CN109925495B - 一种用于治疗子宫腺肌病的中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗子宫腺肌病的中药组合物，该组合物的有效成分是由一定重量配比的丹参、桂枝、炮姜、三七粉、姜黄、鸡内金、薏苡仁、制香附、白芍、山药等原料药制成的。该中药组合物对子宫腺肌病所致的痛经、盆腔痛、月经量多等疾病有显著的治疗作用。

Description

一种用于治疗子宫腺肌病的中药组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种用于治疗子宫腺肌病的中药组合物，属于中医药领域。

背景技术

子宫腺肌病是指具有生长功能的子宫内膜腺体或间质侵入子宫肌层而引起的弥漫性病变。该病从青春期至绝经期均可发生，好发人群是育龄期妇女，年龄主要分布在30～50岁。典型症状为继发性痛经伴进行性加重(53.4％)，月经过多或经期延长(69.4％)，慢性盆腔痛(9.7％)、不孕、贫血等，仅11.7％患者无症状。继发性、进行性加重痛经，伴下腹部和背部进行性疼痛，可放射至腿部、阴道、肛门，严重时可发生晕厥。子宫随病程进展逐渐增大，出现月经量多，常伴见贫血。疼痛程度和时间也会逐渐加重并在非经期持续存在。子宫腺肌病的异位腺体或间质易侵袭子宫后壁，因此会出现严重的性感不快、性交痛，甚至性交困难。约15％的子宫腺肌病患者同时合并有子宫内膜异位症。

子宫腺肌病的治疗，主要有药物治疗和手术治疗。药物治疗主要是激素类药物，常用以下7种：(1)促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)：抑制垂体分泌促性腺激素，使卵巢性腺激素分泌减少，称“假绝经疗法”。其较明显的副作用是潮热汗出、阴道干涩、骨质丢失、性欲减退、失眠等。(2)左炔诺孕酮宫内缓释系统，即“曼月乐”：在宫腔内可稳定释放左炔诺孕酮，阻止雌激素受体形成，抑制子宫内膜使其萎缩，可缓解AM相关痛经、减少经量、纠正继发性贫血，常见的副作用为阴道不规则出血，对缩小病灶没有作用。(3)雄激素衍生物，临床常用的有内美通、孕三烯酮和达那唑。内美通、孕三烯酮可拮抗雌、孕激素，降低体内雌激素水平，使异位病灶萎缩变小。达那唑可抑制雌、孕激素生成，增加二者代谢，并竞争性与雌、孕受体结合来达到使内膜萎缩、吸收的效果。此类药物临床应用有一定副作用，如雄性化倾向、抑制卵巢功能、长期应用对肝肾功能有影响。(4)米非司酮：是一种孕激素受体水平拮抗剂，有较强的抗孕激素作用，通过与受体结合而起到阻断孕酮的作用，从而抑制卵巢功能，诱发闭经，使病灶萎缩。(5)合成孕激素：通过使垂体促性腺激素释放减少，加之直接作用于病灶，引起异位内膜蜕膜化改变，萎缩减小。但有一定副反应，如胃脘不适、体重增加等。(6)口服避孕药：可抑制促性腺激素产生，使内膜萎缩，适用于痛经、暂无生育要求的轻度AM患者，长期口服避孕药可能会导致头痛。(7)来曲唑：一种芳香化酶抑制剂，可抑制雌激素合成，诱导内膜细胞调亡从而达到治疗腺肌症的目的。

另外还有针对疼痛的药物治疗：最常应用的为非甾体抗炎药，如吲哚美辛、布洛芬、甲氯芬那酸、阿司匹林等，通过抑制前列腺素合成发挥止痛作用。初期见效快，但长时间服用易引起耐药性增加导致止痛作用下降、影响肝肾功能、诱发胃溃疡、导致白细胞减少以及中枢神经系统症状如头晕等一系列不良反应。

