CN109937092A - 具有微珠集成系统的微流体芯片 - Google Patents

具有微珠集成系统的微流体芯片 Download PDF

Info

Publication number
CN109937092A
CN109937092A CN201780069958.8A CN201780069958A CN109937092A CN 109937092 A CN109937092 A CN 109937092A CN 201780069958 A CN201780069958 A CN 201780069958A CN 109937092 A CN109937092 A CN 109937092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
intersection
microfluidic channel
microballon
micro
channel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780069958.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109937092B (zh
Inventor
Y.特米兹
M.利姆
E.德拉马切
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
International Business Machines Corp
Original Assignee
International Business Machines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by International Business Machines Corp filed Critical International Business Machines Corp
Publication of CN109937092A publication Critical patent/CN109937092A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109937092B publication Critical patent/CN109937092B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads, for physically stretching molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502707—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the manufacture of the container or its components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B01L2200/0668—Trapping microscopic beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0689—Sealing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/12—Specific details about manufacturing devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B01L2300/041—Connecting closures to device or container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0645—Electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0832—Geometry, shape and general structure cylindrical, tube shaped
    • B01L2300/0838—Capillaries
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0848—Specific forms of parts of containers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0887—Laminated structure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0406—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces capillary forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/06—Valves, specific forms thereof
    • B01L2400/0688—Valves, specific forms thereof surface tension valves, capillary stop, capillary break
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
    • B01L2400/084—Passive control of flow resistance
    • B01L2400/086—Passive control of flow resistance using baffles or other fixed flow obstructions

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

本发明尤其针对微流体芯片。芯片包括在芯片的一个侧面上的主微流体通道，和微珠集成系统。微珠集成系统布置在芯片的所述一个侧面上。它包括横向于主微流体通道并且与主微流体通道流动连通的辅助微流体通道，以便与其一起形成交叉口。交叉口由在主微流体通道中布置的结构化元件来定界。结构化元件配置为，在所述交叉口处保留微珠悬浮液中流动的微珠，该微珠悬浮液在所述辅助微流体通道中前进且通过交叉口。此外，这样的结构化元件配置为，让在主微流体通道中前进的液体穿过结构化元件来通过交叉口。本发明还针对相关的装置和方法。

