CN109906226B - 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用 - Google Patents

杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐，及它们作为抗菌剂的用途。

Description

杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物、其制备方法、包括这些化合物的药物组合物，以及任选地与其他抗菌剂和/或β-内酰胺化合物组合用于预防或治疗细菌感染的用途。本发明还涉及这些化合物用作β-内酰胺酶抑制剂和/或抗菌剂的用途。
背景技术
已有记载，抗菌耐药性的持续演变会导致已知抗菌化合物针对细菌菌株的效率低下。
因此，需要提供能够克服细菌抗生素耐性的有效的化合物以及组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种杂环化合物，该杂环化合物能够用作抗菌剂和/或β-内酰胺酶抑制剂。
本发明的目的还在于提供一种杂环化合物，该杂环化合物能够用于预防或用于治疗细菌感染。
本发明的另一目的在于提供能够克服细菌抗生素耐性的杂环化合物。
本发明的目的还在于提供一种用于预防或用于治疗细菌感染，并且能够克服细菌抗生素耐性的药物组合物，所述药物组合物包括上述杂环化合物，任选地与一种或多种其他抗菌剂组合。
通过本发明的描述将知晓其他目的。
因此，本发明提供式(I)的化合物以及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0002042068090000021
其中，
R1表示任选地被一个或多个T1取代的包含至少一个氮原子的饱和的、部分不饱和的或芳族的5元杂环，所述杂环通过氮原子与该结构连接，氮原子中的至少一个能够被季铵化；
R2表示-SO3H、-CFHCOOH或-CF2COOH；
T1相同或不同，独立地表示氟原子；＝O；-C(O)Q1；-(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2；-(CH2)m-C(＝NOQ1)Q3；-(X)-(CH2)p-S(O)2NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-S(O)2NQ1Q2；-(CH2)m-O-(CH2)p-O-(CH2)p-NQ1Q2；-(CH2)mOQ1；-(CH2)m-CN；-(CH2)m-OC(O)Q1；-(CH2)m-C(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)OQ1；-(CH2)m-OC(O)NQ1Q2；-(CH2)m-C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-C(O)ONQ1Q2；-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2；-(CH2)m-C(O)NQ1-NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1C(O)Q2；-(CH2)m-NQ1S(O)2NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1S(O)2Q2；-(CH2)m-NQ1C(O)OQ2；-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1Q2；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-(CH2)m-NH-CH＝NQ3；-(CH2)m-C(NHQ3)＝NQ4；-(X)-(CH2)pOQ1；-(X)-(CH2)n-CN；-(X)-(CH2)p-OC(O)Q1；-(X)-(CH2)n-C(O)OQ1；-(X)-(CH2)p-OC(O)OQ1；-(X)-(CH2)p-OC(O)NQ1Q2；-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2；-(X)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2；-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2；-(X)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2；-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)Q2；-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2NQ1Q2；-(X)-(CH2)p-NQ1S(O)2Q2；-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)OQ2；-(X)-(CH2)p-NQ1C(O)NQ1Q2；-(X)-(CH2)p-NQ1Q2；-(X)-(CH2)p-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-(X)-(CH2)p-NH-CH＝NQ3；-(X)-(CH2)n-C(NHQ3)＝NQ4；-C(O)-(CH2)nOQ1；-C(O)-(CH2)n-CN；-C(O)-(CH2)n-OC(O)Q1；-C(O)-(CH2)n-C(O)OQ1；-C(O)-(CH2)n-OC(O)OQ1；-C(O)-(CH2)n-OC(O)NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-C(O)ONQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1OQ2；-C(O)-(CH2)n-C(O)NQ1-NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)Q2；-C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-NQ1S(O)2Q2；-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)OQ2；-C(O)-(CH2)n-NQ1C(O)NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-NQ1Q2；-C(O)-(CH2)n-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-C(O)-(CH2)n-NH-CH＝NQ3；-C(O)-(CH2)n-C(NHQ3)＝NQ4；或者
T1，相同或不同，独立地表示未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)；-(X)-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)；(C1-C3)-烷基；(C1-C3)-氟代烷基；-(X)-(C1-C3)-烷基；-(X)-(C1-C3)-氟代烷基；-(CH2)m-(C3-C6)-环烷基；-(X)-(CH2)m-(C3-C6)-环烷基；-(CH2)m-(C3-C6)-氟代环烷基；-(X)-(CH2)m-(C3-C6)-氟代环烷基；-C(O)-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)；-C(O)-(C1-C3)-烷基；-C(O)-(C1-C3)-氟代烷基；-C(O)O-(C1-C3)-氟代烷基；-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-环烷基；-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-环烷基；-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-氟代环烷基；-C(O)-(CH2)m-(C3-C6)-氟代环烷基；
T2，相同或不同，独立地表示-OH；-NH2；-CONH2；
Q1和Q2，相同或不同，独立地表示氢原子；-(CH2)r-NHQ3；-(CH2)r-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-(CH2)r-NH-CH＝NQ3；(CH2)n-C(NHQ3)＝NQ4；-(CH2)r-OQ3；-(CH2)n-CONHQ3；或者
未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：(C1-C3)-烷基；(C1-C3)-氟代烷基；饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的-(CH2)m-(包含至少一个氮原子的4-、5-或6-元杂环)；或者
Q1、Q2和它们所键合的氮原子一起形成未被取代的或被一个或多个T2取代的包含1个、2个或3个杂原子的饱和的或部分不饱和的4-、5-或6-元杂环；
Q3和Q4相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)-烷基；
m相同或不同，独立地表示0、1、2或3；
n相同或不同，独立地表示1、2或3；
p相同或不同，独立地表示2或3；
当(CH2)r与碳原子直接连接时，r为1、2或3，否则r为2或3，优选地，r为2或3；
X相同或不同，独立地表示O；S；S(O)；S(O)2或N(Q3)；
其中，
选自烷基、环烷基、氟代烷基、氟代环烷基和杂环的基团中存在的任何碳原子可被氧化而形成C＝O基团；
杂环中存在的任何硫原子可被氧化而形成S＝O基团或S(O)2基团；
杂环中存在的任何氮原子或者在三元取代而形成叔胺基的基团中存在的任何氮原子可进一步被甲基季铵化，
以下化合物除外，
Figure BDA0002042068090000041
在一个实施方式中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，但以下化合物除外：
Figure BDA0002042068090000042
优选地，本发明涉及式(I)化合物，但以下化合物以及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐除外：
Figure BDA0002042068090000051
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，但以下化合物以及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐除外：
Figure BDA0002042068090000052
本发明还涉及式(I*)的化合物
Figure BDA0002042068090000053
其中，R1和R2如式(I)的化合物所定义。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，R1表示任选地被一个或多个T1取代的不饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，该杂环包含至少一个氮原子和任选地一个、两个或三个，优选地一个或两个，选自N、O或S的其他杂原子，该杂环通过氮原子与上述结构连接，氮原子中的至少一个能够被季铵化。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，T1表示＝O；氟原子；-(CH2)m-NQ1Q2；-CN；-(CH2)m-C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-OQ1；-(CH2)m-COOQ1；-(CH2)m-C(O)NQ1NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1NQ1Q2；-(CH2)m-O-(CH2)p-O-(CH2)p-NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1S(O)2Q2；未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)、-(X)-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)；(C1-C3)-氟代烷基；-(CH2)m-C(NOQ1)Q3；-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2，其中Q1、Q2、Q3、m和n如上所定义。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，T1表示＝O；氟原子；-(CH2)m-NH2、-CN、-(CH2)m-C(O)NH2、-(CH2)m-COOH、-O-(CH2)2NH2、-C(O)NHNHC(O)Het、-NHCONH2、-(CH2)2-O-(CH2)2-O(CH2)2NH2、-NH-S(O2)-NH2、-Het、C(O)CH3、-C(＝NOH)CH3、-CF3、-CONHO(CH2)2NH2、-OHet、-CH2-Het，其中Het是4-、5-或6元饱和的、部分不饱和的或芳族的杂环，该杂环含有至少一个选自N、O或S的杂原子，其中m如上所定义。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，T1表示氟原子；＝O；-C(O)Q1；-(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2；-(CH2)m-C(＝NOQ1)Q3；-(CH2)mOQ1；-(CH2)m-CN；-(CH2)m-C(O)OQ1；-(CH2)m-C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2；-(CH2)m-NQ1C(O)Q2；-(CH2)m-NQ1Q2；或者
T1相同或不同，独立地表示未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的杂环)；(C1-C3)-烷基；(C1-C3)-氟代烷基。
优选地，R1是未被取代的或当R1不是芳族杂环时，T1可以是＝O。
在一个实施方式中，当R1不是芳族杂环时，其具有下式：
Figure BDA0002042068090000061
在一个实施方式中，R1表示任选地被一个或多个T1取代的包含至少一个氮原子的5元芳族杂环，所述杂环通过氮原子与该结构连接，或R1表示2-氧代-噻唑-3-基，其中，氮原子中的至少一个能够被季铵化；
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，R1选自：
Figure BDA0002042068090000071
该环任选地被一个或多个如上定义的T1取代，优选不含T1。
在一个实施方式中，在式(I)或(I*)的化合物中，R1选自：
Figure BDA0002042068090000072
该环任选地被一个或多个如上定义的T1取代，优选不含T1。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，R1选自：
Figure BDA0002042068090000073
该环任选地被一个或多个如上定义的T1取代，优选不存在取代基。
在一个实施方式中，在式(I)或(I*)的化合物中，R1选自：
Figure BDA0002042068090000074
该环任选地被一个或多个如上定义的T1取代，优选不存在取代基T1。
优选地，在式(I)或(I*)的化合物中，R2表示-SO3H或-CF2COOH。
在一个实施方式中，R2是-SO3H或其药学上可接受的盐之一。
可以组合R1和R2的所有优选以给出根据本发明的实施方式。
在一个实施方式中，Q1和Q2相同或不同，独立地表示氢原子；-(CH2)r-NHQ3；-(CH2)r-OQ3；-(CH2)n-CONHQ3；或者
未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：(C1-C3)-烷基；-(CH2)m-(包含至少一个氮原子的饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的4-、5-或6-元杂环)；或者
Q1、Q2以及它们所键合的氮原子一起形成未被取代的或被一个或多个T2取代的含1个、2个或3个杂原子的饱和或部分不饱和的4-、5-或6-元杂环；
优选地，式(I)或(I*)的化合物选自：
[7-氧-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠
[7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠
[7-氧-3-(三唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠
二氟-(7-氧-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸锂
[7-氧-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠
[(5R)-7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠
在一个实施方式中，式(I)或(I*)的化合物选自：
[3-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(7)
[3-(4-氰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(8)
[7-氧-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(9)
[3-[3-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(10)
[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(11)
三乙基铵[3-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(12)
[3-[3-[(2-氨基噻唑-5-羰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(13)
(7-氧-3-(4-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(14)
2，2，2-三氟乙酸盐[3-(4-亚甲基铵吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(15)
[7-氧-3-(4-氨磺酰吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(16)
[3-(3-甲腈吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(17)
[7-氧-3-(3-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(18)
[3-(3-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(19)
[7-氧-3-[4-(N-吗啉)-吡唑-1-基)]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(20)
[3-(4-乙酰胺吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(21)
[7-氧-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(22)
(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-甲基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(23)
2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[4-甲酰胺，N-(2-铵乙氧基)-吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(24)
[7-氧-3-[3-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(25)
(7-氧-3-(3-甲酰胺-4-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(26)
(7-氧-3-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(27-1)
(7-氧-3-(5-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(27-2)
(7-氧-3-(3-乙酰基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(28)
(7-氧-3-(3-[(Z，E)-N-(2-氨基乙氧基)-C-甲基-碳亚氨基]-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯(29)
(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(30)
(7-氧-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(31)
(7-氧-3-[3-(4-哌啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯(32)
三乙基铵{[3-(N-乙酰氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸盐(33)
{7-氧-3-[3-(噻唑-2-羰基氨基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸钠(34)
[7-氧-3-[3-(亚甲基-2-铵噻唑)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(35-1)
2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[3-(亚甲基-2-铵噻唑)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(35-2)
[7-氧-3-[3-(噁唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(37)
3[3-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(38)
[3-[4-[(Z，E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(39)
[3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(40)
[3-[4-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(41)
2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-(4)哌嗪-4-鎓-1-基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(42)
[7-氧-3-(3，4，5-三氘代吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(43)
[7-氧-3-(四唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(44)
[3-[3-(2-氨基-2-氧-乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(45)
[3-[3-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(46)
[3-[3-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(47)
[3-[3-[2-(2-铵乙基氨基)-2-氧-乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(48-1)
2，2，2-三氟乙酸盐[3-[3-[2-(2-铵乙基氨基)-2-氧-乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(48-2)
[3-[3-(铵甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(49-1)
2，2，2-三氟乙酸盐[3-[3-(铵甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(49-2)
[3-[3-[(2-羟基乙酰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(50)
[3-[3-(3-羟基丙酰基氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(51)
[3-[3-[(2-氨基-2-氧-乙氧基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(52)
[7-氧-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(55)
[3-(4-氨基甲酰基三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(56)
[3-[4-(铵甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(57-1)
2，2，2-三氟乙酸盐[3-[4-(铵甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(57-2)
[3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(59)
[3-[4-(甲基氨基甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(60)
[[3-[4-(羧甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸二钠(61)
[3-[4-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(63)
[3-[4-(羟甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(64)
[3-[4-(丙酸根)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸二钠(65)
[3-(4-(2-(甲基氨基)乙酰胺)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(66)
[3-(4-(2-(甲基氨基)乙醇)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(67)
[3-[5-(2-羟乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(68)
[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(69)
[3-[2-(羟甲基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(70)
[3-[4-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(71)
[3-[3-(2-吗啉乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(72)
三甲基铵[3-[2-(3-氨基-3-氧-丙基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(73)
[3-[4-(2-羟乙基氨磺酰)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(74)
[3-[3-[(1S)-1，2-二羟乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(76)
[3-[3-[噻唑-5-羰基]氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(77)
[3-(2-噁唑基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸钠(78)
[7-氧-3-[3-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(79)
[7-氧-3-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(80)
[7-氧-3-[3-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(82)
[7-氧-3-[3-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(83)
[7-氧-3-[3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(84)
[7-氧-3-[3-(吡唑-3-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(85)。
如本文中所使用的，除非另有说明，术语“烷基”是指脂肪族烃基，该脂肪族烃基可为直链或支链的，且链中具有1至3个碳原子。优选的烷基在链中具有1或2个碳原子。烷基的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基。优选地，烷基为甲基或乙基。
如本文中所使用的，术语“氟代烷基”是指取代有至少一个氟原子的烷基。术语“烷基”如上所限定。氟代烷基的具体实例包括但不限于：三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基。
术语“环烷基”是指3至6个碳原子、优选3至4个碳原子的饱和单环或双环的非芳香族烃环，其可具有一个或多个不饱和键。单环环烷基的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。优选地，环烷基为环丙基或环丁基。
术语“氟代环烷基”是指取代有至少一个氟原子的环烷基。术语“环烷基”如上所限定。氟代环烷基的具体实例包括氟代环丙基、二氟代环丙基、氟代环丁基、二氟代环丁基。
如本文所使用的且没有具体提及的相反限定时，术语“杂环”在单独或者与其他基团结合时，是指含至少一个杂原子(诸如N、O、S、S(O)或S(O)2)的饱和的、部分不饱和或完全不饱和的或者芳族的单环烃基，优选为4-至10-元烃基。优选地，杂环为饱和的、部分不饱和或完全不饱和的或者芳族的单环烃基，优选为4-至6-元烃基，所述杂环含至少一个氮原子和至少一个额外的杂原子，诸如N、O、S、S(O)或S(O)2。杂环的碳原子也可被氧化而形成C(O)基。合适的杂环公开在Handbook of Chemistry and Physics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，第2-25至2-26页中。示例性的杂环基包括但不限于：氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧氮茂基、噁唑烷基、噁二氮杂唑基(oxadiazolyl)、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、异噁唑基、2-吡咯烷酮基、咪唑-2，4-二酮、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，5-二氢吡咯基-2-酮、吡嗪酮、哒嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氧六环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基。优选地，该杂环包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选包含1、2或3个杂原子。
此外，根据本发明的一些化合物可含有碱性氨基团，从而与酸性基团-OSO3H、-OCFHCO2H或-OCF2CO2H形成内部两性离子盐(或两性离子)，并且这种内部两性离子盐也被涵盖在本发明内。
表述“任选取代的”是指“未取代的或被进一步限定的化学基团取代”或者“未取代的或取代有进一步限定的化学基团”。
本文中所使用的术语“外消旋体”是指等量的两种特定对映异构体。
本文中所使用的术语“对映异构体”是指两种特定立体异构体之一，其彼此是不可重叠的镜像，但是通过映像彼此相关。
根据本发明的化合物可包括一个或多个不对称碳原子，从而可存在光学异构体的形式以及外消旋混合物或非外消旋混合物。根据本发明的化合物可以以单一异构体或者以立体化学异构形式的混合物来使用。非对映异构体，即不可重叠的立体化学异构体可通过常规方法，诸如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离。光学异构体(对映异构体)可通过光学活性起始材料获得，通过常规方法拆分外消旋混合物获得，例如通过用光学活性酸或碱来处理而形成非对映异构体盐或通过手性色谱柱来得到。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中，通过形成母体化合物的酸性盐或碱性盐来对该母体化合物进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸或氨基羟基-O-磺酸)的碱性盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐可由包括碱性部分和酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。此外，表述“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的、无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间来原位制备。具体地，酸加成盐可通过单独使纯化形式的经纯化的化合物与有机或无机酸反应，并通过分离所形成的盐来制备。酸加成盐的实例为氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氨基磺酸盐(sulfamate)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乳糖酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸、羟乙基磺酸盐、二对甲苯甲酰酒石酸盐(di-p-toluoyltartrate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、季戊基磺酸盐(quinateslaurylsulfonate salts)等。碱加成盐的实例包括与有机碱的铵盐、金属盐，所述铵盐，诸如氨基丁三醇、葡甲胺、吡咯乙醇(epolamine)；所述金属盐，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、锌盐或镁盐，所述有机碱诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺。合适的盐的列表可参见Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，P.H.Stahl，C.G.Wermuth，Handbook of Pharmaceutical salts-Properties，Selection and Use，Wiley-VCH，2002和S.M.Berge et al.″Pharmaceutical Salts″J.Pharm.Sci，66：p.1-19(1977)。
根据本发明的化合物还可包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被自然界中通常发现的原子序数相同但原子质量或质量数不同于其原子质量或质量数的原子所替代。适用于上述化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、18F、19F、13N、15N、33S、34S、35S、36S、17O或18O。同位素标记的化合物用于药物和/或底物的组织分布研究中。较重同位素诸如氘(2H)的替代提供更优的代谢稳定性(例如，增长了体内的半衰期或降低了剂量需求)。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或利用合适的同位素标记的试剂来代替原本使用的非标记试剂的方法来制备。
本发明提供了具有抗菌性质的化合物和/或用作β-内酰胺酶抑制剂的化合物。
本发明还提供了用于制备根据本发明的化合物的方法。
Figure BDA0002042068090000171
Figure BDA0002042068090000181
Figure BDA0002042068090000191
本发明还提供了本文提供的用于制备本发明化合物的实验部分的示意式中所表示的具体方法，其中R1、R2表示各种取代基。这些方法也可以适用于制备本发明的其他化合物。用于制备根据本发明的化合物的其他方法可以源自这些方法。
本发明还涉及下式化合物，
Figure BDA0002042068090000192
优选
Figure BDA0002042068090000193
或者
Figure BDA0002042068090000194
优选
Figure BDA0002042068090000195
其中，
R1如式(I)或(I*)的化合物中所定义，
Y是卤素、-B(OR)2或SnR3，其中R是烷基或OR与B连接在一起形成例如5元环；以及
PG是保护基，例如选自烯丙基、苄基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁氧羰基(Boc)。
这些化合物尤其是用于制备根据本发明式(I)和(I*)的中间体化合物。
本发明还提供了根据本发明的化合物在控制细菌中的应用。根据本发明的化合物通常与至少一种药学上可接受的赋形剂组合使用。
本文中所使用的表述“药学上可接受的”是指如下的化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，适用于接触人类和动物的组织，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的受益/风险比相称。
本发明还提供了一种组合物，优选药物组合物，所述组合物包括根据本发明的至少一种化合物与药学上可接受的赋形剂的混合物。从而根据本发明的组合物可包括与药学上可接受的赋形剂混合的选自式(I)和式(I*)的化合物的至少一种化合物。
根据本发明的组合物可进一步包括至少一种或多种抗菌剂，优选这些抗菌剂中的至少一种是β-内酰胺。
术语“贝塔-内酰胺”或“β-内酰胺”是指含有β-内酰胺单元，即β-内酰胺化学基团或部分的抗菌化合物。
所使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”用于表示任何的赋形剂、溶剂、分散介质、吸收阻滞剂、稀释剂或佐剂等，诸如防腐剂或抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，其不会在人或动物中导致例如过敏反应的二次反应。典型地，赋形剂的非限制性实例包括：甘露醇、乳糖、硬脂酸镁、糖类钠盐(sodium saccharide)、滑石、纤维素、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、明胶、淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖、高岭土、碳酸镁、润湿剂、乳化剂、增溶剂、无菌水、盐水、pH缓冲剂、非离子表面活性剂、润滑剂、稳定剂、粘合剂和食用油(诸如花生油、芝麻油)等。此外，可包括本领域常规使用的各种赋形剂。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，并且包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company，Easton，USA，1985)、Merck Index(Merck&Company，Rahway，N.J.)、Gilman等人(Eds.The pharmacological basis of therapeutics，8th Ed.，Pergamonpress.，1990)中所公开的那些。除了与根据本发明的活性成分不相容的常规介质或添加剂外，其在治疗组合物中的用途是可预期的。
如本文中所使用的，表述“抗菌剂”是指能够抑制、减少或防止细菌生长，抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力，或者抑制或降低细菌在环境中繁殖或保持感染的能力，或者降低细菌的感染性或毒力的任何物质、化合物或它们的组合。
抗菌剂可选自以下家族中一种或它们的混合物：氨基糖苷类、β-内酰胺类、甘氨酰环素类(glycylcyclines)、四环素类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、糖肽类、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、林可酰胺类、链霉素类(streptogramins)、噁唑烷酮类和多粘菌素类。优选地，额外的抗菌剂选自β-内酰胺家族，并且更优选地选自青霉素、头孢菌素、青霉烯类、碳青霉烯类和单菌霉素中的一种或它们的混合物。
在青霉素中，抗菌剂优选选自由阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、美洛西林(mezocillin)、阿帕西林、海他西林、巴卡西林、羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林、替莫西林、替卡西林、哌拉西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林(ciclacillin)、塔帕西林(talampacillin)、阿朴匹林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林和匹氨西林所组成的组中的一种或它们的混合物。
在头孢菌素中，抗菌剂优选地选自由头孢曲秦(cefatriazine)、头孢唑啉、头孢西丁、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢唑肟、头孢乙腈，头孢拉宗、头孢丙烯、头孢吡普、头孢托罗、头孢托罗酯、头孢洛林、头孢洛林酯(ceftaroline fosaminyl)、头孢洛宁、头孢米诺、头孢雷特、头孢替坦、头孢布烯、头孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、头孢托仑酯(cefditorenpivoxil)、头孢达肟、头孢沙啶、头孢洛扎(ceftolozane)和S-649266、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢唑肟、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞喃、头孢唑喃、头孢咪唑、头孢克啶(cefclidine)、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯(cefpodoxime axetil)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢特仑酯(cefteram pivoxil)、头孢他美酯(cefetamet pivoxil)、头孢卡品酯(cefcapenepivoxil)、头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)、头孢呋辛、头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)、氯碳头孢和拉氧头孢所组成的组中的一种或它们的混合物。
在碳青霉烯类中，抗菌剂优选选自由亚胺培南、多利培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南和帕尼培南所组成的组中的一种或它们的混合物。
在单霉菌素类中，抗菌剂优选选自由氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、BAL30072和诺卡霉素A所组成的组中的一种或它们的混合物。
本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括至少一种根据本发明的式(I)、式(I*)的化合物以及头孢他啶。
本发明还提供了一种套件，所述套件包括：
根据本发明的药物组合物；以及
包括一种或多种抗菌剂的至少一种其他组合物，优选地，这些抗菌剂中的至少一种为β-内酰胺。
这两种组合物可通过一种具体的药学上可接受的载体来分别制备，并且可尤其即用即混。
本发明还涉及一种套件，所述套件包括：
含有至少一种根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的药物组合物；以及
含有头孢他啶的药物组合物。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物用作药物。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物用于制备药物。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物用作抗菌剂。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物在制备包括抗菌剂的药物中的应用。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物在制备包括β-内酰胺酶抑制剂的药物中的应用。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物在制备包括抗菌剂和β-内酰胺酶抑制剂的药物中的应用。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物或根据本发明的套件在治疗或预防至少一种细菌感染中的应用。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物或根据本发明的套件在制备用于治疗或预防至少一种细菌感染的药物中的应用。
如本文中所使用的术语“预防(prevention、prevent、preventing)”用于表示施用根据本发明的化合物或组合物以预防细菌引起的感染或预防相关感染和/或疾病的发生。术语“预防”还涵盖通过对易被细菌感染的患者或有被细菌感染风险的患者给药，根据本发明的化合物或组合物的施用来预防至少一种细菌感染。
如本文中所使用的术语“治疗(treatment、treat、treating)”用于具体表示将包括根据本发明的化合物或组合物的治疗物给药至患有感染的患者。如本文中所使用的术语“治疗”还涉及将根据本发明的化合物或组合物，任选地与一种或多种额外的抗菌剂组合施用以：
减轻或缓解细菌感染或与细菌感染相关的一种或多种症状；或者
减缓细菌感染或与细菌感染相关的一种或多种症状的发展；或者
减轻细菌感染的严重性或与细菌感染相关的一种或多种症状的严重性；或者
抑制细菌感染的临床表现；或者
抑制细菌感染引起的不良症状的表现。
如本文中所使用的表述“感染”或“细菌感染”包括在对象中或对象上存在细菌，其中如果抑制了该细菌的生长，将会对该对象有益。因此，术语“感染”或“细菌感染”除了涉及细菌的存在之外，还涉及正常的菌群，这是所不期望的。术语“感染”包括由细菌所引起的感染。这种细菌感染的实例为尿路感染(UTI)、肾感染(肾盂肾炎)、妇科和产科感染、呼吸道感染(RTI)、慢性支气管炎急性发作(AECB)、社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、腹内肺炎(IAI)、急性中耳炎、急性鼻窦炎、败血症、导管相关性败血症、软性下疳(chancroid)、衣原体、皮肤感染、菌血症。
如本文中所使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长，并且包括微生物(诸如细菌)的繁殖或种群扩展。该术语还包括保持微生物的持续代谢过程，包括使微生物保持存活的过程。
根据本发明，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，优选革兰氏阴性细菌。根据本发明，细菌可选自产生“贝塔-内酰胺酶”或“β-内酰胺酶”的细菌。这些细菌是本领域技术人员所熟知的。如本文中所使用的术语“贝塔-内酰胺酶”或“β-内酰胺酶”是指能够断开β-内酰胺环的任何酶或蛋白或任何其他物质。术语“贝塔-内酰胺酶”或“β-内酰胺酶”包括由细菌产生的、且具有使化合物(诸如抗菌剂)中存在的β-内酰胺环部分地或完全地水解的能力的酶。
在革兰氏阳性细菌中，根据本发明的细菌优选选自葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus species)(包括金黄色葡萄糖菌Staphylococcus aureus，表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis)、链球菌属(Streptococcus species)(包括肺炎链球菌Streptococcus pneumonia，无乳链球菌Streptococcus agalactiae)、肠球菌属(Enterococcus species)(包括粪肠球菌Enterococcus faecalis和屎肠球菌Enterococcus faecium)。
在革兰氏阴性细菌中，根据本发明的细菌优选选自不动杆菌属(Acinetobacterspecies)(包括鲍氏不动杆菌Acinetobacter baumannii)、柠檬酸杆菌属(Citrobacterspecies)、埃希氏菌属(Escherichia species)(包括大肠杆菌Escherichia coli)、流行性嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、摩根氏菌(Morganella morganii)、克雷伯杆菌(Klebsiella species)(包括肺炎克雷伯杆菌Klebsiella pneumonia)、肠杆菌属(Enterobacter species)(包括阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia species)(包括伯克霍尔德菌Burkholderia cepacia)、变形杆菌属(Proteus species)(包括奇异变形杆菌Proteusmirabilis)、沙雷氏菌属(Serratia species)(包括粘质沙雷氏菌Serratia marcescens)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
因此，本发明优选涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物或根据本发明的套件用于治疗或预防细菌感染，尤其是由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物在制备用于治疗或预防细菌感染，尤其是由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染的药物中的应用。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌。
本发明还涉及根据本发明的套件用于同时、间隔或依次地对有需要的患者给药以治疗或预防细菌感染，尤其是由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物与一种或多种额外的抗菌剂(优选地，额外的抗菌剂中的至少一种为β-内酰胺化合物)组合用于治疗或预防细菌感染，优选治疗或预防由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌，其中，选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物以及额外的抗菌剂同时、间隔或依次地给药。