手术治疗，可分为保守性手术、根治性手术和介入治疗3种。(1)保守性手术：主要用于年轻、有生育要求者。手术保留子宫及附件，只是切除病灶，分离粘连，修复子宫。常见有子宫腺肌病病灶切除术或子宫楔形切除术、子宫内膜切除术和盆腔去神经支配疗法。(2)根治手术：即全子宫切除术，主要用于无生育要求，且病变严重，保守治疗无效者。(3)介入治疗，常见有子宫动脉栓塞术、射频消融。

从现有技术来看，无论药物(激素)还是手术治疗，都存在诸多应用上的限制，或临床疗效不令人满意，或存在复发的可能。比如，激素治疗期间，患者无法妊娠，对有生育需求者不利；而手术治疗往往会给身体造成功能上的创伤。因此很多患者希望采用中医药治疗，特别是疗效确切的中药。

发明人一直从事中医妇科的临床治疗与科研工作，多有建树。发明人曾经发明了用于治疗子宫腺肌病的中药处方“温阳活血汤”，由桂枝、白芍、盐芦巴子、醋莪术、皂角刺、丹参、鸡内金和薏苡仁等药物组成，具有温阳散寒、活血化瘀的功效。使用“温阳活血汤”治疗3个月经周期左右，痛经及其伴随症状、排卵期疼痛、慢性盆腔痛均得到明显改善，还可明显缩小病灶体积，控制病灶生长。但该方的有效率还不足以满足临床的需要，且其对缩减子宫体积、降调血清CA125水平效果也不理想。

发明内容

本发明目的是提供一种新的中药组合物，可以用于治疗子宫腺肌病，且效果优于现有技术。

为实现上述发明目的，发明人提供了如下一种中药组合物，该组合物的有效成分是由如下重量配比的原料药制成的：丹参15-25份、桂枝10-25份、炮姜10-15份、三七粉3-6份、姜黄6-15份、鸡内金15-30份、薏苡仁15-30份、制香附10-15份、白芍10-20份、山药15-25份。

优选的，各原料药的配比为：丹参15-25份、桂枝10-20份、炮姜10-13份、三七粉3-6份、姜黄6-12份、鸡内金15-25份、薏苡仁15-25份、制香附10-13份、白芍10-15份、山药15-20份。

在以上配比范围内，该中药组合物都可以实现治疗子宫腺肌病的目的。为便于调配使用，发明人进一步优选出如下两种原料药配比方式，它们的疗效都是确定的：

(1)丹参20份、桂枝15份、炮姜10份、三七粉3份、姜黄10份、鸡内金20份、薏苡仁20份、制香附10份、白芍15份、山药15份；

(2)丹参20份、桂枝15份、炮姜12份、三七粉4份、姜黄12份、鸡内金15份、薏苡仁15份、制香附12份、白芍10份、山药18份。

本发明中药组合物属于中医方剂范畴，其中：丹参活血化瘀止痛，桂枝温经散寒止痛，合为君药，温经活血，散寒止痛；炮姜温经散寒、止痛止血，三七粉化瘀止血止痛，助君药温经活血、止痛止血，共为臣药；姜黄行气破瘀、通经止痛，鸡内金健脾消积，生薏仁健脾渗湿，香附行气止痛，白芍柔肝养血，山药健脾益气，诸药合用，健脾渗湿，养血柔肝，行气止痛，消积散结，既助君臣活血止痛，又防活血消癥而伤正，共为佐使药。以上诸药，共凑温经活血、止痛消癥之功效，可用于治疗子宫腺肌病诸症。

在使用时，本发明中药组合物可以按方剂传统用法，以水煎煮后，取汤服用。也可以用水或其他适当溶剂，对方剂的有效成分进行精制后，按常规制剂工艺，制成各种固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

有益效果

为验证本发明的效果，发明人进行了一系列动物及临床实验，并与“温阳活血汤”进行了对比。

一、动物实验

试验1对子宫腺肌病模型小鼠子宫神经生长因子及其受体表达的影响

试验动物：出生2日的ICR雌性小鼠30只，体重1.7～2.5g。

试验药物：

(1)本发明：丹参20g、桂枝15g、制香附10g、白芍15g、炮姜10g、鸡内金20g、薏苡仁20g、姜黄10g、三七粉3g、山药15g。

(2)温阳活血汤：桂枝15g、白芍15g,盐芦巴子15g、醋莪术15g,皂角刺15g,丹参20g,鸡内金20g、薏苡仁30g。

造模方法：参考【李雁，张绍芬.口服他莫昔芬法建立ICR小鼠子宫腺肌病模型的研究[J].中国实验动物学报，2009，17(5):346-350.】造模，取小鼠，于2～5d(day，日龄)滴喂5μL/g的花生油/卵磷脂/炼乳混合液(体积比2∶0.2∶3)，并加入2.7μmol/kg的他莫昔芬。12周后小鼠子宫呈暗红色、充血、增粗、局部膨大，子宫表面可见少量腺肌病结节。HE染色显示子宫内膜层结构紊乱，与子宫肌层无明显分界线，子宫肌层可见腺体细胞及间质细胞，病灶周围血管丰富，证明造模成功。

分组及给药方法：将40只小鼠通过随机区组设计产生随机序列分为空白组、模型组、温阳活血汤组、试验组，每组10只。模型组、温阳活血汤组、试验组进行造模。每组随机取1只小鼠检验是否造模成功。温阳活血汤组、试验组中药由中国中医科学院广安门医院煎药室提供。将以上试验药物生药加10倍量水，反复煎煮3次，1h/每次，合并煎液、过滤，药物浓度为1.8g生药/ml，药液4℃冰箱保存。依据换算公式计算，小鼠等剂量的给药量约为临床成人每公斤体重用药量的10倍。造模成功后试验组每只小鼠每次灌胃量为0.2ml/10g，模型组和空白组小鼠以依据体重予等量蒸馏水灌胃。各组均灌胃8周。

观测指标及方法：引颈处死小鼠，逐层打开腹腔，观察各组小鼠子宫形态变化，摘取小鼠子宫。采用Western Blot法检测子宫NGF及P75蛋白含量。依据试剂盒说明书严格操作。

试验结果：

研究表明，模型组NGF、P75表达明显高于其他各组(P＜0.05)，试验组NGF、P75表达显著低于模型组、温阳活血汤组(P＜0.05)。提示NGF、P75过表达可能是导致子宫腺肌病疼痛的重要因素，中药可能通过降低NGF受体P75的表达，达到缓解子宫腺肌病痛经的作用，且试验药物疗效优于温阳活血汤。(见表1)

表1各组小鼠子宫NGF、P75蛋白表达比较(x±s)

注：^△与模型组比较，P＜0.05，*与试验组比较，P＜0.05。

试验2对子宫腺肌病模型小鼠子宫MMP-9、VEGF表达的影响

试验动物：出生2日的ICR雌性小鼠40只。

试验药物：同上

试验方法：

造模方法：同上。

分组及给药方法：同上。

观测指标及方法：引颈处死小鼠，逐层打开腹腔，观察各组小鼠子宫形态变化，摘取小鼠子宫。采用免疫组化法检测子宫内膜组织中MMP-9、VEGF表达。

试验结果：

研究表明，子宫腺肌病模型小鼠子宫中MMP-9、VEGF均呈高表达。试验组MMP-9、VEGF表达均显著低于模型组、温阳活血方组(P＜0.05)，提示中药可能通过降低MMP-9、VEGF的表达，达到治疗子宫腺肌病的作用，且试验药物疗效优于温阳活血汤。(见表2)

表2各组小鼠子宫MMP-9、VEGF平均光密度值表达比较(x±s)

注：^△与模型组比较，P＜0.05，^*与试验组比较，P＜0.05。

二、临床研究：中药治疗子宫腺肌病的临床疗效观察

纳入标准：①符合子宫腺肌病西医诊断标准和寒凝血瘀证中医辨证标准，且有痛经、慢性盆腔疼痛、肛口坠痛及性交痛症状。②年龄在16-50岁之间，尚未绝经者。③能提供调查所需的基本病例资料且自愿参加研究者。共纳入患者60例，温阳活血汤组、试验组各30例。

研究方法：

试验药物：

(1)本发明：丹参20g、桂枝15g、制香附10g、白芍15g、炮姜10g、鸡内金20g、薏苡仁20g、姜黄10g、三七粉3g、山药15g。

(2)温阳活血汤：桂枝15g、白芍15g,盐芦巴子15g、醋莪术15g,皂角刺15g,丹参20g,鸡内金20g、薏苡仁30g。

服药方法：每日1剂，每剂煎2次，分2次早晩饭后半小时温服，经期不停药。

治疗疗程：每3个月经周期为一疗程，共治疗2个疗程。

观察指标：痛经VAS评分、慢性盆腔疼痛评分、中医证候评分、月经情况评分、子宫体积、血清CA125水平。

统计分析方法：采用EpiData3.1数据库对调查表内容采用单机双次对比录入，以保证资料的准确性。计量资料呈正态分布者采用(均数±标准差)进行统计描述，非正态分布者采用中位数及四分位间距进行描述；计数资料呈正态分布者采用配对t检验进行统计分析，非正态分布者采用非参秩和检验方法。

研究结果：

1.痛经VAS评分变化情况比较：

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、治疗第6个周期各自与其疗前比较，痛经VAS评分均有不同程度降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)。治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组痛经评分均显著低于温阳活血汤组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示中药可明显改善腺肌病患者痛经情况，且试验药改善痛经疗效优于温阳活血汤。详见表3。

表3.两组治疗不同周期痛经VAS评分变化比较(分，

)

注：^*与疗前比较，p＜0.01；^□治疗3周期两组间比较，p＜0.05；^#治疗6周期两组间比较，p＜0.05。

2.CPP评分变化情况比较：

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、第6个周期各自与其疗前比较，CPP评分均有不同程度降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组CPP评分均显著低于温阳活血汤组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示中药可明显改善腺肌病患者慢性盆腔痛情况，且试验药疗效优于温阳活血汤。详见表4。

表4两组治疗不同周期CPP评分变化比较(分，

)

注：^*与疗前比较，p＜0.05；^□治疗3周期两组间比较，p＜0.05；^#治疗6周期两组间比较，p＜0.05。

3.中医证候评分变化情况比较：

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、第6个周期各自与其疗前比较，中医证候评分均有不同程度降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组中医证候评分略低于温阳活血汤组，差异无明显统计学意义(P>0.05)。提示中药可明显改善腺肌病患者寒凝血瘀中医证候情况，且试验药疗效与温阳活血汤相当。详见表5。

表5治疗不同周期中医证候评分变化比较(分，X±S)

注：^*与疗前比较，p＜0.05。

4.月经评分变化情况比较：

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、第6个周期各自与其疗前比较，月经评分均显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组月经评分低于温阳活血汤组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示中药可明显改善腺肌病患者月经期、色、质，有效控制月经量，且试验药疗效优于温阳活血汤。详见表6。

表6治疗不同周期月经评分变化比较(分，X±S)

注：^*与疗前比较，p＜0.05；^□治疗3周期两组间比较，p＜0.05；^#治疗6周期两组间比较，p＜0.05。

5.子宫体积

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、第6个周期各自与其疗前比较，子宫体积均有不同程度缩小，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组子宫体积略小于温阳活血汤组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示中药在缩小子宫腺肌病异常增大的子宫体积方面具有确定疗效，且试验药疗效优于温阳活血汤。详见表7。

表7两组治疗不同周期子宫体积(cm3)变化比较

注：^*与疗前比较，p＜0.05；^□治疗3周期两组间比较，p＜0.05；^#治疗6周期两组间比较，p＜0.05。

6.血清CA125水平

试验组与温阳活血方组治疗第3个周期、第6个周期各自与其疗前比较，CA125水平均有不同程度下降，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗3周期、6周期进行组间比较，试验组CA125水平略低于温阳活血汤组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示中药在降调方面具有一定疗效，且试验药作用优于温阳活血汤。详见表8。