Description

具有微珠集成系统的微流体芯片
背景技术
本发明总体上涉及以下领域：微流体、微流体芯片、以及将受体集成到微流体装置中的装置和方法。
微流体处理小体积液体的行为、精确控制和操纵，该小体积液体典型地被限制在微米长度尺度的通道并且被限制在典型地在亚毫升范围内的体积。微流体的突出特征源于液体在微米长度尺度处展示出的独特行为。液体在微流体中的流动典型地是层状的。低于一纳升的体积可以通过制造具有微米范围内的横向尺寸的结构来达到。可以加速被大尺寸限制的反应(通过反应物的扩散)。最终，可以准确地且可再现地控制液体的平行流，以允许在液/液和液/固界面处形成化学反应和梯度。
微流体装置总体上是指微制造的装置，其用于泵浦、采样、混合、分析和配量液体。为代替使用主动的泵送构件，已知微流体装置，其使用毛细管力以在微流体装置内移动液体样品。这使得装置更易于操作且较便宜，因为不需要集成的或外部的(主动的)泵。然而，制造期间的微粒、污染物和其他问题可能危害装置的基于毛细管的填充。
护理点诊断的微流体装置是意味着在患者身边或现场中及可能在家里由非技术人员使用的装置。现存的即时装置典型地需要将样品装载到装置中，并且等待预先定义的时间直至可以读取信号(通常光学或荧光信号)。信号源自(生物)化学反应，并且涉及样品中的分析物的浓度。这些反应可能花费时间并且难以实现，因为它们需要最佳时机、样品的流动条件、和试剂在装置中的准确溶解。该反应典型地包含诸如抗体的脆弱试剂。装置中可能产生气泡，这可能使测试失效。此外，装置中的碎屑可阻挡液体流动。在液体必须在平行流动路径中分裂的装置中，可能无法以相同流速发生填充，并且这可能使测试有偏差或无效。
在许多分析装置中，关于分析物的检测，为了绑定和积累分析物，需要在装置的区域中定位受体。受体的定位是具有挑战的问题，特别是对于以合理的成本的大量制造的装置来说。特别地，当需要关闭分析装置时，有时难以在装置的区域内引入受体。对于毛细管主动的装置，附加的难点是控制含有受体的溶液的流动并且避免这样的溶液的扩散。
使用光刻可以完成受体的定位。然而，这样的技术是昂贵的、缓慢的，并且可能缺少灵活性和与诸如抗体的脆弱的受体的兼容性。还可以使用点样(spotting)(例如喷墨、针或鹅毛笔点样(pin spotting))。然而，这样的技术导致了液体的扩散、干燥伪影、受体的聚集和不均匀分布。共同使用的其他技术是在诸如纸或纤维素的多孔介质上局部分配含有受体的溶液。然而，这导致分辨率的缺失和不均匀的受体密度，这阻碍了复用、小型化和信号定量。因此，需要解决方案使得在分析装置中容易集成受体微珠成为可能。
发明内容
根据第一方面，本发明实施为微流体芯片。芯片包括在芯片的一个侧面上的主微流体通道、和微珠集成系统。微珠集成系统布置在芯片的相同侧面上。它包括横向于主微流体通道并且与主微流体通道流动连通的辅助微流体通道，以便与其一起形成交叉口。交叉口由在主微流体通道中布置的结构化元件来定界。结构化元件配置为，在所述交叉口处保留微珠悬浮液中流动的微珠，该微珠悬浮液在所述辅助微流体通道中前进且通过交叉口。此外，这样的结构化元件配置为，让在主微流体通道中前进的液体穿过结构化元件来通过交叉口。
上述解决方案使得减缓和加速微珠的集成成为可能，微珠典型地包括受体。例如，上述装置和对应地该集成方法不需要离心来装填微珠或沉淀，这是耗时的步骤。可以距主通道一距离处装载微珠，而不必直接在主通道中局部地分配微珠。因此微珠集成可以例如在几分钟内简单且快速地实现，并且可能是无人值守的。
在实施例中，结构化元件包括突出元件，该突出元件从主微流体通道的下部壁突出。这样的元件例如可以是易于图案化的柱状物。
突出元件可以沿着跨越主微流体通道两个平行线延伸，该线部分地定界所述交叉口。根据一个实施例，突出元件彼此间隔开以便形成让液体穿过其通行的开口。
例如，突出元件具有在4和18μm之间的平均直径，在两个平行线的每一个中的两个连续的突出元件之间的平均间隙是在2和8μm之间，两个平行线以12和50μm之间的平均距离来间隔。
一个实施例中，主微流体通道包括横向的、抗湿的毛细结构，该毛细结构在主微流体通道的与交叉口相邻的边缘侧壁处形成。这可以降低液体的横向扩散(来自主通道和/或辅助通道)，并且减慢了液体在主通道中的前进。
在实施例中，芯片还包括：样品装载区域，其在交叉口的一侧与主微流体通道流动连通；以及毛细泵，其在交叉口的另一侧与主微流体通道流动连通。主微流体通道将样品装载区域连接到毛细泵，由此限定液体流动方向D(从样品装载区域延伸到毛细泵)。在液体已经与例如在交叉口处俘获的微珠上的受体相互作用之后，可以在主通道(或在分流通道)中完成液体的分析。
芯片可以包含两个类型的辅助微流体通道(即，第一和第二辅助微流体通道)，各位于在主通道的一侧。微珠集成系统例如可以包括微珠悬浮液装载区域，其在主微流体通道的一侧并且经由第一辅助微流体通道与主微流体通道流动连通。微珠集成系统还可以包括一个或多个第二辅助微流体通道，其在主微流体通道的另一侧并且与交叉口流动连通。一个或多个第二辅助微流体通道可以将通过交叉口的液体从微珠悬浮液中横向排出，而不是经由主通道，所以不会阻碍分析液的分析。
实施例中，微珠集成系统还可以包括辅助毛细泵，其在主微流体通道的另一侧并且经由一个或多个第二辅助微流体通道与交叉口流动连通。辅助泵帮助液体从已经通过交叉口的微珠悬浮液抽出液体。
在一个实施例中，第一辅助微流体通道具有到交叉口的第一开口，一个或多个第二辅助微流体通道相应地具有到交叉口的一个或多个第二开口。一个或多个第二开口配备在交叉口的级别处的主微流体通道的侧壁中。可以尺寸定制一个或多个第二开口的每一个，以便防止微珠离开交叉口再进入一个或多个第二辅助微流体通道。
实施例中，第一辅助微流体通道实质上垂直于主微流体通道的在所述交叉口的级别处的部分延伸。这使得最大化从微珠悬浮液装载垫到交叉口的距离(所有事物在其他方面是相同的)成为可能，以避免污染主通道。
实施例中，在芯片的一个侧面上，微珠悬浮液装载区域至少部分地由在微珠悬浮液装载区域的外围处布置的抗湿结构来围绕。这防止在装载微珠悬浮液时液滴的扩散。
实施例中，辅助微流体通道经由朝向交叉口加宽的锥形部分与交叉口流动连接。这减轻了当集成微珠时，微珠在交叉口的入口处阻塞或者朝向微珠悬浮液装载区域流回到辅助通道中的风险。
在一个实施例中，主微流体通道(在从主微流体通道中的液体装载点延伸到交叉口的给定的液体流动方向D上)连续地展示了：收缩件和锥形部分，该锥形部分朝向交叉口加宽。这些附加的结构帮助维持稳定的流体流动穿过交叉口，尽管结构化元件定界交叉口(其必须减慢了在交叉口附近的液体前进)。
实施例中，微珠集成系统还包括多个辅助微流体通道。辅助微流体通道中的每一个在主微流体通道的一侧横切于主微流体通道并且与主微流体通道流动连通，以便与其一起形成相应的交叉口。交叉口的每一个由在主微流体通道中布置的结构化元件来定界。遵循如前所述的相同原理，结构化元件配置为，在每个交叉口处保留微珠悬浮液中流动的微珠，该微珠悬浮液在相应的辅助微流体通道中前进且通过所述每个交叉口。结构化元件还可以让在主微流体通道中前进的液体穿过定界交叉口的结构化元件来通过每个交叉口。具有多个辅助微流体通道则允许复用。
在一个实施例中，多个辅助微流体通道和相应的交叉口还可以期望为简单地加宽由交叉口所跨越的总区域(并且因此聚集更多微珠)，同时对微珠分布保持控制。例如，两个相邻交叉口可以由结构化元件(即从主微流体通道的下部壁突出的元件)的单个线来部分地定界。
在关于复用的实施例中，交叉口较远，即两个连续交叉口可以由结构化元件(再次从所述主微流体通道的下部壁突出)的平行线的相应对来部分地定界，以便结构化元件的平行线的对中的每一对部分地定界交叉口中的一个。
本微流体芯片可以在(多个)交叉口处配备俘获在其中的微珠。实施例中，俘获的微珠实质上形成微珠的单层。为了那个目标，主微流体通道和辅助通道可以具有实质上相同深度，该深度小于微珠的平均直径的两倍。实施例中，芯片用覆盖交叉口的薄膜来部分地密封。薄膜例如可以是干膜抗蚀剂，其可以简单地在芯片的顶部上层压以密封芯片的顶部。