本发明还涉及选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物或根据本发明的药物组合物或根据本发明的套件在预防或治疗细菌感染，优选预防或治疗一种细菌感染，优选治疗或预防由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染中的应用。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌。
本发明还涉及一种用于治疗或预防细菌感染，优选治疗或预防由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所导致的细菌感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的选自根据本发明的式(I)或式(I*)的化合物的化合物，或根据本发明的药物组合物，或根据本发明的套件对有需要的患者给药。优选地，细菌选自革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，更优选为革兰氏阴性细菌。
术语“患者”是指处于被细菌感染风险的人或动物，或者被细菌感染的人和动物，优选被革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌感染，更优选被革兰氏阴性细菌感染。如本文中所使用的，术语“患者”是指患有或者有潜势患有本文所描述的一种或多种感染或症状的温血的人或动物，诸如哺乳动物，优选人类或人类小孩。本领域技术人员在其能力和知识范围内，完全能够确定需要接受本文所述疾病和症状治疗的那些对象。本领域的兽医或医师通过使用临床测试、身体检查、药物史或家族史、生物和诊断测试能够容易地确定那些需要这种治疗的对象。
如本文中所使用的表述“治疗有效量”或“药学上的有效量”是指对有需要的患者给药时，根据本发明的化合物的量足以有效地治疗疾病状态、症状或失调，从而化合物具有有效性。这种量将足以引起组织系统或者患者的生物学响应或药物响应，这是研究者或临床医师所追求的。称之为“治疗有效量”的根据本发明的化合物的量可变化，尤其取决于化合物自身及其生物学活性、用于施用的组合物、施用的时间、施用的途径、化合物的排泄率、治疗的持续时间、在治疗的疾病状态或失调的类型及其严重性、与根据本发明的化合物组合使用或一同使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。本领域的普通技术人员可通过其自身知识和本公开来确定该“治疗有效量”。优选地，根据本发明的化合物以每天0.1g至30g的量来施用。
根据本发明的化合物可提供在水性生理缓冲溶液中以进行肠胃外给药。根据本发明的化合物还能够以单位剂量的形式施用，其中，表述“单位剂量”是指如下的单一剂量：其能够给药至患者，且能够容易处理和包装，保持作为包括如本文所述的活性化合物本身或药学上可接受的组合物的物理且化学稳定的单位剂量。通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，本文中所提出的化合物可配制成药物组合物。这种单位剂量的组合物可制备用于口服给药，尤其是以片剂、简单胶囊或软凝胶胶囊的形式；或者用于鼻内施用，尤其是以粉末、滴鼻剂或气雾剂的形式；或者用于皮肤使用，例如局部用软膏、乳膏、乳液、凝胶或喷雾剂，或经由透皮贴剂。
该药物组合物可方便地以单位剂型来施用，并且可通过制药领域中熟知的任何方法来制备，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000中所述的那些方法。
优选的制剂包括药物组合物，其中，根据本发明的化合物配制用于口服给药或肠胃外给药。
对于口服给药，片剂、丸剂、粉剂、胶囊、锭剂等可含有一种或多种以下成分或相似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素或黄芪胶；稀释剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如淀粉和纤维素衍生物；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助滑剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或者调味剂，诸如薄荷或水杨酸甲酯。胶囊可为淀粉胶囊以及通常由任选地共混有增塑剂的明胶共混物制成的硬胶囊或软胶囊的形式。此外，单位剂型可包括改性该单位剂型的物理形式的各种其他材料，例如，糖、虫胶或肠溶剂的包衣。其他口服剂型糖浆或酏剂可含有甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和调味剂。此外，活性化合物可掺入至速溶、改性释放或缓释的制剂和配方中，其中，缓释制剂优选为双峰的。优选的片剂含有乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石以及它们的任意组合。
用于肠胃外施用的液体制剂包括无菌水性溶液或非水性溶液、悬浮液和乳液。液体组合物还可包括粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。非水性溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)以及有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括醇和水的混合物、缓冲介质和盐水。具体地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用作控制活性化合物释放的赋形剂。静脉注射的载剂可包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(诸如基于林格氏葡萄糖的那些)等。用于活性化合物的其他潜在有用的胃肠外递送体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。
替代的给药模式包括用于吸入的制剂，其包括干粉、气雾剂或滴剂等制剂。它们可为：含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸和脱氧胆酸的水性溶液，或者用于以鼻滴剂形式使用的油性溶液，或者用于鼻内使用的凝胶形式。用于口腔给药的制剂包括例如含片或锭剂，并且还可包括调味基质(诸如蔗糖或阿拉伯树胶)以及其他的赋形剂(诸如甘胆酸盐)。适用于直肠给药的制剂优选具有固体载体的单体剂量栓剂形式，并且可包括水杨酸盐。用于局部施用至皮肤的制剂优选地采用软膏、霜剂、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇或它们的组合。
适用于经皮给药的制剂可以以离散的贴剂存在，并且可为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水性溶液。
具体实施方式
实施例
所提供的下列实施例用于说明本发明的目的，绝不应解释为对本发明的范围的限制。
第一部分表示化合物(中间体和最终化合物)的制备，第二部分描述对根据本发明的化合物的抗菌活性的评价。
化合物的制备和生物学活性：
本文中使用的缩写词或符号包括：
ACN： 乙腈
AcOH： 乙酸
Bn： 苄基
Boc： 叔丁氧羰基
Boc2O： 叔丁氧羰基酸酐
br： 宽(NMR信号)
Cbz： 羧基苄基
CbzCl： 苄基氯甲酸酯
CFU： 菌落形成单位
CLSI： 临床实验室标准研究所
d： 二重峰
DBU： 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM： 二氯甲烷
DCE： 1，2-二氯乙烷
dd： 双二重峰
ddd： 双二倍二重峰
ddt： 双二倍三重峰
dq： 双四重峰
dt： 双三重峰
DIAD： 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA： N，N-二异丙基乙胺
DMA： 二甲基乙酰胺
DMAP： N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMCyDA： 反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺
DMF： N，N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
EDC·HCl： N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc： 乙酸乙酯
Et2O： 乙醚
h： 小时
HATU： 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt： 1-羟基苯并三唑水合物
iPrOH： 异丙醇
m： 多重峰
min： 分钟
MeOH： 甲醇
MeONa： 甲醇钠
MIC： 最低抑制浓度
MS： 质谱
MsCl： 甲磺酰氯
NMR： 核磁共振谱
Nos： 对硝基苯磺酰基(nosyl)，硝基苯磺酰基
Pd(Ph3)4： 四(三苯基膦)钯(0)
PG： 保护基
PhSH： 苯硫酚
PhSiH3： 苯基硅烷
PPh3： 三苯基膦
Ppm： 百万分之一
q： 四重峰
rt： 室温
s： 单峰
t： 三重峰
td： 三双重峰
TBDMSCl： 叔丁基二甲基氯硅烷
TBDPSCl： 叔丁基二苯基氯硅烷
tBuOH： 叔丁醇
tBuOK： 叔丁醇钾
TEA： 三乙胺
Tf： 三氟甲磺酸酯
TFA： 三氟乙酸
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
Tr： 三苯甲基(三苯基甲基)
实施例1：[7-氧-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000321
步骤1：中间体(1-苄基-5-氧-2，6-二氢吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯(1b)的制备
在氮气氛下，在500mL圆底烧瓶中，将tBuOK(2.7g，24.07mmol)溶解在无水THF(180mL)中，并将所得溶液冷却至0℃。在5分钟内用滴液漏斗加入溶解在无水THF(60ml)中的N-苄基-N-丙酮基甘氨酸乙酯(1a)(根据记载在文献(J.Org.Chem.2006，71(21)，8256，J..Med.Chem.2012，55(11)，5403，WO2013/181741)中的过程来合成(6g，24.07mmol)。在0℃下搅拌所得粘稠溶液30分钟(LC/MS显示形成相应的二酮m/z([M+H]+204，[M+H2O+H]+222，[M-H]-202)。
在0℃下，加入溶解在THF(20mL)中的N-(5-氯-2-吡啶基)双(三氟甲烷磺酰亚胺(Comins试剂)(9.7g，24.07mmol)并将反应物再搅拌30分钟。用Et2O稀释反应混合物，并用H2O洗涤溶液。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(甲苯/丙酮100/0至95/5或环己烷/EtOAc 100/0至50/50)对残余物进行纯化以得到中间体(1b)，在-78℃下，将中间体(1b)在石油醚和二乙醚的混合物(9/1)中研磨。过滤后，得到白色固体中间体(1b)(5.80g，17.29mmol，71％)，并储存在冰箱中。
MS m/z([M+H]+)336。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.27(s，2H)，3.49(s，2H)，3.73(s，2H)，6.17(t，J＝1.3Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。
步骤2：中间体1-苄基-5-碘-2，6-二氢吡啶-3-酮(1c)的制备
在氮气氛下，在1L圆底烧瓶中，将中间体(1b)(16.1g，48.02mmol)溶解在丙酮(480mL)中。加入无水LiI(12.9g，96.03mmol)，并在45℃下，搅拌所得浅黄色溶液3.5小时。在减压下，浓缩混合物至干。用DCM(350mL)稀释残余物，使盐沉淀，将其通过
Figure BDA0002042068090000331
垫过滤。用H2O(2×100mL)洗涤滤液，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到浅黄色固体中间体(1c)(15.3g，预期15.0g)。
MS m/z([M+H]+)314。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.29(br s，2H)，3.66(br s，2H)，3.73(br s，2H)，6.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.29-7.37(m，5H)。
步骤3：中间体1-苄基-5-碘-3，6-二氢-2H-吡啶-3-醇(1d)的制备
在氮气氛下，在1L三颈圆底烧瓶中，将中间体(1c)(15.3g，理论上为48.02mmol)溶解在5/1MeOH/THF混合物(0.16M)中并冷却至0℃。15分钟后，在10分钟内分小份加入NaBH4(2.1g，55.2mmol)。反应在10分钟内完成。在环境温度下在真空下除去溶剂至体积约为60mL。然后用DCM(500mL)稀释混合物，并用碎冰/H2O(100mL)洗涤。用DCM(2×30mL)萃取含水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发至干，得到粗固体中间体(1d)(15.4g，预期15.1g)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M+H]+)316
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(br s，1H)，2.57(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，3.04(d，J＝16.3Hz，1H)，3.43(d，J＝16.3Hz，1H)，3.61(d，J＝11.5Hz，1H)，3.66(d，J＝11.5Hz，1H)，3.99-4.06(m，1H)，6.52-6.57(m，1H)，7.28-7.38(m，5H)。
步骤4：中间体N-烯丙氧基-N-(1-苄基-5-碘-3，6-二氢-2H-吡啶-3-基)-2-硝基- 苯磺酰胺(1e)的制备
向中间体(1d)(15.4g，理论上为48.02mmol)的无水THF(400mL)溶液中依次加入PPh3(15.1g，57.6mmol)、N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺酰胺(18.6g，72.0mmol)和DIAD(11.3mL，57.6mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(石油醚/Et2O 100/0至40/60)对残余物进行纯化以得到被过量未反应的N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺酰胺和还原的DIAD污染的中间体(1e)(39.0g，预期26.7g)。用冷的二异丙醚覆盖油性残余物，使还原的DIAD部分地沉淀。过滤白色固体后，回收中间体(1e)(34g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS m/z([M+H]+)556。
步骤5：中间体N-烯丙氧基-1-苄基-5-碘-3，6-二氢-2H-吡啶-3-胺(1f)的制备
在氮气氛下，在PhSH(25.0mL，240.1mmol)存在下，将K2CO3(50.0g，360.1mmol)加入到中间体(1e)(理论上为48.02mmol)的ACN(400mL)的溶液中。在室温搅拌3小时后，用
Figure BDA0002042068090000341
过滤反应混合物，并用DCM(3×150mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，并将粗制的黄色浆液(60g)倒入庚烷(500mL)中，使还原的DIAD沉淀。过滤并浓缩滤液后，得到澄清的黄色油状物(51g)。在硅胶上通过快速色谱法(石油醚/Et2O 100/0至40/60)进行第一次纯化，随后进行第二次纯化(DCM 100％，然后DCM/EtOAc 15/85)，研磨后得到浅黄色固体中间体(1f)(12.2g，4步共计68％)。
MS m/z([M+H]+)371。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.48(dd，J＝11.7，3.4Hz，1H)，2.96-3.08(m，2H)，3.34(d，J＝16.5Hz，1H)，3.57(br s，1H)，3.60(d，J＝13.5Hz，1H)，3.65(d，J＝13.5Hz，1H)，4.09-4.22(m，2H)，5.15-5.30(m，2H)，5.73(br s，1H)，5.84-5.96(m，1H)，6.37-6.43(m，1H)，7.25-7.38(m，5H)。
步骤6：中间体6-烯丙氧基-3-碘-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1g)的制 备
在惰性气氛下，在具有加料漏斗和H2O冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中，在无水DCE(350mL)中稀释中间体(1f)(12.2g，32.96mmol)。在室温下，在5分钟内加入三光气(12.7g，42.84mmol)的DCE(150mL)溶液，搅拌溶液直至浅黄色溶液变为白色悬浮液。随后在55℃下加热反应混合物20分钟。
然后滴加干燥NaI(49.2g，329.6mmol)的无水丙酮(170mL)溶液，黄色悬浮液变为棕色浆液，将其在65℃下加热25分钟。在10分钟内小心地逐滴加入吡啶(66mL，823.9mmol)。在65℃下搅拌反应物30分钟。将反应物冷却至0℃，用DCM(600mL)稀释，在
Figure BDA0002042068090000351
上过滤并在真空下浓缩至干。用DCM(600mL)稀释棕色残余物，在
Figure BDA0002042068090000352
上过滤，并用0.2MNaH2PO4水溶液(2×200mL)和1M Na2S2O3水溶液(2×200mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(石油醚/Et2O 100/0至40/60)对残余物(14.5g)进行纯化，得到橙色油状物中间体(1g)(7.1g，23.2mmol，70％)。
MS m/z([M+H]+)307。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.21(d，J＝10.8Hz，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，3.90(dd，J＝18.0，2.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝18.0，1.4Hz，1H)，4.36-4.53(m，2H)，5.28-5.46(m，2H)，5.95-6.13(m，1H)，6.87-6.97(m，1H)。
步骤7：中间体6-烯丙氧基-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(1h)的制备
在氩气下，将中间体(1g)(0.1g，0.33mmol)、3H-噻唑-2-酮(0.05g，0.49mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.007g，0.05mmol)、CuI(0.006g，0.033mmol)和干燥的K2CO3(0.137g，0.99mmol)的混合物的DMSO(6mL)溶液加热(80℃～100℃)数小时(1小时～18小时)。将混合物倒入H2O中，然后用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至90/10)上对残余物进行纯化以得到中间体(1h)(0.092g，0.33mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)280。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.18(d，J＝11.1Hz，1H)，3.48(dd，J＝2.6，10.9Hz，1H)，4.04(d，J＝17.6Hz，1H)，4.07-4.08(m，1H)，4.25(dd，J＝2.0，17.6Hz，1H)，4.37-4.48(m，2H)，5.31-5.42(m，2H)，5.91-6.09(m，1H)，6.16(d，J＝5.6Hz，1H)，6.44-6.50(m，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤8：中间体6-羟基-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯- 7-酮(1i)的制备
在氩气氛下，将中间体(1h)(0.098g，0.35mmol)的无水DCM(3.5mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(0.040mL，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.203g，0.175mmol)。在室温下，搅拌混合物30分钟后，在真空下浓缩。在C-18反相上通过快速色谱法(H2O/ACN 99/1至80/20)对残余物进行纯化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到中间体(1i)(0.083g，0.35mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)240。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.05(d，J＝10.6Hz，1H)，3.42(dd，J＝2.4，10.6Hz，1H)，3.94(d，J＝17.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝2.7，5.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝1.9，17.7Hz，1H)，6.11(d，J＝5.5Hz，1H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(d，J＝5.5Hz，1H)。
步骤9：7-氧-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸 钠(实施例1)的制备
在惰性气氛下，向中间体(1i)(0.083g，0.35mmol)的无水吡啶(4mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(0.225g，1.42mmol)。搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/MeOH：100/0至80/20)对滤液进行纯化以得到0.017g固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000372
50WX8氢型(
Figure BDA0002042068090000373
50WX8 hydrogen form))。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(1)的化合物(0.0074g，0.02mmol，6％)。
MS m/z([M-H]-)318。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.45(d，J＝11.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝2.6，11.4Hz，1H)，4.13(d，J＝17.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝2.1，17.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝2.7，5.5Hz，1H)，6.48(d，J＝5.4Hz，1H)，6.55-6.70(m，1H)，6.87(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例2：[7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠 的合成
Figure BDA0002042068090000371
步骤1a：中间体6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7- 酮(2a)和6-烯丙氧基-3-(三唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(2b)的制备
在氩气下，将中间体(1g)(629mg，2.05mmol)、1H-1，2，3-三唑(237μL，4.10mmol)、二叔戊酰甲烷(86μL，0.41mmol)、CuI(37mg，0.20mmol)和干燥的K2CO3(567mg，4.40mmol)的混合物的DMSO(20mL)溶液加热(80℃～100℃)数小时(1小时～30小时)。在氮气流下浓缩混合物至干。在硅胶上对残余物进行纯化(DCM/EtOAc：100/0至0/100)，得到黄色油状物中间体(2a)(243mg，0.982mmol，48％)和黄色油状物中间体(2b)(131mg，0.530mmol，26％)。
6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(2a)
MS m/z([M+H]+)248，([2M+H]+)495。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.20(dd，J＝11.0，0.7Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.0，2.9，1.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，4.30-4.55(m，4H)，5.30-5.41(m，2H)，5.95-6.08(m，1H)，6.64-6.68(m，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)134.1，133.7，132.5，120.6，120.4，116.4，77.3，75.5，56.7，53.1，49.8。
6-烯丙氧基-3-(三唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(2b)
MS m/z([M+H]+)248。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.52-3.60(m，1H)，4.16(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝17.9，2.0Hz，1H)，4.44(qd，J＝12.3，6.3Hz，2H)，4.63(d，J＝17.8Hz，1H)，5.27-5.43(m，2H)，6.03(ddt，J＝16.9，10.3，6.4Hz，1H)，6.99(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(s，2H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ(ppm)170.1，135.6，135.3，132.8，120.3，114.2，76.7，60.4，56.8，52.7，50.1。
步骤1b：中间体6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7- 酮(2a)的制备
在惰性气氛下，在100mL密封烧瓶中，用无水DMSO(40mL)稀释中间体(1g)(4g，13.07mmol)。依次加入CuI(249mg，1.31mmol)、叠氮化钠(1.27g，19.60mmol)、抗坏血酸钠(259mg，1.31mmol)和DMCyDA(309μL，1.96mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。搅拌混合物30分钟至室温直至原料完全转化。然后将乙炔基三甲基硅烷(2.21mL，15.68mmol)加入到混合物中，将其搅拌30分钟至室温直至中间体叠氮化物完全转化。用H2O(400mL)稀释混合物，并用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(用Na2SO4)合并的有机层并在真空下浓缩，得到4.50g棕色油状物。将该油状物溶于无水THF(87mL)中，并将3HF.TEA(2.13mL，13.07mmol)加入该溶液中，在50℃下搅拌1小时。在真空下浓缩混合物，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对粗品(6.35g)进行纯化以得到结晶为黄色固体的黄色油状物中间体(2a)(1.30g，5.25mmol，40％))。
MS m/z([M+H]+)248，([2M+H]+)495。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.20(dd，J＝11.0，0.7Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.0，2.9，1.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，4.30-4.55(m，4H)，5.30-5.41(m，2H)，5.95-6.08(m，1H)，6.64-6.68(m，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤2：[7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实 施例2)的制备
向中间体(2a)(150mg，0.607mmol)的无水DCM(6.1mL)溶液中加入冰AcOH(69μL，1.21mmol)和Pd(PPh3)4(351mg，0.303mmol)。在室温下搅拌45分钟后，将吡啶(6.1mL)和三氧化硫吡啶络合物(483mg，3.03mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，随后用DCM稀释，并过滤。在真空下浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化，得到浅黄色泡沫三苯基-(丙烯基)-膦7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(215.7mg)。将该泡沫溶解在最少量的H2O/ACN 20/80混合物中，并施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000391
50WX8柱)。合并含所需化合物的部分并浓缩(浴温＜30℃)。在H2O中稀释化合物，在Millipore 0.22μM上过滤，冷冻并冻干，得到实施例(2)化合物的米黄色无定形固体(96mg，0.310mmol，3步产率51％，纯度95％)。
MS m/z([M-H]-)286。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.52(d，J＝11.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.5，2.8Hz，1H)，4.42-4.56(m，2H)，4.65(dd，J＝5.6，2.9Hz，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.85(d，J＝1.3Hz，1H)，8.26(d，J＝1.3Hz，1H)。
实施例3：[7-氧-3-(三唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠 的合成
Figure BDA0002042068090000401
步骤1：[7-氧-3-(三唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实 施例3)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(2b)(180mg，0.725mmol)转化为冻干后为白色固体的实施例(3)化合物(102mg，0.330mmol，46％)。
MS m/z([M+H]+)288。
MS m/z([M-H]-)286。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.39(d，J＝11.3Hz，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.40(d，J＝1.6Hz，2H)，4.54(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.81(s，2H)。
实施例4：二氟-(7-氧-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧 基)-乙酸锂的合成
Figure BDA0002042068090000411
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮 (4a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的方法，通过与1H-吡唑(0.169g，2.45mmol)反应将中间体(1g)(0.5g，1.63mmol)转化为中间体(4a)，在硅胶上通过快速色谱法纯化(DCM/丙酮：100/0至90/10)后得到中间体(4a)(0.349g，1.42mmol，86％)。
MS m/z([M+H]+)247。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：3.15(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝2.1，10.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，4.21(dd，J＝1.9，17.6Hz，1H)，4.34-4.53(m，3H)，5.28-5.33(m，1H)，5.37(dq，J＝1.3，17.2Hz，1H)，6.02(ddt，J＝6.4，10.3，17.0Hz，1H)，6.32-6.37(m，1H)，6.46(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤2：中间体6-羟基-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(4b) 的制备
在氩气氛下，将中间体(4a)(0.100g，0.41mmol)的无水DCM(4mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(0.047mL，0.81mmol)和Pd(PPh3)4(0.237g，0.205mmol)。在室温下搅拌30分钟后，过滤沉淀物并用DCM洗涤，得到0.05mg白色固体。在硅胶上通过制备型TLC(DCM/丙酮60/40)对滤液进行纯化，得到另外0.013g。合并固体，得到中间体(4b)(0.063g，0.31mmol，75％)。
MS m/z([M+H]+)207。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：3.22(d，J＝10.7Hz，1H)，3.36(dd，J＝2.0，10.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，4.18(d，J＝1.1Hz，2H)，6.43-6.47(m，1H)，6.65(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，9.65(s，1H)。
步骤3：中间体二氟-(7-氧-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基 氧基)-乙酸乙酯(4c)的制备
用DBU(0.123mL，0.825mmol)和溴代-二氟乙酸乙酯(0.250mL，1.94mmol)将中间体(4b)(0.154g，0.75mmol)增溶于DMSO(7.5mL)中，并搅拌30分钟。用2M NaH2PO4洗涤混合物，并用EtOAc萃取产物。在二氧化硅垫上过滤有机层，然后在真空下浓缩。在Et2O中研磨残余物并在PTFE膜上过滤，得到中间体(4c)(0.155g，0.47mmol，63％)。
MS m/z([M+H]+)329。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，3.25(d，J＝11.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝1.7，11.1Hz，1H)，4.24-4.44(m，4H)，4.59(dd，J＝0.9，17.7Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.8，2.5Hz，1H)，6.40-6.45(m，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤4：二氟-(7-氧-3-吡唑-1-基-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)- 乙酸锂(实施例4)的制备
在0℃下，向中间体(4c)(0.143g，0.435mmol)的THF(4mL)和H2O(0.4mL)的溶液中滴加0.1N LiOH溶液(4.8mL，0.48mmol)。当监测表明反应完成时，在0℃下用HCl(0.1N)(0.7mL)中和混合物。将溶液冷冻以在真空下蒸发THF并冻干水溶液。在Et2O中研磨残余物并在PTFE膜上过滤。然后在硅胶(iPrOH)上对固体进行纯化。在真空下浓缩含所需产物的部分。在Et2O中研磨固体，并将所得固体溶解在H2O中以冷冻干燥，得到实施例4的化合物(0.88g，0.286mmol，66％)。
MS m/z([M+H]+)301。
1H NMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：3.44(d，J＝11.4Hz，1H)，3.66(ddd，J＝0.9，2.7，11.3Hz，1H)，4.38(d，J＝1.4Hz，2H)，4.49(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.0，2.6Hz，1H)，6.56-6.61(m，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例5：[7-氧-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000431
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(5a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，通过与1，2，4-三唑(54mg，0.78mmol)反应将中间体(1g)(200g，0.65mol)转化为中间体(5a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后得到橙色油状物中间体(5a)(110mg，0.44mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)248。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.9，2.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝17.6，2.6Hz，1H)，4.35-4.50(m，3H)，5.30-5.34(m，1H)，5.37(dq，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.96-6.07(m，1H)，6.68(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.26(s，1H)。
步骤2：中间体6-羟基-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 7-酮(5b)的制备
在惰性气氛下，将PhSiH3(32μL，0.308mmol)和Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)加入到中间体(5a)(51mg，0.154mmol)的无水DCM(2mL)溶液中。在室温下，搅拌反应混合物1小时，并过滤。用DCM(2mL)洗涤沉淀物，得到中间体(5b)(26mg，0.125mmol，81％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M+H]+)208。
步骤3：[7-氧-3-(1，2，4-三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫 酸钠(实施例5)的制备
将中间体(5b)(13mg，0.063mmol)溶于tBuOH(0.3mL)和H2O(0.3mL)的混合物中。加入TEA(2.2μL，0.016mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(10mg，0.075mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，随后在真空下浓缩。过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化，合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000441
50WX8氢型)进行离子交换后转化为实施例5的化合物(5mg，0.016mmol，26％)。
MS m/z([M-H]-)286。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)：3.47(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.33(d，J＝17.5Hz，1H)，4.41(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.71(s，1H)。
实施例6：[(5R)-7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫 酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000451
步骤1：中间体(5R)-6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(6a)和(5S)-6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮 (6b)的制备
使用超临界流体色谱(LUX C4 5μm，250×21.2mm，iPrOH/CO235/65，50mL/min)分离中间体(2a)(1021mg，4.13mmol)的两个对映异构体，得到中间体(6a)(455mg，1.84mmol，44％，98.9％ee，保留时间2.23min)和中间体(6b)(482mg，1.95mmol，47％，97.6％ee，保留时间2.48min)。
MS m/z([M+H]+)248。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.20(d，J＝11.0Hz，1H)，3.54-3.63(m，1H)，4.16(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H)，4.34(dd，J＝17.9，2.0Hz，1H)，4.38-4.57(m，3H)，5.30-5.35(m，1H)，5.38(dq，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.62-6.70(m，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，4.51(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，8.24(d，J＝1.3Hz，1H)。
制备方法
柱：Lux C4(21.2mm×250mm，5μm)
等比例条件35∶65 IPA∶CO2
流速：50ml/min
检测：UV 242nm
BPR 125BarG
分析方法：
柱：Lux C4(4.6mm×250mm，5μm)
等比例条件35∶65 IPA∶CO2
流速：4ml/min
检测：210～400nm
BPR 125BarG
柱温40℃
步骤2：[(5R)-7-氧-3-(三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸 钠(实施例6)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(6a)(422mg，1.70mmol)转化为实施例(6)的化合物，冻干后得到实施例(6)的化合物(0.243g，0.785mmol，46％)。
MS m/z([M-H]-)286。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，4.51(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.90(d，J＝5.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.3Hz，1H)，8.24(d，J＝1.3Hz，1H)。
实施例7：[3-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000471
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-4-甲酰胺(7a)的制备
在80℃下，在氩气下，将中间体(1g)(0.250g，0.817mmol)、1H-吡唑-4-羧酸酰胺(0.182g，1.633mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.017g，0.122mmol)、CuI(0.016g，0.082mmol)和K2CO3(0.339g，2，45mmol)的混合物的DMSO溶液(8.2mL)加热18小时。然后用H2O稀释混合物，并用DCM和n-BuOH萃取产物。在真空下浓缩有机层。在IPA中溶解粗产物。在PTFE膜上过滤不溶物，在真空下浓缩滤液，得到中间体(7a)(0.220g，0.760mmol，93％)。
MS m/z([M+H]+)290。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.27(d，J＝10.9Hz，1H)，3.32-3.35(m，1H)，4.15(d，J＝17.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝1.9，17.4Hz，1H)，4.30(dd，J＝2.4，5.7Hz，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，5.27(d，J＝10.5Hz，1H)，5.33-5.41(m，1H)，5.90-6.01(m，1H)，6.68(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.62(s，1H)，8.01(s，1H)，8.54(s，1H)。
步骤2：中间体1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-4- 甲酰胺(7b)的制备
在氩气氛下，将中间体(7a)(0.100g，0.345mmol)的无水DCM(5mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(0.040mL，0.69mmol)和Pd(PPh3)4(0.090g，0.345mmol)。在室温下，搅拌混合物30分钟后浓缩。在Et2O中研磨残余物并过滤，得到中间体(7b)(0.558g，0.224mmol，64％)。
MS m/z([M+H]+)250。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.22(d，J＝10.8Hz，1H)，3.34-3.38(m，1H)，4.05(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，4.11(d，J＝17.4Hz，1H)，4.21(dd，J＝1.7，17.4Hz，1H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(br s，1H)，7.63(br s，1H)，8.00(s，1H)，8.54(s，1H)，9.72(br s，1H)。
步骤3：[3-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例7)的制备
在惰性气氛下，向中间体(7b)(0.537g，0.215mmol)的无水吡啶(2.5mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(0.139g，0.872mmol)。搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤不溶物。在真空下浓缩滤液，并将产物施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000481
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到固体，在C18反相硅胶上(H2O/ACN：98/2)将其纯化，并再次施加至Dowex钠型柱，得到实施例(7)的化合物(0.117g，0.033mmol，15％)。
MS m/z([M-H]-)328。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：3.46(d，J＝11.3Hz，1H)，3.70(dd，J＝2.5，11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝17.6Hz，1H)，4.41(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)。
实施例8：[3-(4-氰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000491
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)- 1H-吡唑-4-甲腈(8a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，通过与1H-吡唑-4-甲腈(0.122g，1.307mmol)反应，将中间体(1g)(0.2g，0.653mmol)转化为中间体(8a)，在硅胶上通过快速色谱法(i-PrOH)纯化后，得到含有约30％1H-吡唑-4-甲腈的中间体(8a)(0.177g，0.653mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)272。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.13(d，J＝11.0Hz，1H)，3.54(dd，J＝2.2，11.0Hz，1H)，4.12-4.19(m，2H)，4.31-4.51(m，3H)，5.21-5.45(m，2H)，5.88-6.11(m，1H)，6.63(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.05(s，1H)。
步骤2：中间体1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-1H-吡 唑-4-甲腈(8b)的制备
使用实施例7(步骤2)中描述的过程，将中间体(8a)(177mg，0.65mmol)转化为中间体(8b)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮100/0至70/30)，随后在Et2O中研磨，得到含有约30％三苯基氧化膦的中间体(8b)(0.132g，0.57mmol，88％)。
MS m/z([M+H]+)232。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.10(d，J＝10.9Hz，1H)，3.42-3.53(m，1H)，4.08(dd，J＝2.6，5.5Hz，1H)，4.15(dd，J＝17.7，1.8Hz，1H)，4.34(d，J＝17.7Hz，1H)，6.67(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.09(s，1H)。
