CN109928963A - 一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素b及其盐酸盐的合成方法和应用 - Google Patents
一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素b及其盐酸盐的合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B及其盐酸盐的合成方法和应用。以尿石素B为母体,以1,3‑二溴丙烷为柔性碳链,通过烷基化反应,得到溴丙烷化尿石素B,所述溴丙烷化尿石素B以甲基哌啶为水溶性末端,通过氨基化反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B,其结构为所述三碳链甲基哌啶尿石素B与氯化氢—乙酸乙酯通过酸碱成盐反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,其结构式为该化合物水溶性好,对金黄色葡萄球菌、福氏志贺氏菌、单核增生李斯特菌、大肠埃希菌、表皮葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌均有很好的抗菌活性。该化合物合成工艺简单成本较低,可以运用于工业化生产,增加现有抗菌药物来源。
Description
技术领域
本发明属于合成抗菌药物领域,具体涉及三碳链甲基哌啶尿石素B及其盐酸盐的合成方法和应用。
背景技术
早在上个世纪四十年代青霉素成为第一种应用于临床的抗生素,挽救了无数人的生命,但随着时间推移细菌耐药性越来越强,现在98%金黄色葡萄球菌对青霉素耐药,因此获取新型抗菌化合物势在必行。
1932年德国化学家杜马克发现“百浪多息”具有抗菌活性,从此掀开了以磺胺类药物为代表的药物化学里程碑。近几十年来有无数抗菌被合成或改造成功。因此通过合成获得新型抗菌药物已成为药学工作者不可或缺的手段。
尿石素B最开始在羊肾中分离得到,有文献报道4μg尿石素B能够抑制耶尔森氏菌的脉动能力。并且经过科研工作者不懈努力,尿石素B已经能够被人工合成,这极大地降低了获取尿石素的成本,也让研究尿石素活性的抗菌活性研究成本大大降低。
虽然有文献报道了尿石素的抗菌潜力,但是尿石素水溶性很差抗菌活性试验难以顺利开展,因此改造尿石素的水溶性和生物利用度成为科研人员必须突破的难关。
甲基哌嗪是抗菌药物利福霉素的中间体,而甲基哌啶与甲基哌嗪结构上只相差一个分子,与吗啡啉等都是常用于药物合成的水溶性基团,并主要用于改造化合物水溶性和生物利用度。因此用甲基哌啶作为抗菌化合物末端有其理论上的可行性。
尿石素B母环为刚性结构,对其进行修饰或改造又不破坏其结构,只能利用其唯一的一个酚羟基作为反应位点,而甲基哌啶不能与其直接发生反应;1,3-二溴丙烷是有机合成中常用的柔性链,既能与酚羟基反应又能与甲基哌啶反应,因此引入柔性链将两个分子拼合是不可或缺的手段。
发明内容
本发明目的是提供一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B及其盐酸盐的合成方法和应用,以通过化学合成的方法获得抗菌药物,增加现在抗菌药物的来源。
本发明采用的技术方案如下:
本发明第一方面提供一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B,其结构式如下式1:
本发明第二方面提供上述抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,其结构式如下式4:
本发明第三方面提供上述抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐的合成方法,具体如下:
以尿石素B为母体,以1,3-二溴丙烷为柔性碳链,通过烷基化反应,得到溴丙烷化尿石素B,所述溴丙烷化尿石素B再以甲基哌啶为极性末端,通过氨基化反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B,所述三碳链甲基哌啶尿石素B与氯化氢—乙酸乙酯通过酸碱成盐反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐;
具体合成方法包括以下步骤:
(1)溴丙烷化尿石素B(3)合成:
取反应物尿石素B(2)、1,3-二溴丙烷、碳酸钾按摩尔比1:4:4,总反应物(g)与丙酮(ml)按1:2于圆底烧瓶中60℃回流2小时,薄层色谱检验是否反应完全,检验标准为淡蓝色尿石素B荧光斑点消失,反应完全后旋干丙酮,将固体粉末倒入烧杯加石油醚搅拌,用布氏漏斗抽滤除去过量1,3-二溴丙烷,所得固体再倒入烧杯加水搅拌,再用布氏漏斗抽滤得到滤饼,滤饼烘干得到溴丙烷化尿石素B的粗样品;