根据其他方面，本发明实施为根据如本文中讨论的实施例将受体集成在微流体芯片中的方法。该方法基本上包括：在辅助微流体通道中装载微珠悬浮液，用于微珠悬浮液在辅助微流体通道中前进并且通过交叉口，使得在微珠悬浮液中的微珠在交叉口被俘获。微珠包括受体。
实施例中，该方法还包括将芯片用覆盖交叉口的薄膜来部分地密封。如前所述，实施例中，薄膜是干膜抗蚀剂，其层压至部分密封芯片。
根据最终方面，本发明实施为使用根据如上讨论的实施例的微流体芯片的方法，其中俘获的微珠包括受体。该方法包括在主微流体通道中装载包括分析液的液体，使该液体沿着主微流体通道前进、通过交叉口并且在那里与俘获的微珠的受体相互作用。
现在将通过非限制性示例并且参考附图来描述本发明实施的装置和方法。
附图说明
现在将参考所附附图仅举例来描述本发明的实施例，附图中：
图1是根据实施例的微流体芯片的顶视图；
图2和图3是如实施例中的相似装置的顶视图，其示出了微珠集成(图2)和分析物液体与集成的微珠的相互作用(图3)；
图4是根据一个实施例的图1的装置的3D视图，关注了在芯片的辅助微流体通道和主微流体通道之间的交叉口，在该处微珠被俘获；
图5示出了根据实施例的制造密封芯片的步骤；
图6是根据实施例具有俘获的微珠的两个交叉口的微流体芯片的顶视图的实验图像；
图7示出了另一个微流体芯片的顶视图的实验图像。放大图像示出了实施例中关于在芯片的辅助微流体通道和主通道之间的交叉口的结构细节；
图8是实施例中设计用于复用的另一个微流体芯片的顶视图的实验图像；
图9a示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9b示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9c示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9d示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9e示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9f示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；
图9g示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)；以及
图9h示出了根据其他实施例的微流体芯片的各种可能的设计的一个(顶视图)。
附图示出了如实施例中包含的装置或其部件的简化表示。附图中所描绘的技术特征不一定按比例。除非另外指出，否则附图中相同或功能相似的元件已分配相同的附图标记。
详细说明
随后的描述构成如下。首先，描述一般实施例和高级别变型(第一部分)。下一个部分提出更具体的实施例和技术实现细节(第二部分)。
1.一般实施例和高级别变型
参考图1-4，首先描述了本发明的实施例，其关于微流体芯片1。芯片1基本上包括主微流体通道12和微珠集成系统20。主微流体通道12在芯片1的一个侧面。微珠集成系统20布置在芯片1的相同侧面上。
微珠集成系统20尤其包括辅助微流体通道22。如稍后详细讨论的，它实际上可以在主通道12的一侧或者每一侧包括多个辅助通道。如图1-3所示，辅助通道22横向于(例如垂直于)主通道12布置并且与其流体连通，以便于形成交叉口28。通道12、22、23全部在装置1的相同侧面上的平面内。
交叉口28由在主微流体通道12中布置的结构化元件26来定界。结构化元件26具有两个功能。首先，它们配置为在交叉口28处保留微珠。换言之，当在微珠悬浮液50中将微珠55引入到辅助通道22中时，该液体在辅助通道22中朝向交叉口28前进，然后通过交叉口28。到达交叉口28的微珠因它们在交叉口28处保留而在那里被俘获，而多余的液体50可以经由主通道12或经由在主通道的另一侧的一个或多个其他辅助通道23来排出。此外，配置结构化元件26，以便于让在主微流体通道12中前进的分析物液体60穿过结构化元件26到达并且通过交叉口28，以便于与例如俘获的微珠上的受体相互作用。
本解决方案使在装置1中减缓和加快微珠55的集成成为可能。它们还使得不必采取局部分配方法，例如在诸如纸或纤维素的多孔介质上局部分配含有受体的溶液的方法。这样的方法主要导致分辨率的缺失和不均匀的受体密度，这阻碍了复用、小型化和信号定量。此外，本装置和方法不需要离心以装填(pack)微珠(如常规在分析装置中用于装填微珠)或沉淀(如通常在色谱柱中用于装填微珠)，这些操作是耗时的。相反的，本方法典型地允许在几分钟内(即使不是几秒)进行微珠集成。
本文中公开的实施例还避免了如在现有技术解决方案中所遇到的以下方面的问题：例如液体的扩散、干燥伪影、受体的聚集和不均匀的分布。即，本方法允许微珠的干净集成。
例如如图1所示，微流体芯片1典型地包括在交叉口28的一侧与主通道12流动连通的样品装载区域11，以缓和液体样品(分析物)引入到芯片1中。毛细泵13将在实施例中配备为在交叉口28的另一侧上与主通道12流动连通。主微流体通道12相应地经由交叉口28将样品装载区域11连接到毛细泵13，这允许完全被动操作芯片1。不需要外部的泵，这使得本装置1有能力做出护理点诊断。如图1所示，主通道12中的液体样品60的液体流动方向D从样品装载区域11延伸到毛细泵13。图1-9的设计的每一个都假设液体流动方向D沿着x轴。
在实施例中，结构化元件26包括突出元件。实施例中这样的元件26从主微流体通道12的下壁12L突出，但是它们还可以从上部密封件或盖子突出。然而，直接在主通道12上提供这样的元件26使得更易于组装和获得这些元件的在交叉口28附近的准确放置。这样的元件26例如可以成形为如图4所设想的柱状物，因为柱状物为图案化的相对简单物体。然而可以预期到具有开口或孔的其他结构26，以便于让液体60穿过其通行。在变型中，在区域28附近由粗糙表面形成的结构(可能图案化的)可以用于相同目的。然而，最好是使用干净、突出的结构26。这样的结构尤其是使用光刻、直接激光写入、3D打印、或基于热压印和注塑技术的复制方法来图案化。
如图1-4进一步所示，在实施例中的突出元件26沿着跨越主微流体通道12的两个平行线延伸。由元件26所绘的线横向上(沿着y轴)部分定界交叉口28。如本几何结构隐含的，其他结构化元件有助于定界交叉口28，例如主通道12的侧壁121。突出元件26相互间隔开，以便形成开口(孔)并且让液体60穿过其通行。
在尺寸方面，突出元件26的尺寸需要定为与微珠55和交叉口28所期望的面积符合。这还取决于微珠的数量(并且因此受体的数量)以及要由装置1进行的测试所需的分析物60的流速和浓度。相应地需要设计主通道12的尺寸。如人们理解的，主结构化元件12、22、26、28的尺寸相互关联并且可能需要联合优化，这可以使用试错方法来完成。例如，使用典型地具有10μm的平均直径的微珠，突出元件26的平均直径可以在4和18μm之间、例如为8μm，以使它们担当足够稳健的围栏并且保留微珠。同时，在元件26形成的两个平行线中的每一个中，两个连续元件26之间的平均间隙(沿着y轴)(例如，如在两个连续元件26的最接近外围顶点之间所测得的)可以典型地是在2和8μm之间、例如为4μm。例如由在12和50μm之间(例如为25μm)的平均距离分离两个平行线，以允许微珠的一个或多个列在交叉口28处聚集。
现在参考图1、6和7，微流体芯片1的实施例包含在交叉口28的级别处横向结构化的通道12。即，主微流体通道12包括横向的、抗湿的毛细结构14，其在主通道12的与交叉口28相邻的边缘侧壁121处形成。如图6和7最佳所示，例如可以将抗湿的毛细结构14图案化为例如齿状或锯齿状结构14的横向格栅。横向结构14需要适当地定尺寸并且间隔开，以便展示出合适的角度以通过毛细管作用驱赶水状液体。这使得在交叉口28附近减小液体50和60的横向扩散成为可能。
