CN109925512A - 一种新型的阿司匹林二维纳米载药和缓释体系 - Google Patents

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胡丽芳
王丽平
何杰
朱继超
刘柳
陈小平
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Abstract

本发明涉及一种具有二维片状结构的双金属氢氧化物(Layered Double Hydroxides，简称LDHs)载体材料及其制备方法，本发明的特点是具有超大比表面积的二维双金属氢氧化物，表面丰富的羟基能与具有羰基基团的阿司匹林相互作用，实现二维双金属氢氧化物对阿司匹林的负载及缓释，起到延长阿司匹林药物的释放。该制备方法工艺简便，能够使二维双金属氢氧化物与阿司匹林均匀复合，实现缓释效果，扩展了纳米材料，特别是二维材料在生物医学领域的应用。

Description

一种新型的阿司匹林二维纳米载药和缓释体系
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及具有二维片状结构的双金属氢氧化物为载体构建一种高效、稳定、缓释的载药体系及制备方法。
背景技术
药物释放体系是一种新型的给药途径，能够实现药物选择性地作用于病变部位，并按需精确控释或缓释，这种体系能够保持血液中药物的有效浓度，延长药物作用时间，因而使药物达到最佳治疗效果，同时减少系统毒性，充分满足临床的需要，为广大患者防病治病提供有力保证；而传统的给药方式(口服或注射)往往使血液中药物浓度大幅波动，药物的利用率、安全性、有效性大大降低。构建一种新型、稳定、缓释的载药体系是研究的热点和必然趋势。
二维片状双金属氢氧化物(Layered Double Hydroxides，简称LDHs)，具有高的比表面积、大量配位不饱和的表面原子、纳米级厚度的平面结构、良好的液相分散性以及确定的暴露面等优势，使得其成为近年来的热门材料。二维片状双金属氢氧化物在光学、电学、磁学等领域均有广泛的应用。二维双金属氢氧化物表面具有丰富的羟基可以与很多带有羟基或羰基的药物相互作用构成纳米载药体系，这将对研究药物的缓释性能具有重要意义。目前将双金属氢氧化物用作药物缓释体系的研究有很多。例如，CN 103505741 A公开了一种表面修饰聚乙二醇衍生物的替加氟-层状双金属氢氧化物纳米杂化物及其制备；CN106552269 A公开了一种pH敏感型Fe3O4@LDH负载甲氨碟呤的纳米药物颗粒、制备方法及其应用；CN 104823970 A公开了一种载药Pickering乳液的制备方法。然而这些缓释体系对目标药物的缓释效果在不同程度上存在一些缺陷。
阿司匹林是非甾体抗炎药，可以解热镇痛，用于治感冒、发热、头痛、关节痛；用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛；应用于血管形成术及旁路移植术也有校，故俗称它为“万灵药”。根据其能够抑制血小板聚集和抗血栓形成的特点，可制成缓释药物治疗相应的慢性病。根据LDHs的结构和它的相关性质，可以将药物负载到它的层间。本发明研究LDHs纳米片对阿司匹林的载药性能，开发出新的高效的药物缓释载体。LDHs纳米片(nanosheets)可用作自组装制备功能材料的单体单元。大量的初期的科学研究成果表明，LDHs纳米片与药物形成的LDHs纳米杂化物，由于LDHs的通道内部空间利用率得到了很大的提高，所以载药量也得到了提高。
本发明采用剥离-重组法制备阿司匹林-LDHs纳米片复合物，制备了阿司匹林-LDHs(1:1)和阿司匹林-LDHs(1:2)，阿司匹林-LDHs(1:5)复合物，阿司匹林与纳米片结合较好，起到了良好的缓释效果，一定程度上可以起到对阿司匹林的缓释效果。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术问题，构建一种可减缓阿司匹林的释放，提高利用率，从而减少用药次数的新型、稳定的载药体系。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