步骤3：[3-(4-氰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫 酸钠(实施例8)的制备
在惰性气氛下，向中间体(8b)(0.132g，0.57mmol)的无水吡啶(5.7mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(0.368g，3.31mmol)。在室温下搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤掉固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000501
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(8)的化合物(0.334g，0.010mmol，17％)。
MS m/z([M-H]-)310。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)：3.45(d，J＝11.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝2.4，11.4Hz，1H)，4.33(d，J＝17.5Hz，1H)，4.40(d，J＝17.5Hz，1H)，4.61(dd，J＝2.6，5.6Hz，1H)，6.79(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.50(s，1H)。
实施例9：[7-氧-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000511
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(9a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，通过与4-甲氧基-1H-吡唑(125mg，1.27mmol)反应，将中间体(1g)(0.26g，0.85mmol)转化为中间体(9a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到黄色固体中间体(9a)(114mg，0.41mmol，49％)。
MS m/z([M+H]+)277。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ3.26(dd，J＝10.8，0.7Hz，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.74(s，3H)，4.17(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.24(ddd，J＝5.6，2.7，0.7Hz，1H)，4.34(dd，J＝0.7，17.4Hz，1H)，4.37-4.41(m，2H)，5.20-5.25(m，1H)，5.32-5.39(m，1H)，5.93-6.07(m，1H)，6.40-6.44(m，1H)，7.34(d，J＝0.8Hz，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)。
步骤2：中间体6-羟基-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(9b)的制备
在惰性气氛下，依次将PhSiH3(100μL，0.80mmol)和Pd(PPh3)4(18.6mg，0.02mmol)加入到中间体(9a)(111mg，0.40mmol)的无水DCM(3.7mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后在氩气流下浓缩混合物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到中间体(9b)(142mg，0.60mmol)。
MS m/z([M+H]+)237。
步骤3：[7-氧-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠(实施例9)的制备
在惰性气氛下，向中间体(9b)(142mg，0.60mmol)的iPrOH/H2O(3.2mL/1.2mL)溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(67mg，0.48mmol)和TEA(14μL，0.1mmol)。搅拌混合物过夜。在氩气流下浓缩反应混合物。将残余物溶解在最少量的H2O/ACN(1∶1)中，并通过Dowex钠型离子交换柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000521
50WX8氢型)。冻干含所需化合物的部分，然后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/MeCN 99/1)对残余物进行纯化，得到作为白色固体的实施例(9)的化合物(28mg，0.06mmol，20％)。
MS m/z([M+H]+)317。
MS m/z([M-H]-)315。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.45(d，J＝11.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.3，2.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.36(s，2H)，4.57(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.49(d，J＝5.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.73(s，1H)。
实施例10：[3-[3-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090000531
步骤1：中间体N-[2-(1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10a)的制备
在氩气下，向2-(1H-吡唑-3-基)乙胺(0.15g，1.35mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Boc2O(0.295g，1.35mmol)。搅拌混合物18小时，然后用水和盐水洗涤。在硅胶上(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化，得到中间体(10a)(0.186g，0.88mmol，65％)。
MS m/z([M+H]+)212。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.43(s，9H)，2.88(t，J＝6.7Hz，2H)，3.31-3.56(m，2H)，4.94(br s，1H)，6.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤2：中间体N-[2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)吡唑-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(10b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，通过与中间体(10a)(0.186g，0.88mmol)反应，将中间体(1g)(0.207g，0.68mmol)转化为中间体(10b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至90/10)纯化后，得到中间体(10b)(0.158g，0.405mmol，59％)。
MS m/z([M+H]+)390。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.44(s，9H)，2.78(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(d，J＝10.7Hz，1H)，3.42(q，J＝6.6Hz，2H)，3.53(dd，J＝2.1，10.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝1.8，17.5Hz，1H)，4.37-4.50(m，3H)，4.84(br s，1H)，5.27-5.41(m，2H)，5.96-6.08(m，1H)，6.17(d，J＝2.5Hz，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤3：中间体N-[2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(10c)的制备
使用实施例8(步骤2)中描述的过程，将中间体(10b)(158mg，0.405mmol)转化为中间体(10c)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮：100/0至70/30)后，得到中间体(10c)(118mg，0.338mmol，83％)。
MS m/z([M+H]+)350。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.39(s，9H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.07(d，J＝10.7Hz，1H)，3.30-3.48(m，3H)，4.02(dd，J＝2.6，5.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝1.5，17.6Hz，1H)，4.36(d，J＝17.6Hz，1H)，5.00(br s，1H)，6.14(d，J＝2.5Hz，1H)，6.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤4：中间体[3-[3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(10d)的制备
使用实施例8(步骤3)中描述的过程，将中间体(10c)(118mg，0.338mmol)转化为中间体(10d)，在硅胶上纯化(DCM/MeOH：100/0至90/10)并通过Dowex钠型柱后，得到中间体(10d)(57mg，0.126mmol，37％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.35(br s，9H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.68(dd，J＝2.2，11.3Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.56(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(s，1H)。
步骤5：[3-[3-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]氢硫酸酯(实施例10)的制备
在0℃下、在惰性气氛下将中间体(10d)(57mg，0.126mmol)溶解在TFA(1mL)中。搅拌15分钟后，在氮气流下干燥混合物。用ACN研磨固体，在PTFE膜上过滤并在P2O5存在下在真空下干燥，得到实施例(10)的化合物(25.7mg，0.078mmol，82％)。
MS m/z([M-H]-)328。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，3.23(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.35(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(br s，3H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)。
实施例11：[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000561
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- (2-羟乙基)吡唑-3-甲酰胺(11a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，通过与N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.165g，1.062mmol)反应，将中间体(1g)(0.250g，0.817mmol)转化为中间体(11a)(0.272g，0.817mmol，定量产率)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M+H]+)334。
步骤2：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- [2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-3-甲酰胺(11b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(11a)(0.272g，0.817mmol)的无水THF(8mL)溶液中加入TBDMSCl(0.185g，1.225mmol)和咪唑(0.945g，1.390mmol)。搅拌18小时后，用水稀释反应混合物，用AcOEt萃取产物并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至85/15)对残余物进行纯化以得到中间体(11b)(0.126g，0.281mmol，34％)。
MS m/z([M+H]+)448。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.89(s，9H)，3.11(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46-3.54(m，3H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.33-4.46(m，3H)，5.25-5.37(m，2H)，5.93-6.03(m，1H)，6.48(d，J＝5.5Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-1-(6-羟基-7-氧-1，6- 二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-3-甲酰胺(11c)的制备
在氩气氛下，将中间体(11b)(0.126g，0.281mmol)的无水DCM(2.9mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(0.032mL，0.562mmol)、Pd(PPh3)4(0.049g，0.042mmol)和PPh3(0.074g，0.281mmol)。在室温下，搅拌混合物30分钟后，在真空下浓缩。在硅胶上(DCM/丙酮：100/0至70/30)对残余物进行纯化，得到中间体(11c)(63mg，0.154mmol，55％)。
MS m/z([M+H]+)408。
步骤4：中间体[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基氨基甲酰基]吡唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(11d)的制备
向中间体(11c)(63mg，0.155mmol)的tBuOH/H2O：1/1(1.7mL)的混合物溶液中加入三氧化硫三乙胺络合物(26mg，0.185mmol)和Et3N(6μL，0.039mmol)。搅拌混合物2小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000571
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到中间体(11d)(37mg，0.072mmol，46％)。
MS m/z([M+H]+)488。
步骤5：[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例11)的制备
在0℃下、在惰性气氛下将中间体(11d)溶解于TFA(0.037g，0.072mmol)中。搅拌1小时后，在氮气流下干燥混合物。将残余物在Et2O中研磨，然后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN：98/2)进行纯化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。将固体施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000581
50WX8氢型)。合并含所需化合物的组分，冷冻并冻干，得到实施例(11)(15mg，0.029mmol，40％)。
MS m/z([M-H]-)372。
1H RMN(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.44(d，J＝11.2Hz，1H)，3.51(t，J＝5.5Hz，2H)，3.70(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.58(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，6.72(d，J＝5.5Hz，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例12：三乙基铵[3-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090000591
步骤1：中间体3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧甲基)-1H-吡唑(12a)的制备
在氩气氛下，向(1H-吡唑-3-基)-甲醇(0.150g，1.53mmol)的无水DMF(8mL)溶液中加入TBDMSCl(0.345g，2.29mmol)和咪唑(0.177g，2.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用EtOAc/Et2O：1/1的混合物萃取混合物，并用水洗涤，得到中间体(12a)(0.324g，1.53mmol，定量产率)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M+H]+)213。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.292g，0.95mmol)通过与中间体(12a)(0.324g，1.526mmol)反应转化为中间体(12b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至95/5)纯化后，得到中间体(12b)(0.124g，0.317mmol，33％)。
MS m/z([M+H]+)391。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，3.13(d，J＝10.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝2.2，10.7Hz，1H)，4.08(dd，J＝2.4，5.5Hz，1H)，4.17(dd，J＝1.8，17.6Hz，1H)，4.36-4.49(m，3H)，4.69(s，2H)，5.22-5.44(m，2H)，5.96-6.07(m，1H)，6.35(d，J＝2.5Hz，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤3：中间体3-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1-基]-6-羟基-1， 6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12c)的制备
使用实施例11(步骤3)中描述的过程，将中间体(12b)(124mg，0.317mmol)转化为中间体(12c)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮：100/0至70/30)后，得到中间体(12c)(111mg，0.317mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)351。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.08(s，6H)，0.91(s，9H)，3.12(d，J＝10.7Hz，1H)，3.50(dd，J＝2.3，10.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝2.5，5.5Hz，1H)，4.16(dd，J＝1.8，17.6Hz，1H)，4.39(d，J＝17.6Hz，1H)，4.70(s，2H)，6.36(d，J＝2.5Hz，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤4：中间体吡啶[3-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1-基]-7- 氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(12d)的制备
在惰性气氛下，向中间体(12c)(0.111g，0.317mmol)的无水吡啶(3.2mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(0.204g，1.28mmol)。搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤掉固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到中间体(12d)(0.067g，0.131mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)431。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.08(s，6H)，0.90(s，9H)，3.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.72(dd，J＝2.1，10.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝1.7，17.9Hz，1H)，4.43(d，J＝17.9Hz，1H)，4.57(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，6.34(d，J＝2.5Hz，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝6.7，6.7Hz，2H)，8.43(ddd，J＝1.5，6.7，6.7Hz，1H)，9.02(dd，J＝1.5，6.7Hz，2H)。
步骤5：三乙基铵[3-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基]硫酸盐(实施例12)的制备
在惰性气氛下，向中间体(12d)(0.067g，0.131mmol)的无水ACN(1.3mL)溶液中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.022mL，0.131mmol)。在40℃下，搅拌混合物140分钟后，在氮气流下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到实施例(12)的化合物(0.031g，0.074mmol，56％)。
MS m/z([M+H]+)317。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ(ppm)1.32(t，J＝7.3Hz，9H)，3.30(qd，J＝4.8，14.6Hz，6H)，3.33(d，J＝11.0Hz，1H)，3.51(dd，J＝2.1，11.0Hz，1H)，4.16-4.28(m，2H)，4.34(d，J＝17.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝2.5，5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，8.44(br s，1H)。
实施例13：3-[3-[(2-氨基噻唑-5-羰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000621
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(13a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(2g，6.53mmol)通过与3-硝基-1H-吡唑(0.960g，8.49mmol)反应转化为中间体(13a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至94/6)纯化随后在Et2O中研磨后，得到中间体(13a)(1.42g，4.875mmol，74％)。
MS m/z([M+H]+)292。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.15(d，J＝11.0Hz，1H)，3.56(dd，J＝2.1，11.0Hz，1H)，4.16(dd，J＝2.4，5.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝1.9，17.7Hz，1H)，4.34-4.49(m，3H)，5.28-5.41(m，2H)，5.94-6.06(m，1H)，6.71(d，J＝5.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(13b)的制备
向中间体(13a)(1.42g，4.875mmol)的无水DCM(48mL)溶液中加入锌(3.19g，48.75mmol)和AcOH(2.8mL，48.75mmol)。在0℃下，搅拌1小时后，在硅藻土饼上过滤混合物，在10℃下，将滤液立即倒入环己烷中。在氮气流下蒸发混合物的DCM，并在PTFE膜上过滤沉淀物，得到中间体(13b)(1.27g，4.87mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)262。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.11(d，J＝10.7Hz，1H)，3.50(dd，J＝2.2，10.7Hz，1H)，3.77(br s，2H)，4.03-4.11(m，2H)，4.34(d，J＝17.8Hz，1H)，4.36-4.48(m，2H)，5.27-5.39(m，2H)，5.73(d，J＝2.6Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体N-[5-[[1-[6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基]吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(13c)的制备
在0℃下、在惰性气氛下，向中间体(13b)(0.214g，0.818mmol)的DMA(8mL)溶液中滴加N-(5-氯羰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(由专利WO2014102759所述方法制备)(0.215g，0.818mmol)的DMA(1.5mL)溶液。搅拌35分钟后，在氮气流下浓缩混合物。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/EtOAc：100/0至0/100)对残余物进行纯化并用Et2O研磨以得到中间体(13c)(0.399g，0.818mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)488。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.50(s，9H)，3.27(d，J＝10.8Hz，1H)，3.30-3.36(m，1H)，4.16-4.29(m，3H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，5.23-5.26(m，1H)，5.32-5.40(m，1H)，5.90-6.01(m，1H)，6.53(d，J＝5.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6Hz，1H)，8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，11.11(s，1H)，11.80(s，1H)。
步骤4：中间体N-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-3-基]-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-5-羰基]氨基甲酸叔丁酯(13d)和N-[1-(6-烯丙 氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-3-基]-N-[2-[双(叔丁氧羰基)氨 基]噻唑-5-羰基]氨基甲酸叔丁酯(13e)的制备
在0℃下，在惰性气氛下，向中间体(13c)(0.030g，0.061mmol)的无水吡啶(0.3mL)溶液中加入Boc2O(0.133g，0.61mmol)和DMAP(0.008g，0.006mmol)。搅拌1小时后，在氮气流下浓缩混合物。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至90/10)对残余物进行纯化以得到中间体(13d)(0.014g，0.024mmol，39％)和中间体(13e)(0.020g，0.029mmol，47％)。
MS m/z([M+H]+)588。
中间体(13d)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.56(s，9H)，3.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)，4.06(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝1.8，17.7Hz，1H)，4.32(dd，J＝1.1，17.7Hz，1H)，4.33-4.49(m，2H)，5.26-5.39(m，2H)，5.93-6.08(m，1H)，6.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42(br s，1H)，7.57(d，J＝2.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，11.03(br s，1H)。
中间体(13e)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.47(s，9H)，1.53(s，9H)，1.56(s，9H)，1.59(s，9H)，1.61(s，9H)，3.10(2d，J＝10.7Hz，1H)，3.47-3.54(m，1H)，4.04-4.16(m，2H)，4.28-4.49(m，3H)，5.27-5.40(m，2H)，5.93-6.08(m，1H)，6.36(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42(d，J＝5.6Hz，1H)，6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.93(s，1H)。
步骤5：中间体N-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑- 3-基]-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-5-羰基]氨基甲酸叔丁酯(13f)的制备
使用实施例7(步骤2)中描述的过程，将中间体(13d)(132mg，0.225mmol)转化为中间体(13f)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮：100/0至70/30)后，得到中间体(13f)(0.59mg，0.108mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)548。
步骤6：中间体吡啶[3-[3-[叔丁氧羰基-[2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-5-羰基]氨 基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(13g)的制备
在惰性气氛下，向中间体(13f)(0.224g，0.346mmol)的无水吡啶(3.5mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(0.223g，1.40mmol)。搅拌16时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤掉固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到中间体(13g)(0.141g，0.199mmol，57％)。
MS m/z([M+H]+)628。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(ppm)：1.45(s，9H)，1.54(s，9H)，3.31(d，J＝10.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝2.2，10.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝1.8，17.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝1.2，17.6Hz，1H)，4.43(dd，J＝2.6，5.6Hz，1H)，6.53(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.15-8.20(m，1H)，8.68-8.73(m，2H)，9.06(dd，J＝1.6，6.8Hz，2H)，10.69(brs，1H)。
步骤7：[3-[3-[(2-氨基噻唑-5-羰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例13)的制备
在-14℃下，在惰性气氛下，将中间体(13g)(0.064g，0.090mmol)的TFA(0.5mL)溶液搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌4小时。在氮气流下浓缩混合物。用Et2O和ACN研磨固体，得到黄色固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000651
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。在C18-反相硅胶上通过快速色谱法(水和ACN)对固体进行纯化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(13)的化合物(2.7mg，0.006mmol，6％)。
MS m/z([M-H]-)428。
1H NMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：3.45(d，J＝11.2Hz，1H)，3.71(d，J＝10.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.58(dd，J＝2.1，5.7Hz，1H)，6.55(d，J＝5.7Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例14：(7-氧-3-(4-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫 酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000661
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(4-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(14a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.817mmol)通过与4-氟-1H-吡唑(84.4mg，0.980mmol)反应转化为中间体(14a)，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至50/50)纯化后，得到油状物中间体(14a)(179mg，0.678mmol，83％)。
MS m/z([M+H]+)264，([2M+H]+)529。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.12(d，J＝10.9Hz，1H)，3.52(ddd，J＝11.0，2.9，1.1Hz，1H)，4.09(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.36-4.50(m，3H)，5.29-5.40(m，2H)，5.95-6.08(m，1H)，6.31-6.33(m，1H)，7.42(dd，J＝4.2，0.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.8，0.7Hz，1H)。
步骤2：(7-氧-3-(4-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸 钠(实施例14)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(14a)(179mg，0.678mmol)转化为实施例(14)，在冻干后得到白色固体实施例(14)(115mg，0.352mmol，52％)。
MS m/z([M-H]-)303。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.44(dd，J＝11.3，0.7Hz，1H)，3.69(ddd，J＝11.3，2.9，1.1Hz，1H)，4.35(d，J＝1.5Hz，2H)，4.58-4.60(m，1H)，6.53-6.57(m，1H)，7.62(dd，J＝4.0，0.7Hz，1H)，7.93(dd，J＝4.4，0.8Hz，1H)。
19F-NMR(282MHz，D2O)：δ(ppm)-174.56(t，J＝4.2Hz，1F)。
实施例15：2，2，2-三氟乙酸盐[3-(4-亚甲基铵吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000671
步骤1：中间体N-[N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-4-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(15a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(500mg，1.63mmol)通过与N-(1H-吡唑-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(387mg，1.96mmol)反应转化为中间体(15a)，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至50/50)纯化后，得到黄色油状物中间体(15a)(362mg，0.869mmol，53％)。
MS m/z([M+H]+)376。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.13(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，4.07-4.21(m，5H)，4.38-4.46(m，2H)，4.74(br s，1H)，5.28-5.40(m，2H)，5.95-6.08(m，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.56(s，1H)。
步骤2：中间体[3-[4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(15b)的制备
在惰性气氛下，将PhSiH3(238μL，1.93mmol)和Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)加入到中间体(15a)(362mg，0.869mmol)的无水DCM(35mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。将吡啶(35mL)和三氧化硫吡啶络合物(769mg，4.83mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。减压浓缩反应混合物，然后用DCM稀释，并过滤。减压浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至80/20)纯化。合并含预期的中间体的部分并浓缩，得到棕色固体。将该固体溶解于最少量的H2O/ACN混合物中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000681
50WX8氢型)进行离子交换后转化为棕色固体中间体(15b)(142mg，0.300mmol，31％)。
MS m/z([M-H]-)414。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.41(s，9H)，3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.3，2.6Hz，1H)，4.12-4.15(m，2H)，4.32-4.36(m，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.55(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.84(s，1H)。
步骤3：2，2，2-三氟乙酸盐[3-(4-亚甲基铵吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例15)的制备
将中间体(15b)(10mg，0.021mmol)溶于DCM/TFA(2∶1)的混合物(0.5mL)中。在0℃下，搅拌混合物30分钟。在Et2O和DCM中研磨残余物。在H2O中稀释固体并冻干，得到白色固体实施例(15)的化合物(1.4mg，0.003mmol，12％)。
MS m/z([M-H]-)314。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.46(d，J＝11.3Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.3，2.0Hz，1H)，4.12-4.18(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，4.59(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.66(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.08(s，1H)。
19F NMR(367MHz，D2O)δ-75.54(s，3F)。
实施例16：[7-氧-3-(4-氨磺酰吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000691
步骤1：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-4-磺酰胺(16a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(400mg，1.31mmol)通过与1H-吡唑-4-磺酰胺(231mg，1.57mmol)反应转化为中间体(16a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到黄色油状物中间体(16a)(362mg，0.869mmol，53％)。
MS m/z([M+H]+)326。
MS m/z([M-H]-)324。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(d，J＝10.9Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.9，2.0Hz，1H)，4.13-4.18(m，2H)，4.35(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37-4.48(m，2H)，5.30-5.34(m，2H)，5.33-5.40(m，2H)，5.95-6.05(m，1H)，6.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.10(s，1H)。
步骤2：[7-氧-3-(4-氨磺酰吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠(实施例16)的制备
在惰性气氛下，将PhSiH3(99μL，0.805mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)加入到中间体(16a)(131mg，0.403mmol)的无水DCM(13mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤所得悬浮液，得到棕色固体中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-4-磺酰胺。在惰性气氛下，在无水吡啶(4mL)中稀释中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-4-磺酰胺(31mg，0.109mmol)。将三氧化硫吡啶络合物(87mg，0.543mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，在C18反相硅胶通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至98/2)对残留物进行纯化。合并含预期化合物的部分，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000702
50WX8氢型)进行离子交换后转化为白色固体实施例16的化合物(1.4mg，0.003mmol，3％)。
MS m/z([M+H]+)366。
MS m/z([M-H]-)364。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.48(d，J＝11.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，4.37(d，J＝17.5Hz，1H)，4.43(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝5.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.51(s，1H)。
实施例17：[3-(3-甲腈吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000701
步骤1：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3- 甲腈吡唑(17a)的制备
在惰性气氛下，用无水DMSO(6.5mL)稀释中间体(1g)(200mg，0.653mmol)。依次加入NH-吡唑-3-甲腈(122mg，1.31mmol)、干燥的K2CO3(271mg，1.96mmol)、CuI(12mg，0.065mmol)和N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(14mg，0.098mmol)。在100℃下加热蓝色悬浮液。18小时后，在H2O(10mL)中稀释混合物，并加入EtOAc(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取含水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至50/50)对粗制化合物进行纯化以得到黄色油状物中间体(17a)(66mg，0.243mmol，37％)。
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.2g，0.653mmol)通过与MH-吡唑-3-甲腈(122mg，1.31mmol)反应转化为中间体(17a)，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至50/50)纯化后，得到黄色油状物中间体(17a)(66mg，0.243mmol，37％)。
MS m/z([M+H]+)272。
MS m/z([M-H]-)270。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(d，J＝10.9Hz，1H)，3.56(ddd，J＝10.9，2.7，1.1Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝17.8，2.0Hz，1H)，4.38-4.49(m，3H)，5.32(ddd，J＝10.3，1.4，1.1Hz，1H)，5.38(ddd，J＝17.2，1.4，1.1Hz，1H)，5.96-6.08(m，1H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，6.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤2：[3-(3-甲腈吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫 酸钠(实施例17)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.5mL)中稀释中间体(17a)(66mg，0.243mmol)。依次加入AcOH(28μL，0.487mmol)和Pd(PPh3)4(141mg，0.122mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩混合物并在硅胶上(DCM/丙酮：100/0至70/30)纯化，得到中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3-甲腈吡唑。在惰性气氛下，在无水吡啶(2.5mL)中稀释该中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3-甲腈吡唑。将三氧化硫吡啶络合物(194mg，1.21mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。将该反应混合物浓缩，然后溶解在最少量的H2O(以及少量ACN)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000721
50WX8氢型)进行离子交换后转化为白色固体实施例(17)的化合物(12.5mg，0.038mmol，15％)。
MS m/z([M+H]+)312。
MS m/z([M-H]-)310。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.47(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.37(d，J＝17.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝17.4，1.4Hz，1H)，4.62(dd，J＝5.7，2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝5.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例18：[7-氧-3-(3-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫 酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000722