在实施例中微珠悬浮液50当然应该不要在主通道12中扩散太快，因为该主通道12通常用于分析；液体50确实会阻碍这样的分析。此外，当分析物60填充通道12时，抗湿毛细结构14使液体弯月面61减速，即它抑制弯月面61的横向前进并且减轻通道12的非对称填充的风险(并且因此减轻气泡形成的风险)。例如，如果干燥后(制造时)通道12中剩下盐晶体，则这样的晶体可能加速主通道12中的填充，因为它们是有极性的。实际上，盐晶体可能积累在主通道12的横向角落中。相似的效果或许可以通过在交叉口28附近化学处理通道12的侧表面来获得。然而，从制造的观点来看，图案化横向的、抗湿的结构14更为简单。
如前所述，微流体芯片1的实施例包括多个辅助通道22、23(23a-c)。辅助微流体通道22可以例如称为第一辅助通道22(或通道部分)。如图4、6和7所示，微珠集成系统20还可以包括微珠悬浮液装载区域21，其在主微流体通道12的一侧并且在与其流动连通，即经由辅助通道22。这易于引入微珠悬浮液50，这可以在距主通道12安全距离处来完成，以便防止液体的扩散和干燥伪影。在这方面，实施例中的辅助通道22在交叉口28的级别处垂直于主通道12延伸，以便于最大化自装载区域21到交叉口28的距离(所有事物在其他方面是相同的)。
可以存在若干通道部分22、23。微珠集成系统20尤其可以包括一个或多个第二辅助微流体通道23、23a-c，其在主通道12的另一侧、与交叉口28流动连通。第二辅助微流体通道23、23a-c可以在微珠悬浮液通过交叉口28时将液体50从微珠悬浮液中横向排出，而不是经由主通道12，所以不会阻碍分析物液体的分析。出于复用目的，可能需要多个第一辅助通道22(如稍后参考图8讨论的)或者简单加宽微珠悬浮液入口(如图9h)。针对每个第一辅助通道22具有若干第二辅助通道23a-c允许减小通道23a-c的宽度(并且防止微珠进入这样的通道23a-c)。
如图1-3还示出，实施例中的微珠集成系统20包含辅助毛细泵24，其相对于主通道12与微珠悬浮液装载区域21相对。辅助毛细泵24经由一个或多个第二辅助通道23、23a-c与交叉口28流动连通。即，辅助微流体通道22在交叉口28处将微珠悬浮液装载区域21(例如流体装载垫)连接到主通道12，经由一个或多个第二辅助通道23、23a-c将辅助毛细泵24与该交叉口28流动连接。
再次，辅助毛细泵24允许被动系统，即微珠悬浮液50的前进由在交叉口28的另一侧的毛细泵24来被动驱动。如果主通道12和辅助通道22、23全部具有关于它们的交叉口28的相同深度，则获得最好的结果，这进一步简化制造工艺。这还有助于控制交叉口内的微珠的数量。仍然，(湿)通道12、22、23也起到被动毛细泵的作用。
由于被动毛细管构件12、22、23、24，本装置允许无人值守的微珠集成。例如，在将微珠悬浮液注入到微珠集成系统20中之后，微珠将在交叉口28自组装，而悬浮液将逐渐蒸发。这允许在批处理水平上非常高效地集成微珠并且制造微流体装置。换言之，使用托盘(tray)上放置的多个装置或使用roll to roll制造技术，可以实现并行式微珠集成。液体50的干燥还可以使用烘箱和控制的环境条件(温度和相对湿度)来实现，以平衡在多余液体蒸发的速度和交叉口28中装填微珠的速度二者。
人们可能想要获得(多个)交叉口28处结晶的微珠55的单层，以更好的控制集成的微珠的实际数目(并且因此控制受体的数量)。根据由本发明者主导的实验，可以通过具有5μm深度和100μm的宽度的主通道12非常容易地获得微珠的单层，并且使用4.5μm的微珠的0.2％溶液，结构化元件26的平行线之间的空间在10和25μm之间。此外，为了帮助实现该目标，主通道12的下部壁12L可以在交叉口28的水平处被图案化，以便展示出微珠的保持特征(例如微珠俘获孔的阵列)。这一点在第2.2部分中再次被讨论。
由图4、6和7所示的实施例中，一个或多个第二辅助微流体通道23、23a-c分别具有到交叉口28的一个或多个第二开口23oi。第二开口23o配备在主通道12在交叉口28A水平处的侧壁121中。第一辅助微流体通道22具有到与主通道12一起形成的交叉口28的第一开口22t。一个或多个第二开口23o的每一个比第一开口22t更窄(如沿着平行于液体流动方向D的方向测量的，即沿着x轴)。可以将第二开口(以及因此第二辅助通道)的尺寸定为防止微珠离开交叉口并进入第二辅助通道。
如图4、6和7进一步所示，实施例中的辅助微流体通道22经由锥形部分22t(其朝向交叉口28加宽)连接到交叉口28。这减轻了当集成微珠时，微珠55在交叉口28的入口处阻塞或者朝向液体装载区域21流回到辅助通道22中的风险。
如图7最佳所示，实施例中，主通道12连续展示了收缩件15和锥形部分16。即，在收缩件15之后直接图案化锥形部分16。锥形部分16朝向交叉口28加宽。如发明者已经实现，虽然结构化元件26定界交叉口28，这必然会在主通道中干扰液体流动60的前进，但是连续的横向结构15、16帮助维持稳定的液体流动穿过交叉口28。在图9a-e和9h中还可以看见相似的横向结构。如果必要的话，可以沿着液体流动方向D(从液体装载区域11到交叉口28)提供一连串的若干收缩锥形对。
横向结构15、16的典型尺寸的范围为从2μm至50μm。在结构为50μm大的情况下，主通道可以是200μm宽。然而，比结构15和16的尺寸更重要的是由这样的结构形成的角度。通过形成小于或等于90度的角，结构15、16将形成毛细管屏障以避免液体朝向交叉口28前进。换言之，结构15、16将用作障碍(pinning)位点。约45度角导致了比45和90度之间的角更强的障碍位点。更小的角度也可以阻碍液体，但是这些可能对制造具有相当大的挑战，特别是若使用除了光刻之外的方法。
参考图6、8和9h，实施例中的微珠集成系统20包括多个辅助通道22。辅助通道22中的每一个横向(例如垂直)于主通道12并且与其流动连通，该辅助通道22在主通道12的一侧。它们与主通道12一起形成相应的交叉口28。每个交叉口28再次由在主通道12中布置的结构化元件26来定界，以便在那里保留微珠55，同时允许样品液体60进入并且通过每个交叉口28。如前所述，这可以出于两个目的：它允许复用(如图8)或跨越主通道12(如图9h)简单地加宽液体入口。
首先参考图9h，在此两个相邻的交叉口28由结构化元件26的单个线来部分定界。如前所述，结构化元件26的每个线可以包含从主通道12的下部壁12L突出的元件。这样，获得相邻的交叉口28，其加宽可用于聚集微珠的总面积。在变型中，人们可以简单地加宽由单个交叉口28跨越的区域(如由结构26的平行线所定界的)。然而，该解决方案使得当微珠聚集在交叉口时对微珠分布保持控制更为困难。当然，人们可以想要维持在结构化元件26的平行线之间的距离和微珠直径之间的一定比率(例如2∶1和3∶1之间)，以在区域28中获得符合要求的微珠分布。因此，如果需要较宽的区域28，则人们可以通过图案化若干相邻的交叉口28(例如其由一列柱状物26分离)来这么做。
在如图8中所描绘的变型中，交叉口28彼此之间相距一距离。换言之，两个连续的交叉口28现在由结构化元件26的平行线的相应对横向地定界。再次，该结构化元件26在实施例中作为从主通道12的下部壁12L突出的元件来获得。因此，结构化元件26的平行线的每一对横向地定界了相应的、单一个交叉口28。该设计允许分离良好的复用。
再参考图2-3和5，现在将简单地讨论本发明的另一个实施例，其关于如上所述在微流体芯片1中集成受体的方法。这样的方法十分简单，归因于在本文中所考虑的芯片设计。首先，图5的步骤S10，提供原始的微流体芯片1(如例如图1)，其中还没有集成的微珠。然后，S20在辅助通道22中例如经由装载垫21来装载微珠悬浮液50。微珠55包括受体，稍后能够测试。然后，装载的微珠悬浮液50朝向交叉口28进入辅助通道22并且通过交叉口28(液体在主通道中或更好地在相对辅助通道23中例如因由毛细泵24促进而排出)，使得将微珠55自发地俘获在交叉口28处。
因此，并且如图5、6所示，本芯片1因此可以配备(作为例如为测试目的做准备的最终产品)有在(多个)交叉口28处横向俘获的微珠55。