(1)将六水合硝酸镍(Ni(NO3)2·6H2O)、钛酸四丁酯(Ti(OC4H9)4)、三乙醇胺(N(C2H4OH)3)，以摩尔比n(Ni2+):n(Ti4+):n(TEA)＝5:1:6加入反应器中，使用 0.25mol·L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液pH值在8～9之间。升温到100℃，使反应体系回流冷凝48h，以上操作都在N2保护下完成。将所得到的绿色混合溶液抽滤、洗涤、中和，60℃真空干燥，得到Ni-Ti-LDHs。
(2)将步骤(1)中得到的前体Ni-Ti-LDHs加入到100mL甲酰胺溶液中，使用超声辅助剥片直至溶液中的固体消失。采用9000r/min离心，得到绿色胶体溶液，并且具有丁达尔效应，这就是纳米片胶体溶液。在上清液中加入200mL的 0.25mol·L-1的NaOH溶液和800mL的去离子水，静置，直到溶液中出现白色絮状沉淀，得到Ni-Ti-LDHs纳米片。
(3)在含有0.3768～0.9421g的LDHs原样的锥形瓶中，将0.050～0.1038g阿司匹林加入溶液中，60℃加热搅拌6h，之后静置24h。抽滤、冰水洗涤后60℃真空干燥，得到n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:1～1:5的复合物。
(4)将含有LDHs纳米片的溶胶在90℃下减压蒸馏，出去部分甲酰胺，使得纳米片沉淀出来，使其含有0.3768～1.8930g纳米片，之后与含有0.1g的阿司匹林10mL水溶液混合。60℃水浴加热搅拌6h，之后陈化24h，抽滤洗涤。在60℃真空干燥得到n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:1～1:5的纳米片复合物。
对阿司匹林-LDHs纳米片复合物的表征测试如下：
取适量载药体系阿司匹林-LDHs纳米片复合物，进行XRD表征，对该载药体系微结构特征进行评价。
取适量载药体系阿司匹林-LDHs纳米片复合物，进行电镜扫描，考察阿司匹林-LDHs纳米片复合物的形貌特征。
取适量载药体系阿司匹林-LDHs纳米片复合物，进行热重测试，考察阿司匹林的载药量和LDH的修饰量。
取适量载药体系阿司匹林-LDHs纳米片复合物，测试复合物在在pH＝7.4 与pH＝4.8的缓冲溶液中的释放性能。
对该载药体系的药物释放行为进行评价，取适量载药体系在pH＝7.4与 pH＝4.8的缓冲溶液中随着时间推移的紫外-可见吸收率。在特定时间点(20、40、 60、90、120、150、210、270、330、390、1440min)取出2ml释放介质用紫外分光光度法测定溶出溶液中药物浓度，且每次取出后都补充同等体积的新鲜缓冲液，根据300nm处的吸光度计算阿司匹林的释放量。
本发明相对于现有发明，具有以下优点：
(1)阿司匹林-LDHs纳米片复合物(1:1)、(1:2)和(1:5)复合物中阿司匹林的失重率分别是17.98％、10.60％和4.99％。
(2)该载药体系在进行阿司匹林-纳米片复合物(1:1)、(1:2)和(1:5)的制备时，每一克纳米片分别负载1.475mmoL、0.738mmoL和0.295mmoL阿司匹林。
(3)该载药体系在1400min仍具有明显缓释效果，有效改善了药物突释的缺点。
综上所述，该载药体系的构建方法简便，条件温和，较容易成功制备药物-LDHs复合物。本发明LDHs通过层间离子交换、层表物理吸附实现对阿司匹林的负载及控制释放，能够达到延长药效的目的避免药物突释本发明对纳米材料，特别是二维材料在生物医药中的更广泛应用提供参考。
附图说明
图1为本发明实施例1～3中阿司匹林-LDHs纳米片复合物XRD表征图。
图2为本发明实施例1～3中阿司匹林-LDHs纳米片复合物pH＝4.8、7.4 的缓冲溶液的释放曲线图。
图3为本发明实施例3中n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:5纳米片复合物热重分析图。
图4为本发明实施例1中二维LDHs和纳米复合物的扫描电镜图。
图5为实施例1～3的纳米复合物于PBS溶液中的释放情况。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进一步详细说明。
实施例1
Ni-Ti-LDHs的制备
将六水合硝酸镍(Ni(NO3)2·6H2O)、钛酸四丁酯(Ti(OC4H9)4)、三乙醇胺 (N(C2H4OH)3)，以摩尔比n(Ni2+):n(Ti4+):n(TEA)＝5:1:6加入反应器中，第一步在三口烧瓶中通入氮气将瓶中的空气赶尽，将7.5mL的无水乙醇和 1.390gTi(OC4H9)4的烧瓶中，在60℃下搅拌均匀；第二步向三口烧瓶中加入3.620g N(C2H4OH)3，继续搅拌均匀；第三步加入5.930g硝酸镍(Ni(NO3)2·6H2O)和40mL 去离子水。最后使用0.25mol·L-1的氢氧化钠溶液，调节溶液pH值在8～9之间。升温到100℃，使反应体系回流冷凝45h，以上操作都在N2保护下完成。将所得到的绿色混合溶液抽滤、先使用少量无水乙醇洗涤，去除反应体系中的有机物，再使用无水乙醇和去离子水1:1的混合溶液洗涤至呈中性，50℃真空干燥。
Ni-Ti-LDHs纳米片的制备
将0.5g前体Ni-Ti-LDHs加入到100mL甲酰胺溶液中，使用超声辅助剥片直至溶液中的固体消失，采用8000r/min离心，得到绿色胶体溶液，并且具有丁达尔效应，这就是纳米片胶体溶液，在上清液中加入200mL的0.25mol·L-1的NaOH 溶液和800ml的去离子水，静置，直到溶液中出现白色絮状沉淀，即为纳米片。
阿司匹林-LDHs复合物(n阿司匹林/nLDHs＝1:1)的制备
将阿司匹林与Ni-Ti-LDHs样品按摩尔比n阿司匹林/nLDHs＝1:1进行插层复合。首先将20mL去离子水直接加进含有0.3768g的LDHs原样的锥形瓶中，60℃加热搅拌，将0.1038g阿司匹林加入到上述溶液中并在60℃加热搅拌8h，之后静置20h，然后抽滤、冰水洗涤后50℃真空干燥。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物(n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:1)的制备
采用甲酰胺超声辅助剥离Ni-Ti-LDHs纳米片，将含有LDHs纳米片的溶胶在90℃下减压蒸馏，出去部分甲酰胺，使得纳米片沉淀出来，使其含有0.3768g 纳米片，之后与含有0.1g的阿司匹林10mL水溶液混合，60℃水浴加热搅拌6h，之后陈化24h，抽滤洗涤，在60℃真空干燥得到n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:1的纳米片复合物。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物于PBS溶液中的释放试验
将0.0520g的阿司匹林-LDHs纳米片复合物加入到50mL的pH＝4.8、7.4的磷酸缓冲溶液中，37℃恒温气浴振荡器20min取一次样，采取三次，然后每30min 取一次样，同样也采取三次，然后每隔lh取一次样，采取四次，最后一个样隔17.5h 后取出，将样品放于离心管中，9000r/min离心5min后取上清液，每个pH取11个样，共取33个样，用液体紫外检测器检测每个样品的上清液中阿司匹林的含量，进行镍-钛双金属氢氧化物对阿司匹林的控释性能的评估。
实施例2
Ni-Ti-LDHs的制备，Ni-Ti-LDHs纳米片的制备均按照实施例1中的方法制备。
阿司匹林-LDHs复合物(n阿司匹林/nLDHs＝1:2)的制备
将阿司匹林与Ni-Ti-LDHs样品按摩尔比n阿司匹林/nLDHs＝1:2进行插层复合。首先将20mL去离子水直接加进含有0.3768g的LDHs原样的锥形瓶中，60℃加热搅拌，将0.050g阿司匹林加入到上述溶液中并在70℃加热搅拌6h，之后静置24h，然后抽滤、冰水洗涤后60℃真空干燥。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物(n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:2)的制备
