CN109912538A - 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法，涉及原料药相关技术领域；包括以下步骤：以式苯并噻唑为原料，与2,4‑二甲基氯苯(III)偶联生成2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)，亚氨基二乙酸(V)自身缩合合成2,6‑二羰基吗啉(VI)，化合物IV2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯胺与化合物(VI)2,6‑二羰基吗啉缩合得到4‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫基)苯基]‑3,5‑二氧代哌嗪(Ⅶ)，Ⅶ再经过还原得到沃替西汀；本发明沃替西汀的制备方法，不再使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物、对环境友好，且制备方法不再使用贵重金属与磷配体催化偶联，生产成本低，操作简单安全、收率高、制得的沃替西汀纯度高、能够达到原料药要求、适合于工业化生产。

Description

一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法

技术领域：

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法。

背景技术：

沃替西汀(vortioxetine)是由灵北和武田联合研发，化学名称为1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，其双芳香基硫醚基胺类的结构，是抑郁药中的化学新结构类别，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于成人抑郁症(MDD)的治疗。

5-羟色胺是一种能产生愉悦情绪的信使，几乎影响到大脑活动的每个方面：从调节情绪，经历，记忆力到塑造人生观。5-羟色胺水平较低的人群更容易发生抑郁，冲动行为，酗酒，自杀，攻击及暴力行为。另外5-羟色胺还能增强记忆力，并能保护神经元免受兴奋神经毒素的损害。因此充足的5-羟色胺确实能在老化过程中防止脑损害的发生。沃替西汀主要作用机制是5-羟色胺转运体抑制剂，多通道5-HT3，5-HT7，5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用。相比较于其它的抗抑郁药物，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。经过多项临床试验证明沃替西汀对于治疗成人抑郁症具有有效性，安全性，耐受性，且服用该药的患者在治愈后，复发的可能性也降低，因此有很好的研究应用前景。

关于沃替西汀的制备方法，国内外已经公布如下几种制备方法：

(一)专利WO2013/102573和CN101472906公开了沃替西汀的一种合成方法，以哌嗪、2，4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，甲苯作为溶剂，叔丁醇钠作碱，用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，在氮气保护下反应得到沃替西汀，收率80.1％；反应方程式如下：

该工艺存在以下几点问题：1、使用2，4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，起始原料昂贵，来源不稳定，生产成本高，且邻溴苯硫酚具有强烈恶臭味，环境不友好。2、使用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，工业化成本太高，且用醋酸钯做催化剂容易造成终产品重金属含量超标。3，哌嗪基副反应严重。

(二)、专利WO2013/102573，CN102317272和CN101472906公开了另外一种合成方法，以哌嗪、2，4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，用甲苯做溶剂，叔丁醇钠做碱，用双(二亚芐基丙酮)钯或醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，加热回流6小时，在氮气保护下反应得到沃替西汀，反应收率81.5％

反应方程式如下：

该工艺存在以下几点问题：1、使用2，4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，起始原料昂贵，来源不稳定，生产成本高，且2，4-二甲基苯硫酚具有强烈恶臭味，环境不友好。2、使用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，工业化成本太高，且用醋酸钯做催化剂容易造成终产品重金属含量超标。3，哌嗪基副反应严重。

文献[J.Med.Chem.2011，54，3206–3221]中公开了另外两种方法：

以上两条反应哌嗪虽然引入保护基，可降低其副反应，但使用钯催化剂，这将可能导致产品金属含量超标，而影响产品的质量，另外反应原料邻溴碘苯的价格也较昂贵，导致产品的成本偏高。

Lundbeck公司在专利CN1561336中公开了沃替西汀盐酸盐的制备方法：

此路线以2-硝基氟苯和2，4-二甲基硫酚为起始原料，经取代、硝基还原、成环、酰胺还原、脱Boc保护等5步反应制得沃替西汀。其中由化合物3和4制备化合物2需要在四氢呋喃中回流60小时，反应时间长，且收率也较低，后面还需脱BOC制备最终产物，操作路线长，不利于工业化生产。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原料易得，操作简便，成本低，反应收率高，选择性好其环境友好型的沃替西汀(I)的制备方法。

本发明的制备方法如下：

其特征在于其包括如下制备步骤：

以式(II)所示化合物为原料，与2,4-二甲基氯苯(III)偶联生成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)，亚氨基二乙酸(V)自身缩合合成2,6-二羰基吗啉(VI)，化合物IV与化合物VI缩合得到4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪(Ⅶ)，Ⅶ再经过还原得到沃替西汀(I)。

所述缩合偶联反应的原料式(II)化合物和2,4-二甲基氯苯(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选1:1.0-1.3。

所述化合物(IV)的合成，催化剂为铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯中的一种或多种，进一步优选溴化亚铜。

所述化合物(IV)的合成，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，进一步优选碳酸铯。

所述化合物(VI)的合成：溶剂为乙酸酐、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种，进一步优选乙酸酐。