(2)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的合成:
取上述溴丙烷化尿石素B粗样品与4-甲基哌啶、碳酸钾按摩尔比1:2:2,总反应物(g)与乙腈(ml)按1:2于圆底烧瓶中在60℃下回流加热反应2小时,期间薄层检查极性斑点和非极性斑点比例不再变化时停止反应,反复加入乙腈将其旋干后加入等质量硅胶,反复加入二氯甲烷将混合体系旋成粉末状;
(3)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的纯化:
将步骤(2)所得产物以硅胶(200-300目)为固定相过柱纯化,以乙酸乙酯和石油醚为流动相进行正向洗脱,洗脱比例依次为石油醚、石油醚:乙酸乙酯=8:1、石油醚:乙酸乙酯=4:1、乙酸乙酯,薄层检测单一斑点后旋干,反复3次加二氯甲烷旋干将其残留溶剂带走,得到该单体化合物,分子式为C22H25O3N;
(4)三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐(4)的合成:
将三碳链甲基哌啶尿石素B溶解在乙酸乙酯中制成饱和溶液,再缓慢加入过量氯化氢——乙酸乙酯溶液形成乳白色絮状沉淀,抽滤得到纯白色结晶固体,烘干后得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,该化合物分子式为C22H26O3NCl。
上述方法的反应流程如下:
本发明第四方面提供上述三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐在抗菌中的应用,特别地,对金黄色葡萄球菌ATCC25923、福氏志贺氏菌BNCC108831、单核增生李斯特菌CMCC54002、大肠埃希菌ATCC25922、表皮葡萄球菌AB208188、鼠伤寒沙门氏菌CMCC50115均有很好的抗菌活性。
本发明的有益效果在于:上述三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐作为一种新型抗菌药物,增加了抗菌药物的来源,合成工艺较为简单易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐合成线路图。
图2为本发明三碳链甲基哌啶尿石素B核磁共振氢谱。
图3为本发明三碳链甲基哌啶尿石素B核磁共振碳谱。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明,而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐的合成方法
(1)溴丙烷化尿石素B(3)合成:
取反应物尿石素B(2)、1,3-二溴丙烷、碳酸钾按摩尔比1:4:4,总反应物(g)与丙酮(ml)按1:2于圆底烧瓶中60℃回流2小时,薄层色谱检验是否反应完全,检验标准为淡蓝色尿石素B荧光斑点消失,反应完全后旋干丙酮,将固体粉末倒入烧杯加石油醚搅拌,用布氏漏斗抽滤除去过量1,3-二溴丙烷,所得固体再倒入烧杯加水搅拌,再用布氏漏斗抽滤得到滤饼,滤饼烘干得到溴丙烷化尿石素B的粗样品。
(2)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的合成:
取上述溴丙烷化尿石素B粗样品与4-甲基哌啶、碳酸钾按摩尔比1:2:2,总反应物(g)与乙腈(ml)按1:2于圆底烧瓶中在60℃下回流加热反应2小时,期间薄层检查极性斑点和非极性斑点比例不再变化时停止反应,反复加入乙腈将其旋干后加入等质量硅胶,反复加入二氯甲烷将混合体系旋成粉末状。
(3)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的纯化:
将步骤(2)所得产物以硅胶(200-300目)为固定相过柱纯化,以乙酸乙酯和石油醚为流动相进行正向洗脱,洗脱比例依次为石油醚、石油醚:乙酸乙酯=8:1、石油醚:乙酸乙酯=4:1、乙酸乙酯,薄层检测单一斑点后旋干,反复3次加二氯甲烷旋干将其残留溶剂带走,得到该单体化合物,分子式为C22H25O3N。
将上述步骤(3)纯化所得产物进行核磁共振氢谱和碳谱分析:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.17~8.27(m,3H,Ar-H),7.85(t,1H,Ar-H),7.56(t,1H,Ar-H),6.93(d,2H,Ar-H),4.06(t,2H,-O-CH2-),2.81(d,2H,-CH2-),2.39(t,2H,-CH2-),1.82~1.87(m,4H,-CH2-),1.54(d,2H,-CH2-),1.27(s,1H,-CH-),1.09(m,2H,-CH2-),0.85(d,3H,-CH3).
13CNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=161.03,160.92,152.49,135.71,135.20,130.11,128.44,125.10,122.34,119.65,113.05,110.98,102.31,67.00,55.04,53.89,34.39,30.82,26.65,22.26.
根据核磁共振氢谱可知:1)氢的总个数共有25个;2)6.92至8.27共出现7个苯环氢;3)1.09至4.07共出现14个亚甲基氢;4)1.27出现1个次甲基氢;5)0.85出现3个甲基氢。
根据核磁共振碳谱可知:1)碳谱中虽然碳的总个数(20个)和分子式C22H25O3N结构(22个)相差两个,但甲基哌啶环内,以氮原子和次甲基的连线为对称轴的四个亚甲基为分子内对称,碳谱特征峰重合,因此总数与实际符合;2)重合的55.04、34.39特征峰变高证实上述1)中结论。
综合上述分析,经过步骤(1)、(2)、(3)合成了产物三碳链甲基哌啶尿石素B,合成路径为:
(4)三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐(4)的合成:
将三碳链甲基哌啶尿石素B溶解在乙酸乙酯中制成饱和溶液,再缓慢加入过量氯化氢——乙酸乙酯溶液形成乳白色絮状沉淀,抽滤得到纯白色结晶固体,烘干后得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,该化合物分子式为C22H26O3NCl。
由上述三碳链甲基哌啶尿石素B经过步骤(4)合成目标产物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,合成路径为:
实施例2三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐的抗菌应用
(1)菌株
金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、表皮葡萄球菌AB208188、福氏志贺氏菌BNCC108831、肺炎克雷伯菌RM3017,均来自武汉大学生命科学院;大肠埃希菌CMCC44102、单核增生李斯特菌CMCC54002、鼠伤寒沙门氏菌CMCC50115购于北京普天生物科技有限公司。
(2)菌悬液制备
取上述各甘油冻存菌分别划线接种至营养琼脂平板,37℃培养18h至24h,分别挑取单菌落接种至营养肉汤,37℃培养至对数生长期,5000rpm离心6min,收集菌体,用磷酸盐缓冲液(PBS)洗两次后重悬,调整菌液浓度均为1×106CFU/mL,备用。
(3)最低抑菌浓度(Minimal inhibition concentration,MIC)的测定
采用微量肉汤稀释法。用Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基将合成的三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐10mg/mL按照二倍稀释依次配制成5、2.5、1.25、0.625、0.3125、0.156、0.078、0.039mg/mL,将阳性对照药万古霉素分别配制成2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.0156、0.0078、0.0039及0.00195mg/mL。取96孔板,每孔加入上述药物100μL,再加入稀释好的菌液100μL,混匀后于37℃,130rpm摇床培养24h。以只有菌液不加药液作为空白阳性对照,以只有培养基作为空白阴性对照,以相应梯度药液作为药物阴性对照。肉眼观察,以加入药液后孔内澄清透明的最小稀释浓度作为MIC,实验设三个复孔,取平均值。
(3)最低杀菌浓度(Minimum bactericidal concentration,MBC)的测定
将MIC项下肉眼观察无菌生长的培养液,划线接种于营养琼脂培养基,37℃培养18—24h。以琼脂平板内无细菌生长的最小药物浓度作为MBC值。
(4)最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)测试结果