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(18a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.26g，0.85mmol)通过与3-氟-1H-吡唑(110mg，1.27mmol)反应转化为中间体(18a)，在硅胶上通过快速色谱法(石油醚/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到黄色固体中间体(18a)(186mg，0.70mmol，82％)。
MS m/z([M+H]+)265。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ3.27(d，J＝10.9Hz，1H)，3.43(ddd，J＝0.6，2.6，10.9Hz，1H)，4.17(dd，J＝17.4，1.8Hz，1H)，4.21-4.30(m，2H)，4.36-4.45(m，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.32-5.39(m，1H)，5.95-6.06(m，1H)，6.10(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(t，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：中间体3-(3-氟吡唑-1-基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7- 酮(18b)的制备
使用实施例9(步骤2)中描述的过程，中间体(18a)(190mg，0.73mmol)转化为中间体(18b)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮 100/0至0/100)后，得到中间体(18b)(56mg，0.25mmol，34％)。
MS m/z([M+H]+)225。
步骤3：[7-氧-3-(3-氟吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸 钠(实施例18)的制备
在惰性气氛下，向中间体(18b)(56mg，0.25mmol)的无水吡啶(5.68mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(193mg，3.27mmol)。将所得悬浮液搅拌过夜。在氩气流下浓缩混合物。将残余物溶解在最少量的H2O/ACN(1∶1)中，并通过Dowex钠型离子交换柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000731
50WX8氢型)。冻干含所需化合物的部分，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/MeCN：99/1)对残余物进行纯化，得到白色固体实施例(18)(19mg，0.06mmol，8％)。
MS m/z([M-H]-)303。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，4.26-4.36(m，2H)，4.56(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.11(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(t，J＝2.7Hz，1H)。
实施例19：[3-(3-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000741
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-3-甲酰胺(19a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(100mg，0.33mmol)通过与1H-吡唑-3-甲酰胺(44mg，0.39mmol)反应转化为中间体(19a)，在丙酮中通过重结晶纯化后，得到为白色固体的中间体(19a)(30mg，0.10mmol，31％)。
MS m/z([M+H]+)290。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25-3.36(m，2H)，4.16-4.35(m，3H)，4.39(d，J＝6.1Hz，2H)，5.27(d，J＝10.6，1H)，5.32-5.42(m，1H)，5.92-6.00(m，1H)，6.63-6.84(m，2H)，7.36(s，1H)，7.64(s，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：中间体1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-3- 甲酰胺(19b)的制备
向中间体(19a)(26mg，0.09mmol)的无水DCM(1mL)的脱气悬浮液中加入PhSiH3(22μL，0.18mmol)和Pd(PPh3)4(4mg，0.0034mmol)。在室温下，搅拌混合物5小时，并过滤固体。用iPr2O洗涤固体，得到纯的中间体(19b)(19mg，0.076mmol，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.23(d，J＝10.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.27(d，J＝17.6Hz，1H)，6.69-6.86(m，2H)，7.36(s，1H)，7.63(s，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，9.68(s，1H)。
步骤3：[3-(3-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例19)的制备
在惰性气氛下，向中间体(19b)(14mg，0.056mmol)的无水吡啶(0.4mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(45mg，0.28mmol)。在室温下，搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将THF加入到残余物中，并过滤固体。在乙腈中研磨该固体，然后在真空下浓缩滤液，得到固体，将其溶解在水和乙腈的混合物中，并施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000751
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。在C18反相硅胶上通过柱色谱法(水/乙腈：98/2至0/100)对固体进行纯化得到实施例(19)的化合物(4.1mg，0.011mmol，20％)。
MS m/z([M-H]-)328。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.89(s，1H)，3.45(d，J＝11.3Hz，1H)，3.61-3.75(m，1H)，4.31-4.49(m，2H)，4.58(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例20：[7-氧-3-[4-(N-吗啉)-吡唑-1-基)]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000761
步骤1：中间体4-(N-吗啉)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(20a)的制备
向搅拌的4-氨基-1H-吡唑-1-叔丁酯(512mg，2.795mmol)和双(2-溴乙基)醚(778mg，3.354mmol)的DMF(28mL)中的混合物中加入DIPEA(1.46mL，8.384mmol)，并且在90℃下搅拌所得溶液16小时。用AcOEt稀释反应混合物，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至80/20)上对残余物进行纯化以得到为浅棕色固体的中间体(20a)(282mg，1.113mmol，40％)。
MS m/z([M+H]+)254。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.55(s，9H)，2.93(dd，J＝5.1，4.2Hz，4H)，3.69(dd，J＝5.1，4.2Hz，4H)，7.62(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(d，J＝0.7Hz，1H)。
步骤2：中间体4-(N-吗啉)-1H-吡唑(20b)的制备
向搅拌的中间体(20a)(282mg，1.113mmol)的DCM(5.6mL)混合物中加入4M HCl的二氧六环(2.78mL，11.13mmol)溶液，并在室温下搅拌所得混合物1小时。通过空气流蒸发浓缩所形成的沉淀物。用DCM、Et2O、丙酮，然后AcOEt洗涤残余物，得到浅棕色固体(113mg)。在AcOEt和饱和NaHCO3水溶液之间分配吡唑盐酸盐，并在室温下搅拌5分钟。然后分离有机层，并用AcOEt萃取含水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩，得到为浅棕色固体的中间体(20b)(90mg，0.588mmol，53％)。
MS m/z([M+H]+)154。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.91-2.95(m，4H)，3.80-3.84(m，4H)，7.74(s，2H)。
步骤3：中间体6-烯丙氧基-3-[4-(N-吗啉)-吡唑-1-基]-1，6-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(20c)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(171mg，0.559mmol)通过与中间体(20b)(90mg，0.587mmol)反应转化为中间体(20c)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)纯化后，得到为棕色泡沫的中间体(20c)(181mg，0.546mmol，98％)。
MS m/z([M+H]+)332。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：2.88-2.93(m，4H)，3.11(d，J＝10.7Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H)，3.78-3.82(m，4H)，4.06(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝17.6，1.8Hz，1H)，4.34-4.48(m，3H)，5.26-5.30(m，1H)，5.31-5.38(m，1H)，5.93-6.06(m，1H)，6.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.28(s，1H)。
步骤4：[7-氧-3-[4-(N-吗啉)-吡唑-1-基)]-1，6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠(实施例20)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(20c)(181mg，0.546mmol)转化为实施例(20)的化合物，冻干后得到为浅棕色固体的实施例(20)的化合物(40mg，0.102mmol，3步共计19％)。
MS m/z([M+H]+)372。
MS m/z([M-H]-)370。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.98-3.03(m，4H)，3.43(d，J＝11.4Hz，1H)，3.68(d，J＝11.4Hz，1H)，3.84-3.89(m，4H)，4.34(s，2H)，4.57(dd，J＝5.9，2.5Hz，1H)，6.48(d，J＝0.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(s，1H)。
实施例21：[3-(4-乙酰胺吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000781
步骤1：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-4- 乙酰胺吡唑(21a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(121g，0.395mmol)通过与1H-吡唑-4-乙酰胺(99mg，0.791mmol)反应转化为中间体(21a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至40/60)纯化后，得到黄色油状物中间体(21a)(50.5mg，0.166mmol，42％)。
MS m/z([M+H]+)304。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.53(dd，J＝10.8，2.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.19(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.37-4.49(m，3H)，5.31(ddd，J＝10.3，1.5，1.4Hz，1H)，5.37(ddd，J＝17.2，1.5，1.4Hz，1H)，5.42(br s，1H)，5.57(br s，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.62(s，1H)。
步骤2：[3-(4-乙酰胺吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠(实施例21)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(1.7mL)中稀释中间体(21a)(50mg，0.165mmol)。依次加入AcOH(19μL，0.330mmol)和Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。减压浓缩混合物。用DCM研磨粗制产物并过滤，得到中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-4-乙酰胺吡唑。在惰性气氛下，在无水吡啶(0.8mL)中稀释该中间体(20mg，0.076mmol)。将三氧化硫吡啶络合物(60.5mg，0.380mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，并随后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至98/2)对反应混合物进行纯化。合并含有产物的部分并浓缩。将残余物溶解在最少量的H2O中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000791
50WX8氢型)进行离子交换后转化为为白色固体的实施例21的化合物(3mg，0.008mmol，3步共计5％)。
MS m/z([M+H]+)344。
MS m/z([M-H]-)342。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.46(d，J＝11.3Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.69(dd，J＝11.3，2.7Hz，1H)，4.35(dd，J＝17.4，1.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝17.4，1.6Hz，1H)，4.58(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝5.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.90(s，1H)。
实施例22：[7-氧-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000792
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(22a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.26g，0.85mmol)通过与4-(三氟甲基)-1H-吡唑(165mg，1.19mmol)反应转化为中间体(22a)，在硅胶上通过快速色谱法(庚烷/AcOEt：100/0至0/100)纯化后，得到白色固体中间体(22a)(0.181g，0.58mmol，68％)。
MS m/z([M+H]+)315。
1H NMR(400MHz，丙酮)δ3.62(dd，J＝11.0，0.7Hz，1H)，3.46(ddd，J＝10.9，2.8，1.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.31-4.43(m，4H)，5.22-5.26(m，1H)，5.34-5.39(m，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，7.95(s，1H)，8.56(s，1H)。
步骤2：中间体6-羟基-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(22b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(22a)(119mg，0.38mmol)的无水DCM(3.8mL)溶液中依次加入AcOH(43μL，0.76mmol)、PPh3(99mg，0.38mmol)和Pd(PPh3)4(66mg，0.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后在氩气流下浓缩混合物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到中间体(22b)(105mg，0.38mmol)。
MS m/z([M+H]+)275。
步骤3：[7-氧-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例22)的制备
使用实施例1(步骤9)中描述的过程，将中间体(22b)(100mg，0.36mmol)转化为实施例(22)，通过离子交换柱并在C18反相硅胶(H2O/MeCN：99/1)上纯化后，得到实施例(22)的白色固体(0.181g，0.58mmol，78％)。
MS m/z([M+H]+)355。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.44(d，J＝11.4Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.33(d，J＝17.5Hz，1H)，4.39(dd，J＝1.2，17.5Hz，1H)，4.58(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.40(s，1H)。
实施例23：(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-甲基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000811
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-甲酰胺-5-甲基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(23a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.25g，0.817mmol)通过与5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(123mg，0.98mmol)反应转化为中间体(23a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化然后在丙酮中研磨后，得到米色固体中间体(23a)(95.7mg，0.315mmol，39％)。
MS m/z([M+H]+)304，([2M+H]+)607。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.33(s，3H)，3.28-3.36(m，2H)，4.01(dd，J＝17.6，2.0Hz，1H)，4.19(d，J＝17.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.38-4.40(m，2H)，5.24-5.39(m，2H)，5.91-6.01(m，1H)，6.46(d，J＝5.4Hz，1H)，6.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.56(s，1H)。
步骤2：(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-甲基-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基)硫酸钠(实施例23)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(23a)(76mg，0.251mmol)转化为实施例(23)，冻干后得到为白色固体的实施例(23)的化合物(58.4mg，0.160mmol，52％)。
MS m/z([M-H]-)342，([2M-H]-)685。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.32(s，3H)，3.51(d，J＝11.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.5，2.8Hz，1H)，4.12-4.29(m，2H)，4.61(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，6.50-6.59(m，2H)。
实施例24：2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[4-甲酰胺，N-(2-铵乙氧基)-吡唑-1-基]- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090000821
步骤1：中间体[4-甲酰胺，N-(2-氨基乙氧基)-吡唑]氨基甲酸叔丁酯(24a)的制备
在惰性气氛下，在无水DMF(19mL)中稀释NH-吡唑-4-羧酸(207mg，1.87mmol)。依次加入HOBt·H2O(367mg，2.40mmol)和EDC·HCl(460mg，2.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入N-(2-氨基氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(325mg，1.87mmol)和DIPEA(420μL，2.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至20/80)进行纯化以得到白色固体中间体(24a)(198mg，0.72mmol，39％)。
MS m/z([M+H]+)271。
MS m/z([M-H]-)269。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，3.38-3.41(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，5.56(br s，1H)，8.02(s，2H)，10.52(s，1H)。
步骤2：中间体[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)]吡 唑-4-甲酰胺，N-(2-氨基乙氧基)]氧丁酸叔丁酯(24b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(112mg，0.37mmol)通过与中间体(24a)(198mg，0.73mmol)反应转化为中间体(24b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至30/70)纯化后，得到黄色油状物中间体(24b)(83mg，0.18mmol，49％)。
MS m/z([M+H]+)449。
MS m/z([M-H]-)447。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，3.15(d，J＝11.2Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，3.54(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝4.9，4.9Hz，2H)，4.13(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝17.8，1.9Hz，1H)，4.37-4.49(m，3H)，5.21(br s，1H)，5.31(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，5.37(ddt，J＝17.2，1.5，1.4Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.59(t，J＝5.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.14(s，1H)，10.05(s，1H)。
步骤3：中间体[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)]吡唑- 4-甲酰胺，N-(2-氨基乙氧基)]氧丁酸叔丁酯(24c)的制备
在惰性气氛下，将PhSiH3(45μL，0.368mmol)和Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol)加入到中间体(24b)(83mg，0.181mmol)的DCM(1.8mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩混合物，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至20/80)纯化。合并含预期的中间体的部分并浓缩，得到中间体(24c)(30mg，0.074mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)409。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.09(d，J＝10.9Hz，1H)，3.27-3.41(m，2H)，3.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86-4.00(m，2H)，4.03-4.10(m，2H)，4.03-4.34(m，1H)，5.79(brs，1H)，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.21(s，1H)，10.69(s，1H)。
步骤4：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[4-甲酰胺，N-(2-铵乙氧基)-吡唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(实施例24)的制备
在水/tBuOH(1∶1)(0.74mL)中稀释中间体(24c)(30mg，0.074mmol)。依次加入三氧化硫三甲胺络合物(12mg，0.089mmol)和TEA(3μL，0.043mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩粗制化合物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)进行纯化以得到对应的无色油状物硫酸盐中间体。在0℃下，将该中间体(10mg，0.020mmol)溶于DCM/TFA(5∶1)(0.4mL)的混合物中，并在0℃下搅拌混合物30分钟。在Et2O和DCM中研磨残余物。在H2O中稀释固体并冻干，得到实施例(24)的化合物(3.4mg，0.007mmol，2步共计9％)。
MS m/z([M+H]+)389。
MS m/z([M-H]-)387。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.31-3.35(m，2H)，3.45(d，J＝11.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，4.22-4.26(m，2H)，4.34(d，J＝17.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝17.6，1.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.75(d，J＝5.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.37(s，1H)。
19F NMR(367MHz，D2O)δ-75.56(s，3F)。
实施例25：[7-氧-3-[3-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000841
步骤1：中间体N-噻唑-2-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(25a)的制备
在惰性气氛下，在无水DMF(10mL)中稀释1H-吡唑-3-羧酸(245mg，2.19mmol)和DMAP(668mg，5.46mmol)。分批加入EDC·HCl(1.05g，5.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。滴加2-氨基噻唑(219mg，2.19mmol)的DMF(5mL)的混合物。在室温下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物并用DCM研磨，得到白色固体中间体(25a)(168mg，0.865mmol，39％)。
MS m/z([M+H]+)195。
MS m/z([M-H]-)193。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.98(br s，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(br s，1H)，12.02(br s，1H)，13.58(br s，1H)。
步骤2：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3- (N-噻唑-2-基-甲酰胺)吡唑(25b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(123mg，0.402mmol)通过与中间体(25a)(156mg，0.804mmol)反应转化为白色固体中间体(25b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到白色固体中间体(25b)(71mg，0.191mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)373。
MS m/z([M-H]-)371。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(d，J＝11.0Hz，1H)，3.58(ddd，J＝11.0，2.9，1.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.39-4.51(m，3H)，5.33(dd，J＝10.3，1.6Hz，1H)，5.39(ddd，J＝17.6，1.6，1.4Hz，1H)，5.98-6.08(m，1H)，6.63(d，J＝5.5Hz，1H)，7.02(d，J＝3.5Hz，1H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝3.5Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，10.04(br s，1H)。
步骤3：中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3-(N-噻 唑-2-基-甲酰胺)吡唑(25c)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.3mL)中稀释中间体(25b)(71mg，0.191mmol)。依次加入AcOH(27μL，0.466mmol)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)和PPh3(61mg，0.233mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩混合物，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至30/70)纯化。合并含预期的中间体的部分并浓缩，得到白色固体中间体(25c)(51mg，0.153mmol，80％)。
MS m/z([M+H]+)333。
MS m/z([M-H]-)331。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.24(d，J＝11.0Hz，1H)，3.38(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，4.07(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝17.7，2.0Hz，1H)，4.37(dd，J＝17.7，1.0Hz，1H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，7.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，9.70(s，1H)，12.36(s，1H)。
步骤4：[7-氧-3-[3-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例25)的制备
在水/tBuOH(1∶1)(1.4mL)中稀释中间体(25c)(45.5mg，0.137mmol)。依次加入三氧化硫三甲胺络合物(23mg，0.164mmol)和TEA(5μL，0.034mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩粗制化合物，并随后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至80/20)纯化。合并含预期的中间体的部分并浓缩，得到白色固体。将该固体溶解在最少量的H2O中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090000861
50WX8氢型)进行离子交换后转化为实施例(25)的白色固体(25mg，0.056mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)413。
MS m/z([M-H]-)411。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.44(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，4.42(d，J＝17.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.66(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例26：(7-氧-3-(3-甲酰胺-4-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000871
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-甲酰胺-4-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(26a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(220mg，0.719mmol)通过与3-甲酰胺-4-氟-1H-吡唑(111mg，0.862mmol)反应转化为中间体(26a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到白色固体中间体(26a)(63mg，0.206mmol，29％)。
MS m/z([M+H]+)308，([2M+H]+)615。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.24-3.35(m，2H)，4.17-4.40(m，5H)，5.25-5.40(m，2H)，5.91-6.01(m，1H)，6.71-6.73(m，1H)，7.49(br s，1H)，7.66(br s，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)。
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)-169.53(d，J＝4.4Hz，1F)。
步骤2：(7-氧-3-(3-甲酰胺-4-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基)硫酸钠(实施例26)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(26a)(63mg，0.203mmol)转化为实施例(26)，冻干后得到实施例(26)的白色固体(20.6mg，0.056mmol，27％)。
MS m/z([M+H]+)348。
MS m/z([M-H]-)346，([2M-H]-)693。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.66-3.71(m，1H)，4.35-4.39(m，2H)，4.59(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，7.99(d，J＝4.4Hz，1H)。
19F-NMR(282MHz，D2O)：δ(ppm)-168.25(d，J＝4.6Hz，1F)。
实施例27：(7-氧-3-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠和(7-氧-3-(5-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000881
步骤1：中间体N-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺(27a)的制备
在惰性气氛下，在无水DMF(7.4mL)中稀释1H-吡唑-3-羧酸(250mg，2.23mmol)，并依次加入HOBt·H2O(444mg，2.90mmol)和EDC·HCl(556mg，2.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入甲氧基胺盐酸盐(335mg，4.01mmol)和DIPEA(1.17mL，6.69mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空下浓缩反应混合物，并在硅胶(DCM/甲醇：100/0至90/10)上然后在C-18反相硅胶(H2O/CAN：98/2至50/50)上通过快速色谱法进行纯化以得到白色固体中间体(27a)(297.5mg，2.11mmol，94％)。
MS m/z([M+H]+)142。
MS m/z([M-H]-)140。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.65(s，3H)，6.63(t，J＝2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，11.49(s，1H)，13.27(s，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮和6-烯丙氧基-3-(5-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二 氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(27b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.817mmol)通过与中间体(27a)(127mg，0.898mmol)反应转化为中间体(27b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到不可分离的位置异构体的混合物的黄色胶状物中间体(27b)(位置异构体比：55/45)(58mg，0.181mmol，22％)。
MS m/z([M+H]+)320，([2M+H]+)639。
MS m/z([M-H]-)318。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.13(d，J＝11.0Hz，0.45H)，3.28(d，J＝10.8Hz，0.55H)，3.43-3.61(m，1H)，3.83(s，1.35H)，3.86(s，1.65H)，4.02-4.31(m，2H)，4.32-4.53(m，3H)，5.15-5.46(m，2H)，5.79-6.16(m，1H)，6.39(d，J＝5.5Hz，0.55H)，6.52(d，J＝5.6Hz，0.45H)，6.61(d，J＝1.9Hz，0.55H)，6.89(d，J＝2.6Hz，0.45H)，7.50(d，J＝1.8Hz，0.55H)，7.65(d，J＝2.6Hz，0.45H)，9.37(br s，0.55H)，9.51(s，0.45H)。
步骤3：(7-氧-3-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基)硫酸钠和(7-氧-3-(5-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(实施例27)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的方法，将中间体(27b)(58mg，0.181mmol)转化为实施例(36)，冷冻干燥后得到位置异构体的混合物(25.4mg，0.067mmol，37％，位置异构体比率：56/44)，为白色固体。
MS m/z([M-H]-)358，([2M-H]-)717。
MS m/z([M+H-SO3H]+)280，([M+H]+)360。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.35(d，J＝8.6Hz，0.44H)，3.38(d，J＝8.7Hz，0.56H)，3.59(dt，J＝2.9，1.6Hz，0.56H)，3.62(dt，J＝2.9，1.8Hz，0.44H)，3.74(s，1.68H)，3.76(s，1.32H)，4.01-4.21(m，1H)，4.29(d，J＝1.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝5.5，2.6Hz，0.44H)，4.51(dd，J＝5.7，2.6Hz，0.56H)，6.41(d，J＝5.3Hz，0.44H)，6.63(dt，J＝5.6，1.3Hz，0.56H)，6.67(d，J＝2.1Hz，0.44H)，6.72(d，J＝2.7Hz，0.56H)，7.62(d，J＝2.1Hz，0.44H)，7.88(d，J＝2.7Hz，0.56H)。
实施例28：(7-氧-3-(3-乙酰基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000901
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-乙酰基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(28a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(450mg，1.47mmol)通过与1-(1H-吡唑-3-基)乙酮(194mg，1.76mmol)反应转化为中间体(28a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到油状物中间体(28a)(336mg，1.17mmol，79％)。
MS m/z([M+H]+)289，([2M+H]+)577。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.55(s，3H)，3.16(d，J＝10.9Hz，1H)，3.54-3.58(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，4.22(dd，J＝17.8，1.9Hz，1H)，4.37-4.57(m，3H)，5.30-5.41(m，2H)，6.02(dddd，J＝17.1，10.3，6.7，6.1Hz，1H)，6.55-6.58(m，1H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：(7-氧-3-(3-乙酰基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基) 硫酸钠(实施例28)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(28a)(50mg，0.173mmol)转化为实施例(28)，在冻干后得到实施例(28)的白色固体(31.7mg，0.090mmol，52％)。
MS m/z([M-H]-)327，([2M-H]-)655。
MS m/z([M+H-SO3H]+)249，([M+H]+)329。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.59(s，3H)，3.46(d，J＝11.4Hz，1H)，3.67-3.72(m，1H)，4.42(d，J＝1.5Hz，2H)，4.60(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝5.8，1.3Hz，1H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例29：(7-氧-3-(3-[(Z，E)-N-(2-氨基乙氧基)-C-甲基-碳亚氨基]-吡唑-1- 基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090000911
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-[(Z，E)-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-C-甲 基-碳亚氨基]-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(29a)的制备
在惰性气氛下，在50mL烧瓶中，将中间体(28a)(282mg，0.978mmol)和[2-(氨基氧)乙基]氨基甲酸叔丁酯(189.6mg，1.076mmol)溶于无水吡啶(9.8mL)。加入一滴HCl 12M/MeOH 1/1的混合物，在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，并在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至30/70)进行纯化以得到粘稠胶状物中间体(29a)(419mg，0.938mmol，96％，Z/E：15/85)。
MS m/z([M+H-Boc]+)347，([M+H-tBu]+)391，([M+H]+)447。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.49(s，9H)，2.26(s，3H)，3.19(d，J＝10.8Hz，1H)，3.50-3.60(m，3H)，4.12-4.27(m，4H)，4.39-4.60(m，3H)，4.97(br s，1H)，5.33-5.45(m，2H)，6.07(dddd，J＝17.0，10.3，6.7，6.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝5.5，1.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：中间体(7-氧-3-(3-[(Z，E)-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-C-甲基-碳 亚氨基]-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(29b)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(29a)(441mg，0.988mmol)转化为中间体(29b)，冻干后得到白色固体中间体(29b)(129.7mg，0.255mmol，26％，Z/E比例：17/83)。
MS m/z([M-H]-)485。
MS m/z([M+H-Boc-SO3H]+)307，([M+H-Boc]+)387，([M+H]+)487。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.33(s，9H)，2.21(s，3H)，3.30-3.48(m，3H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，4.18-4.22(m，2H)，4.36(br s，2H)，4.55(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.64(d，J＝5.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤3：(7-氧-3-(3-[(Z，E)-N-(2-氨基乙氧基)-C-甲基-碳亚氨基]-吡唑-1-基)- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯(实施例29)的制备
在0℃下，在惰性气氛下，将中间体(29b)(117mg，0.230mmol)溶于DCM/TFA(2.5∶1)的混合物(2.8mL，0.08M)中。搅拌45分钟(通过LC/MS监测起始原料的转化)后，在0℃下加入冷的Et2O(3mL)。在0℃下搅拌10分钟后，过滤沉淀物(Pall VWR514-4084，045μm，GHpolypro，
Figure BDA0002042068090000921
MF)并用冷Et2O洗涤。随后在ACN中研磨固体以形成两性离子化合物。过滤白色固体并用ACN洗涤。将固体溶于水
Figure BDA0002042068090000922
中并冻干，得到白色固体实施例(29)的化合物(58.8mg，0.177mmol，77％，Z/E比率：14/86)。
MS m/z([M-H]-)385，([2M-H]-)771。
MS m/z([M+H-SO3H]+)307，([M+H]+)387。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.17(s，3H)，3.30-3.45(m，3H)，3.64(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，4.26-4.43(m，4H)，4.52(dd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例30：(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000931
步骤1：中间体5-氟-1H-吡唑-3-甲酰胺(30a)的制备
