系统设有使个体进入镇静或完全麻醉下的装置，以及设有向个体供应氧气的装置，其中设有氧气供应装置以在温度Tb下向个体供应氧气。所述氧气供应装置可以是用于加热用于呼吸的空气和/或氧气的设备的一部分。有利地，所施用的空气和/或氧气的温度以及湿度可以适应患者的加热或冷却需要。
在这些系统的实施例中，设有第一和第二热装置用于将体温升高到目标温度Tb，以使Tb保持至少一段时间tp，其中时间段tp为至少6小时、至少8小时或至少12小时。
在这些系统的实施例中，该系统设有向个体施用附加的化合物的装置，诸如输入的血液、化学治疗药物和/或诸如盐溶液的营养化合物，并且其中附加的化合物在温度Tb下施用。有利地，附加的化合物的温度可以适应患者的加热或冷却需要。
在这些系统的实施例中，该系统设置有一个或多个用于个体的隔离元件，诸如用于躯干或四肢的隔离箔或套装，或应用在头部上的头盔或帽状设备。
在这些系统的实施例中，第一热装置具有至少第一部分和至少第二部分，其中第一热装置的至少第一部分布置成将个体的至少第一系列身体部位的体温升高到目标温度Tb，并且其中第一热装置的至少第二部分布置成防止至少第二系列身体部位超过目标温度Ts，其中温度Ts低于温度Tb。
本发明的另一个方面涉及在以上系统中使用的一次性套件，包括用于向个体供血的流体回路的管子，并且包括用于监测患者的热量损失或温度的传感器。
这中套件还可以包括用于个体的隔离元件，诸如用于躯干或四肢的隔离箔或套装，或应用在头部上的头盔或帽状设备。
这种一次性套件还可以包括用于冷却个体身体的选定部位的装置，所述部位通常是个体器官，目的是将器官的温度保持在恒定、均匀的温度处，该温度较佳地低于身体的其余部位期望的目标温度Tb。
对于包括大脑、肝脏、肾脏和结肠的器官可以把目标温度定为不同的、较低温度较佳。
用于冷却个体器官的所述装置可以设置在个体的皮肤上，靠近器官的位置，通过皮肤提供冷却。替代地，用于冷却个体器官的所述装置可以通常通过使用微创或锁孔手术应用在器官自身的表面上。
本发明的另一个方面涉及使用如上所述的全身热疗系统使个体经受全身热疗条件的方法，该方法包括以下步骤：
-将个体放置在加热的柜子中；
-应用用于监测体温的装置；
-从体温的监测导出总体值、即监测的体温Tm；
-从监测的体温Tm产生用于热装置的控制信号，用于将Tm操纵到目标温度Tb；
由此，个体在热疗条件下保持至少6小时、或至少8小时、或至少12小时，在此时间段期间，患者的监测的体温Tm与预定目标温度Tb相比偏差不超过0.5℃或1.0℃。
在这些方法的实施例中，来自个体的热量损失通过以下步骤中的一个或多个来补偿：
-通过控制个体周围空气的温度来加热个体或其部位的皮肤；
-在身体的一个或多个部位上应用隔离件；
-将用于呼吸的空气加热至受控温度；
-将用于施用的液体、营养物、水分或药物加热至受控温度。
在这些方法的实施例中，使用彼此不同的第一和第二装置。
在这些方法的实施例中，将个体保持在40至42℃之间的温度下的热疗条件中。
在这些方法的实施例中，将个体在热疗条件中保持至少12小时。
在这些方法的典型实施例中，个体是癌症患者。
在这些方法的典型实施例中，个体在完全麻醉下。
另一个方面涉及按照如上所述的套件在如前所述的方法中的使用。
另一个方面涉及在癌症的治疗中使用的抗肿瘤化合物，其中将该化合物施用给患者，该患者在41.5℃至42.0℃之间的全身热疗下至少6小时。
本发明的一个方面涉及全身热疗系统，该系统用于将个体的整个身体的体温升高到预定的目标温度Tb并将体温稳定在目标温度Tb，包括第一热装置和至少第二热装置的装置，该第一热装置用于以至少1℃/小时的速率升高体温，该至少第二热装置用于进一步将体温调节到目标温度Tb，其中第二热装置包括至少部分在个体内部的流体回路，其中由热交换器加热到设定温度Tf的流体循环通过该流体回路。
在其实施例中，第一和第二装置彼此不同。
在其实施例中，第一和第二装置是相同的。
在其实施例中，流体回路是内部加热的流体回路，通常是内部加热的导管。