如在图5中进一步描绘，这样的方法的实施例还包括S30用盖子或薄膜70部分密封芯片1，用来覆盖(多个)交叉口28，以便在例如操作、封装或运输芯片1时防止微珠逃离交叉口28。薄膜70尤其可以覆盖通道12、22、23，毛细泵13、24，和装载垫21。然而，在实施例中，开口将使液体装载区域11是可达的。可以将开口预先定义在薄膜70中，然后层压。在变型中，薄膜可以包括对应于期望的开口的预切割的线，例如其上胶合标签以轻松移除对应的薄膜部分。用户将只要移除对应于开口的薄膜部分，以开始测试。
在实施例中，人们可能想要获得实质上形成如图4中设想的微珠的单个层的俘获的微珠55。为了实现那个目标，在实施例中，主通道12和辅助通道22将具有相同深度，其小于微珠的平均直径(例如10μm)的两倍，例如小于20μm。
现在参考图3，现在描述本发明的最终实施例，其关于使用如本文所描述的微流体芯片1的方法。设想，例如根据如上所述的方法，芯片1包括其中已经集成的微珠。俘获的微珠55典型地包括受体，用于分析物与其反应。用户只要在主通道12中装载S40包括一个或多个类型的分析物的液体样品60。然后，装载的液体60在主微流体通道12中并且沿着主微流体通道12前进、通过交叉口28，以在那里与俘获的微珠55的受体相互作用。液体60然后留在(多个)交叉口28，并且沿着主通道12例如朝向毛细泵13继续前进。根据已知的技术(包括显微镜、智能手机或电极)，可以直接在主通道上或在分流通道上进行控制和检测，这在此无需详细地讨论。
已经参考附图简洁地描述了上述实施例，并且上述实施例可以包含多个变型。可以预期上述特征的若干组合。在下一个部分给出示例。
2、特定实施例/技术实现方式细节
2.1护理点诊断、移动健康和安全特征
本芯片1的实施例包括诊断测试的测试装置，诸如所谓的快速测试装置或快速诊断测试装置。快速诊断测试(RDT)装置是用于快速且简易的医疗诊断测试的装置。它们典型地允许几个小时内获得结果。它们尤其包含护理点(POC)测试装置和非处方(OTC)测试。
这样的测试装置尤其可以是便携式的，例如手持式装置，诸如例如血糖仪、量油尺或用于检测一种或若干分析物(例如C-反应蛋白、心脏标记物、病毒抗原、过敏原、转基因有机物、杀虫剂、污染物、代谢物，诸如癌胚抗原等的癌症生物标记物、治疗药物、滥用药物等)，或者怀孕或生育测试的检测试剂盒。这样的装置还可以用于检测细胞受体或抗体(如在血清测试的情况下)。总体上，该解决方案可以应用于包含基于DNA的试验的任何受体-配体试验。例如，微珠可以涂有DNA探针。这样的探针可以使主通道中流动的DNA互补靶杂交。可以使用插入染料的双链DNA或标记的DNA报告链来揭露杂交。更一般地，本装置可以是任何类型的RDT装置(POC或OTC装置)。此外，测试装置可以用于进行超出医疗诊断的分析，例如用于检测水中的毒素等。如技术人员可以认识到，这样的测试装置有潜在的许多应用。检测可以使用例如低端显微镜或智能手机来完成，以使移动”健康成为可能。
本装置此外还包括光学可读介质，其中介质包括在装置的表面上布置的材料的斑点图案。所述斑点尤其可以是喷墨点样，以确保准确放置斑点并且确保合理的制造时间。若干图案可以出现在装置上的不同位置处。因此形成的图案可以是人和/或机器可读取的。它们尤其可以编码安全信息(例如安全密钥)，或者设计为揭露指示是否已经使用装置的图案。更一般地，安全图案允许直接在测试装置上编码信息，因此更难仿制或伪造，并且该安全图案可以因此对检测伪造或假冒的测试或信号化欺骗测试(例如已经使用的测试)是有用的。
在实施例中，测试装置还包括覆盖斑点图案的的覆盖件，其中该覆盖件透光。形成图案的材料斑点因此位于覆盖件下方，这使得它们难以复制或仿制。图案(即密钥)例如可以配合SU-8 3010表面或SU-8 3050表面中结构化的400μm宽的通道(它的宽度总体上将小于1mm)。斑点的尺寸足够小，以提供足够的密钥元件。每个元件需要仅少许液滴，这在少许缺陷情况下导致良好光学对比度，因此导致在用配备有外部的、廉价的微距镜头的智能手机成像时可见的密钥。
2.2制造
其上形成主流路径12的表面是典型地以下材料之一的表面：聚合物(例如SU-8聚合物)、二氧化硅或玻璃。可以预期其他材料，诸如例如金属涂层。然而，金属涂层可能需要更复杂的制造方法(例如清洁室或复杂工艺)，或者需要带毒性的前驱物。
常规制造方法可以用于制造本装置，包含注塑和热压印。还可以使用3D打印，但是结构15和16可能需要在这种情况下略微倒圆。然而，人们可能在实施例中想要使用各向异性的干燥蚀刻技术，以获得微珠集成的精确结构14、26。
尤其可以有利地使用硅的单步骤各向异性干燥蚀刻(例如DRIE)，因为它们仅需要单一掩模并且提供了高分辨率图案化。特别地，硅的单步骤各向同性蚀刻允许获得底切和悬垂掩模层，以创建部分闭合的微珠集成沟槽和通道。
还可以使用SU-8的单步骤图案化，这还允许获得可靠的毛细管阀。可以混合这两者技术。即，可靠阀、微流体通道和深毛细泵可以由于SU-8(其具有高体积容量)而被获得，而精确的微珠集成结构可以通过DRIE来获得。
例如，实施例中，芯片测得19.5×9.4mm2，并且包括装载垫11、21，具有嵌入在主通道12或分流通道(未示出)中的电极的微通道12、22、23，毛细泵13、24、通风口，覆盖薄膜，以及与卡边缘插座配对的电接触件。硅基板用于利用微机械工艺以及Si和SiO2的良好性质，诸如具有锥形侧壁轮廓的通道蚀刻、毛细管填充的SiO2的亲水性、热稳定性和化学稳定性、机械鲁棒性、SiO2表面与许多生物分子的相容性、以及定义明确且可靠的化学成分。
在制造工艺中，在硅中使用TMAH各向异性蚀刻通道，并且由热氧化来电钝化通道。电极由金属蒸镀来图案化，并且在共形涂层和图案化单层光刻胶后被剥离。在金属沉积之前，引入较短的各向同性SiO2蚀刻，以辅助剥离电极并且使电极凹陷。优化光刻参数以在20μm深的沟槽中实现至少5μm最小特征尺寸。遵循切片和清洁步骤，在45℃时层压亲水的干膜覆盖件，以密封微流体结构。SEM检查示出了覆盖薄膜完美地遮盖在通道和毛细泵上。由于凹陷步骤，电极示出了最小化的边缘缺陷和非常平坦的表面外貌。
在变型中，使用金属剥离或金属蚀刻工艺，在具有SiO2钝化层的平坦的Si表面上图案化电极。然后使用附加的工艺(诸如SU-8或干膜抗蚀剂的光刻图案化)来图案化微流体结构。尽管不是优选的，但是电极还可以在覆盖基板(或薄膜)上来图案化，并且然后使用芯片或晶片接合技术(例如薄膜层压、阳极接合、直接接合、热塑接合、粘合剂接合等)接合到携带微流体结构的基板。在已经有需要电极的芯片功能(例如微型加热器、电泳或电润湿的电极、或者电流测量、阻抗测量、或电化学传感的电极等)的情况下，总体上液体监测的电极可以与其他电极图案或导电层一起被图案化。
如本文所描述的方法可以用于微流体装置的制造，尤其基于晶片的芯片。得到的芯片可以例如由制造机以原始的晶片形式(换言之，具有多个未封装的芯片的单个晶片)分配为裸露的裸芯，或者以封装的形式来分配。在后一种情况下，将芯片安装在单个芯片封装件(诸如塑料载体)或多芯片封装件中。在任何情况下然后可以将芯片与其他芯片或其他微流体元件(管端口、泵等)集成，即使对自主芯片的应用是优选的，也可以作为(a)中间产品或(b)终端产品的部件。
虽然已经参考有限个实施例、变型和附图来描述本发明，本领域技术人员将会理解到，在不脱离本发明的范围的情况下可以做出各种改变并且可以等同替换。特别是，在不脱离本发明的范围的情况下，在给定实施例、变型中列举的或附图中所示出的特征(像是装置或像是方法)可以结合或替换另一个实施例、变型或附图中的另一特征。因此可以预期关于任何上述实施例或变型所述的特征的各种组合，这些组合仍然在所附权利要求的范围内。此外，在不脱离本发明的范围的情况下，可以做出许多些许修改以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此，预期的是，本发明不限于公开的特定实施例，而是本发明将包含落入所附权利要求的范围内的所有实施例。此外，可以预期除了上面明确触及的之外的许多其他变型。例如，本发明要求保护的微流体芯片可以制造为微流体探针。