将5-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg，1.26mmol)溶于7M NH3的MeOH(3.6mL)和浓氢氧化铵溶液(3.6mL)中，并在室温下搅拌混合物过夜。减压蒸发溶剂，得到白色固体中间体(30a)(150mg，0.920mmol，92％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z([M+H]+)130。
MS m/z([M-H]-)128。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)6.49(d，J＝6.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.98(s，1H)，13.10(br s，1H)。
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)-131.06(s，1F)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-(3-甲酰胺-5-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(30b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(225mg，0.735mmol)通过与中间体(30a)(123mg，0.956mmol)反应转化为中间体(30b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到米黄色固体中间体(30b)(19mg，0.061mmol，8％)。
MS m/z([M+H]+)308，([2M+H]+)615。
MS m/z([M-H]-)306。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ(ppm)3.33(m，1H)，3.48(d，J＝10.1Hz，1H)，4.04-4.53(m，5H)，5.25-5.45(m，2H)，6.03(ddt，J＝16.7，10.4，6.3Hz，1H)，6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，6.66(d，J＝5.5Hz，1H)。
19F-NMR(282MHz，MeOD)：δ(ppm)-128.49(s，1F)。
步骤3：(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-氟-吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基)硫酸钠(实施例30)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(30b)(18mg，0.059mmol)转化为实施例(30)，在冻干后，得到白色固体实施例(30)(7.2mg，0.019mmol，33％)。
MS m/z([M+H]+)348，([M+H-SO3H]+)268。
MS m/z([M-H]-)347，([2M-H]-)693。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.20-3.46(m，2H)，4.18(br s，2H)，4.41(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，6.56-6.65(m，1H)，7.45(s，1H)，7.80(s，1H)。
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)-126.94(s，1F)。
实施例31：(7-氧-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基)硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090000951
步骤1：中间体吗啉(1H-吡唑-3-基)甲酮(31a)的制备
双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡啶-4，9-二酮(根据Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2015，25(15)，3024～3029制备)(300mg，1.59mmol)和吗啉(293μL，3.35mmol)溶解在无水THF(8mL)中并在80℃下搅拌1小时30分钟。过滤反应混合物，并减压蒸发滤液，得到米黄色固体中间体(31a)(500mg，2.75mmol，87％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z([M+H]+)182。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.49-4.17(m，8H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(31b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.817mmol)通过与中间体(31a)(192mg，1.062mmol)反应转化为中间体(31b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到橙色胶状中间体(31b)(271mg，0.753mmol，92％)。
MS m/z([M+H]+)360，([2M+H]+)719。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.49-3.61(m，1H)，3.68-3.80(m，6H)，4.02(t，J＝4.8Hz，2H)，4.08-4.23(m，2H)，4.35-4.53(m，3H)，5.25-5.44(m，2H)，6.02(dddd，J＝17.1，10.3，6.7，6.1Hz，1H)，6.49(dt，J＝5.5，1.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：(7-氧-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基)硫酸钠(实施例31)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(31b)(246mg，0.683mmol)转化为实施例(31)，冻干后得到白色固体实施例(31)(173mg，0.409mmol，60％)。
MS m/z([M+H]+)400，([M+H-SO3H]+)320。
MS m/z([M-H]-)398，([2M-H]-)797。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.44(d，J＝11.3Hz，1H)，3.64-3.86(m，9H)，4.29-4.44(m，2H)，4.58(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.70-6.71(m，2H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例32：(7-氧-3-[3-(4-哌啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090000971
步骤1：中间体4-(1H-吡唑-3-羰基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(32a)的制备
双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡啶-4，9-二酮(根据Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2015，25(15)，3024-3029)(250mg，1.33mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(532.2mg，2.66mmol)溶解在无水THF(6.6mL)中，在80℃下搅拌1小时10分钟。减压蒸发反应混合物，并在硅胶垫(DCM/丙酮：50/50)上纯化，得到米黄色固体中间体(32a)(755mg，2.56mmol，97％)。
MS m/z([M+H-Boc]+)195，([M+H-tBu]+)239，([M+H]+)295。
MS m/z([M-H]-)293。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ(ppm)1.46(s，9H)，1.47-1.56(m，2H)，1.92(d，J＝11.4Hz，2H)，2.92(br s，2H)，3.88-4.22(m，3H)，6.75(s，1H)，7.69(s，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[3-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基甲酰基]吡唑- 1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(32b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.817mmol)通过与中间体(32a)(313mg，1.06mmol)反应转化为中间体(32b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到橙色胶状中间体(32b)(289mg，0.611mmol，75％)。
MS m/z([M+H-tBu]+)417，([M+H-Boc]+)373，([2M+H]+)945。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.46(s，9H)，1.46-1.48(m，2H)，1.97(dd，J＝12.7，3.7Hz，2H)，2.90(t，J＝12.5Hz，2H)，3.14(d，J＝10.9Hz，1H)，3.55(ddd，J＝10.8，2.8，1.1Hz，1H)，3.98-4.21(m，5H)，4.36-4.55(m，2H)，5.23-5.47(m，2H)，6.01(dddd，J＝17.1，10.3，6.7，6.1Hz，1H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体(7-氧-3[3-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠(32c)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，将中间体(32b)(279mg，0.590mmol)转化为中间体(32c)，冻干后得到白色固体中间体(32c)(131.2mg，0.245mmol，41％)。
MS m/z([M-H]-)511。
MS m/z([M+H-tBu-SO3H]+)377，([M+H-SO3H]+)457。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.34-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.89(d，J＝12.7Hz，2H)，2.90(t，J＝12.6Hz，2H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.60-3.72(m，1H)，3.90-4.10(m，3H)，4.37(br s，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤4：(7-氧-3-[3-(4-哌啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯(实施例32)的制备
在℃下，在惰性气氛下，将中间体(32c)(40mg，0.075mmol)溶于DCM/TFA(2.5∶1)的混合物(0.93mL，0.08M)中。在搅拌45分钟(通过LC/MS监测的起始原料的转化)后，在0℃下加入冷的Et2O(1mL)。在0℃下搅拌10分钟后，过滤沉淀物(Pall VWR514-4084，045μm，GHpolypro，
Figure BDA0002042068090000981
MF)并用冷Et2O洗涤。随后在ACN中研磨固体以形成两性离子化合物。过滤白色固体并用ACN洗涤。通过C-18反相(H2O/ACN：98/2至30/70)纯化固体，冻干后得到实施例(32)的白色固体(18mg，0.044mmol，59％)。
MS m/z([M+H]+)413，([M+H-SO3H]+)333。
MS m/z([M-H]-)411。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.71-1.95(m，2H)，2.09-2.28(m，2H)，3.13(td，J＝12.9，3.1Hz，2H)，3.40(d，J＝11.3Hz，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.60-3.73(dd，J＝11.6，3.7Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.34(d，J＝1.4Hz，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，6.63-6.71(d，J＝5.6Hz 1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例33：三乙基铵{[3-(N-乙酰氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090000991
步骤1：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3- (N-乙酰氨基)吡唑(33a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(200mg，0.653mmol)通过与N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(164mg，1.31mmol)反应转化为中间体(33a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到橙色油状物中间体(33a)(72mg，0.237mmol，36％)。
MS m/z([M+H]+)304。
MS m/z([M-H]-)302。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，3.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.34-4.44(m，3H)，5.27(dd，J＝10.4，1.1Hz，1H)，5.33(ddd，J＝17.2，1.4，1.1Hz，1H)，5.92-6.02(m，1H)，6.28(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，8.90(s，1H)。
步骤2：中间体N-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3-(N-乙 酰氨基)吡唑(33b)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.4mL)中稀释中间体(33a)(72mg，0.237mmol)。依次加入AcOH(29μL，0.477mmol)、Pd(PPh3)4(41mg，0.036mmol)和PPh3(63mg，0.238mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤混合物，得到灰白色固体中间体(33b)(50mg，0.190mmol，80％)。
MS m/z([M+H]+)264。
MS m/z([M-H]-)262。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(s，3H)，3.20(d，J＝10.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝10.7，2.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝17.5，1.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝17.5，1.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，9.64(br s，1H)，10.63(s，1H)。
步骤3：三乙基铵{[3-(N-乙酰氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基}硫酸盐(实施例33)的制备
在水/tBuOH(1∶1)(1.7mL)中稀释中间体(33b)(46mg，0.175mmol)。依次加入三氧化硫三甲胺络合物(29mg，0.208mmol)和TEA(6μL，0.043mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩粗制化合物，并随后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至90/10)纯化以得到实施例(33)的白色固体(24mg，0.054mmol，31％)。
MS m/z([M+H]+)344。
MS m/z([M-H]-)342。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.24(t，J＝7.3Hz，9H)，2.14(s，3H)，3.16(q，J＝7.3Hz，6H)，3.40(d，J＝11.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，4.31(m，2H)，4.53(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.54(d，J＝5.7Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例34：{7-氧-3-[3-(噻唑-2-羰基氨基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基}硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001011
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3-硝基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(34a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(2.00g，6.53mmol)通过与3-硝基-1H-吡唑(961mg，8.49mmol)反应转化为中间体(34a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)纯化然后在Et2O中研磨后，得到白色固体中间体(34a)(1.07g，3.61mmol，55％)。
MS m/z([M+H]+)292。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(d，J＝11.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.38-4.49(m，3H)，5.33(ddd，J＝10.3，1.7，0.9Hz，1H)，5.38(ddd，J＝17.2，1.7，1.4Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.72(d，J＝5.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-(3-氨基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(34b)的制备
在惰性气氛下，在DCM(37mL)中稀释中间体(34a)(1.07g，3.61mmol)和AcOH(2.1mL，36.84mmol)。冷却溶液至0℃，然后加入Zn粉末(2.4g，36.84mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1.5小时。过滤混合物，并浓缩滤液。用Et2O研磨残余物，得到中间体(34b)(958mg，2.75mmol，76％)。
MS m/z([M+H]+)262。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(d，J＝10.7Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，4.04-4.06(m，1H)，4.08(dd，J＝12.8，2.2Hz，1H)，4.30(d，J＝17.2Hz，1H)，4.36-4.48(m，2H)，5.30(ddd，J＝10.3，1.6，1.3Hz，1H)，5.36(ddd，J＝17.2，1.6，1.4Hz，1H)，5.74(d，J＝2.6Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.30(d，J＝5.9Hz，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体N-[N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-3-基]噻唑-2-甲酰胺(34c)的制备
在惰性气氛下，用DMA(19mL)稀释中间体(34b)(500mg，1.91mmol)。加入1，3-噻唑-2-羰基氯(565mg，3.83mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。过滤所形成的沉淀物，并用Et2O洗涤得到灰白色固体中间体(34c)(386mg，1.01mmol，53％)。
MS m/z([M+H]+)373。
MS m/z([M-H]-)371。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.27(d，J＝10.9Hz，1H)，3.33(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝17.4，1.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，4.39(d，J＝5.5Hz，2H)，5.26(ddd，J＝10.4，1.6，1.4Hz，1H)，5.37(ddd，J＝17.3，1.6，1.6Hz，1H)，5.91-6.01(m，1H)，6.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，10.99(br s，1H)。
步骤4：中间体N-[N-(6-烯丙氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)吡唑-3-基]噻唑-2-羰基氨基甲酸叔丁酯(34d)的制备
在惰性气氛下，在DCM(6mL)中稀释中间体(34c)(226mg，0.61mmol)。加入Boc2O(154μL，0.67mmol)、TEA(93μL，0.67mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)对粗制化合物进行纯化以得到无色油状物中间体(34d)(295mg，0.54mmol，88％)。
MS m/z([M+H]+)473。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，3.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.07(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝17.6，1.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝17.6，1.0Hz，1H)，4.38-4.48(m，2H)，5.30(ddd，J＝10.3，1.6，1.4Hz，1H)，5.36(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.41(d，J＝5.6Hz，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(d，J＝3.1Hz，1H)，7.92(d，J＝3.1Hz，1H)。
步骤5：{7-氧-3-[3-(噻唑-2-羰基氨基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基}硫酸钠(实施例34)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(6mL)中稀释中间体(34d)(290mg，0.61mmol)。依次加入AcOH(70μL，1.23mmol)和Pd(PPh3)4(354mg，0.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。2小时后，将无水吡啶(6mL)和三氧化硫吡啶络合物(488mg，3.06mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，并随后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化。合并含有产物的部分并浓缩。将所得中间体(195mg，0.24mmol)溶解在最少量的H2O/丙酮(1∶1)中，并通过Dowex钠型离子交换柱(储存在2NNaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001031
50WX8氢型)。合并含有产物的部分并冻干。在水(5mL)中研磨所得固体并在0℃下搅拌8小时。过滤混合物，并随后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至60/40)纯化。合并含产物的部分并冻干，得到实施例(34)的黄色固体(5mg，0.11mmol，3步共计18％)。
MS m/z([M+H]+)413。
MS m/z([M-H]-)411。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.27(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝11.0，2.3Hz，1H)，4.19-4.23(m，2H)，4.37(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝5.7Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，11.02(br s，1H)。
实施例35：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[3-(亚甲基-2-铵噻唑)吡唑-1-基]- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090001051
步骤1：中间体N-噻唑-2-基-1H-吡唑-3-甲酰胺(35a)的制备
在THF(5mL)中稀释双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡啶-4，9-二酮(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2015，25(15)，3024～3029)(500mg，2.66mmol)和2-氨基噻唑(532mg，5.32mmol)。在60℃下加热反应混合物2小时。冷却至室温后，过滤混合物，用ACN和Et2O洗涤，得到灰白色固体中间体(35a)(843mg，4.34mmol，82％)。
MS m/z([M+H]+)195。
MS m/z([M-H]-)193。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.00(s，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，12.04(br s，1H)，13.57(br s，1H)。
步骤2：中间体N-(1H-吡唑-3-基甲基)噻唑-2-胺(35b)的制备
在0℃下、在惰性气氛下，向中间体(35a)(750mg，3.86mmol)的THF(8mL)溶液中滴加LiAlH4的THF溶液(2M，3.9mL，7.72mmol)。在回流下加热混合物2小时。冷却至室温后，冷却反应混合物至0℃，然后用水淬灭并过滤。用EtOAc(5×50mL)萃取滤液。用Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到灰白色固体中间体(35b)(342mg，1.89mmol，49％)。
MS m/z([M+H]+)181。
MS m/z([M-H]-)179。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.40(m，2H)，6.18(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝3.7Hz，1H)，7.02(d，J＝3.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.84(s，1H)，12.62(br s，1H)。
步骤3：中间体6-烯丙氧基-3-[3-[(噻唑-2-基氨基)甲基]吡唑-1-基]-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(35c)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(420mg，1.37mmol)通过与N-(1H-吡唑-3-基甲基)噻唑-2-胺(35b)(322mg，1.78mmol)反应转化为中间体(35c)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到橙色油状物中间体(35c)(194mg，0.49mmol，35％)。
MS m/z([M+H]+)359。
MS m/z([M-H]-)357。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，1.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.37-4.54(m，3H)，4.50(m，2H)，5.31(m，1H)，3.37(ddd，J＝17.2，1.6，1.4Hz，1H)，5.97-6.07(m，1H)，6.35(d，J＝2.5Hz，1H)6.46(d，J＝5.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.14(s，1H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤4：中间体{[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-3-基]亚甲基氨基}-N-噻唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(35d)的制备
在惰性气氛下，在DCM(5mL)中稀释中间体(35c)(166mg，0.46mmol)。加入Boc2O(117μL，0.51mmol)、TEA(71μL，0.51mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至20/80)对粗制化合物进行纯化以得到黄色油状物中间体(35d)(137mg，0.29mmol，62％)。
MS m/z([M+H]+)459。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，3.11(d，J＝10.7Hz，1H)，3.51(dd，J＝10.7，1.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.36-4.48(m，3H)，5.30(dd，J＝10.3，1.3Hz，1H)，5.33-5.35(m，2H)，5.38(ddd，J＝17.2，1.6，1.4Hz，1H)，6.01(dddd，J＝17.6，10.3，6.7，6.0Hz，1H)，6.24(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.93(d，J＝3.7Hz，1H)，7.42(d，J＝3.7Hz，1H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤5：中间体{3-[叔丁氧羰基-N-(噻唑-2-基)-3-氨基甲基吡唑-1-基]-7-氧-1， 6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸钠(35e)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.8mL)中稀释中间体(35d)(127mg，0.28mmol)。依次加入AcOH(32μL，0.55mmol)和Pd(PPh3)4(160mg，0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后将无水吡啶(2.8mL)和三氧化硫吡啶络合物(220mg，1.38mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，并随后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化。合并含有产物的部分并浓缩。将残余物溶解于最少量的H2O/ACN(1∶1)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001071
50WX8氢型)进行离子交换后转化得到黄色固体中间体(35e)(68mg，0.13mmol，47％)。
MS m/z([M+H]+)499。
MS m/z([M-H]-)497。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.24(d，J＝10.9Hz，1H)，3.35(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，4.12-4.16(m，2H)，4.32(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，6.20(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54(d，J＝5.7Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，8.10(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤6：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[3-(亚甲基-2-铵噻唑)吡唑-1-基]-1，6- 二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(实施例35)的制备
将中间体(35e)(57mg，0.11mmol)溶于DCM/TFA(3∶2)(2.2mL)的混合物中并在0℃下搅拌。在0℃下48小时后，浓缩混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至70/30)对残余物进行纯化。合并含所需化合物的部分并冻干，得到实施例(35)的淡粉色固体(1.7mg，0.003mmol，3％)。
MS m/z([M+H]+)399。
MS m/z([M-H]-)397。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.44(d，J＝11.4Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.4，2.1Hz，1H)，4.34-4.37(m，2H)，4.49-4.51(m，2H)，4.56(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(d，J＝5.7Hz，1H)，6.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.07(d，J＝3.8Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(br s，1H)。
19F NMR(367MHz，D2O)δ-75.55(s，3F)。
实施例37：[7-氧-3-[3-(噁唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001091
步骤1：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-3-羧酸叔丁酯(37a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(500mg，1.63mmol)通过与1H-吡唑-3-羧酸叔丁酯(550mg，3.27mmol)反应转化为中间体(37a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到黄色油状物中间体(37a)(300mg，0.78mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)347。
MS m/z([M-H]-)345。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(s，9H)，3.13(d，J＝10.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，1.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.27(dd，J＝17.7，1.8Hz，1H)，4.37-4.49(m，3H)，5.31(dt，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.37(ddd，J＝17.2，1.6，1.4Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-3-羧酸(37b)的制备
将中间体(37a)(300mg，0.78mmol)溶于DCM和TFA(5∶1)的混合物(4.3mL)中。在室温下搅拌反应混合物4小时。浓缩混合物，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至60/40)纯化。合并含预期的中间体的部分并浓缩，得到黄色固体中间体(37b)(162mg，0.53mmol，68％)。
MS m/z([M+H]+)291。
MS m/z([M-H]-)289。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.27(d，J＝11.0Hz，1H)，3.34(dd，J＝11.0，2.6Hz，1H)，4.24(m，2H)，4.32(dd，J＝5.6，2.2Hz，1H)，4.39(d，J＝6.3Hz，2H)，5.26(dd，J＝10.4，1.9Hz，1H)，5.36(ddd，J＝17.4，1.9，1.6Hz，1H)，5.89-6.02(m，1H)，6.77(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝2.6Hz，1H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，12.99(br s，1H)。
步骤3：中间体N-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-3- (N-噁唑-2-基-甲酰胺)吡唑(37c)的制备
在惰性气氛下，在无水DMF(10mL)中稀释中间体(37b)(300mg，1.03mmol)。依次加入HOBt·H2O(206mg，1.34mmol)和EDC.HCl(258mg，1.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入2-氨基噁唑(304mg，3.62mmol)和DIPEA(451μL，2.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后在H2O(150mL)中稀释混合物。用EtOAc(3×150mL)萃取有机层。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至40/60)对粗制化合物进行纯化以得到无色油状物中间体(37c)(182mg，0.42mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)357。
MS m/z([M-H]-)355。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.9，1.9Hz，1H)，4.16(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.29-4.50(m，3H)，5.33(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，5.38(ddd，J＝17.6，1.5，1.4Hz，1H)，5.98-6.08(m，1H)，6.65(d，J＝5.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(br s，1H)。
步骤4：[7-氧-3-[3-(噁唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例37)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(37c)(106mg，0.30mmol)转化为实施例(37)的化合物，在Dowex上进行离子交换之前在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)，得到浅黄色固体实施例(37)的化合物(46mg，0.11mmol，3步共计40％)。
MS m/z([M+H]+)397。
MS m/z([M-H]-)395。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.45(d，J＝11.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.1，1.9Hz，1H)，4.40-4.46(m，2H)，4.60(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.77(d，J＝5.6Hz，1H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.1Hz，1H)，7.64(d，J＝1.1Hz，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例38：3[3-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001121
步骤1：中间体叔丁基N-[2-(1H-吡唑-4-羰基氨基)乙基]氨基甲酸酯(38a)的制备
将1H-吡咯-4-羧酸(50mg，4.46mmol)溶于DMF(45mL)中。加入叔丁基N-(2-氨乙基)氨基甲酸酯(1.44mL，9.82mmol)、HATU(1.87g，4.91mmol)和DIPEA(2.33mL，13.4mmol)并在50℃下搅拌混合物过夜。浓缩后，在硅胶(DCM/MeOH：100/0至80/20)上对残余物进行纯化以得到中间体(38a)(408mg，1.61mmol，36％)。
MS m/z([M+H]+)255。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)1.42(s，9H)，3.25(t，J＝6.1Hz，2H)，3.41(t，J＝6.1Hz，2H)，8.04(s，2H)。
步骤2：中间体N-[2-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)吡唑-4-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(38b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.15g，0.49mmol)通过与中间体(38a)(0.14g，0.55mmol)反应转化为中间体(38b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到中间体(38b)(0.138g，0.32mmol，66％)。
MS m/z([2M+H]+)865。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.40(s，9H)，3.13(d，J＝10.8Hz，1H)，3.28-3.38(m，2H)，3.39-3.57(m，3H)，4.07-4.21(m，2H)，4.31-4.51(m，3H)，5.20-5.42(m，3H)，5.89-6.08(m，1H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.85(s，1H)，8.07(s，1H)。
步骤3：中间体N-[2-[[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-4-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(38c)的制备
在惰性气氛下，将苯基硅烷(68μL，0.546mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)加入到中间体(38b)(118mg，0.273mmol)的无水DCM(2.8mL)溶液中。在室温下，搅拌反应混合物1小时30分钟，并浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至0/100)上对粗产物进行纯化以得到中间体(38c)(52mg，0.132mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)393。
步骤4：中间体[3-[4-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(38d)的制备
将中间体(38c)(52mg，0.132mmol)溶于tBuOH(0.7mL)和H2O(0.7mL)的混合物中。加入TEA(4.6μL，0.016mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(22mg，0.158mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，随后在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001141
50WX8氢型)进行离子交换后转化为中间体(38d)(25mg，0.050mmol，39％)。
MS m/z([M-H]-)471。
步骤5：[3-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例38)的制备
将中间体(38d)(25mg，0.050mmol)溶于DCM(0.5mL)中。在0℃下，加入TFA(0.25mL)并在0℃下搅拌混合物20分钟。加入Et2O，得到沉淀，并除去醚相。在ACN中研磨残余物数次，并在氮气下干燥所得固体。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含所需产物的部分并在真空下浓缩，得到实施例(38)的化合物(6.1mg，0.016mmol，34％)。
MS m/z([M-H]+)373。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.24(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(d，J＝11.4Hz，1H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，3.67-3.72(m，1H)，4.34(dd，J＝17.5，1.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝17.5，1.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.73(d，J＝5.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.35(s，1H)。
实施例39：[3-[4-[(Z，E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001151
步骤1：中间体3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-6-烯丙氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(39a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.817mmol)通过与1-(1H-吡唑-4-基)乙酮(108mg，0.98mmol)反应转化为中间体(39a)，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至100/0)纯化后，得到中间体(39a)(197mg，0.553mmol，68％)。
MS m/z([M+H]+)289。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.46(s，3H)，3.17(d，J＝5.6Hz，1H)，3.57(dd，J＝1.8，10.9Hz，1H)，4.10-4.25(m，2H)，4.39-4.52(m，3H)，5.30-5.43(m，2H)，5.97-6.09(m，1H)，6.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.08(s，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[4-[(Z，E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]吡唑-1-基]- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(39b)的制备
向中间体(39a)(25mg，0.867mmol)的MeOH(8.7mL)溶液中加入盐酸羟胺(90mg，1.302mmol)和吡啶(141μL，1.735mmol)。在室温下，搅拌混合物2小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至100/0)对残余物进行纯化以得到黄色油状物中间体(39b)(100mg，0.330mmol，38％)。
MS m/z([M+H]+)304。
步骤3：中间体[(Z，E)-1-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)吡唑-4-基]亚乙基氨基]碳酸叔丁酯(39c)的制备
向中间体(39b)(100mg，0.33mmol)的DCM(3.3mL)溶液中加入Boc2O(108mg，0.495mmol)、TEA(70μL，0.495mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)。在室温下，搅拌混合物1小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至100/0)对残余物进行纯化以得到无色油状物中间体(39c)(110mg，0.273mmol，Z/E比例：62/38，83％)。
MS m/z([M+H]+)404，([2M+H]+)807。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.58(s，9H)，2.30(s，1.86H)，2.34(s，1.14H)，3.16(d，J＝10.9Hz，0.62H)，3.19(d，J＝10.9Hz，0.38H)，3.52-3.62(m，1H)，4.13-4.27(m，2H)，4.38-4.53(m，3H)，5.29-5.44(m，2H)，5.98-6.10(m，1H)，6.56(d，J＝5.4Hz，0.62H)，6.64(d，J＝5.4Hz，0.38H)，7.90(s，0.62H)，7.99(s，0.38H)，8.00(s，0.62H)，8.21(s，0.38H)。
步骤4：中间体[(Z，E)-1-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)吡唑-4-基]亚乙基氨基]碳酸叔丁酯(39d)的制备
在氩气氛下，将中间体(39c)(110mg，0.273mmol)的无水DCM(2.7mL)溶液脱气10分钟。依次加入苯基硅烷(67μL，0.546mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)。在室温下，搅拌混合物2小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至100/0)对残余物进行纯化以得到污染有三苯基氧化膦的橙色粉末中间体(39d)(31mg，0.062mmol，22％)。
MS m/z([M+H]+)364。
步骤5：3-[4-[(Z，E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例39)的制备
在惰性气氛下，向中间体(39d)(31mg，0.062mmol)的tBuOH(0.427mL)和水(0.427mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(14.3mg，0.102mmol)和TEA(3.0μL，0.021mmol)。搅拌2小时后，在真空下浓缩非均相混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN梯度：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，得到14mg固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001172
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，并在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN梯度：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(39)(5.8mg，0.015mmol，Z/E比例：50/50，18％)的白色粉末。
MS m/z([M-H]-)342。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.12(s，1.5H)，2.13(s，1.5H)，3.39(dd，J＝11.3，3.9Hz，1H)，3.60-3.67(m，1H)，4.24-4.37(m，2H)，4.50-4.56(m，1H)，6.58(d，J＝5.7Hz，0.5H)，6.64(d，J＝5.7Hz，0.5H)，7.83(s，0.5H)，8.11(s，1H)，8.47(s，0.5H)。
实施例40：[3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001171
步骤1：中间体3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-6-羟基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-7-酮(40a)的制备
在氩气氛下，将中间体(39a)(145mg，0.407mmol)的无水DCM(4.1mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(47μL，0.815mmol)和Pd(PPh3)4(236mg，0.204mmol)。在室温下，搅拌混合物2小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至100/0)对残余物进行纯化以得到污染有三苯基氧化膦的黄色中间体(40a)(90mg，0.150mmol，37％)。
MS m/z([M+H]+)249。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ(ppm)2.42(s，3H)，3.31(d，J＝10.9Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝17.4，1.9Hz，1H)，4.35(d，J＝17.3Hz，1H)，6.88(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.61(s，1H)。
步骤2：[3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基] 硫酸钠(实施例40)的制备
在惰性气氛下，向中间体(40a)(85mg，0.20mmol)的tBuOH(1.01mL)和H2O(1.01mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(33.8mg，0.243mmol)和TEA(7.1μL，0.051mmol)。搅拌1小时后，在真空下浓缩非均相混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，得到67mg固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001181
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到35mg固体，再次将其在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/CAN：98/2至0/100)纯化。合并含所需化合物的部分，得到实施例(40)的白色粉末(22.8mg，0.065mmol，30％)。
MS m/z([M-H]-)327。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)：2.46(s，3H)，3.41(d，J＝11.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.4，2.1Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.2，1.3Hz，2H)，4.55(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.49(s，1H)。
实施例41：[3-[4-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001191
步骤1：中间体N-[2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)吡唑-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(41a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(0.25g，0.82mmol)通过与叔丁基N-[2-(1H-吡唑-4-基)乙基]氨基甲酸酯(0.275g，1.31mmol)反应转化为中间体(41a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至80/20)纯化后，得到中间体(41a)(0.208g，0.53mmol，66％)。
MS m/z([M+H]+)390。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.44(s，9H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(d，J＝10.7Hz，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.52(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝17.6，1.8Hz，1H)，4.26-4.54(m，3H)，4.57(br s，1H)，5.27-5.42(m，2H)，5.96-6.08(m，1H)，6.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.45(s，1H)。
步骤2：中间体N-[2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡 唑-4-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(41b)的制备
在惰性气氛下，将苯基硅烷(123μL，1.028mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)加入到中间体(41a)(200mg，0.514mmol)的无水DCM(3.4mL)溶液中。在室温下，搅拌反应混合物1小时，并浓缩。在硅胶上纯化(DCM/丙酮：100/0至80/20)对粗产物进行纯化以得到被三苯基氧化膦污染的中间体(41b)(85mg，0.244mmol，48％)。
MS m/z([M+H]+)350。
步骤3：[3-[4-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(41c)的制备
将中间体(41b)(33mg，0.094mmol)溶于tBuOH(0.47mL)和H2O(0.47mL)的混合物中。加入TEA(3.3μL，0.024mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(16mg，0.113mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，随后在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001201
50WX8氢型)进行离子交换后转化为中间体(41c)(18mg，0.040mmol，43％)。
MS m/z([M-H]-)428。
步骤4：[3-[4-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]氢硫酸酯(实施例41)的制备
将TFA(300μL)加入到中间体(41c)(18mg，0.040mmol)的甲苯(600μL)溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，随后在氮气下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含预期产物的部分并在真空下浓缩，得到实施例(41)的化合物(1.6mg，0.005mmol，13％)。
MS m/z([M-H]-)328。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45(d，J＝11.3Hz，1H)，3.66-3.73(m，1H)，4.33(d，J＝17.5Hz，1H)，4.39(dd，J＝17.5，1.8Hz，1H)，4.58(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例42：2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-(4)哌嗪-4-鎓-1-基吡唑-1-基)-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001211
步骤1：中间体4-(1-苄基吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42a)的制备
在密封烧瓶中，将1-苄基-4-碘-吡唑(7.2g，25.35mmol)溶解在DMSO(72mL)中。在氩气下将溶液脱气5分钟。然后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.67g，30.42mmol)、S-脯氨酸(1.17g，10.14mmol)、CuI(0.965g，5.07mmol)和K2CO3(10.51g，76.05mmol)，并在100℃下搅拌混合物过夜。将混合物倒入H2O中，然后用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至80/20)上对粗产物进行纯化以得到中间体(42a)(3.88g，11.34mmol，45％)。
MS m/z([M+H]+)343。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.46(s，9H)，2.86(t，J＝5.1Hz，4H)，3.53(t，J＝5.1Hz，4H)，5.22(s，2H)，6.93(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.25-7.37(m，4H)。
步骤2：中间体4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42b)的制备
将中间体(42a)(0.3g，0.88mmol)溶于DMSO(0.6mL)中。加入1M tBuOK的THF溶液(8.8mmol，8.8mL)，在鼓入氧气下搅拌混合物30分钟。再次加入1M tBuOK的THF(5mmol，5mL)溶液，在鼓入氧气下搅拌混合物20分钟。通过加入氯化铵溶液淬灭反应混合物，用水稀释并用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至0/100)上对粗产物进行纯化以得到中间体(42b)(156mg，0.62mmol，71％)。
MS m/z([M+H]+)253。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.47(s，9H)，2.91(t，J＝5.2Hz，4H)，3.57(t，J＝5.2Hz，4H)，7.25(s，2H)。
步骤3：中间体4-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42c)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(0.53g，1.74mmol)通过与中间体(42b)(0.53g，2.08mmol)反应转化为中间体(42c)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到中间体(42c)(0.5g，1.16mmol，67％)。
MS m/z([M+H]+)431。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.47(s，9H)，2.87(t，J＝5.2Hz，4H)，3.13(d，J＝10.7Hz，1H)，3.47-3.59(m，5H)，4.07(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝17.6，1.8Hz，1H)，4.35-4.50(m，3H)，5.26-5.42(m，2H)，5.96-6.07(m，1H)，6.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(br s，1H)，7.31(br s，1H)。
步骤4：中间体4-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑- 4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(42d)的制备
在惰性气氛下，将乙酸(133μL，2.32mmol)和Pd(PPh3)4(335mg，0.29mmol)加入到中间体(42c)(250mg，0.581mmol)的无水DCM(5.8mL)溶液中。在室温下，搅拌反应混合物1小时30分钟，并浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至0/100)上对粗产物进行纯化以得到中间体(42d)(180mg，0.461mmol，80％)。
MS m/z([M+H]+)391。
步骤5：三甲基铵[3-[4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(42e)的制备
将中间体(42d)(180mg，0.461mmol)溶于tBuOH(2.3mL)和H2O(2.3mL)的混合物中。加入TEA(16μL，0.115mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(77mg，0.553mmol)。在室温下搅拌混合物过夜并浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化以得到中间体(42e)(154mg，0.291mmol，64％)。
MS m/z([M-H]-)469。
步骤6：2，2，2-三氟乙酸盐[7-氧-3-(4)哌嗪-4-鎓-1-基吡唑-1-基)-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例42)的制备
将中间体(42e)(130mg，0.245mmol)溶于DCM(1.2mL)中。在0℃下，加入TFA(0.6mL)并在0℃下搅拌混合物45分钟。加入Et2O，得到沉淀，除去醚相。在ACN中研磨残余物数次，并在氮气下干燥所得固体。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含所需产物的部分并在真空下浓缩，得到实施例(42)的化合物(5.4mg，0.012mmol，5％)。
MS m/z([M-H]-)369。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.20-3.29(m，4H)，3.35-3.46(m，5H)，3.61-3.70(m，1H)，4.32(s，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.62(s，1H)。
实施例43：[7-氧-3-(3，4，5-三氘代吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001241
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(3，4，5-三氘代吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(43a)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的方法，中间体(1g)(200mg，0.65mmol)通过与3，4，5-三氘-1H-吡唑(如Catalysis Communication，2001，2：125～128中所述制备)反应转化为中间体(43a)，在硅胶上通过快速色谱柱法纯化(DCM/丙酮：100/0至90/10)后，得到中间体(43a)(101mg，0.41mmol，63％)。
MS m/z([M+H]+)250。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.35-4.50(m，3H)，5.27-5.31(m，1H)，5.32-5.39(m，1H)，5.94-6.06(m，1H)，6.45(d，J＝5.5Hz，2H)。
步骤2：[7-氧-3-(3，4，5-三氘代吡唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例43)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(43a)(100mg，0.40mmol)转化为实施例(43)的化合物，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN 98/2至ACN)纯化后，然后冻干，得到实施例(43)的化合物(43mg，0.14mmol，35％)。
MS m/z([M-H]-)288。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，4.32-4.37(m，2H)，4.55(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例44：[7-氧-3-(四唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠 的合成
Figure BDA0002042068090001251
步骤1：中间体1-苄基-5-(四唑-2-基)-2，6-二氢吡啶-3-酮(44a)的制备
在0℃下，将(3wt％四唑的ACN(57.4g，32.8mmol)和Na2CO3(4.14g，39.42mmol)加入到(1-苄基-5-氧-2，6-二氢吡啶-3-基)三氟甲磺酸酯(2.2g，6.57mmol的DMF(16.4mL)溶液中。在0℃下，搅拌混合物4小时，然后用水稀释并用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/MeOH：100/0至90/10)对粗产物进行纯化以得到中间体(44a)(370mg，1.45mmol，22％)。
MS m/z([M-H]-)254。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.36(br s，2H)，3.86(s，2H)，4.15(br s，2H)，7.00(t，J＝1.5Hz，1H)，7.28-7.42(m，5H)，8.66(s，1H)。
步骤2：中间体1-苄基-5-(四唑-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-3-醇(44b)的制备
将中间体(44a)(428mg，1.68mmol)溶于MeOH(15mL)和THF(3mL)的混合物中。在0℃下，加入干燥的CeCl3(163mg，1.68mmol)和NaBH4(70mg，1.85mmol)中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后依次加入丙酮和H2O。浓缩混合物。将H2O和NH4Cl溶液加入到残余物中，用AcOEt萃取所需产物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶(DCM/丙酮：100/0至70/30)上对粗产物进行纯化以得到中间体(44b)(407mg，1.58mmol，95％)。
MS m/z([M+H]+)258。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.40(br s，1H)，2.67(dd，J＝11.8，2.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.9，3.2Hz，1H)，3.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.72-3.88(m，2H)，4.03(d，J＝16.6Hz，1H)，4.38(br s，1H)，6.91(d，J＝4.5Hz，1H)，7.27-7.41(m，5H)，8.53(s，1H)。
步骤3：中间体N-烯丙氧基-N-[1-苄基-5-(四唑-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-3- 基]-2-硝基-苯磺酰胺(44c)的制备
在氩气氛下，将中间体(44b)(400mg，1.56mmol)溶于甲苯(16mL)中，加入N-烯丙氧基-2-硝基-苯磺酰胺(402mg，1.56mmol)和PPh3(409mg，1.56mmol)。在0℃下，分批将DTAD(395mg，1.71mmol)加入到混合物中，将其在室温下搅拌4小时。浓缩后，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至80/20)对残余物进行纯化以得到中间体(44c)(714mg，1.44mmol，92％)。
MS m/z([M+H]+)498。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.85(br s，2H)，3.53-3.90(m，4H)，4.46-4.58(m，2H)，4.94(br s，1H)，5.16-5.29(m，2H)，5.82(ddt，J＝16.8，10.4，6.4Hz，1H)，6.48(br s，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.49-7.84(m，3H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，8.47(s，1H)。
步骤4：中间体N-烯丙氧基-1-苄基-5-(四唑-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-3-胺 (44d)的制备
在0℃下，将K2CO3(1.48g，10.72mmol)和苯硫酚(732μL，7.14mmol)加入到中间体(44c)(710mg，1.43mmol)的ACN(14mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时3分钟。在硅藻土上过滤粗产物，用ACN和DCM洗涤。浓缩滤液，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)对残余物进行纯化以得到中间体(44d)(368mg，1.18mmol，83％)。
MS m/z([M+H]+)313。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.58(d，J＝11.7Hz，1H)，3.09(d，J＝11.7Hz，1H)，3.44(d，J＝16.5Hz，1H)，3.70-4.00(m，4H)，4.20(d，J＝5.9Hz，2H)，5.14-5.33(m，2H)，5.75(br s，1H)，5.92(ddt，J＝16.5，11.0，5.9Hz，1H)，6.82(br s，1H)，7.28-7.43(m，5H)，8.51(s，1H)。
步骤5：中间体6-烯丙氧基-3-(四唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7- 酮(44e)的制备
将三光气(455mg，1.53mmol)的DCE(2mL)的溶液加入到中间体(44d)(368mg，1.18mmol)的DCE(12mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物3分钟。加入NaI(1.77g，11.8mmol)的丙酮(7.5mL)溶液，并在室温下搅拌混合物15分钟。然后在55℃下加热溶液15分钟并加入吡啶(2.38mL，29.5mmol)。在55℃下，搅拌混合物2小时30分钟。冷却并用DCM稀释后，在硅藻土上过滤混合物并浓缩滤液。将残余物溶于DCM中。用Na2S2O3溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(甲苯/丙酮：100/0至80/20)对粗产物进行纯化以得到中间体(44e)(132mg，0.53mmol，45％)。
MS m/z([M+H]+)249。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.20(d，J＝11.0Hz，1H)，3.61(ddd，J＝11.2，2.9，1.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝5.5，2.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝18.0，2.0Hz，1H)，4.38-4.52(m，2H)，4.65(dd，J＝18.0，1.2Hz，1H)，5.28-5.43(m，2H)，5.94-6.10(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，8.54(s，1H)。
步骤6：[7-氧-3-(四唑-2-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实 施例44)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(44e)(130mg，0.52mmol)转化为实施例(44)的化合物，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN 99/1至0/100)纯化，然后冻干后，得到实施例(44)的化合物(5mg，0.02mmol，8％)。
MS m/z([M-H]-)287。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.52(d，J＝11.5Hz，1H)，3.75(ddd，J＝11.5，2.8，1.1Hz，1H)，4.57(dd，J＝3.6，1.6Hz，2H)，4.70(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝5.6，1.5Hz，1H)，8.82(s，1H)。
实施例45：[3-[3-(2-氨基-2-氧-乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001291
步骤1：中间体2-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(45a)的制备
在55℃下，将(1H-吡唑-3-基)-乙酸甲酯(0.50g，3.57mmol)在7M氨的MeOH溶液(20mL，140mmol)中的混合物加热4天。在真空下浓缩反应混合物得到粉色粉末中间体(45a)(0.44g，3.52mmol，98％)。
MS m/z([M+H]+)126。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.39(s，2H)，6.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.35(s，1H)，7.51(s，1H)，12.52(br s，1H)。
步骤2：中间体2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-3-基]乙酰胺(45b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(600mg，1.96mmol)通过与中间体(45a)(490mg，3.27mmol)反应转化为中间体(45b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：60/40至30/70)纯化后，得到作为两种位置异构体混合物中的主要产物(比例：83/16)的中间体(45b)(200mg，0.66mmol，34％)。
MS m/z([M+H]+)304。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.15(d，J＝10.8Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.60(s，2H)，4.12(dd，J＝2.6，5.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.0，17.5Hz，1H)，4.37-4.51(m，3H)，5.29-5.44(m，2H)，5.53(s，1H)，5.97-6.08(m，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.46-6.48(m，1H)，7.57(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑- 3-基]乙酰胺(45c)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(18mL)中稀释中间体(45b)(130mg，0.66mmol)的溶液。依次加入PhSiH3(326μL，2.64mmol)和Pd(PPh3)4(76mg，0.066mmol)。搅拌1小时后，加入DCM，并过滤固体，得到中间体(45c)(70mg，0.26mmol，63％)。
MS m/z([M-H]-)263。
步骤4：[3-[3-(2-氨基-2-氧-乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例45)的制备
在惰性气氛下，向中间体(45c)(70mg，0.26mmol)的无水吡啶(3mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(212mg，1.33mmol)。搅拌18小时后，将DCM加入到残余物中，并过滤固体并用DCM/丙酮(50/50)洗涤。蒸发滤液得到固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001301
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(45)的化合物(比率91/9)为主要产物的两种位置异构体的混合物(46mg，0.13mmol，51％，白色粉末)。
MS m/z([M-H]-)342。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.35(d，J＝11.3Hz，1H)，3.56(s，3H)，4.26(t，J＝1.7Hz，2H)，4.46(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，6.32(d，J＝2.6Hz，1H)，6.46-6.53(m，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例46：[3-[3-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001311
步骤1：中间体叔丁基N-[2-(1H-吡唑-3-羰基氨基)氧乙基]氨基甲酸酯(46a)的制 备
将叔丁基N-(2-氨基氧乙基)氨基甲酸酯(510mg，2.90mmol)、HATU(932mg，2.45mmol)和DIPEA(1.16mL，6.69mmol)加入到1H-吡唑-3-羧酸(250mg，2.23mmol)的DMF(11mL)溶液中。在40℃下，搅拌混合物过夜。浓缩、加入水并用AcOEt萃取后，用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，并且在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)对残余物进行纯化以得到中间体(46a)(575mg，2.13mmol，95％)。
MS m/z([M+H]+)271。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.39(s，9H)，3.14-3.22(m，2H)，3.80(t，J＝5.2Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.82(t，J＝5.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，11.37(s，1H)，13.31(s，1H)。
步骤2：中间体叔丁基N-[2-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-3-基)吡唑-3-羰基]氨基]氧乙基]氨基甲酸酯(46b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(0.30g，0.98mmol)通过与中间体(46a)(0.32g，1.17mmol)反应转化为中间体(46b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至60/40)纯化后，得到主要为所需异构体(比例为8/2)的中间体(46b)(0.147g，0.33mmol，25％)。
MS m/z([M+H]+)449。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(s，9H)，3.13(d，J＝10.9Hz，1H)，3.27-3.57(m，3H)，3.90-4.02(m，2H)，4.09-4.21(m，2H)，4.35-4.50(m，3H)，5.25-5.40(m，2H)，5.50-5.72(m，1H)，5.90-6.07(m，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，0.2H)，6.54(d，J＝5.5Hz，0.8H)，6.64(d，J＝1.9Hz，0.2H)，6.88(d，J＝2.6Hz，0.8H)，7.52(br s，0.2H)，7.66(d，J＝2.6Hz，0.8H)，9.71(br s，0.8H)，10.37(br s，0.2H)。
步骤3：中间体三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基氨 基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(46c)的制备
在惰性气氛下，将乙酸(46μL，0.80mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.20mmol)加入到中间体(46b)(180mg，0.40mmol)的无水DCM(4mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后加入吡啶(4mL)和三氧化硫吡啶络合物(319mg，2.00mmol)。在室温下，在黑暗中搅拌混合物过夜。用DCM稀释混合物并过滤。浓缩滤液，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对粗产物进行纯化以得到主要为所需异构体(比例为8/2)的中间体(46c)(135mg，0.17mmol，43％)。
MS m/z([M-H]-)487。
步骤5：[3-[3-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例46)的制备
在0℃下，将TFA(0.2mL)加入到中间体(46c)(70mg，0.063mmol)的DCM(0.6mL)溶液中。在0℃下搅拌混合物40分钟。加入Et2O，得到沉淀，除去醚相。在ACN中研磨残余物数次，并在氮气下干燥所得固体。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含所需产物的部分并在真空下浓缩，得到实施例(46)的化合物(10mg，0.026mmol，42％)。
MS m/z([M-H]-)387。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.25-3.35(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，3.66(dd，J＝11.4，2.9Hz，1H)，4.05(d，J＝17.7Hz，0.2H)，4.18-4.26(m，2.2H)，4.36(d，J＝1.5Hz，1.6H)，4.49-4.61(m，1H)，6.51(d，J＝5.4Hz，0.2H)，6.69-6.74(m，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，0.8H)，7.67(d，J＝2.0Hz，0.2H)，7.98(d，J＝2.7Hz，0.8H)。
实施例47：[3-[3-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001331
步骤1：中间体O-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧乙基]羟基胺(47a)的制备
依次将DMAP(80mg，0.65mmol)、咪唑(1.10g，16.22mmol)和TBDPSCl(2.2mL，8.44mmol)加入到2-氨基氧乙醇(500mg，6.49mmol)的DCM(33mL)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时。过滤不溶物，并浓缩滤液。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/MeOH：100/0至80/20)对粗产物进行纯化以得到中间体(47a)(2.1g，6.49mmol，100％)。
MS m/z([M+H]+)316。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.06(s，9H)，3.80-3.91(m，4H)，7.34-7.46(m，6H)，7.64-7.73(m，4H)。
步骤2：中间体N-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧乙氧基]-1H-吡唑-3-甲酰胺) (47b)的制备
依次将中间体(47a)(1.052g，3.34mmol)、HATU(932mg，2.45mmol)和DIPEA(1.16mL，6.69mmol)加入到1H-吡唑-3-羧酸(250mg，2.23mmol)的DMF(11mL)溶液中。在40℃下搅拌混合物过夜并随后浓缩。将残余物溶于水中，并随后用AcOEt萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)对残余物进行纯化以得到中间体(47b)(600mg，1.47mmol，66％)。
MS m/z([M-H]-)408。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.00(s，9H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，4.01(t，J＝5.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，7.37-7.51(m，6H)，7.60-7.69(m，4H)，7.83(s，1H)，11.47(s，1H)，13.27(s，1H)。
步骤3：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- [2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧乙氧基]吡唑-3-甲酰胺(47c)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(0.20g，0.65mmol)通过与中间体(47a)(0.32g，0.78mmol)反应转化为中间体(47c)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化后，得到主要为所需异构体(比例为6/4)的中间体(47c)(0.089g，0.15mmol，24％)。
MS m/z([M+H]+)588。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.09(m，9H)，2.65-2.87(m，2H)，3.06-3.33(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.84-3.98(m，2H)，3.98-4.18(m，3H)，4.25-4.52(m，3H)，5.22-5.42(m，2H)，5.89-6.09(m，1H)，6.29-6.53(m，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.31-7.49(m，6H)，7.62(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.64-7.72(m，4H)，8.83(br s，0.4H)，9.29(s，0.6H)。
步骤4：中间体三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[3-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧乙氧基氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐 (47d)的制备
在惰性气氛下，将乙酸(18μL，0.30mmol)和Pd(PPh3)4(87mg，0.07mmol)加入到中间体(47c)(89mg，0.15mmol)的无水DCM(1.5mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟，并随后加入吡啶(1.5mL)和三氧化硫吡啶络合物(120mg，0.75mmol)，并在室温下，在黑暗中搅拌混合物过夜。用DCM稀释混合物并过滤。浓缩滤液。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对粗产物进行纯化以得到主要为所需异构体(比例为6/4)的中间体(47d)(38mg，0.04mmol，28％)。
MS m/z([M-H]-)626。
步骤5：[3-[3-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例47)的制备
在0℃下，将3HF.NEt3(6.7μL，0.041mmol)加入到中间体(47d)(38mg，0.041mmol)的THF(0.2mL)溶液中。在0℃下，搅拌混合物1小时。加入更多的3HF.NEt3(26.8μL，0.164mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩后，加入Et2O，得到沉淀，将其过滤。将沉淀物溶于ACN(0.2mL)中。加入NaI(60mg，0.40mmol)的ACN(0.3mL)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。过滤沉淀物，用ACN洗涤，并在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化。合并含所需产物的部分并在真空下浓缩，得到主要为所需异构体(比例为7/3)的实施例(47)的化合物(7.7mg，0.019mmol，47％)。
MS m/z([M-H]-)388。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.38-3.47(m，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.78-3.85(m，2H)，4.03-4.41(m，4H)，4.50-4.59(m，1H)，6.44-6.85(m，2H)，7.68(d，J＝2.1Hz，0.3H)，7.97(d，J＝2.7Hz，0.7H)。
实施例48：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[3-[3-[2-(2-铵乙基氨基)-2-氧-乙基]吡唑- 1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090001361
步骤1：中间体2-(1H-吡唑-3-基)乙酸(48a)的制备
在MeOH(17mL)中稀释(1H-吡唑-3-基)-乙酸甲酯(0.85g，6.07mmol)和6N NaOH(1.27mL，7.65mmol)的混合物。将反应混合物搅拌1夜后，在真空下浓缩。用水稀释残余物并用37％HCl酸化至pH为1。在氮气流下浓缩混合物。加入ACN，并过滤固体，得到中间体(48a)(200mg，6.07mmol，100％)。
MS m/z([M+H]+)127。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.61(s，2H)，6.14(s，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)。
步骤2：中间体叔丁基N-[2-[[2-(1H-吡唑-3-基)乙酰基]氨基]乙基]氨基甲酸酯 (48b)的制备
向中间体(48a)(0.75g，5.79mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入HATU(1.7g，6.37mmol)、DIPEA(6.1Ml，34.74mmol)和叔丁基N-(2-氨乙基)氨基甲酸酯(1.2mL，7.52mmol)。在室温下搅拌悬浮液1夜。在真空下浓缩残余物并在硅胶上纯化(DCM/丙酮：70/30至30/70)得到棕色粉末中间体(48b)(620mg，2.31mmol，40％)。
MS m/z([M+H]+)269。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)1.44(s，9H)，3.16(t，J＝6.1Hz，2H)，3.26-3.30(m，2H)，3.58(s，2H)，6.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)。
步骤3：中间体叔丁基N-[2-[[2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-3-基)吡唑-3-基]乙酰基]氨基]乙基]氨基甲酸酯(48c)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(352mg，1.15mmol)通过与中间体(48b)(620mg，2.32mmol)反应转化为中间体(48c)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：70/30至30/70)纯化后，得到中间体(48c)(220mg，0.49mmol，43％)。
MS m/z([M+H]+)347。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(s，9H)，3.12-3.43(m，5H)，3.50-3.66(m，3H)，4.14-4.24(m，2H)，4.40-4.55(m，3H)，4.92(br s，1H)，5.33-5.47(m，2H)，5.96-6.12(m，1H)，6.31(br s，1H)，6.49(br s，1H)，6.60(br s，1H)，7.57(br s，1H)。
步骤4：中间体叔丁基N-[2-[[2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)吡唑-3-基]乙酰基]氨基]乙基]氨基甲酸酯(48d)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.8mL)中稀释中间体(48c)(50mg，0.11mmol)的溶液。依次加入AcOH(13μL，0.22mmol)和Pd(PPh3)4(64mg，0.055mmol)。搅拌2小时后，在真空下浓缩残余物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：70/30至50/50)纯化以得到中间体(48d)(30mg，0.073mmol，67％)。
MS m/z([M+H]+)407。
步骤5：中间体[3-[3-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]-2-氧-乙基]吡唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(48e)的制备
在惰性气氛下，向中间体(48d)(30mg，0.073mmol)的无水吡啶(3mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(58mg，0.365mmol)。搅拌18小时后，将DCM加入到残余物中，并过滤固体。蒸发滤液得到固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001381
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到中间体(48e)为主要产物(比率80/20)的位置异构体的混合物(20mg，0.039mmol，54％)。
MS m/z([M-H]-)485。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.33(s，9H)，3.13-3.18(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.41(d，J＝11.3Hz，1H)，3.57-3.68(m，3H)，4.32(s，2H)，4.53(dd，J＝2.6，5.7Hz，1H)，6.38(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(d，J＝5.8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤6：钠[3-[3-[2-(2-铵乙基氨基)-2-氧-乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐2，2，2-三氟乙酸盐(实施例48)的制备
在0℃，惰性气氛下将中间体(48e)(20mg，0.04mmol)溶于TFA(350μL)和DCM(1.25mL)中。搅拌1小时后，加入Et2O。用Et2O随后用ACN研磨沉淀物数次，得到黄色粉末实施例48的化合物(4.7mg，0.011mmol，30％)。
MS m/z([M-H]-)385.
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.05-3.08(m，2H)，3.35-3.38(m，1H)，3.42-3.45(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，4.15-4.19(m，1H)，4.27-4.30(m，2H)，4.49(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，6.34(d，J＝2.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例49：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[3-[3-(铵甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090001391
步骤1：中间体叔丁基N-[2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)吡唑-3-基]甲基]氨基甲酸酯(49a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(700mg，2.30mmol)通过与N-(1H-吡唑-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(910mg，4.60mmol)反应转化中间体(49a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至80/20)纯化后，得到中间体(49a)(380mg，1.01mmol，44％)。
MS m/z([M+H]+)376。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)δ1.41(s，9H)，3.08(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝2.8，10.9Hz，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.19-4.24(m，2H)，4.32-4.43(m，3H)，5.14(br s，1H)，5.23-5.35(m，2H)，5.96(ddt，J＝6.3，10.3，16.8Hz，1H)，6.22(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤2：中间体叔丁基N-[2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 3-基)吡唑-3-基]甲基]氨基甲酸酯(49b)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(1mL)中稀释中间体(49a)(50mg，0.11mmol)的溶液。依次加入PhSiH3(7.4μL，0.08mmol)和Pd(PPh3)4(2.4mg，0.002mmol)。搅拌2小时30分钟后，在真空下浓缩残余物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)纯化，得到中间体(49b)(13mg，0.038mmol，98％)。
MS m/z([M+H]+)336。
步骤3：中间体[3-[3-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(49c)的制备
在惰性气氛下，向中间体(49b)(13mg，0.04mmol)的无水吡啶(0.5mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(26mg，0.20mmol)。搅拌18小时后，将DCM加入到残余物中，过滤固体并用DCM洗涤。蒸发滤液得到固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001401
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到中间体(49c)(10mg，0.02mmol，50％)。
MS m/z([M-H]-)415。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.38(s，9H)，3.40(d，J＝11.2Hz，1H)，3.59-3.68(m，1H)，4.19(s，2H)，4.30(s，2H)，4.52(dd，J＝2.6，5.7Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.52(d，J＝5.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤4：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[3-[3-(铵甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(实施例49)的制备
在0℃下，在惰性气氛下，将中间体(49c)(10mg，0.02mmol)溶解于TFA(250μL)和DCM(750μL)中。搅拌1小时后，在0℃下用Et2O和ACN研磨残余物数次，得到实施例(49)(2.5mg，0.0079mmol，33％)的黄色粉末。
MS m/z([M-H]-)314。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)δ3.42-3.48(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，4.22(s，2H)，4.38(d，J＝1.6Hz，2H)，4.58(dd，J＝2.5，5.7Hz，1H)，6.27(s，1H)，6.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例50：[3-[3-[(2-羟基乙酰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001411
步骤1：中间体N-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-3-基]-2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-乙酰胺(50a)的制备
在0℃下，将TEA(0.24mL，1.78mmol)和新戊酰氯(88μL，0.71mmol)加入到2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧乙酸(224mg，0.71mmol)的DCM(6mL)中。在0℃下搅拌混合物45分钟。然后，加入中间体(13b)(155mg，0.59mmol)的DCM(2.5mL)溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩后，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至80/20)对粗产物进行纯化以得到中间体(50a)(260mg，0.47mmol，79％)。
MS m/z([M+H]+)558。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.14(s，9H)，3.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，4.21(s，2H)，4.36-4.53(m，3H)，5.30-5.43(m，2H)，5.95-6.10(m，1H)，6.43(d，J＝5.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.60-7.69(m，4H)，9.03(s，1H)。
步骤2：中间体三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[3-[[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷 基]氧乙酰基]氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐 (50b)的制备
在惰性气氛下，将乙酸(52μL，0.90mmol)和Pd(PPh3)4(260mg，0.22mmol)加入到中间体(50a)(250mg，0.45mmol)的无水DCM(4.5mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟，并随后加入吡啶(4.5mL)和三氧化硫吡啶络合物(357mg，2.25mmol)，并在室温下，在黑暗中搅拌混合物过夜。用DCM稀释混合物，过滤得到沉淀物，并浓缩滤液。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化粗产物以得到中间体(50b)(269mg，0.30mmol，67％)。
MS m/z([M-H]-)596。
步骤3：三乙基铵[3-[3-[(2-羟基乙酰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1.6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(50c)的制备
将中间体(50b)(269mg，0.30mmol)溶于ACN(1.5mL)中。然后，加入3HF.NEt3(98μL，0.59mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。过滤所得固体，得到中间体(50c)(89mg，0.19mmol，65％)。
MS m/z([M-H]-)358。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，9H)，3.18(q，J＝7.3Hz，6H)，3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.62-3.72(m，1H)，4.24(s，2H)，4.34(d，J＝1.5Hz，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.58(d，J＝5.8Hz，1H)，6.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤4：[3-[3-[(2-羟基乙酰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例50)的制备
将中间体(50c)(75mg，0.16mmol)溶解在H2O中，并在与Dowex钠型柱(储存在2NNaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001421
50WX8氢型)进行离子交换后转化为实施例(50)的化合物(55mg，0.14mmol，89％)。
MS m/z([M-H]-)358。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.61-3.73(m，1H)，4.24(s，2H)，4.34(d，J＝1.5Hz，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.53-6.61(m，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例51：[3-[3-(3-羟基丙酰基氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001431
步骤1：中间体N-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 吡唑-3-基]-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-丙酰胺(51a)的制备
使用实施例50(步骤1)中描述的方法，中间体(13b)(100mg，0.38mmol)通过与3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧丙酸(151mg，0.46mmol)反应转化为中间体(51a)，在硅胶上通过快速色谱法纯化(DCM/丙酮：100/0至80/20)后，得到中间体(51a)(130mg，0.23mmol，50％)。
MS m/z([M+H]+)572。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.11(s，9H)，2.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13(d，J＝10.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.7，2.7Hz，1H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，4.04-4.18(m，2H)，4.34-4.54(m，3H)，5.27-5.44(m，2H)，5.94-6.11(m，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35-7.49(m，6H)，7.51(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63-7.72(m，4H)，9.21(s，1H)。
步骤2：中间体三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[3-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧丙酰基氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(51b)的 制备
使用实施例50(步骤2)中描述的过程，中间体(51a)(130mg，0.23mmol)转化为中间体(51b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮100/0至0/100)纯化后，得到中间体(51b)(107mg，0.12mmol，52％)。
MS m/z([M-H]-)610。
步骤3：三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[3-(3-羟基丙酰基氨基)吡唑-1-基]-7- 氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(51c)的制备
将中间体(51b)(107mg，0.12mmol)溶于ACN(1.2mL)中，并随后加入3HF.NEt3(39μL，0.23mmol)。在室温下，搅拌混合物过夜。浓缩粗产物后，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：99/1至0/100)纯化以得到中间体(51c)(40mg，0.059mmol，51％)。
MS m/z([M-H]-)372。
步骤4：[3-[3-(3-羟基丙酰基氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例51)的制备
在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001441
51WX8氢型)进行离子交换后，中间体(51c)(40mg，0.059mmol)转化为实施例(51)的化合物(12mg，0.03mmol，52％)。
MS m/z([M-H]-)372。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.33(d，J＝1.5Hz，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.55(d，J＝5.7Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例52：[3-[3-[(2-氨基-2-氧-乙氧基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二 氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001451
步骤1：1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N-(2-氨 基-2-氧-乙氧基)吡唑-3-甲酰胺(52a)的制备
使用实施例36(步骤4)中描述的过程，中间体(36c)(126mg，0.434mmol)与2-氨基氧乙酰胺盐酸盐(51mg，0.659mmol)反应转化为中间体(52a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到中间体(52a)(70mg，0.193mmol，44％)。
MS m/z([M-H]-)361。
MS m/z([M+H]+)363。
步骤2：N-(2-氨基-2-氧-乙氧基)-1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-3-基)吡唑-3-甲酰胺(52b)的制备
将中间体(52a)(70mg，0.193mmol)溶于无水DCM(1.4mL)中。在氩气氛下将溶液脱气10分钟，并依次加入AcOH(22μL，0.386mmol)和Pd(PPh3)4(111mg，0.097mmol)。在室温下搅拌45分钟后，过滤白色固体，得到中间体(52b)(40mg，0.122mmol，2步共计28％)。
MS m/z([M+H]+)323。
MS m/z([M-H]-)321。
步骤3：[3-[3-[(2-氨基-2-氧-乙氧基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例52)的制备
在惰性气氛下，向中间体(52b)(40mg，0.122mmol)的无水吡啶(0.720mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(98mg，0.613mmol)。搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤混合物以除去盐。用丙酮和ACN进行相同的操作。将滤液施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用水清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001461
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/CAN：99/1)进行纯化，得到实施例(52)的化合物(2mg，0.005mmol，4％)。
MS m/z([M-H]-)401。
MS m/z([M+H]+)403。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.44(d，J＝10.2Hz，1H)，3.65-3.72(m，1H)，4.39(d，J＝1.4Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.56-4.60(m，1H)，6.73-6.75(m，1H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例55：[7-氧-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001471
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-7-酮(55a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时后，向混合物中加入2-乙炔基噻唑(89μL，0.98mmol)。在室温下搅拌混合物直到中间体叠氮化物消失。30分钟后，用H2O(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥(用Na2SO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状物，将其在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)纯化，得到棕色固体中间体(55a)(80mg，0.24mmol，30％)。
MS m/z([M+H]+)331，([2M+H]+)661。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.22(d，J＝11.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)，4.19(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.29-4.64(m，4H)，5.26-5.45(m，2H)，6.03(ddt，J＝16.8，10.3，6.4Hz，1H)，6.74(d，J＝5.5Hz，1H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，8.28(s，1H)。
步骤2：中间体6-羟基-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-7-酮(55b)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(55a)(80mg，0.24mmol)转化为中间体(55b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到中间体(55b)(32mg，0.11mmol，45％)。
MS m/z([M+H]+)291。
步骤3：[7-氧-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例55)的制备
使用实施例(5)(步骤3)中描述的过程，在通过离子交换(Dowex钠型柱)后，中间体(55b)(32mg，0.11mmol)转化为实施例(55)的白色粉末(31mg，0.08mmol，70％)。
MS m/z([M-H]-)369。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.53(d，J＝11.5Hz，1H)，3.77(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.39-4.56(m，2H)，4.70(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.59-7.69(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，8.40-8.48(m，1H)。
实施例56：[3-(4-氨基甲酰基三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001491
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三 唑-4-甲酰胺(56a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。45分钟后，加入丙炔酰胺(68mg，0.98mmol)，在室温下搅拌混合物直至中间体叠氮化物消失。1小时后，在氮气流下浓缩反应混合物。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对粗品进行纯化并用Et2O研磨以得到白色固体中间体(56a)(88mg，0.30mmol，37％)。
MS m/z([M+H]+)291，([2M+H]+)581。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.19(d，J＝11.0Hz，1H)，3.54-3.63(m，1H)，4.19(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝17.8，2.0Hz，1H)，4.36-4.50(m，2H)，4.54(dd，J＝17.8，1.1Hz，1H)，5.28-5.42(m，2H)，5.85-6.09(m，2H)，6.74-6.80(m，1H)，7.08(s，1H)，8.36(s，1H)。
步骤2：中间体1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三唑-4- 甲酰胺(56b)的制备
在氩气氛下，将中间体(56a)(88mg，0.30mmol)的无水DCM(4mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(35μL，0.61mmol)和Pd(PPh3)4(0.18g，0.15mmol)。在室温下搅拌2小时30分钟后，过滤沉淀物并用DCM洗涤，得到白色固体(45mg)。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至0/100)纯化固体。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到白色固体中间体(56b)(25mg，0.10mmol，33％)。
MS m/z([M+H]+)251。
步骤3：[3-(4-氨基甲酰基三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例56)的制备
使用实施例(5)(步骤3)中描述的过程，在离子交换(Dowex钠型柱)和在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2)之后，中间体(56b)(25mg，0.10mmol)转化为实施例(56)的白色粉末(14mg，0.04mmol，39％)。
MS m/z([M+H-SO3H]+)251，([M+H]+)331。
MS m/z([M-H]-)329。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.51(d，J＝11.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，4.52(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，(m，1H)，4.66(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝5.6Hz，1H)，8.70(s，1H)。
实施例57：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[3-[4-(铵甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090001511
步骤1：中间体叔丁基N-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)三唑-4-基]甲基]氨基甲酸酯(57a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(68mg，0.34mmol)、N-Boc-炔丙基胺(152mg，0.98mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时后，在H2O(30mL)中稀释反应混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机相干燥(用Na2SO4)并浓缩，并在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)纯化粗品，得到黄色油状物中间体(57a)(259mg，0.69mmol，84％)。
MS m/z([M+H]+)377，([2M+H]+)753。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.44(s，9H)，3.18(d，J＝11.0Hz，1H)，3.52-3.61(m，1H)，4.15(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝17.9，2.0Hz，1H)，4.36-4.55(m，5H)，5.11(br s，1H)，5.28-5.43(m，2H)，6.01(ddt，J＝16.9，10.3，6.4Hz，1H)，6.57-6.65(m，1H)，7.73(s，1H)。
步骤2：中间体N-[[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三 唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(57b)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(57a)(259mg，0.69mmol)转化为被三苯基氧化膦污染的橙色油状物中间体(57b)(104mg，0.31mmol，45％)。
MS m/z([M+H]+)337。
步骤3：[3-[4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(57c)的制备
将中间体(57b)(104mg，0.31mmol)溶于tBuOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)的混合物中。加入TEA(11μL，0.08mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(52mg，0.37mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，并在C-18反相(H2O/ACN：98/2至0/100)上通过色谱法直接纯化。合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001521
50WX8氢型)进行离子交换后，在冻干后转化为白色粉末中间体(57c)(58mg，0.13mmol，42％)。
MS m/z([M+H]+)331。
MS m/z([M-H]-)329。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)1.39(s，9H)，3.48(d，J＝11.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.40(dd，J＝17.7，1.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(s，1H)。
步骤4：钠和2，2，2-三氟乙酸盐[3-[4-(铵甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(实施例57)的制备
向冷却至0℃的中间体(57c)(46mg，0.11mmol)的无水DCM(2mL)悬浮液中缓慢加入TFA(160μL，2.10mmol)的无水DCM(1mL)溶液。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时后，在Et2O(5mL)中稀释混合物。分离所形成的沉淀并用ACN和DCM洗涤，然后干燥。在C-18反相(H2O/ACN：99/1)上通过快速色谱法对残余物进行纯化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(57)的白色固体(4.9mg，0.01mmol，7％)。
MS m/z([M-H]-)315。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.33-4.55(m，4H)，4.63(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，8.37(s，1H)。
19F NMR(367MHz，D2O)δ-75.54(s，3F)。
实施例59：[3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001531
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(59a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)、3-二甲氨基-1-丙炔(105μL，0.98mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时后，在氮气流下浓缩反应混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/CAN梯度：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，得到棕色油状物中间体(59a)(196mg，0.64mmol，79％)。
MS m/z([M+H]+)305。
MS m/z([M-H]-)303。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.18(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，3.51-3.64(m，3H)，4.14(dt，J＝5.4，2.0Hz，1H)，4.25-4.34(m，1H)，4.36-4.56(m，3H)，5.27-5.42(m，2H)，5.92-6.08(m，1H)，6.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(s，1H)。
步骤2：中间体3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-6-羟基-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(59b)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(59a)(196mg，0.64mmol)转化为棕色油状物中间体(59b)(150mg，0.57mmol，88％)。
MS m/z([M+H]+)265。
步骤3：[3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠(实施例59)的制备
将中间体(59b)(150mg，0.57mmol)溶于tBuOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物中。加入TEA(20μL，0.14mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(95mg，0.68mmol)。在室温下，搅拌混合物过夜，并在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001541
50WX8氢型)进行离子交换后，在冻干后转化为实施例(59)的白色粉末(3.8mg，0.01mmol，1.8％)。
MS m/z([M+H]+)345。
MS m/z([M-H]-)343。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.83(s，6H)，3.48(d，J＝11.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.35-4.57(m，4H)，4.63(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(s，1H)。
实施例60：[3-[4-(甲基氨基甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001551
步骤1：中间体叔丁基N-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)三唑-4-基]氨基甲基]-N-甲基-氨基甲酸酯(60a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)、Boc-N-甲基炔丙基胺(147mg，0.86mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时后，在H2O(5mL)中稀释反应混合物，并用EtOAc(3×5mL)萃取。干燥有机相(用Na2SO4)并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对粗品进行纯化以得到棕色油状物中间体(60a)(293mg，0.75mmol，92％)。
MS m/z([M+H]+)391。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.44(s，9H)，2.88(s，3H)，3.17(d，J＝11.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.0，2.7Hz，1H)，4.05-4.19(m，1H)，4.29(dd，J＝17.9，2.0Hz，1H)，4.34-4.56(m，5H)，5.28-5.42(m，2H)，5.89-6.09(m，1H)，6.54-6.64(m，1H)，7.64(br s，1H)。
步骤2：中间体[3-[4-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]三唑-1-基]-7-氧-1，6-二 氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(60b)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(60a)(250mg，0.64mmol)转化为米黄色固体中间体(60b)(72mg，0.16mmol，25％)。
MS m/z([M+H]+)431。
MS m/z([M-H]-)429。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.36(s，9H)，2.89(s，3H)，3.47(d，J＝11.4Hz，1H)，3.64-3.76(m，1H)，4.33-4.54(m，4H)，4.62(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(s，1H)。
步骤3：[3-[4-(甲基氨基甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]氢硫酸酯(实施例60)的制备
使用实施例(15)(步骤3)中描述的过程，中间体(60b)(88mg，0.19mmol)转化为实施例(60)的化合物(15mg，0.05mmol，24％)。
MS m/z([M-H]-)330。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.61(s，3H)，3.35(m，1H)，3.45(d，J＝11.1Hz，1H)，4.23(d，J＝17.8Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.41(dd，J＝17.5，2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝5.6Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.89(br s，1H)。
实施例61：[[3-[4-(羧甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸二钠的合成
Figure BDA0002042068090001571
步骤1：中间体2-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 三唑-4-基]乙酸(61a)的制备
在惰性气氛下，在10mL密封烧瓶中，用无水DMSO(6mL)稀释中间体(1g)(500mg，1.63mmol)。依次加入CuI(50mg，0.27mmol)、叠氮化钠(160mg，2.45mmol)、抗坏血酸钠(53mg，0.27mmol)、3-丁炔酸(164mg，1.95mmol)和DMCyDA(38μL，0.24mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。54时后，用1N HCl(10mL)处理反应混合物，并用EtOAc(5×5mL)萃取。干燥合并的有机相(用Na2SO4)，浓缩，并在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN梯度：95/5至0/100)纯化。合并含所需化合物的部分并冻干，得到绿色固体中间体(61a)(189mg，0.62mmol，38％)。
MS m/z([M+H]+)306。
MS m/z([M-H]-)304。
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ(ppm)3.32-3.39(m，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.64(s，2H)，4.28-4.48(m，5H)，5.24-5.46(m，2H)，5.93-6.13(m，1H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(brs，1H)。
步骤2：中间体丙烯三苯基膦2-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-3-基)三唑-4-基]乙酸盐(61b)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(61a)(185mg，0.61mmol)转化为棕色油状物中间体(61b)(321mg，0.57mmol，93％)。
MS m/z([M+H]+)266。
MS m/z([M-H]-)264，([2M-H]-)529。
步骤3：二钠[[3-[4-(羧甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基](实施例61)的制备
使用实施例5(步骤3)中描述的过程，中间体(61b)(300mg，0.53mmol)转化为实施例(61)的米黄色粉末(26mg，0.07mmol，13％)。
MS m/z([M+H]+)346。
MS m/z([M-H]-)344。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.51(d，J＝11.4Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.72(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.39-4.60(m，2H)，4.63(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.90(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(br s，1H)。
实施例63：[3-[4-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001591
步骤1：中间体N-[2-(丙-2-炔酰氨基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(63a)的制备
在0℃下，向丙-2-炔酸(62μL，1.00mmol)和EDC·HCl(206mg，1.00mmol)的DCM(5mL)溶液中加入叔丁基N-(2-氨基氧乙基)氨基甲酸酯(176mg，1.00mmol)的DCM(3mL)溶液。在室温下搅拌反应过夜。然后过滤反应混合物以除去固体。在Et2O(5mL)中稀释滤液，过滤并减压浓缩，得到棕色油状物中间体(63a)(229mg，1.00mmol，定量产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z([M+Na]+)251。
MS m/z([M-H]-)227。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(s，9H)，2.88(d，J＝6.4Hz，1H)，3.35-3.44(m，2H)，3.91(t，J＝4.8Hz，2H)，5.09(s，1H)，9.51(s，1H)。
步骤2：叔丁基N-[2-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基)三唑-4-羰基]氨基]氧乙基]氨基甲酸酯(63b)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(32mg，0.16mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(32mg，0.16mmol)、中间体(63a)(229mg，0.98mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物1小时，并随后在氮气流下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对粗品进行纯化以得到棕色固体中间体(63b)(251mg，0.56mmol，68％)。
MS m/z([M+H]+)450，([2M+H]+)899。
MS m/z([M-H]-)448，([2M-H]-)897。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.39(s，9H)，3.16-3.26(m，2H)，3.28-3.43(m，2H)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H)，4.25(d，J＝17.6Hz，1H)，4.33-4.46(m，4H)，5.33-5.46(m，2H)，5.88-6.07(m，1H)，6.84(t，J＝5.8Hz，1H)，7.06(d，J＝5.5Hz，1H)，9.13(s，1H)，11.94(s，1H)。
步骤3：中间体叔丁基N-[2-[[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 3-基)三唑-4-羰基]氨基]氧乙基]氨基甲酸酯(63c)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(63b)(251mg，0.56mmol)转化为被三苯基氧化膦污染的黄色固体中间体(63c)(68mg，0.17mmol，30％)。
MS m/z([M+H]+)410。
MS m/z([M-H]-)408。
步骤4：中间体[3-[4-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基氨基甲酰基]三唑-1-基]-7- 氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(63d)的制备
使用实施例5(步骤3)中描述的过程，中间体(63c)(76mg，0.19mmol)转化为米黄色固体中间体(63d)(11mg，0.02mmol，11％)。
MS m/z([M-H]-)488。
步骤5：[3-[4-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例63)的制备
使用实施例(15)(步骤3)中描述的过程，中间体(63d)(11mg，0.02mmol)转化为实施例(63)的白色固体(1.9mg，0.005mmol，23％)。
MS m/z([M+H]+)390。
MS m/z([M-H]-)388。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.27-3.37(m，2H)，3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，4.17-4.27(m，2H)，4.37-4.58(m，2H)，4.64(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，8.57(s，1H)。
实施例64：[3-[4-(羟甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001611
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]三唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(64a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(16mg，0.08mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol)、叔丁基-二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(192μL，0.95mmol)和DMCyDA(19μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为橙色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时30分钟后，用H，O(5mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(5×5mL)萃取。干燥有机相(用Na2SO4)并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对粗品进行纯化以得到黄色油状物中间体(64a)(252mg，0.64mmol，79％)。
MS m/z([M+H]+)392，([2M+H]+)783。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.09(s，3H)，0.13(s，3H)，0.92(s，9H)，3.19(d，J＝10.9Hz，1H)，3.52-3.63(m，1H)，4.15(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝17.9，2.0Hz，1H)，4.36-4.58(m，3H)，4.84(d，J＝0.9Hz，2H)，5.26-5.45(m，2H)，5.92-6.12(m，1H)，6.57-6.66(m，1H)，7.65(m，1H)。
步骤2：中间体3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]三唑-1-基]-6-羟基-1， 6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(64b)的制备
使用实施例4(步骤2)中描述的过程，中间体(64a)(252mg，0.64mmol)转化为中间体(64b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化后，得到被三苯基氧化膦污染的橙色油状物中间体(64b)(0.64mmol，估计的定量产率)。该混合物不经进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z([M+H]+)352。
步骤3：吡啶[3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]三唑-1-基]-7-氧-1，6- 二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(64c)的制备
在惰性气氛下，向中间体(64b)(0.64mmol)的无水吡啶(6mL)的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(512mg，3.22mmol)。搅拌1小时30分钟后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到白色固体中间体(64c)(110mg，0.22mmol，2步共计33％)。
MS m/z([M+H]+)432。
MS m/z([M-H]-)430。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.91(s，9H)，3.15-3.25(m，1H)，3.78(d，J＝11.4Hz，1H)，4.32(d，J＝18.0Hz，1H)，4.51(d，J＝18.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，6.64(d，J＝5.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.92-8.01(m，2H)，8.45(ddd，J＝7.8，7.8，1.6Hz，1H)，8.99-9.06(m，2H)。
步骤4：[3-[4-(羟甲基)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例64)的制备
向中间体(64c)(110mg，0.22mmol)的无水THF(4.5mL)的悬浮液中缓慢加入3HFTEA(70μL，0.43mmol)。在20℃下搅拌2小时以及在50℃下搅拌3小时后，浓缩混合物至干。将油状物施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001631
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(64)的白色固体(72mg，0.21mmol，99％)。
MS m/z([M+H]+)318。
MS m/z([M-H]-)316。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.50(d，J＝11.4Hz，1H)，3.72(ddd，J＝11.4，2.8，1.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，4.51(dd，J＝17.7，1.9Hz，1H)，4.64(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，4.73(s，2H)，6.90(d，J＝5.6Hz，1H)，8.24(s，1H)。
实施例65：[3-[4-(丙酸根)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸二钠的合成
Figure BDA0002042068090001641
步骤1：中间体3-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 三唑-4-基]丙酸(65a)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(3mL)稀释中间体(1g)(250mg，0.82mmol)。依次加入CuI(50mg，0.26mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)、抗坏血酸钠(50mg，0.25mmol)、4-戊炔酸(92mg，0.94mmol)和DMCyDA(20μL，0.12mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物2小时。随后用1N HCl(10mL)处理反应混合物，并用EtOAc(5×5mL)萃取。干燥有机相(用Na2SO4)并浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/CAN：100/0至0/100)纯化粗品以得到棕色油状物中间体(65a)(137mg，0.43mmol，52％)。
MS m/z([M+H]+)320，([2M+H]+)639。
MS m/z([2M-H]-)637。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.69(dd，J＝7.1，7.1Hz，2H)，2.96(dd，J＝7.1，7.1Hz，2H)，3.16(d，J＝11.0Hz，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.15(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.22(dd，J＝17.8，1.9Hz，1H)，4.31-4.45(m，3H)，5.26(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，5.29-5.37(m，1H)，5.94(ddt，J＝16.9，10.3，6.4Hz，1H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.95(br s，1H)。
步骤2：中间体3-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三唑- 4-基]丙酸(65b)的制备
在氩气氛下，将中间体(65a)(137mg，0.43mmol)的无水DCM(4mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(49μL，0.86mmol)和Pd(PPh3)4(248mg，0.22mmol)。在室温下搅拌1小时，过滤沉淀物并用DCM洗涤，得到中间体(65b)(120mg，0.43mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)280。
MS m/z([M-H]-)278，([2M-H]-)557。
步骤3：[3-[4-(丙酸盐)三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸二钠(实施例65)的制备
将中间体(65b)(0.43mmol)溶于tBuOH(2mL)和H2O(2mL)的混合物中。加入TEA(15μL，0.10mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(72mg，0.52mmol)。在室温下搅拌混合物19小时，随后在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。合并含预期中间体的部分，并在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001651
50WX8氢型)进行离子交换后转化为实施例(65)的化合物(10mg，0.03mmol，2步共计6％)。
MS m/z([M+H]+)360。
MS m/z([M-H]-)358。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.64-2.79(m，2H)，2.91-3.09(m，2H)，3.46(d，J＝11.4Hz，1H)，3.62-3.82(m，1H)，4.21-4.48(m，2H)，4.48-4.64(m，1H)，6.77-6.86(m，1H)，7.99-8.16(m，1H)。
实施例66：[3-(4-(2-(甲基氨基)乙酰胺)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001661
步骤1：中间体N-乙酰胺-N-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(66a)的制备
将N-(2-氨基-2-氧-乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.72mmol)的DMF(3mL)溶液加入到0℃的60％氢化钠油(103mg，2.58mmol)中。搅拌混合物30分钟，随后加入炔丙基溴(323μL，4.30mmol)。在引入结束时，在室温下搅拌反应过夜。向混合物中加入MeOH(1mL)，然后加入H2O(10mL)。用Et2O(3×10mL)萃取溶液。干燥合并的有机相(用Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对粗品进行纯化以得到黄色油状物中间体(66a)(146mg，0.69mmol，40％)。
MS m/z([M+H]+)213。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.47(s，9H)，2.28(s，1H)，3.96(s，2H)，4.15(s，2H)，5.62(s，1H)，6.06(s，1H)。
步骤2：N-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三唑- 4-基]甲基]-N-乙酰氨基氨基甲酸叔丁酯(66b)的制备
在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(2.5mL)稀释中间体(1g)(188mg，0.61mmol)。依次加入CuI(58mg，0.31mmol)、叠氮化钠(60mg，0.92mmol)、抗坏血酸钠(58mg，0.31mmol)、中间体(66a)(150mg，0.71mmol)和DMCyDA(14μL，0.09mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时后，用1N HCl(10mL)处理反应混合物，并用EtOAc(5×5mL)萃取。将有机相干燥(用Na2SO4)，浓缩，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化粗品，得到黄色油状物中间体(66b)(136mg，0.31mmol，51％)。
MS m/z([M+H]+)434。
步骤3：中间体叔丁基N-乙酰胺-N-[[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-3-基)三唑-4-基]甲基]氨基甲酸酯(66c)的制备