在其实施例中，第一热装置包括选自滚子泵、离心泵、脉动泵和非闭塞滚子泵的泵。
在其实施例中，该系统设有用于监测个体的体温和/或生命体征的装置，生命体征诸如呼吸活动和/或心脏活动。
在其实施例中，用于监测体温的装置是热敏相机，其测量身体皮肤的一部分的温度。
在其实施例中，用于监测体温的装置包括至少一个温度探针，用于监测个体上或个体内的至少一个位置处的至少一个温度信号；和用于从至少一个温度信号导出作为监测的体温Tm的总体值的装置。
体温的监测是指测量温度的温度计(内部、外部、远程、热度图)或通量传感器测量应用在身体上的热量损失。通量传感器的优点是在传感器的整个表面上确定通量，并提供比温度计的局部温度确定更准确的测量。
在其实施例中，控制器至少使用监测的体温Tm来产生用于将Tm操纵到目标温度Tb的第一和第二热装置的控制信号。
在其实施例中，该系统设有用于将监测的体温Tm保持在距预定目标温度Tb至多0.5℃、至多0.1℃较佳的范围内的装置。
在其实施例中，该系统设有使个体进入镇静下的装置，以及设有向个体供应氧气的装置，其中设有氧气供应装置以在温度Tb下向个体供应氧气。
在其实施例中，设有第一和第二热装置用于将体温升高到目标温度Tb达至少一段时间tp，其中时间段tp为至少6小时、至少8小时或至少12小时。
在其实施例中，该系统设有向个体施用附加的化合物的装置，诸如输入的血液、化学治疗药物和/或诸如盐溶液的营养化合物，并且其中附加的化合物在温度Tb下施用。
在其实施例中，第一热装置具有至少第一部分和至少第二部分，其中第一热装置的至少第一部分布置成将个体的至少第一系列身体部位的体温升高到目标温度Tb，并且其中第一热装置的至少第二部分布置成防止至少第二系列身体部位超过目标温度Ts，其中温度Ts低于温度Tb。所述第二部分可包括用于冷却个体器官的装置。
本发明的另一个方面涉及使用如上所述的全身热疗系统使个体经受全身热疗条件的方法，该方法包括以下步骤：
-应用用于监测个体的体温和/或生命体征的装置；
-从体温的监测导出总体值、即监测的体温Tm；
-从监测的体温Tm产生用于第一和第二热装置的控制信号，用于将Tm操纵到目标温度Tb；
-使用第一热装置以至少1℃/小时的速率升高患者的体温；以及
-使用第二热装置将患者的体温调节到目标温度Tb，
其中，个体在热疗条件下保持至少6小时、或至少8小时、或至少12小时，在此时间段期间，患者的监测的体温Tm与预定目标温度Tb相比偏差不超过0.5℃。
在其实施例中，第一和第二装置彼此不同。
在其实施例中，将个体保持在40至42℃之间的温度下的热疗条件中。
在其实施例中，将个体在热疗条件中保持至少12小时。
在其实施例中，个体是癌症患者。
本发明的另一个方面是用于治疗癌症的抗肿瘤化合物，其中将该化合物施用给患者，该患者在41.5℃至42.0℃之间的全身热疗下至少2小时。
本发明的方法和设备具有的优点是，可以长时间和在狭窄受控的温度下应用全身热疗。
类似于经由灌注系统对血液进行外部加热，依赖于导管的本发明的实施例利用个体的血流将加热的血液输送到整个身体，包括个体内部的组织和器官。
使用灌注系统等的本发明方法和设备的实施例具有的优点是，可以获得全身热疗而不会由蠕动泵对血液细胞和细胞器造成物理损害。实际上，依赖于外部加热血液的现有技术方法通常需要损坏血液细胞和细胞器的蠕动泵。
在本发明的方法和设备中，诸如滚子泵、离心泵、脉动泵和非闭塞式滚子泵的泵可用于循环血液，与蠕动泵相比其损伤明显更小。
在本发明中，外部加热和内部加热的组合允许在短时间段内使患者在整个身体中达到期望的温度，而没有局部过热的风险。此外，与其它装置结合来加热血液在身体内提供均质的加热(诸如温度受控的空气供应、营养供应、环境温度、热通量传感器)。通过例如内部温度探头或热敏相机)监测温度，允许调节加热系统的热量供应。
为了本发明的目的，术语“均质加热”是指加热人体的过程，所述加热的特征是均匀的。因此，在热疗治疗期间以均质方式加热的身体或身体部位的温度通常与在身体或身体部位中测量的温度的平均值的偏离不超过0.5℃、不超过0.4℃较佳、不超过0.3℃更佳、不超过0.2℃甚至更佳并且不超过0.1℃最佳。