Claims (24)

1.一种微流体芯片，包括：
主微流体通道，其在所述芯片的一侧上；以及
微珠集成系统，其布置在所述芯片的所述一侧上，所述微珠集成系统包括横向于所述主微流体通道且与所述主微流体通道流动连通以便与其构成交叉口的辅助微流体通道，由在所述主微流体通道中布置的结构化元件来定界所述交叉口，所述结构化元件配置为：
在所述交叉口处保留微珠悬浮液中流动的微珠，所述微珠悬浮液在所述辅助微流体通道中前进且通过所述交叉口；并且
让在所述主微流体通道中前进的液体穿过所述结构化元件通过所述交叉口。
2.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
结构化元件包括突出元件，所述突出元件从所述主微流体通道的下部壁突出。
3.根据权利要求2所述的微流体芯片，其中：
所述突出元件沿着跨越所述主微流体通道的两个平行线延伸，所述线部分地定界所述交叉口，其中所述突出元件彼此间隔开以便形成开口以让液体穿过其通行。
4.根据权利要求3所述的微流体芯片，其中：
所述突出元件具有在4和18μm之间的平均直径，在所述两个平行线的每一个中的两个连续的突出元件之间的平均间隙是在2和8μm之间，所述两个平行线以12和50μm之间的平均距离来间隔开。
5.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
所述主微流体通道包括横向的、抗湿的毛细结构，所述毛细结构在所述主微流体通道与所述交叉口相邻的边缘侧壁处形成。
6.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中所述芯片还包括：
样品装载区域，其在所述交叉口的一侧与所述主微流体通道流动连通；以及
毛细泵，其在所述交叉口的另一侧与所述主微流体通道流动连通，借此所述主微流体通道将所述样品装载区域连接到所述毛细泵，由此限定从所述样品装载区域延伸到所述毛细泵的液体流动方向D。
7.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
所述辅助微流体通道是第一辅助微流体通道，并且
所述微珠集成系统还包括：
微珠悬浮液装载区域，其在所述主微流体通道的一侧上并且经由所述第一辅助微流体通道与所述主微流体通道流动连通；以及
一个或多个第二辅助微流体通道，其在所述主微流体通道的另一侧上并且与所述交叉口流动连通。
8.根据权利要求7所述的微流体芯片，其中所述微珠集成系统还包括：
辅助毛细泵，其在所述主微流体通道的所述另一侧上并且经由所述一个或多个第二辅助微流体通道与所述交叉口流动连通。
9.根据权利要求8所述的微流体芯片，其中：
所述第一辅助微流体通道具有到所述交叉口的开口，并且所述一个或多个第二辅助微流体通道分别具有到所述交叉口的一个或多个第二开口，所述一个或多个第二开口配备在所述主微流体通道的在所述交叉口的水平处的侧壁中，其中所述一个或多个第二开口中的每一个比所述第一开口更窄。
10.根据权利要求7所述的微流体芯片，其中：
所述第一辅助微流体通道实质上垂直于所述主微流体通道在所述交叉口的水平处的部分延伸。
11.根据权利要求7所述的微流体芯片，其中：
在所述芯片的所述一侧上，所述微珠悬浮液装载区域至少部分地由在所述微珠悬浮液装载区域的外围处布置的抗湿结构来围绕。
12.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
所述辅助微流体通道经由朝向所述交叉口加宽的锥形部分与所述交叉口流动连接。
13.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
考虑从所述主微流体通道中的液体装载点延伸到所述交叉口的液体流动方向D，所述主微流体通道连续地展示：收缩件和锥形部分，所述锥形部分朝向所述交叉口加宽。
14.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
所述微珠集成系统还包括多个辅助微流体通道，每个辅助微流体通道横向于所述主微流体通道并且在所述主微流体通道的一侧与所述主微流体通道流动连通，以便与其一起形成相应的交叉口，所述交叉口的每一个由在所述主微流体通道中布置的结构化元件定界并且配置为：
在所述交叉口的每一个处，保留微珠悬浮液中流动的微珠，所述微珠悬浮液在所述辅助微流体通道中的相应一个中前进且通过所述交叉口的每一个；以及
让在所述主微流体通道中前进的液体穿过定界它的所述结构化元件来通过所述交叉口的每一个。
15.根据权利要求14所述的微流体芯片，其中：
所述相应交叉口的两个相邻交叉口由结构化元件的单个线来部分定界，所述结构化元件包括从所述主微流体通道的下部壁突出的元件。
16.根据权利要求14所述的微流体芯片，其中：
所述相应交叉口的两个连续交叉口由结构化元件的平行线的相应对来定界，所述结构化元件包括从所述主微流体通道的下部壁突出的元件，以便所述结构化元件的平行线的每一对部分地定界所述交叉口中的一个。
17.根据权利要求1所述的微流体芯片，其中：
所述芯片还包括在所述交叉口处俘获的微珠。
18.根据权利要求17所述的微流体芯片，其中：
所述俘获的微珠实质上形成微珠的单层，所述主微流体通道和所述辅助通道具有相同深度，该深度小于所述微珠的平均直径的两倍。
19.根据权利要求17所述的微流体芯片，其中：
所述芯片用覆盖所述交叉口的薄膜来部分地密封。
20.根据权利要求18所述的微流体芯片，其中：
所述薄膜是层压的干膜抗蚀剂。
21.一种在根据权利要求1的微流体芯片中集成受体的方法，所述方法包括：
在所述辅助微流体通道中装载微珠悬浮液，用于所述微珠悬浮液在所述辅助微流体通道中前进并且通过所述交叉口，使得在所述微珠悬浮液中的微珠在所述交叉口处被俘获，其中所述微珠包括所述受体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法还包括：
用覆盖所述交叉口的薄膜来部分密封所述芯片。
23.根据权利要求21所述的方法，其中：
部分密封所述芯片包括层压所述薄膜，所述薄膜是干膜抗蚀剂。
24.根据权利要求17所述的微流体芯片，其中：
所述俘获的微珠包括受体，
所述方法包括：
在所述主微流体通道中装载包括分析物的液体，使该液体沿着所述主微流体通道前进、通过所述交叉口并且在那里与所述俘获的微珠的受体相互作用。
CN201780069958.8A 2016-11-03 2017-10-19 具有微珠集成系统的微流体芯片和芯片中集成受体的方法 Active CN109937092B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/342,403 US9770717B1 (en) 2016-11-03 2016-11-03 Microfluidic chip with bead integration system
US15/342,403 2016-11-03
PCT/IB2017/056502 WO2018083563A1 (en) 2016-11-03 2017-10-19 Microfluidic chip with bead integration system