采用甲酰胺超声辅助剥离Ni-Ti-LDHs纳米片，将含有LDHs纳米片的溶胶在90℃下减压蒸馏，出去部分甲酰胺，使得纳米片沉淀出来，使其含有0.7538g 纳米片，之后与含有0.1g的阿司匹林10mL水溶液混合，60℃水浴加热搅拌6h，之后陈化24h，抽滤洗涤，在60℃真空干燥得到n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:2的纳米片复合物。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物于PBS溶液中的释放试验
将0.0520g的阿司匹林-LDHs纳米片复合物加入到50mL的pH＝5.8、7.4的磷酸缓冲溶液中，37℃恒温气浴振荡器20min取一次样，采取三次，然后每30min 取一次样，同样也采取三次，然后每隔lh取一次样，采取四次，最后一个样隔17.5h 后取出，将样品放于离心管中，9000r/min离心5min后取上清液，每个pH取11个样，共取33个样，用液体紫外检测器检测每个样品的上清液中阿司匹林的含量，进行镍-钛双金属氢氧化物对阿司匹林的控释性能的评估。
实施例3
Ni-Ti-LDHs的制备，Ni-Ti-LDHs纳米片的制备均按照实施例1中的方法制备。
阿司匹林-LDHs复合物(n阿司匹林/nLDHs＝1:5)的制备
将阿司匹林与Ni-Ti-LDHs样品按摩尔比n阿司匹林/nLDHs＝1:5进行插层复合。首先将20mL去离子水直接加进含有0.9421g的LDHs原样的锥形瓶中，60℃加热搅拌，将0.05g阿司匹林加入到上述溶液中并在80℃加热搅拌7h，之后静置25h，然后抽滤、冰水洗涤后80℃真空干燥。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物(n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:5)的制备
采用甲酰胺超声辅助剥离Ni-Ti-LDHs纳米片，将含有LDHs纳米片的溶胶在90℃下减压蒸馏，出去部分甲酰胺，使得纳米片沉淀出来，使其含有1.8930g 纳米片，之后与含有0.1g的阿司匹林10mL水溶液混合，60℃水浴加热搅拌6h，之后陈化24h，抽滤洗涤，在60℃真空干燥得到n阿司匹林:nLDHs纳米片＝1:5的纳米片复合物。
阿司匹林-LDHs纳米片复合物于PBS溶液中的释放试验
将0.0520g的阿司匹林-LDHs纳米片复合物加入到50mL的pH＝5.8、 7.4的磷酸缓冲溶液中，37℃恒温气浴振荡器20min取一次样，采取三次，然 后每30min取一次样，同样也采取三次，然后每隔lh取一次样，采取四次，最 后一个样隔17.5h后取出，将样品放于离心管中，9000r/min离心5min后取上 清液，每个pH取11个样，共取33个样，用液体紫外检测器检测每个样品的上 清液中阿司匹林的含量，进行镍-钛双金属氢氧化物对阿司匹林的控释性能的评 估。

Claims (5)

1.一种新型的阿司匹林载药和缓释体系，采用具有片状结构的双金属氢氧化物作为载体与缓释剂，阿司匹林作为目标药物。
2.权利要求1中所述的载药和缓释体系特征在于，载体与缓释剂可以为不被人体吸收的具有丰富羟基的二维纳米材料，目标药物为具有羧基基团的其他药物。
3.权利要求1中所述的载药和缓释体系特征在于，载药和缓释体系是包含阿司匹林和二维镍钛双金属氢氧化物(摩尔比为1:1-1:5)的复合体系。
4.权利要求1中所述的载药和缓释体系特征在于，缓释体系在弱酸性至弱碱性环境中均有很好的缓释效果。
5.根据权利要求1中所述方法的应用，其特征在于，构建的新型纳米阿司匹林载药体系扩展了纳米材料，特别是二维材料在生物医学领域的应用。为探索2Dmetal-Drug运载系统的制剂化途径提供了必要的实验依据。
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