以均匀的方式加热身体或身体部位允许准确地监测和控制身体的热疗治疗。在该上下文中，精确监测意味着系统的使用者不仅处理一组足够精确的温度测量，而且较佳地还处理身体的可能温度分布的空间图像。本文的优点是能以安全的方式进行热疗治疗，其中身体的所有部位的局部体温保持低于一定阈值。
附图说明
图1是根据本发明的系统的示意图。
具体实施方式
已经确定，人体的温度可以在更长的时间内升高到43℃的温度而没有任何不利影响。但是，有些身体部位不能超过这个温度。因此，温度Tb在40.5℃至43℃的范围内，在41℃至42.5℃的范围内较佳，在41.5℃至42.0℃的范围内更佳。还应理解，当Tb约为41.5℃时，可以获得良好的结果。
全身热疗系统通常包括第一热装置和第二热装置，用于通过体外或内部设备加热血液。进一步描述本发明，重点在于其中使用两种不同热装置的那些实施例。然而，如下所述，在替代实施例中可以使用单个热装置。
第一热装置设置成以至少1℃/小时的速率升高患者体温、以至少2℃/小时的速率升高较佳、以至少3℃/小时的速率更佳、以至少4℃/h的速率甚至更佳地、以至少5℃/h的速率更佳、以至少6℃/h的速率甚至更佳并且以至少7℃/h的速率最佳。
如本文以上所述，人体的一些脆弱的身体部位不能暴露于超过一定阈值的温度。例如，大脑的温度不能超过43℃，因为可能会发生脑损伤。
大脑功能甚至可以在更低的温度下受损。较佳地，大脑的温度保持在41.8℃或更低，保持在约41.5℃较佳或保持在约41℃更佳。
其它身体部位不能暴露于43℃的整体体温，包括肝脏、肾脏和结肠。
根据本发明的实施例，这些身体部位保持与大脑相同的温度以避免损伤，温度为41.8℃或更低，41.5℃较佳或41℃更佳。
第一热装置通常设有至少第一部分，用于将患者的第一系列身体部位加热到目标温度Tb，以及至少第二部分，用于防止患者的第二系列身体部位超过温度Ts，该温度Ts低于Tb。
较佳地，Ts不高于41.0℃。
因此，通过避免诸如大脑的更脆弱的身体部位超过温度Ts，可以避免脆弱的身体部位的组织损伤，同时允许诸如躯干的其它身体部位被加热到目标温度Tb。
在具体的实施例中，使用例如冷却头盔或包含冷却毯子的凝胶，将头部或其一部分作为预防措施保持在比在高温条件下身体的其余部分低(例如)0.5℃、1℃、2℃的更低的温度下。此外，可以提供压力传感器来测量颅骨中的过压，该压力指示脑过热和随后的脑损伤。
应当理解，所有身体部位的温度控制始终是热疗治疗的关键方面，因此在加热时，脆弱的身体部位不会超过一定阈值温度。应当理解，第一系列身体部位和第二系列身体部位不重叠。
本发明的方法和装置设想将体温最初升高至42℃、或42.5℃或43℃，持续约15、30、45或60分钟，然后保持在目标温度的期望的目标温度。
同样地，可以在包括肿瘤的身体区域应用高于目标温度的局部加热。这种加热使组织对于诸如局部照射的后续治疗更脆弱。
通常，第一热装置可包括热浴或衣服。热浴可分为两部分，其中第一部分布置成用于将第一系列身体部位加热到目标温度Tb，并且第二部分布置成用于防止第二系列身体部位超过较低温度Ts。为了提高患者的体温，可以用诸如加热的水或熔化的蜡之类的物质填充浴体。替代地，衣服可以由患者穿着或缠绕在患者身体周围，并且通常包括流体回路，该流体回路提供围绕身体的加热流体流。
根据一个实施例，通过使用热辐射将患者的体温升高到预定目标温度Tb。为此目的，可以将患者放置在受限空间中，该受限空间可以包括用于隔离第二系列身体部位以免过热的隔离装置。通常，热辐射装置利用红外A辐射。
根据较佳实施例，利用闭环流体回路将患者的体温升高到预定目标温度Tb。
较佳地，可以使用所谓的内部加热的流体回路(下文中称为“内部加热的流体回路”)，其中内部加热的流体回路可以包括柔性导管，其通过患者的脉管系统插入血管中，并且其中流体循环。导管还包括定位在血管中的传热元件，因此能够在血液和流体回路的流体之间传递热量。将流体泵送通过闭合回路的导管。