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109937092A true CN109937092A (zh) 2019-06-25
CN109937092B CN109937092B (zh) 2021-07-30

Family

ID=59886712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780069958.8A Active CN109937092B (zh) 2016-11-03 2017-10-19 具有微珠集成系统的微流体芯片和芯片中集成受体的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9770717B1 (zh)
JP (1) JP6924263B2 (zh)
CN (1) CN109937092B (zh)
DE (1) DE112017004280B4 (zh)
GB (1) GB2570596B (zh)
WO (1) WO2018083563A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111933774A (zh) * 2020-07-06 2020-11-13 深圳市隆利科技股份有限公司 流体制备led显示器的方法和系统
CN113145288A (zh) * 2021-03-11 2021-07-23 武汉理工大学 一种新型微珠筛选装置及方法
CN117607223A (zh) * 2024-01-22 2024-02-27 南昌航空大学 一种基于整体柱富集分离的自驱动微流控系统

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9770717B1 (en) * 2016-11-03 2017-09-26 International Business Machines Corporation Microfluidic chip with bead integration system

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096081A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-22 Lavallee Guy P. Integrated microfluidic, optical and electronic devices and method for manufacturing
CN1603818A (zh) * 2003-09-30 2005-04-06 国际商业机器公司 微细制造的流控结构
CN101078031A (zh) * 2006-05-22 2007-11-28 索尼株式会社 微流路系统
CN101275929A (zh) * 2007-03-28 2008-10-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吸附微阵列
CN101765762A (zh) * 2007-04-16 2010-06-30 通用医疗公司以马萨诸塞州通用医疗公司名义经营 使粒子在微通道中聚集的系统和方法
US20110243790A1 (en) * 2007-06-29 2011-10-06 The Trustees Of Columbia University Microfluidic device for counting biological particles
CN104093487A (zh) * 2012-02-03 2014-10-08 安捷伦科技有限公司 带有独立流体管的微机械加工流通池
US20140332098A1 (en) * 2011-08-30 2014-11-13 David Juncker Method and system for pre-programmed self-power microfluidic circuits
CN108088824A (zh) * 2008-03-14 2018-05-29 科隆迪亚戈有限公司 一种用于检测分析物的系统