表8两组治疗不同周期血清CA125水平变化比较

注：^*与疗前比较，p＜0.05；^□治疗3周期两组间比较，p＜0.05；^#治疗6周期两组间比较，p＜0.05。

以上实验表明，经过改进后，本发明中药组合物不仅对子宫腺肌病的痛经等表症具有更好缓解效果，同时对异常增大的子宫体积、异常升高的血清CA125水平也具有明显的抑制作用，综合效果显著优于现有技术。本发明技术方案实现了其发明目的。

具体实施方式

应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改进都在本发明要求保护的范围内。实践中，以下实施例均可取得本发明所预期的效果。

实施例1：

取丹参15g、桂枝10g、炮姜10g、三七粉3g、姜黄6g、鸡内金15g、薏苡仁15g、制香附10g、白芍10g、山药15g，采用常规水煎法，煎取汤剂服用。

实施例2：

取丹参25g、桂枝25g、炮姜15g、三七粉6g、姜黄15g、鸡内金30g、薏苡仁30g、制香附15g、白芍20g、山药25g，采用常规水煎法，煎取汤剂服用。

实施例3：

取丹参25g、桂枝25g、炮姜15g、三七粉6g、姜黄6g、鸡内金15g、薏苡仁15g、制香附10g、白芍10g、山药25g，采用常规水煎法，煎取汤剂服用。

实施例4：

取丹参15g、桂枝10g、炮姜10g、三七粉3g、姜黄12g、鸡内金25g、薏苡仁25g、制香附13g、白芍15g、山药20g，采用常规水煎法，煎取汤剂服用。

实施例5：

取丹参25kg、桂枝25kg、炮姜10kg、三七粉6kg、姜黄6kg、鸡内金30kg、薏苡仁15kg、制香附10kg、白芍10kg、山药15kg，以水煎煮提取2次，第1次加水8倍量煎煮1h，第2次加水5倍量煎煮0.5h，合并煎液，浓缩成稠膏，加常规辅料，制成颗粒剂。

实施例6：

取丹参15kg、桂枝10kg、炮姜13kg、三七粉6kg、姜黄6kg、鸡内金15kg、薏苡仁15kg、制香附10kg、白芍10kg、山药20kg，以水煎煮提取2次，每次加水6倍量煎煮1h，合并煎液，浓缩成稠膏，加常规辅料，制成片剂。

实施例7：

取丹参20kg、桂枝15kg、炮姜10kg、三七粉3kg、姜黄10kg、鸡内金20kg、薏苡仁20kg、制香附10kg、白芍15kg、山药15kg，分别采用传统水煎工艺提取有效成分，制成免煎颗粒。

实施例8：

取丹参20kg、桂枝15kg、炮姜12kg、三七粉4kg、姜黄12kg、鸡内金15kg、薏苡仁15kg、制香附12kg、白芍10kg、山药18kg，分别采用传统水煎工艺提取有效成分，制成免煎颗粒。

Claims (6)

1.一种用于治疗子宫腺肌病的中药组合物，其特征在于该组合物的有效成分是由如下重量配比的原料药制成：丹参15-25份、桂枝10-25份、炮姜10-15份、三七粉3-6份、姜黄6-15份、鸡内金15-30份、薏苡仁15-30份、制香附10-15份、白芍10-20份、山药15-25份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于各原料药的配比为：丹参15-25份、桂枝10-20份、炮姜10-13份、三七粉3-6份、姜黄6-12份、鸡内金15-25份、薏苡仁15-25份、制香附10-13份、白芍10-15份、山药15-20份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于各原料药的配比为：丹参20份、桂枝15份、炮姜10份、三七粉3份、姜黄10份、鸡内金20份、薏苡仁20份、制香附10份、白芍15份、山药15份。

4.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于各原料药的配比为：丹参20份、桂枝15份、炮姜12份、三七粉4份、姜黄12份、鸡内金15份、薏苡仁15份、制香附12份、白芍10份、山药18份。

5.权利要求1至4中任一项所述中药组合物在制备用于治疗子宫腺肌病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述药物用于治疗子宫腺肌病所致的痛经和/或盆腔痛和/或月经量多。