替代地，可以使用所谓的外部加热的流体回路(以下称为“外部加热的流体回路”)，其中血液以连续模式从人体抽出，并且其中血液以连续的流动方式部分地在人体外部循环。血液在人体外部在热交换器内被加热，随后通过泵返回人体。因此，人体的血液循环系统是闭环流体回路的一部分。
有利地，在手术期间的血液温度测量可以用作手术稳定性的量度，目的是检测主动内部热源。
在具体实施例中，个体的自然呼吸可以由外部设备代替。替代地，经由体外血液循环设备向血液供应氧气。
优点和缺点
第一热装置
有利地，第一热装置允许将患者的自然体温快速、受控地加热到更高的温度。快速受控加热的优点在于总体治疗将花费更少的时间。这对于健康护理提供者的经济利益和患者舒适来说都是有利的。
然而，设置成用于提供体温的快速加热的第一热装置必须在加热过程中很早就进行调节，以避免越过目标温度Tb。必须记住，必须始终避免超过阈值温度，因为存在对诸如大脑的脆弱的身体部位和器官造成永久性损伤的风险。因此，患者的体温尽管在治疗开始时以高速升高，但将仅缓慢地会聚到目标温度Tb。
通过提供PID控制器可以避免越过，其中控制器允许初始快速加热并且逐步调节以提供较慢的加热，然后进行稳态控制以校正微小变化。
根据本发明的一个实施例，第一热装置被设置用于以如上确定的速率将患者的自身体温快速加热到温度Tb-X。X在0.2℃至2℃的范围内，在0.4℃至1.6℃的范围内较佳，在0.6℃至1.2℃的范围内更佳。
患者的通过第一热装置的快速加热通常通过血液系统的外部加热来执行，并且可选地与通过导管的加热结合。替代地，所述第一热装置包括内部加热的流体回路。
热量损失经由呼吸并主要经由皮肤发生。因此，快速加热通常与诸如隔离毯或凝胶包、温水浴体、加热的柜子等装置相结合。毯子和凝胶包也可以连接到供水系统，以保持皮肤湿润，从而防止脱水。
用于呼吸的空气可以被加热，或者替代地通过长时间麻醉剂，肺功能被中断并且经由外部血液回路向血液供应氧气。
第二热装置
根据本发明的全身热疗治疗系统的装置还包括第二热装置，其中第二热装置包括至少部分地在患者体内的流体回路，其中由热交换器加热至设定温度Tf的流体通过流体回路循环。
温度Tf在Tb+/-0.5℃的范围内。较佳地，温度Tf等于Tb。
根据本发明的一个实施例，流体回路是外部加热的流体回路，其中流体是患者的血液，并且患者的血液循环系统是流体回路的一部分。部分患者的血液从身体中移出，然后通过身体外部的热交换器加热，随后返回身体，在那里加热的血液进一步循环通过患者的身体。该外部回路允许调节血液的氧含量。
在根据本发明的较佳实施例中，流体回路是内部加热的流体回路，包括导管，加热流体在其中循环。将导管引入患者身体的血管中，并使流体循环通过导管。导管还包括热交换器，该热交换器布置成用于在加热流体和患者血液之间进行热交换。加热流体在身体外部在热交换器中被加热。加热流体通常通过泵送设备循环通过流体。
通常，泵送设备是蠕动泵，用于在有限的时间段期间加热。灌注泵用作替代方案，因为它们对血细胞造成的物理损伤较小。
现在已经发现，第一和第二热装置的组合允许有效地加热患者的身体。
一旦使用第一装置获得期望的温度，就切换第一装置，并且通过第二装置进行后续加热。替代地或另外地，通过降低来自外部血液回路的加热血液的流速或降低加热来降低通过第一装置的加热。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统还设有用于监测患者体温和/或生命体征的装置。。用于测量生命体征的装置包括用于测量呼吸活动的装置、如果保持呼吸的话，以及用于在热疗治疗时测量患者的心脏活动的装置。
使用本领域熟知的程序监测患者的温度以及生命体征。
在一个实施例中，用于测量患者体温的装置包括至少一个单个温度探针，用于在患者上或患者体内的至少一个位置处监测至少一个单个温度信号。
在较佳实施例中，用于测量体温的装置包括至少两个温度探针。较佳地，至少一个用于测量体温的装置位于患者的皮肤上，从而测量患者皮肤的温度，并且至少一个位于不是皮肤的患者的身体部位上。