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6632655B1 (en) * 1999-02-23 2003-10-14 Caliper Technologies Corp. Manipulation of microparticles in microfluidic systems
CA2290731A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
US20070102362A1 (en) * 2003-09-01 2007-05-10 Kazuhiro Iida Chip
JP2007108075A (ja) * 2005-10-14 2007-04-26 Sharp Corp 分析用マイクロチップ及びこれを用いた分析用マイクロチップ装置並びにその再利用方法
EP1965920A2 (en) * 2005-10-22 2008-09-10 Core-Microsolutions, Inc. Droplet extraction from a liquid column for on-chip microfluidics
JP2007163459A (ja) * 2005-11-18 2007-06-28 Sharp Corp 分析用マイクロチップ
JP4944603B2 (ja) * 2006-12-28 2012-06-06 キヤノン株式会社 生化学反応容器
JP4869982B2 (ja) * 2007-03-01 2012-02-08 株式会社生体分子計測研究所 検査キット
JP5082570B2 (ja) * 2007-04-27 2012-11-28 三菱化学株式会社 マイクロリアクター、並びに、それを用いた多段階酵素反応方法、及び、糖鎖連続合成方法
WO2011091037A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 President And Fellows Of Harvard College Rapid pathogen diagnostic device and method
US8614056B2 (en) 2010-03-24 2013-12-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Microfluidic method for measurement or detection involving cells or biomolecules
JP5726431B2 (ja) * 2010-03-31 2015-06-03 一般財団法人電力中央研究所 標的検出装置及び標的検出方法
GB201311680D0 (en) * 2013-06-28 2013-08-14 Ibm Fabrication of a microfluidic chip package or assembly with separable chips
US9770717B1 (en) * 2016-11-03 2017-09-26 International Business Machines Corporation Microfluidic chip with bead integration system

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096081A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-22 Lavallee Guy P. Integrated microfluidic, optical and electronic devices and method for manufacturing
CN1603818A (zh) * 2003-09-30 2005-04-06 国际商业机器公司 微细制造的流控结构
CN101078031A (zh) * 2006-05-22 2007-11-28 索尼株式会社 微流路系统
CN101275929A (zh) * 2007-03-28 2008-10-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吸附微阵列
CN101765762A (zh) * 2007-04-16 2010-06-30 通用医疗公司以马萨诸塞州通用医疗公司名义经营 使粒子在微通道中聚集的系统和方法
US20110243790A1 (en) * 2007-06-29 2011-10-06 The Trustees Of Columbia University Microfluidic device for counting biological particles
CN108088824A (zh) * 2008-03-14 2018-05-29 科隆迪亚戈有限公司 一种用于检测分析物的系统
US20140332098A1 (en) * 2011-08-30 2014-11-13 David Juncker Method and system for pre-programmed self-power microfluidic circuits
CN104093487A (zh) * 2012-02-03 2014-10-08 安捷伦科技有限公司 带有独立流体管的微机械加工流通池

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU HAO-BING ET AL: "Manipulating liquid plugs in microchannel with controllable air vents", 《BIOMICROFLUIDICS》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111933774A (zh) * 2020-07-06 2020-11-13 深圳市隆利科技股份有限公司 流体制备led显示器的方法和系统
CN111933774B (zh) * 2020-07-06 2022-09-23 深圳市隆利科技股份有限公司 流体制备led显示器的方法和系统
CN113145288A (zh) * 2021-03-11 2021-07-23 武汉理工大学 一种新型微珠筛选装置及方法
CN113145288B (zh) * 2021-03-11 2023-11-03 武汉理工大学 一种新型微珠筛选装置及方法
CN117607223A (zh) * 2024-01-22 2024-02-27 南昌航空大学 一种基于整体柱富集分离的自驱动微流控系统
CN117607223B (zh) * 2024-01-22 2024-04-09 南昌航空大学 一种基于整体柱富集分离的自驱动微流控系统

Also Published As

Publication number Publication date
DE112017004280B4 (de) 2023-06-01
CN109937092B (zh) 2021-07-30
GB2570596A (en) 2019-07-31
DE112017004280T5 (de) 2019-05-29
GB2570596B (en) 2020-12-16
US9770717B1 (en) 2017-09-26
WO2018083563A1 (en) 2018-05-11
JP2020501115A (ja) 2020-01-16
JP6924263B2 (ja) 2021-08-25
GB201905496D0 (en) 2019-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109937092A (zh) 具有微珠集成系统的微流体芯片
US20180099272A1 (en) Reagent storage in microfluidic systems and related articles and methods
US9933422B2 (en) Assay devices with integrated sample dilution and dilution verification and methods of using same
Noh et al. Metering the capillary-driven flow of fluids in paper-based microfluidic devices
EP2646152B1 (en) Sample metering device and assay device with integrated sample dilution
Hemmig et al. Transposing lateral flow immunoassays to capillary-driven microfluidics using self-coalescence modules and capillary-assembled receptor carriers
US11156559B2 (en) Diagnostic test device with patterned material spots
US9061283B2 (en) Sample metering device and assay device with integrated sample dilution
Chen et al. Microfluidic inverse phase ELISA via manipulation of magnetic beads
US20040258571A1 (en) Fluidic arrays and method of using
JP2007285792A (ja) マイクロチップ
JP2004509335A (ja) 複数のフローストリーム間の流体界面の回転操作のための微小流体デバイス
JP2009175138A (ja) マイクロチップ
US20100298163A1 (en) Microfluidic microarray system and method for the multiplexed analysis of biomolecules
Mora et al. Patterning and modeling three-dimensional microfluidic devices fabricated on a single sheet of paper
US9778271B2 (en) Ratiometric immunoassay method and blood testing device
US11351540B2 (en) Covert codes based on electrical sensing of patterned materials in microfluidic devices
Nguyen et al. Multifunctional droplet microfluidic platform for rapid immobilization of oligonucleotides on semiconductor quantum dots
US20080160623A1 (en) Method and device for bioanalyte quantification by on/off kinetics of binding complexes
Chen Microfluidic Polymer-and Paper-Based Devices for in-vitro diagnostics
Seidel Concepts for Micro analysis in Diagnostics. The Influence of Detrimental Volumes on Bio-Analytics and Technological Solutions to Minimize Volume Effects

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant