CN109908173B - 一种柳氮磺吡啶铁配合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种柳氮磺吡啶铁配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。柳氮磺吡啶铁配合物优选为[Fe(SASP)]，柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物用于制备抗肿瘤药物，对正常细胞的毒性作用非常弱，具有很强的抗肿瘤活性及低副作用，具有低毒安全且抗肿瘤效果好的特点，具有良好的实际应用前景。

Description

一种柳氮磺吡啶铁配合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物的制备技术领域，具体涉及柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症对于中国乃至世界各个地区都是一个主要的、亟待解决的公共健康问题，平均每年被诊断为癌症的人数以百万计，包含超过200种的癌症类型，目前，癌症已是致人死亡的主要疾病之一。但是，由于抗恶性肿瘤药物的选择性差，单一药物治疗存在毒副作用大或者治疗效果不佳的缺陷，因此研究新一代的低毒、高效的药物已经成为恶性肿瘤治疗的当务之急。
柳氮磺吡啶，其化学名称是5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸，是一种磺胺药，其特点是服用后，在远端小肠和结肠的肠内微生物作用下分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而显效。临床用于治疗急慢性溃疡性结肠炎。研究结果表明柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，具有多种药理作用：①抗炎作用:通过抑制血栓素合成酶及脂氧酶通路，抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶活性以及IgE介导的肥大细胞脱颗粒作用，产生抗炎效果；②免疫调节:有人观察到柳氮磺胺吡啶可抑制类风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和抑制自然杀伤(NK)细胞的活性。③抗叶酸代谢:可抑制叶酸盐在空肠内的水解及转运，还可竞争性地抑制叶酸代谢中的二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶及丝氨酸转羟甲基酶的活性。
在柳氮磺吡啶的临床使用中，患者常伴有各种副作用，如恶心、呕吐、腹部不适、发热和皮疹，以及溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少和正铁血红蛋白血症等。研究表明，柳氮磺吡啶对铁离子的络合作用是其造成贫血的重要原因。目前国内外尚未有关于柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物应用于抗肿瘤药物制备的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其制备的抗肿瘤药物低毒安全且抗肿瘤效果好。
本发明采用的技术方案如下：
柳氮磺吡啶铁配合物是柳氮磺吡啶(SASP)与铁(Ⅲ)形成的配合物。柳氮磺吡啶是临床广泛使用的磺胺类抗菌药，主要用于炎症性肠病，即克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗；使用柳氮磺吡啶(SASP)与铁(Ⅲ)形成配合物，可联合发挥抗肿瘤协同作用，显著提高铁离子的抗癌作用，促进肿瘤细胞凋亡。
研究发现柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物安全低毒、理化性质稳定、制备简单、协同铁剂的抗肿瘤效应、能够提高癌细胞对化疗药物的敏感性、降低癌细胞的耐药性。
本发明具有以下有益效果：
柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物用于制备抗肿瘤药物，由于柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物可高效诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和生长，表现出很强的肿瘤杀伤和抑制活性，而对正常细胞的毒性作用非常微弱，因此制备的抗肿瘤药物(如抗肝癌药物、抗胰腺癌药物)具有很强的抗肿瘤活性及低副作用，具有低毒安全且抗肿瘤效果好的优点，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。该柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物为[Fe(SASP)]。
上述抗肿瘤药物可为注射剂、口服液、片剂或胶囊。
上述柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的抗肿瘤活性研究。
本发明实施具体制备柳氮磺吡啶溶液和柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物如下：
配置柳氮磺吡啶溶液
精密称取柳氮磺吡啶1.0g，置100mL容量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液5mL使溶解，加50％(v/v)乙醇溶液稀释到80％后，50％(v/v)乙醇溶液为乙醇和水体积比为1:1的溶液，加入醋酸溶液调节pH至8.0，后50％(v/v)乙醇溶液稀释至刻度。
柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物的制备
精密称取无水氯化铁0.4g加入到100mL的上述柳氮磺吡啶50％乙醇溶液，搅拌混合，加入至250mL的圆底烧瓶中，60℃加热回流搅拌；2h后，将所得的溶液蒸发、浓缩、抽滤、洗涤得到粗产品；三氯甲烷溶解粗产品后，0.1％NaOH水溶液多次洗涤得到产品，真空干燥后得到目标产物。产量1.03g，产率73.6％。
实施例1本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的体外抑制人胰腺癌细胞增殖实验
1.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：铁制剂(氯化铁)
受试药物3：右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁)
受试药物4：5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物
受试药物5：柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]
1.2实验方案及结果
取对数生长期的人胰腺癌细胞株PANC-1，用含10％FBS的DMEM培养液调整细胞浓度至5×104个/mL，接种于96孔细胞培养板中，100μL/孔，置于含有5％CO2的37℃恒温培养箱中培养12h，然后在各孔中加入不同浓度的受试药物。加药后继续培养48小时后，在各孔中加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4小时，吸弃培养液，在各孔中加入DMSO，经微量混合振荡器振荡10分钟后，全自动酶联免疫检测仪于570nm处测定吸光度值，计算抑制率IC50。结果见表1。
表1本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的体外抑制人胰腺癌细胞增殖实验
受试药物 IC50(ug/mL)
柳氮磺胺吡啶 50.58
铁制剂(氯化铁) >100
右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁) >100
5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物 >100
柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)] 12.38
阴性组(未添加任何药物的对照，生理盐水组) 100
实施例2本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的治疗胰腺癌的动物试验
2.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：铁制剂(氯化铁)
受试药物3：右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁)
受试药物4：5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物
受试药物5：柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]
2.2实验方案及结果
按2×106个细胞每只将对数期人胰腺癌细胞(PANC-1)接种于体重18-20g，周龄5-6周的雌性BABL/c裸鼠腋下。观察测量，当移植瘤长至50～100mm3后开始随机分组，分别为受试药物1组、受试药物2组、受试药物3组、受试药物4组和阴性组。受试药物组：静脉注射受试药物组，两天一次，10mg/kg/次。阴性组：腹腔注射给生理盐水，一天一次，连续给药21天。
在给药结束后停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率：抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。
表2各实验组对胰腺癌小鼠移植瘤瘤重和抑瘤率的影响
Figure BDA0002005463090000041
整个过程中，柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]组的裸鼠体重没有明显变化，说明其对裸鼠没有毒性；且瘤体积的增长显著低于其他组。因此，柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]具有较好的安全性，且具有显著的抗肿瘤效果，具有良好的应用前景。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的。

Claims (4)

1.一种柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物为[Fe(SASP)]；所述肿瘤为胰腺癌。
2.根据权利要求1所述的柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述抗肿瘤药物为注射剂、口服液、片剂或胶囊剂。
3.根据权利要求1所述的柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是：所述的柳氮磺吡啶SASP与铁(Ⅲ)形成的配合物[Fe(SASP)]具体由无水三氯化铁与柳氮磺吡啶反应获得，摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是：将无水三氯化铁加入到柳氮磺吡啶的50％v/v乙醇溶液中，调节至pH8.0，然后在60℃加热回流搅拌；反应2h后的溶液蒸发浓缩、抽滤、洗涤得到粗产品；再用三氯甲烷溶解粗产品后，用质量分数为0.1％的NaOH水溶液多次洗涤，真空干燥后得到目标产物。
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