用于测量体温的另一装置包括热敏相机，其可以测量皮肤的重要表面的温度。
在根据本发明的更佳实施例中，用于监测患者体温的装置包括多个温度探针，它们产生多个温度信号。较佳地，以连续模式测量温度信号。
全身热疗系统还包括用于较佳地以连续模式从至少一个温度信号导出总体值的装置，该总体值是监测的体温Tm。当仅使用一个单个温度探针时，测量的体温Tm等于一个单个温度信号。当使用至少两个温度探针时，从至少两个温度信号计算测量的体温。
根据本领域公知的程序从至少两个温度信号导出监测的体温Tm。
当Tm等于或接近预定目标温度Tb时，监测的体温Tm被导出，使得认为达到用于患者的热疗治疗的最佳条件。
由此可以理解，当Tm距离预定目标温度Tb在以下范围内时：至多0.5℃、至多0.4℃较佳、至多0.3℃更佳、至多0.2℃甚至更佳并且至多0.1℃最佳，监测的体温Tm被认为等于或接近预定的目标温度Tb。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统包括控制器。控制器设置成使用测量的体温Tm作为输入信号，用于产生控制信号以操纵第一和第二热装置，从而允许Tm接近Tb并在该温度处稳定。
为了本发明的目的，上述第一装置和第二装置通常是不同的。在具体实施例中，第一和第二装置可以是相同的，其中一个加热装置最初设定为提供快速加热，并且随后设定为获得并保持目标温度。
这可以通过灌注泵来执行，该灌注泵比蠕动泵对血液的物理完整性具有更小的机械影响。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统包括用于使患者进入镇静下或麻醉下的装置。
为了本发明的目的，术语“镇静”是指在施用药物后患者的放松状态，伴有或不伴有意识丧失。对于麻醉下或麻醉下的患者，镇静下的患者可以是同义词。提供使患者进入镇静下或麻醉下的装置，以在温度Tb下提供给患者。
具体实施例涉及完全昏迷而没有呼吸。这具有避免经由出汗蒸发或经由呼吸的热量损失的优点。
由此，通过血液的体外氧合提供身体所需的氧气供应。当经由体外回路加热血液时，这是特别有利的。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统包括向患者供应氧气的装置。为了本发明的目的，术语“氧气”是指可以在镇静下施用于患者的任何含氧气体。
提供氧气供应装置以在温度Tb下向患者供应氧气。有利地，已经发现，监测的体温Tm以更快的速度达到预定的目标温度Tb。此外，已经发现，在温度Tb处供应氧气允许监测的体温Tm以简单的方式稳定在Tb处或接近Tb。
在完全昏迷后，自主呼吸停止并经由面罩供应氧气。通常，施加的气体的温度适于通过引入冷气体来避免热量损失。
当体外系统用于加热个体的血液时，可以将氧气供应给患者的血液，这允许减少通过呼吸装置替换氧气供应。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统被布置成将患者的体温升高至目标温度Tb达至少一段时间tp。该段时间tp为至少6小时、通常至少12小时、至少14小时较佳、至少16小时更佳、至少18小时甚至更佳、至少20小时更佳、至少22小时甚至更佳并且至少24小时最佳。
本发明的系统和方法依赖于温度传感器网络和热通量传感器网络的相互作用，用于升高和维持个体的热疗条件。控制器从各种传感器接收信号，并经由反馈系统操纵各种设备。
利用体外加热和/或内部地经由静脉内导管，经由血液加热将主要热通量提供到个体。
其它热通量包括：
-通过温度受控的空气、流体或凝胶加热个体的环境。与凝胶或液体相比，直接进入皮肤的优点是皮肤可以容易地被监测和加热以及隔离以防止或抵抗热量损失。局部应用热空气或红外辐射允许主要加热身体的这些部位。除了空气之外，可以将个体放置在加热的桌子上，由此通常将温度传感器放置在桌子和身体之间。将桌子布置成允许在桌子的特定部分处加热。
-在机械呼吸期间加热包含气体的氧气。如上所述，这可以部分或完全由直接向血液供氧替代。
-供应到个体的流体的加热，诸如营养物、用于水合的液体、带有药剂的液体或带有麻醉剂的液体。
-通过使用具有短长度和来自具有低热容量材料的隔离管或通过加热患者所在柜子的空气来最小化热量损失。
温度传感器和热通量传感器向控制器提供信号，其能调节传输至患者的热量。这可以通过调节液体和气体的温度来完成，但也可以适应调节液体和气体的流速来实现。
通过测量身体内部或身体外部的温度，可以在身体上进行温度感测。经由热敏相机可以远程感测温度。通过测量柜子中患者周围的空气温度、血液离开身体时的体外系统中的血液温度、呼出空气的温度、尿液的温度，也可以间接地进行热量感测。
控制器通常经由使用比例-积分-微分(PID)调节的反馈机制起作用，以防止越过至不期望的和不可接受的温度。
向个体提供热量的每个设备可以具有其各自的控制器。替代地，多个控制器或所有控制器可以结合在一个专用控制器设备中。
系统的元件的协调操作允许个体的快速加热而不会越过期望的温度并且允许保持期望的温度，其随时间变得准确并且对于整个身体是均质的。
在典型的实施例中，本发明的系统和方法，个体被放置在类似石棺状的柜子中，其中所有的加热元件和控制器都在柜子外部，由此经由管子向个体提供不同的液体和气体。替代地，将一个或多个加热元件放置在柜子内部以缩短加热介质与患者之间的距离。这仍然允许系统的一部分在柜子外部。例如，将带有空气或氧气的气瓶放置在柜子外部。“冷”气体随后进入柜子，在那里靠近个体将它加热。
为了防止身体经由皮肤脱水，柜子可以包含传感器以监测环境空气的湿度。可通过例如蒸发柜子中的水或通过加湿进入柜子的气体(空气或氧气)来调节湿度。缠绕在身体周围的箔不仅是热隔离的装置，而且还可以是防止或减少通过皮肤脱水的装置。
其它实施例使用较大的柜子，例如当将个体放置在具有流体的浴体中时，或者在柜子内需要特定的更大的装置时。
有利地，已经发现，根据本发明的全身热疗系统可以用于治疗能从长期(即至少6小时)热疗治疗受益的个体。如前所述，这种治疗对癌症有益，因为肿瘤细胞对高温更敏感。该方法还适用于治疗在正常情况下发热的疾病。因此，该方法也适用于细菌和病毒感染。例如，该方法可用于治疗抗生素抗性细菌，或用于未开发或未开发有效的抗病毒化合物的病毒。
在根据本发明的一个实施例中，全身热疗系统还设有用于向个体施用附加的化合物的装置。附加的化合物的非限制性示例包括输入的血液、诸如盐溶液的营养化合物。较佳地，将该装置布置成施用化学疗法化合物。施用附加的化合物的装置布置成使得附加的化合物在温度Tb下被施用。
在本发明的方法中，使用不同的传感器和不同类型的管子来维持和调节热疗条件并监测和控制身体的机能。
为了便于本发明的系统的操作，有利的是提供一种套件，该套件包括用于向患者供血的流体回路的管子，并且包括监测患者的热量损失或温度的传感器和线路。
用于动脉血液供应和静脉血液排出的典型流体回路是具有2个单独的内腔(套管)或也称为导管的双内腔进入设备的进入设备。可选地预见流体回路具有一个或多个选自血压传感器、光学血液传感器、温度传感器、气泡监测器、气泡捕集器、气体和/或流体流量计[例如速度]、气体流过滤器、氧气供应、氧饱和度计、肝素和/或其它流体/气体接入点、膈膜式氧合器、热交换器。
可选地，流体回路被隔离以抵抗热量损失或血液降解，以防止暴露于光。
除了用于动脉血液供应和静脉血液排出的流体回路之外，该套件还包括温度传感器、热通量传感器、用于测量呼吸活动的传感器、用于测量心脏活动的传感器中的一个或多个。
流体回路还允许分析流体回路内部的血液或抽取血液用于分析。可以确定的参数是例如pH、盐、血细胞比容值、氧和其它气体的含量。
一次性物品被设计成“盒”状(预接线)形状因子，易于操作和安装在设备上，降低了混淆和/或错误连接的风险。
另外，可以预见一次性物品具有用于患者的暴晒/隔离箔或套装。另外，可以预见一次性物品具有帽子状的盖子以连接到冷却装置，特别是冷却患者的大脑。
该套件还可以包含用于冷却个体身体的选定部位的装置，所述选定部位通常是个体器官。用于冷却个体器官的所述装置通常是一次性装置。
如上所述，尽管总体体温可升高到一定目标温度Tb，但目标温度在41.5℃至42.0℃的范围内较佳，身体的一些部位可能在这样的温度下遭受损害风险并且必须保持在低于目标温度Tb的温度处。为了避免损伤，大脑的温度不能超过41.8℃，因此温度为41.5℃较佳，为41℃更佳。
为了避免损伤器官，对于包括肝脏、肾脏和结肠的其它器官可能把目标温度定为不同的、较低温度较佳。
用于冷却个体器官的所述装置可以设置在个体的皮肤上，靠近器官的位置，经由热通量通过皮肤提供冷却。例如，可以通过在个体头部周围应用冷却帽、冷却衣或冷却包来冷却大脑。流体较佳地在冷却帽中或通过冷却帽循环，进入流体较佳地至多具有为大脑的目标温度的温度。
替代地，用于冷却个体器官的所述装置可以通常通过使用微创或锁孔手术应用在器官自身的表面上。然后经由冷却液体的流入/流出冷却器官。用于冷却个体器官的所述装置较佳地放置成与器官接触或至少部分地围绕它缠绕，其中主动冷却侧朝向器官自身定向。
为了将肝脏维持在一定阈值温度以下，可以使用基于气体的麻醉，导致肝脏的活性降低和代谢减慢。
用于冷却个体器官的所述装置可以应用于肝脏。
用于冷却个体器官的所述装置可以应用于肾脏。
用于冷却个体器官的所述装置可以应用于结肠。
根据特定实施例，用于冷却个体器官的所述装置通常通过使用基于器官的热模型来控制，其目的是单独地连续监测和调节每个所述器官的总体温度。
全身热疗系统还可用于治疗胶原脉管疾病，诸如关节炎和牛皮癣，以及用于治疗体温过低。
此外，当该系统用于癌症患者的热疗治疗时，意外地发现患者体温升高的速率影响恶性肿瘤细胞的湮灭机制。快速加热速率经由细胞坏死促进肿瘤细胞破坏，而较慢的加热速率经由细胞凋亡促进细胞破坏。
由于高热条件强烈地降低了肿瘤细胞的生存力，因此这些细胞变得更容易受到抗癌药物或照射的影响。较低剂量的药物或照射会降低这些疗法的副作用。
此外，全身的加热不仅对位于身体器官中的原发肿瘤有影响，而且还影响最终的循环细胞。
在加热之后，即在患者的体温达到预定目标温度Tb之后，原则上可以从患者移除第一热装置并且可以通过第二热装置保持温度，并且根据本领域公知的程序，患者可以被包裹在诸如毯子的热障中或被其覆盖。
在替代实施例中，使用一个热装置，其首先将个体加热到期望温度，然后将患者保持在期望温度。
示例
示例1.用于优化第一加热装置的体外模型。
将成纤维细胞系(正常人类真皮成纤维细胞(NHDF))和肿瘤细胞系在含有5％CO2的培养箱中的胎牛血清的DMEM中培养。合适的细胞系为例如海拉细胞、HT-1080(具有活化的N-ras致癌基因结缔组织细胞系)、A375(恶性皮肤黑素瘤细胞系)和A549(腺癌人类肺泡基底上皮细胞)。
将细胞置于37℃的培养箱中，随后在从30分钟至4小时的时间范围内将温度升至41.5℃。细胞上介质的体积保持最小，以避免加热延迟。
确定细胞生存力并测量细胞的凋亡和坏死。
该实验允许确定当应用在身体上时，通过第一装置实现的缓慢或急剧增加温度的影响。
示例2.用于确定效率和特异性的体外模型。
将上述细胞在不同温度(37、39、40、40.5、41、41.5和42℃)下培养不同时间段(4、6、8、12、16、20、24、36小时)。
确定细胞生存力并测量细胞的凋亡和坏死。
该实验允许确定该方法的效率(杀死肿瘤细胞的百分比)和特异性(杀死的肿瘤细胞与杀死的正常细胞的百分比)。
上述系统可进一步用于模拟肿瘤组织中的条件(缺氧、pH)并确定对已经用癌症药物治疗或照射的细胞的影响。
示例3.用于长期热疗的体内模型。
将具有肿瘤的小鼠在麻醉剂下放置在加热柜子中的加热板上。对于小型实验室动物，热传递足以提供全身热疗而不应用如说明书中所述的第一和第二装置。
杀死小鼠并检查肿瘤组织的细胞死亡。
动物模型允许使用相同的时间段和相同的温度比较示例2和小鼠模型中获得的细胞死亡。
Claims (14)
1.一种全身热疗系统，用于将个体的整个身体的体温升高到预定的目标温度Tb并将所述体温稳定在所述目标温度Tb，所述系统包括：