结论:合成的三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐对受试的八种菌株有不同程度的抑制作用,且MBC/MIC均<4,说明这些菌株对药物均没有耐受性。其中该化合物对金黄色葡萄球菌ATCC25923、福氏志贺氏菌BNCC108831、单核增生李斯特菌CMCC54002抑制活性最为突出,且对大肠埃希菌ATCC25922、表皮葡萄球菌AB208188、鼠伤寒沙门氏菌CMCC50115的抑制作用与对照药万古霉素接近。且该化合物在初始浓度10mg/mL时依然有良好的水溶性,结合其抗菌性能,有望进一步开发成为有效抗菌药物。
Claims (6)
1.一种抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B,其特征在于:其结构式如下式1所示:
2.权利要求1所述的抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,其特征在于:其结构式如下式4所示:
3.权利要求2所述的抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐的合成方法,其特征在于:以尿石素B为母体,以1,3-二溴丙烷为柔性碳链,通过烷基化反应,得到溴丙烷化尿石素B,所述溴丙烷化尿石素B以甲基哌啶为水溶性末端,通过氨基化反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B,所述三碳链甲基哌啶尿石素B与氯化氢—乙酸乙酯通过酸碱成盐反应,得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐;
具体合成方法包括以下步骤:
(1)溴丙烷化尿石素B(3)合成:
取反应物尿石素B(2)、1,3-二溴丙烷、碳酸钾按摩尔比1:4:4,总反应物(g)与丙酮(ml)按1:2于圆底烧瓶中60℃回流2小时,薄层色谱检验是否反应完全,检验标准为淡蓝色尿石素B荧光斑点消失,反应完全后旋干丙酮,将固体粉末倒入烧杯加石油醚搅拌,用布氏漏斗抽滤除去过量1,3-二溴丙烷,所得固体再倒入烧杯加水搅拌,再用布氏漏斗抽滤得到滤饼,滤饼烘干得到溴丙烷化尿石素B的粗样品;
(2)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的合成:
取上述溴丙烷化尿石素B粗样品与4-甲基哌啶、碳酸钾按摩尔比1:2:2,总反应物(g)与乙腈(ml)按1:2于圆底烧瓶中在60℃下回流加热反应2小时,期间薄层检查极性斑点和非极性斑点比例不再变化时停止反应,反复加入乙腈将其旋干后加入等质量硅胶,反复加入二氯甲烷将混合体系旋成粉末状;
(3)三碳链甲基哌啶尿石素B(1)的纯化:
将步骤(2)所得产物以硅胶(200-300目)为固定相过柱纯化,以乙酸乙酯和石油醚为流动相进行正向洗脱,洗脱比例依次为石油醚、石油醚:乙酸乙酯=8:1、石油醚:乙酸乙酯=4:1、乙酸乙酯,薄层检测单一斑点后旋干,反复3次加二氯甲烷旋干将其残留溶剂带走,得到该单体化合物,分子式为C22H25O3N;
(4)三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐(4)的合成:
将三碳链甲基哌啶尿石素B溶解在乙酸乙酯中制成饱和溶液,再缓慢加入过量氯化氢——乙酸乙酯溶液形成乳白色絮状沉淀,抽滤得到纯白色结晶固体,烘干后得到三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐,该化合物分子式为C22H26O3NCl。
4.权利要求3所述的抗菌药物三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐的合成方法,其特征在于:所述合成过程如下所示:
5.根据权利要求3或4所述方法合成的三碳链甲基哌啶尿石素B盐酸盐在抗菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述菌种为金黄色葡萄球菌ATCC25923、福氏志贺氏菌BNCC108831、单核增生李斯特菌CMCC54002、大肠埃希菌ATCC25922、表皮葡萄球菌AB208188、鼠伤寒沙门氏菌CMCC50115。
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