所述化合物(I)的合成：其还原剂为硼氢化钠、鉑、钯、镍、氢化锂铝、乙硼烷中的一种或多种，进一步优选硼氢化钠。

相比于现有技术，本发明所揭示的沃替西汀(I)的制备方法，不再使用易挥发的具有恶臭气味的苯硫酚衍生物、对环境友好，且制备方法不再适用贵重金属与磷配体催化偶联，生产成本低，操作简单安全、收率高、制得的沃替西汀纯度高、能够达到原料药要求、适合于工业化生产。

附图说明：

图1为本发明合成沃替西汀HPLC图谱。

具体实施方式：

下面结合具体的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例是本发明一部分实施例，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：

称取42.7g(0.316mol，1.0eq)的苯并噻唑置于1.0L的反应器中，加入2,4-二甲基氯苯57.5g(0.411mol，1.3eq.)，206.0g(0.632mol，2eq.)碳酸铯，4.5g(31.6mmol，10mol％)溴化亚铜，500mL聚乙二醇200，氮气保护下140℃搅拌反应22h。降温至室温下，加入200mL乙酸乙酯、300mL水，充分搅拌使之均匀，然后硅藻土抽滤，分液，减压旋蒸除去溶剂，得到黑色粘稠液体，HPLC纯度95.3％，收率94.2％。

实施例2：

称取41.1g(0.309mol)的亚氨基二乙酸置于500ml的反应瓶中，加入205ml乙酸酐，氮气保护加热至150℃回流2h，降温，得产物2，6-二羰基吗啉，收率96.2％。

实施例3：

将实施例1所得产物2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)68.2g(0.297mol，1.0eq)，加入到实施例2所得2,6-二羰基吗啉34.2g(0.297mol，1.0eq)的混合液中，加热至150℃回流3h，浓缩除去溶剂，加入400ml乙酸乙酯，200ml水萃取，浓缩有机层得固体产物97.9g，HPLC纯度94.6％，收率95.5％。

实施例4：

将实施例3所得产物4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪(Ⅶ)92.6g(0.284mol,1.0eq)，溶于500ml甲醇中，降温至0～5℃，分批加入硼氢化钠21.5g(0.568mol，2.0eq)，HPLC监测至中间体Ⅶ低于0.1％，滴加142g48％氢溴酸继续搅拌2h，再加入500ml乙酸乙酯，浓缩除去甲醇，析出固体，降温至10℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，水洗涤，干燥得固体沃替西汀100.4g，收率93％。经HPLC常规方法检测沃替西汀，如图1所示。

其中沃替西汀高效液相色谱分析检测条件如下：

色谱柱：岛津InertSustainC18，5um，4.6*250mm

柱温T：35℃ 流速F：1.0ml/min

进样量V：10ul 检测波长：254nm

流动相：0.025％TFA-水和0.025％TFA-ACN梯度洗脱

实施例5

将实施例3所得产物4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪(Ⅶ)92.6g(0.284mol，1.0eq)，溶于500ml甲醇中，降温至0～5℃，分批加入硼氢化钠21.5g(0.568mol，2.0eq)，点板反应结束，滴加142g48％氢溴酸继续搅拌2h，再加入500ml乙酸乙酯，浓缩除去甲醇，析出固体，降温至10℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，水洗涤，干燥得固体100.4g，收率93％。

实施例6

将实施例3所得产物4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪(Ⅶ)92.6g(0.284mol,1.0eq)，溶于500ml甲醇中，加氢反应釜，控温20～25℃，加入10％Pd/c4.63g，氢气2.0MPa反应3h,点板反应结束，过滤，滤液滴加142g48％氢溴酸继续搅拌2h，再加入500ml乙酸乙酯，浓缩除去甲醇，析出固体，降温至10℃继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，水洗涤，干燥得固体101.5g，收率94％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

以式(II)所示化合物为原料，与2,4-二甲基氯苯(III)偶联生成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯胺(IV)，亚氨基二乙酸(V)自身缩合合成2,6-二羰基吗啉(VI)，化合物IV与化合物VI缩合得到4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪(Ⅶ)，Ⅶ再经过还原得到沃替西汀(I)。

2.根据权利要求1所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(IV)的合成，催化剂为铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯中的一种或多种；

和/或

所述化合物(IV)的合成，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；

和/或

所述化合物(VI)的合成：溶剂为乙酸酐、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；

和/或

所述化合物(I)的合成：其还原剂为硼氢化钠、鉑、钯、镍、氢化锂铝、乙硼烷中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(IV)的合成，催化剂为铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、钯、醋酸钯、氯化钯中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(IV)的合成，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(VI)的合成：溶剂为乙酸酐、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。

6.根据权利要求1或2任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)的合成：其还原剂为硼氢化钠、鉑、钯、镍、氢化锂铝、乙硼烷中的一种或多种。

7.根据权利要求1-2任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述缩合偶联反应的原料式(II)化合物和2,4-二甲基氯苯(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5。

8.根据权利要求3任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(IV)的合成，催化剂进一步优选溴化亚铜。

9.根据权利要求6任一项所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)的合成，其还原剂进一步优选硼氢化钠。

10.根据权利要求7所述的抗抑郁药沃替西汀的制备方法，其特征在于：所述缩合偶联反应的原料式(II)化合物和2,4-二甲基氯苯(III)的投料摩尔比进一步优选为1:1.0-1.3。