–柜子，所述个体位于所述柜子中，所述柜子设有隔离件和用于加热所述柜子的空气的加热件，用于将个体保持在升高的温度下，
–至少一个热装置，构造成以至少1℃/小时的速率升高所述体温，并随后设定以获得并保持所述个体的所述目标温度Tb，其中所述至少一个热装置包括用于以至少1℃/小时的速率升高所述体温的第一热装置，其中通过所述第一热装置升高所述体温不是通过血液系统的外部加热来执行，并且其中所述第一热装置不包括内部加热的流体回路，
–用来防止或抵抗所述个体热量损失的一个或多个设备，所述一个或多个设备包括用于加热用于呼吸的空气和/或氧气的设备，或用于加热引入体内的液体的设备，
–一个或多个传感器，所述一个或多个传感器监测所述个体的温度或热通量，连接到控制器，所述控制器操纵所述设备以防止或抵抗热量损失并操纵所述至少一个热装置，
其特征在于，所述第一热装置具有至少第一部分和至少第二部分，其中所述第一热装置的所述至少第一部分布置成将所述个体的至少第一系列身体部位的所述体温升高到所述目标温度Tb，并且其中所述第一热装置的所述至少第二部分布置成防止至少第二系列身体部位超过较低温度Ts，其中所述较低温度Ts低于所述目标温度Tb，其中所述第二部分还包括用于冷却个体器官的装置，其中，用于冷却个体器官的所述装置被应用到大脑，以及肝脏、肾脏和结肠中的至少一个，并且在于，所述系统还包括使所述个体进入麻醉下的装置。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述监测个体温度的传感器是内部地测量温度的传感器、外部地测量温度并接触皮肤的传感器或者外部地测量温度而不接触皮肤的传感器。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述至少一个热装置还包括至少第二热装置，所述至少第二热装置用于进一步将所述体温调节到所述目标温度Tb，
其特征在于，
所述第二热装置包括至少部分在所述个体内部的流体回路，其中由热交换器加热到设定温度Tf的流体循环通过所述流体回路，其中Tf为Tb+/-0.5℃。
4.根据权利要求3所述的全身热疗系统，其特征在于，所述第一热装置和所述第二热装置彼此不同。
5.根据权利要求3所述的全身热疗系统，其特征在于，所述流体回路是内部加热的导管。
6.根据权利要求1所述的全身热疗系统，其特征在于，所述系统设有用于监测所述个体的所述体温和生命体征的装置。
7.根据权利要求6所述的全身热疗系统，其特征在于，所述生命体征是呼吸活动、心脏活动和血液参数。
8.根据权利要求1所述的全身热疗系统，其特征在于，所述系统设有向所述个体施用附加的化合物的装置，并且其中所述附加的化合物在温度Tb下施用，
和/或
其中，所述系统设有一个或多个用于个体的隔离元件。
9.根据权利要求8所述的全身热疗系统，其特征在于，所述附加的化合物为输入的血液、化学治疗药物和/或营养化合物。
10.根据权利要求9所述的全身热疗系统，其特征在于，所述营养化合物是盐溶液。
11.根据权利要求8所述的全身热疗系统，其特征在于，所述隔离元件是用于躯干或四肢的隔离箔或套装，或应用在头部上的头盔或帽状设备。
12.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，用于冷却个体器官的所述装置设置在所述个体的所述皮肤上，靠近所述器官的位置，通过所述皮肤提供冷却，或者通过使用微创或锁孔手术应用在所述器官自身的表面上。
13.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，用于冷却个体器官的所述装置是一次性装置。
14.一种在根据权利要求1至13中任一项所述的系统中使用的一次性套件，其特征在于，所述一次性套件包括用于向个体供血的流体回路的管子，并且包括用于监测患者的热量损失或温度的传感器。
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