在氩气氛下，将中间体(66b)(136mg，0.31mmol)的无水DCM(4mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(36μL，0.63mmol)和Pd(PPh3)4(181mg，0.16mmol)。1小时后，在减压下浓缩反应。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：95/5至0/100)纯化粗品以得到白色固体中间体(66c)(38mg，0.10mmol，30％)。
MS m/z([M+H]+)394。
MS m/z([2M-H]-)785。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)1.38(s，9H)，3.37(d，J＝11.1Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.4，2.6Hz，2H)，4.22-4.43(m，3H)，4.58(s，2H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(s，1H)。
步骤4：中间体[3-[4-[[(2-氨基-2-氧-乙基)-叔丁氧羰基-氨基]甲基]三唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(66d)的制备
将中间体(66c)(38mg，0.10mmol)溶于tBuOH(1mL)和H2O(1mL)的混合物中。加入TEA(3μL，0.02mmol)和三氧化硫三甲胺络合物(16mg，0.12mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，随后在真空下浓缩。在H2O中溶解残余物，并在离子交换Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001681
50WX8氢型)上洗脱。合并含所需化合物的部分并浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：100/0至0/100)对残余物进行纯化，在冻干后得到白色固体中间体(66d)(27mg，0.06mmol，56％)。
MS m/z([M+H]+)474。
MS m/z([M-H]-)472。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)1.41(s，9H)，3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71(d，J＝11.4Hz，1H)，4.00(d，J＝15.1Hz，2H)，4.37-4.54(m，2H)，4.57-4.67(m，3H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(s，1H)。
步骤5：[3-(4-(2-(甲基氨基)乙酰胺)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例66)的制备
使用实施例(15)(步骤3)中描述的过程，中间体(66d)(27mg，0.06mmol)转化为实施例(66)的白色固体(4.6mg，0.01mmol，22％)。
MS m/z([M+H]+)374。
MS m/z([M-H]-)372。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.48(d，J＝11.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，4.34-4.45(m，3H)，4.50(dd，J＝17.8，1.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，8.41(s，1H)。
实施例67：[3-(4-(2-(甲基氨基)乙醇)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001691
步骤1：中间体N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(67a)的 制备
向Boc-甘氨醇(520mg，3.22mmol)的DCM(7mL)溶液中加入TBDMSCl(533mg，3.54mmol)、咪唑(329mg，4.83mmol)和DMAP(59mg，0.48mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)，用DCM(3×20mL)萃取溶液。干燥合并的有机相(用Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：70/30至0/100)对粗品进行纯化以得到黄色油状物中间体(67a)(336mg，1.22mmol，38％)。
MS m/z([M+H-Boc]+)176。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.06(s，6H)，0.89(s，9H)，1.45(s，9H)，3.23(dd，J＝5.6，5.2Hz，2H)，3.66(dd，J＝5.6，5.2Hz，2H)，4.83(s，1H)。
步骤2：中间体N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-N-丙-2-炔基-氨基甲酸 叔丁酯(67b)的制备
向中间体(67a)(336mg，1.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入0℃的60％氢化钠油(73mg，1.83mmol)。搅拌混合物1小时30分钟，随后加入炔丙基溴(229μL，3.05mmol)。在引入结束时，在室温下搅拌反应过夜。向混合物中加入MeOH(1mL)，随后加入H2O(10mL)。用Et2O(3×10mL)萃取溶液。干燥合并的有机相(用Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：90/10至0/100)对粗品进行纯化以得到黄色油状物中间体(67b)(130mg，0.41mmol，34％)。
MS m/z([M+H-Boc]+)214，([M+Na]+)336。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.89(s，9H)，1.47(s，9H)，2.18(s，1H)，3.42(dd，J＝5.9，5.4Hz，2H)，3.74(s，2H)，4.13(m，2H)。
步骤3：N-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三唑- 4-基]甲基]-N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(67c)的制备在惰性气氛下，在5mL密封烧瓶中，用无水DMSO(2.5mL)稀释中间体(1g)(194mg，0.64mmol)。依次加入CuI(18mg，0.10mmol)、叠氮化钠(62mg，0.95mmol)、抗坏血酸钠(18mg，0.10mmol)、中间体(67b)(229mg，0.73mmol)和DMCyDA(15μL，0.10mmol)。绿色溶液迅速变为棕色。在室温下搅拌混合物直到反应完成。1小时30分钟后，用H2O(5mL)处理反应混合物，并用EtOAc(5×5mL)萃取。将有机相干燥(用Na2SO4)，浓缩，并在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)纯化粗品，得到无色油状物中间体(67c)(186mg，0.35mmol，55％)。
MS m/z([M+H]+)535。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.45(s，9H)，3.17(d，J＝11.4Hz，1H)，3.33-3.41(m，2H)，3.57(d，J＝11.0Hz，1H)，3.66-3.79(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.31(d，J＝17.8Hz，1H)，4.37-4.62(m，5H)，5.28-5.43(m，3H)，5.94-6.09(m，1H)，6.59(d，J＝5.4Hz，1H)。
步骤4：中间体丙烯基三苯基膦[3-[4-[[叔丁氧羰基-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧乙基]氨基]甲基]三唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐 (67d)的制备
向中间体(67c)(186mg，0.35mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入冰AcOH(40μL，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(201mg，0.17mmol)。在室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应。加入吡啶(4mL)和三氧化硫吡啶络合物(277mg，1.74mmol)。将所得悬浮液避光并搅拌直至反应完成。1小时30分后，浓缩反应混合物，随后用DCM稀释并过滤。在真空下浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)进行纯化以得到黄色油状物中间体(67d)(117mg，0.13mmol，38％)。
MS m/z([M+H]+)575。
MS m/z([M-H]-)573。
步骤5：中间体[3-[4-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基氨基]甲基]三唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(67e)的制备
向冷却至0℃的中间体(67d)(117mg，0.13mmol)的无水DCM(3mL)溶液中缓慢加入TFA(225μL，2.94mmol)的无水DCM(2mL)溶液。在0℃下搅拌1小时后，在Et2O(10mL)中稀释混合物。在氮气流下浓缩溶液。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮/MeOH梯度：100/0/0至0/100/0至0/0/100)对残余物进行纯化。合并含所需化合物的部分并减压浓缩，得到米黄色固体中间体(67e)(26mg，0.06mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)475。
MS m/z([M-H]-)473。
步骤6：[3-(4-(2-(甲基氨基)乙醇)三唑-1-基)-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例67)的制备
向中间体(67e)(26mg，0.06mmol)的无水THF(2mL)的悬浮液中缓慢加入3HF TEA(9μL，0.06mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物，得到棕色油状物。将该油状物施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001711
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分并浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至95/5)对残余物进行纯化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(67)的白色固体(1.4mg，0.004mmol，7％)。
MS m/z([M+H]+)361。
MS m/z([M-H]-)359。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.16-3.26(m，2H)，3.48(d，J＝11.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.78-3.88(m，2H)，4.35-4.57(m，4H)，4.63(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(s，1H)。
实施例68：[3-[5-(2-羟乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3- 烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001721
步骤1：中间体叔丁基-二甲基-[2-(1H-吡唑-3-基)乙氧基]硅烷(68a)的制备
在50℃下，在氩气下，将2-(1H-吡唑-3-基)乙醇(400mg，3.57mmol)、TBDMSCl(928μL，5.35mmol)、咪唑(389mg，5.71mmol)和DMAP(480mg，3.93mmol)的DMF(17.8mL)的混合物加热1小时。在真空下浓缩混合物，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至100/0)纯化混合物以得到无色油状物中间体(68a)(744mg，3.29mmol，92％)。
MS m/z([M+H]+)227。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，2.82(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(t，J＝6.0Hz，2H)，6.03(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(d，J＝1.9Hz，1H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(68b)和6-烯丙氧基-3-[3-[2-[叔丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(68c)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(400mg，1.31mmol)通过与中间体(68a)(355mg，1.57mmol)反应转化为中间体(68b)和中间体(68c)，在硅胶上通过快速色谱法(先环己烷/EtOAc后DCM/丙酮)纯化后，得到橙色油状物中间体(68b)(42mg，0.105mmol，8％)和黄色粉末中间体(68c)(130mg，0.32mmol，25％)。
中间体68b
MS m/z([M+H]+)405。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.00(d，J＝3.1Hz，6H)，0.84(s，9H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(d，J＝10.6Hz，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.05(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝17.8，1.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝17.8，1.9Hz，1H)，4.34-4.50(m，2H)，5.23-5.38(m，2H)，6.00(dddd，J＝17.1，10.3，6.6，6.0Hz，1H)，6.16(d，J＝1.6Hz，1H)，6.26-6.33(m，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体68c
MS m/z([M+H]+)405。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.11(d，J＝10.7Hz，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，4.05(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，4.13(dd，J＝17.5，1.9Hz，1H)，4.32-4.49(m，3H)，5.23-5.39(m，2H)，6.00(dddd，J＝17.0，10.3，6.7，6.0Hz，1H)，6.18(d，J＝2.5Hz，1H)，6.35-6.40(m，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤3：中间体3-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-6-羟基- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(68d)的制备
在氩气氛下，将中间体(68b)(42mg，0.093mmol)的无水DCM(4.1mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(12μL，0.208mmol)和Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入AcOH(6μL，0.10mmol)。在室温下，搅拌混合物3小时30分钟后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到污染有三苯基氧化膦的黄色油状物中间体(68d)(30mg)。
MS m/z([M+H]+)365。
步骤4：三甲基铵[3-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7- 氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(68e)的制备
在惰性气氛下，向中间体(68d)(30mg)的tBuOH(0.412mL)和H2O(0.412mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(14mg，0.099mmol)和TEA(2.9μL，0.021mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入三氧化硫三甲胺络合物(7mg，0.045mmol)。在室温下，搅拌混合物16小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到白色粉末中间体(68e)(15mg，0.026mmol，2步共计28％)。
MS m/z([M+H]+)445。
MS m/z([M-H]-)443。
步骤5：[3-[5-(2-羟乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例68)的制备
向中间体(68e)(15mg，0.030mmol)的无水ACN(0.3mL)的悬浮液中缓慢加入3HF.TEA(4.9μL，0.030mmol)。在40℃下，搅拌混合物7小时后，浓缩得到黄色粉末。将该粉末施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001741
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(68)的白色固体(7.5mg，0.021mmol，75％)。
MS m/z([M-H]-)329。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)2.94(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(d，J＝11.3Hz，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.83(td，J＝6.3，1.7Hz，2H)，4.04(d，J＝17.9Hz，1H)，4.23(dd，J＝17.9，2.1Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49-6.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例69：[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6- 二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001751
步骤1：中间体3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-6-羟基- 1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(69a)的制备
在氩气氛下，将中间体(68c)(125mg，0.309mmol)的无水DCM(3.1mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(0.036mL，0.618mmol)和Pd(PPh3)4(179mg，0.154mmol)。在室温下，搅拌混合物1小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到污染有三苯基氧化膦的无色油状物中间体(69a)(51mg)。
MS m/z([M]+)365。
步骤2：三甲基铵[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7- 氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(69b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(69a)(76mg)的tBuOH(1.05mL)和H2O(1.05mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(35mg，0.251mmol)和三乙胺(7.3μL，0.052mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入三氧化硫三甲胺络合物(16mg，0.0115mmol)。在室温下搅拌16小时后，在真空下浓缩混合物，并通过硅胶色谱(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化，得到白色粉末三甲基铵[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(39mg，0.077mmol，2步共计25％)。
MS m/z([M-H]-)443。
步骤3：[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二 氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例69)的制备
向中间体(69b)(39mg，0.077mmol)的无水ACN(0.775mL)的悬浮液中缓慢加入3HF.TEA(12.6μL，0.078mmol)。在40℃下搅拌2小时30分钟后，加入3HF.TEA(12.6μL，0.078mmol)。在40℃下搅拌4小时30分钟后，加入3HF.TEA(12.6μL，0.078mmol)。在40℃下搅拌混合物8小时，并在室温下搅拌混合物16小时后，浓缩得到黄色粉末。将该粉末施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001761
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到白色固体，将其在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至95/5)纯化两次。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(69)的米黄色粉末(3mg，0.0085mmol，11％)。
MS m/z([M-H]-)329。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，3.43(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，3.83(t，J＝6.5Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.55(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.6Hz，1H)。
实施例70：[3-[2-(羟甲基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001771
步骤1：中间体叔丁基-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-二甲基-硅烷(70a)的制备
在室温下，在氩气下，将2-(1H-吡唑-2-基)甲醇(30mg，3.06mmol)、TBDMSCl(795μL，4.59mmol)、咪唑(0.333g，4.89mmol)和DMAP(411mg，3.366mmol)在DMF(15.3mL)中的混合物搅拌4小时30分钟，并在40℃下加热1小时以使原料完全转化。在真空下浓缩混合物，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)纯化残余物以得到无色油状物中间体(70a)(592mg，2.45mmol，80％)。
MS m/z([M+H]+)213。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，4.82(s，2H)，7.01(s，2H)。
步骤2：中间体6-烯丙氧基-3-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]咪唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(70b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(300mg，0.98mmol)通过与中间体(70a)(0.32g，0.78mmol)反应转化为中间体(70b)，在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至50/50)纯化后，得到黄色油状物中间体(70b)(239mg，0.50mmol，51％)。
MS m/z([M+H]+)391。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.00(d，J＝2.3Hz，6H)，0.80(s，9H)，3.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.46(ddd，J＝10.9，2.8，1.2Hz，1H)，3.92-4.09(m，3H)，4.27-4.45(m，2H)，4.50-4.68(m，2H)，5.20-5.36(m，2H)，5.94(dddd，J＝17.1，10.3，6.7，6.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝5.7，1.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.4Hz，1H)，6.91(d，J＝1.4Hz，1H)。
步骤3：中间体烯丙基(三苯基)膦[3-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]咪 唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(70c)的制备
在氩气氛下，将中间体(70b)(120mg，0.252mmol)的无水DCM(2.52mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(29μL，0.504mmol)和Pd(PPh3)4(146mg，0.126mmol)。在室温下搅拌1小时30分钟后，将吡啶(2.52mL)和三氧化硫吡啶络合物(200mg，1.26mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，随后用DCM稀释，并过滤。在真空下浓缩滤液，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)进行纯化以得到黄色粉末中间体(70c)(78mg，0.106mmol，42％)。
MS m/z([M+H]+)431。
步骤4：[3-[2-(羟甲基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例70)的制备
向中间体(70c)(78mg，0.107mmol)的无水ACN(1.06mL)的悬浮液中缓慢加入3HF.TEA(17.4μL，0.107mmol)。在40℃下搅拌混合物7小时，并在室温下搅拌混合物17小时后，浓缩得到黄色油状物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，得到27mg固体，将其施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001781
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(70)的白色固体(5.8mg，0.017mmol，16％)。
MS m/z([M-H]-)315。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.50(d，J＝11.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝18.0，1.1Hz，1H)，4.27(dd，J＝17.9，2.2Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，6.80(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例71：[3-[4-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001791
步骤1：中间体6-烯丙氧基-3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(71a)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的方法，中间体(1g)(230mg，0.751mmol)通过与叔丁基-二甲基-(1H-吡唑-4-基甲氧基)硅烷(根据WO2010/108902中描述的方案获得)(239mg，1.113mmol)反应转化为中间体(71a)，在硅胶上通过快速色谱法纯化(DCM/丙酮：100/0至95/5)后，得到中间体(71a)(209mg，0.535mmol，71％)。
MS m/z([M+H]+)391。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，3.13(d，J＝10.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.4，2.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝2.4，5.5Hz，1H)，4.18(dd，J＝1.8，17.6Hz，1H)，4.40-4.48(m，3H)，4.60(s，2H)，5.30-5.40(m，2H)，5.96-6.08(m，1H)，6.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(s，1H)。
步骤2：中间体3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1-基]-6-羟基-1， 6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(71b)的制备
将中间体(71a)(140mg，0.358mmol)溶于无水DCM(2.6mL)中。在氩气氛下将溶液脱气10分钟，并依次加入AcOH(41μL，0.717mmol)和Pd(PPh3)4(207mg，0.179mmol)。在室温下，搅拌1小时后，蒸发混合物。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到中间体(71b)(55mg，0.158mmol，44％)。
MS m/z([M+H]+)351。
步骤3：中间体吡啶-1-鎓[3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]吡唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(71c)的制备
在惰性气氛下，向中间体(71b)(55mg，0.157mmol)的无水吡啶(0.920mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(125mg，0.783mmol)。在室温下，搅拌18小时后，在真空下浓缩非均相混合物。将DCM加入到残余物中，并过滤掉固体。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到中间体(71c)(62mg，0.122mmol，77％)。
MS m/z([M+H]+)431。
MS m/z([M-H]-)429。
步骤4：中间体三乙基铵[3-[4-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(71d)的制备
在惰性气氛下，向中间体(71c)(60mg，0.118mmol)在ACN(1.2mL)中的溶液中加入三乙胺三氢氟酸盐(19μL，0.118mmol)。在40℃下搅拌混合物2.5小时后，在真空下浓缩，并在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化，得到白色固体中间体(71d)(49mg，0.117mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)317。
MS m/z([M-H]-)315。
步骤5：[3-[4-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基]硫酸钠(实施例71)的制备
将中间体(71d)(49mg，0.117mmol)溶于最少量的H2O和几滴ACN中并施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001811
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。将MeOH加入到残余物中，并过滤掉固体。在真空下浓缩滤液，得到实施例(71)的化合物(22mg，0.066mmol，56％)。
MS m/z([M+H]+)317。
MS m/z([M-H]-)315。
1H RMN(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.44(d，J＝11.1Hz，1H)，3.65-3.70(m，1H)，4.35-4.36(m，2H)，4.54-4.57(m，3H)，6.56-6.63(m，1H)，7.69(s，1H)，7.95-7.85(m，1H)。
实施例72：[3-[3-(2-吗啉乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001821
步骤1：中间体N-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(72a)的制备
在80℃下，加热双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡嗪-4，9-二酮(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2015，25(15)，3024～3029制备)(30mg，0.159mmol)和2-吗啉代乙胺(42mg，0.319mmol)的THF(0.32mL)的混合物18小时。在真空下浓缩混合物得到棕色油状物中间体(72a)(70mg，0.313mmol，98％)。
MS m/z([M+H]+)225。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.48(s，4H)，2.58(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52(q，J＝5.9Hz，2H)，3.60-3.77(m，4H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(br s，1H)。
步骤2：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- (2-吗啉乙基)吡唑-3-甲酰胺(72b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(168mg，0.55mmol)通过与中间体(72a)(185mg，0.824mmol)反应转化为中间体(72b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至100/0)纯化后，得到黄色油状物中间体(72b)(217mg，0.54mmol，99％)。
MS m/z([M+H]+)403。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.50-2.63(m，4H)，2.60-2.69(m，2H)，3.18(d，J＝10.9Hz，1H)，3.50-3.63(m，3H)，3.78(q，J＝4.5Hz，4H)，4.13-4.26(m，2H)，4.36-4.59(m，3H)，5.31-5.48(m，2H)，6.04(ddt，J＝17.0，10.3，6.5Hz，1H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤3：中间体1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N-(2-吗 啉乙基)吡唑-3-甲酰胺(72c)的制备
在氩气氛下，将中间体(72b)(149mg，0.296mmol)的无水DCM(2.9mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(34μL，0.59mmol)和Pd(PPh3)4(172mg，0.148mmol)。在室温下，搅拌混合物1小时30分钟后，在真空下浓缩。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化以得到黄色粉末中间体(72c)(46mg，0.127mmol，43％)。
MS m/z([M+H]+)363。
步骤4：[3-[3-(2-吗啉乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例72)的制备
在惰性气氛下，向中间体(72c)(28mg，0.077mmol)的tBuOH(0.39mL)和H2O(0.39mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(12.9mg，0.093mmol)和TEA(2.7μL，0.019mmol)。搅拌23小时后，在真空下浓缩非均相混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，得到实施例(72)的白色粉末(14mg，0.031mmol，41％)。
MS m/z([M+H]+)443。
MS m/z([M-H]-)441。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.11-3.29(m，6H)，3.44(d，J＝11.3Hz，1H)，3.63-3.77(m，2H)，3.84-3.96(m，5H)，4.39(br s，2H)，4.58(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.73(d，J＝6.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例73：三甲基铵[3-[2-(3-氨基-3-氧-丙基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐的合成
Figure BDA0002042068090001841
步骤1：中间体3-(1H-咪唑-2-基)丙酰胺(73a)的制备
依次加入乙基3-(1H-咪唑-2-基)丙酸酯(0.50g，2.826mmol)、30％氨水(2mL)和7M甲醇氨溶液(2mL)。在室温下搅拌42小时后，过滤反应混合物。在真空下浓缩滤液得到白色粉末中间体(73a)(0.318g，2.28mmol，81％)。
MS m/z([M+H]+)140。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.41-2.49(m，2H)，2.75-2.83(m，2H)，6.70-6.95(m，3H)，7.37(br s，1H)，11.65(br s，1H)。
步骤2：中间体3-[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基) 咪唑-2-基]丙酰胺(73b)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(400mg，1.31mmol)通过与中间体(73a)(218mg，1.57mmol)反应转化为中间体(73b)，在C18-反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化后，得到绿色油状物中间体(73b)(261mg，0.823mmol，63％)。
MS m/z([M+H]+)318。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.42-2.61(m，2H)，2.70-2.90(m，2H)，3.27-3.43(m，3H)，3.81(d，J＝17.5Hz，1H)，4.03(d，J＝18.3Hz，1H)，4.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.40(dt，J＝6.0，1.3Hz，1H)，5.23-5.44(m，2H)，5.89-6.06(m，1H)，6.44(d，J＝5.4Hz，1H)，6.79(brs，2H)，7.15(br s，1H)，7.32(br s，1H)。
步骤3：中间体3-[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)咪唑- 2-基]丙酰胺(73c)的制备
在氩气氛下，将中间体(73b)(60mg，0.189mmol)的无水DCM(1.89mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(22μL，0.378mmol)和Pd(PPh3)4(109mg，0.095mmol)。在室温下，搅拌混合物2小时30分钟后浓缩。在C18-反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到含有三苯基氧化膦的实施例(73c)的黄色粉末(70mg)。
MS m/z([M+H]+)278。
步骤4：三甲基铵[3-[2-(3-氨基-3-氧-丙基)咪唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(实施例73)的制备
在惰性气氛下，向中间体(73c)(70mg，0.25mmol)的tBuOH(1.26mL)和H2O(1.26mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(42.2mg，0.303mmol)和TEA(8.9μL，0.063mmol)。搅拌2小时20分钟后，在真空下浓缩非均相混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)纯化粗品。合并含所需化合物的部分，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：99/1至95/5)再次纯化，得到被三氧化硫三甲胺络合物污染的实施例(73)的白色粉末(4mg，0.0055mmol，2％)。
MS m/z([M+H]+)358。
MS m/z([M-H]-)356。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)2.69-2.82(m，2H)，3.15(td，J＝7.1，3.1Hz，2H)，3.23(s，9H)，3.55(d，J＝11.6Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)，3.99(d，J＝18.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝18.1，2.2Hz，1H)，4.64(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例74：[3-[4-(2-羟乙基氨磺酰)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001861
步骤1：中间体N-(2-羟乙基)-2-(甲氧基甲基)吡唑-3-磺酰胺(74a)的制备
在惰性气氛下，向2-氨基乙醇(223mg，3.652mmol)的无水DCM(36.5mL)溶液中加入2-(甲氧基甲基)吡唑-3-磺酰氯(1.0g，4.747mmol)和TEA(1.02mL，7.304mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并随后在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/MeOH：95/5至0/100)对残余物进行纯化以得到中间体(74a)(0.733g，3.116mmol，85％)。
MS m/z([M+H]+)236。
MS m/z([M-H]-)234。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.6-2.66(m，1H)，3.29-3.33(m，2H)，3.36(s，3H)，3.69-3.74(m，2H)，5.33(br s，1H)，5.44(s，2H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤2：中间体N-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(74b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(74a)(0.673g，2.86mmol)的4N HCl的二氧六环(28.6mL)的溶液中加入4N HCl(8ml)。在50℃下加热混合物4小时。在真空下浓缩非均相混合物，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至95/5)进行纯化以得到中间体(74b)(310mg，1.62mmol，56％)。
MS m/z([M+H]+)192。
MS m/z([M-H]-)191。
1H NMR(300MHz，MeOD)：δ(ppm)3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤3：中间体N-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-1H-吡唑-3-磺酰胺 (74c)的制备
在惰性气氛下，向中间体(74b)(0.264g，1.381mmol)的无水DMF溶液中加入TBDMSCl(312mg，0.207mmol)、咪唑(160mg，0.235mmol)和DMAP(169mg，1.381mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，用EtOAc和Et2O稀释非均相混合物。用H2O洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。蒸发混合物，得到中间体(74c)(374mg，1.224mmol，88％)。
MS m/z([M+H]+)306。
MS m/z([M-H]-)304。
步骤4：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- [2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-4-磺酰胺(74d)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(266mg，0.868mmol)通过与中间体(74c)(371mg，1.273mmol)反应转化为中间体(74d)，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至70/30)纯化后，得到中间体(74d)(96mg，0.198mmol，23％)。
MS m/z([M+H]+)484。
MS m/z([M-H]-)482。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.05(s，6H)，0.08(s，9H)，3.13(d，J＝10.9Hz，1H)，3.20(q，J＝5.6Hz，2H)，3.55(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，3.69-3.74(m，2H)，4.13(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.38-4.50(m，3H)，4.99(t，J＝5.9Hz，1H)，5.31-5.41(m，2H)，5.97-6.07(m，1H)，6.61(d，J＝5.3Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤5：中间体三苯基-[(E)-丙-1-烯基]膦[3-[4-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧乙基氨磺酰]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(74e)的 制备
将中间体(74d)(100mg，0.207mmol)溶于无水DCM(1.5mL)中。依次加入AcOH(2μL，0.414mmol)和Pd(PPh3)4(120mg，0.103mmol)，并在室温下搅拌45分钟。加入吡啶(1.2mL)和三氧化硫吡啶络合物(165mg，1.036mmol)并搅拌18小时。在真空下浓缩非均相混合物，将DCM加入到残余物中，并过滤盐。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对滤液进行纯化以得到中间体(74e)(49mg，0.059mmol，2步共计28％)。
MS m/z([M+H]+)524。
MS m/z([M-H]-)522。
步骤6：[3-[4-(2-羟乙基氨磺酰)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛- 3-烯-6-基]硫酸钠(实施例74)的制备
在惰性气氛下，向中间体(74e)(49mg，0.059mmol)在ACN(590μL)的溶液中加入3HF.TEA(10μL，0.059mmol)。在室温下，搅拌混合物18小时后，在真空下浓缩。将粗品溶解在H2O/ACN(8/2)的混合物中，并施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001881
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。将MeOH加入到残余物中，并过滤掉固体。在真空下浓缩滤液，得到实施例(74)的化合物(22mg，0.050mmol，85％)。
MS m/z([M+H]+)410。
MS m/z([M-H]-)408。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.12(t，J＝5.4Hz，2H)，3.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，3.67(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，4.36(d，J＝3.5Hz，2H)，4.58(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝5.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例76：[3-[3-[(1S)-1，2-二羟乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001891
步骤1：中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基] 丙-2-烯-1-酮(76a)的制备
在100℃下对在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.6mL)中的1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基]乙酮(根据Organic Letters，1999，1(7)，1067中描述的方案获得)(1.27g，8.64mmol)加热23小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用DCM(4×20mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，并减压除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)对残余物进行纯化以得到污染有DMF的橙色油状物中间体(76a)(3.31g，6.32mmol，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.43(s，3H)，1.50(s，3H)，2.89(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，4.48(dd，J＝7.5，6.4Hz，1H)，5.49(d，J＝12.7Hz，1H)，7.70(d，J＝12.7Hz，1H)。
步骤2：中间体3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基]-1H-吡唑(76b)的制 备
将中间体(76a)(3.31g，6.32mmol)和50％水合肼水溶液(1.23mL，12.6mmol)的混合物溶解在EtOH(63mL)中。在90℃下，搅拌混合物1小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到黄色油状物中间体(76b)(832mg，4.45mmol，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.40(br s，3H)，1.43(br s，3H)，3.92(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝8.2，6.3Hz，1H)，5.16(dd，J＝7.2，6.3Hz，1H)，6.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)。
步骤3：中间体6-烯丙氧基-3-[3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基]吡 唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(76c)的制备
使用实施例1(步骤7)中描述的过程，中间体(1g)(250mg，0.82mmol)通过与中间体(76b)(165mg，0.98mmol)反应转化为中间体(76c)，在硅胶上通过色谱法(环己烷/EtOAc：100/0至0/100)纯化后，得到棕色油状物中间体(76c)(163mg，0.36mmol，44％)。
MS m/z([M+H]+)347。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.46(s，3H)，1.50(s，3H)，3.15(d，J＝10.8Hz，1H)，3.54(ddd，J＝10.8，3.1，1.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝5.6，2.7Hz，1H)，4.14-4.22(m，1H)，4.27-4.36(m，1H)，4.38-4.52(m，3H)，5.14(t，J＝6.8Hz，1H)，5.30-5.42(m，2H)，5.97-6.11(m，1H)，6.40-6.43(m，1H)，6.43-6.48(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)。
步骤4：中间体6-羟基-3-[3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基]吡唑-1- 基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(76d)的制备
在氩气氛下，将中间体(76c)(163mg，0.36mmol)的无水DCM(3.6mL)溶液脱气10分钟。依次加入AcOH(41μL，0.72mmol)和Pd(PPh3)4(210mg，0.18mmol)。在室温下搅拌1小时30分钟后，依次加入AcOH(10μL，0.17mmol)和Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。在室温下再搅拌混合物2小时后，在真空下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到污染有三苯基氧化膦的黄色油状物中间体(76d)(95mg)。
MS m/z([M+H]+)307。
步骤5：中间体三甲基铵[3-[3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基]吡唑- 1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(76e)的制备
在惰性气氛下，向中间体(76d)(95mg)的tBuOH(1.1mL)和水(1.1mL)的溶液中加入三氧化硫三甲胺络合物(36mg，0.26mmol)和三乙胺(8μL，0.05mmol)。搅拌16时后，在真空下浓缩非均相混合物。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN：98/2至0/100)纯化粗品以得到棕色粉末中间体(76e)(46mg，0.10mmol，2步共计28％)。
MS m/z([M+H]+)387/307。
MS m/z([M-H]-)385。
步骤6：[3-[3-[(1S)-1，2-二羟乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例76)的制备
在0℃下，在惰性气氛下，将中间体(76e)(46mg，0.10mmol)溶于DCM/TFA(3∶1)(260μL)的混合物中。搅拌1小时15分钟后，在0℃下加入冷Et2O(3mL)。在0℃下搅拌10分钟后，过滤沉淀物并用冷Et2O和冷ACN洗涤。在真空下浓缩滤液。将该固体施加至Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001921
50WX8氢型)。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到白色固体，将其在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN：99/1至95/5)纯化，得到被(1S)-1-(1H-吡唑-3-基)乙烷-1，2-二醇污染的实施例(76)的白色粉末(0.5mg，0.0001mmol，1％)。
MS m/z([M+H]+)347。
MS m/z([M-H]-)345。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.70-3.82(m，2H)，4.29-4.33(m，2H)，4.51(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，4.74-4.86(m，1H)，6.44(d，J＝2.7Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例77：[3-[3-[噻唑-5-羰基]氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001931
步骤1：中间体5-噻唑羰基氯(77a)的制备
在密封管中，在80℃下，将5-噻唑羧酸(400mg，3.10mmol)的亚硫酰氯(2.3mL)溶液加热5小时。然后减压浓缩混合物(与甲苯共蒸发两次)，得到黄色固体中间体(77a)(422mg，2.87mmol，92％)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2：中间体5-[[N-[6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基] 吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻唑-2-基(77b)的制备
在0℃下，在惰性气氛下，向中间体(13b)(100mg，0.38mmol)的DMA(1mL)溶液中滴加中间体(77a)(84mg，0.57mmol)的DMA(0.9mL)溶液。在室温下搅拌45分钟后，用水(20mL)淬灭混合物并在0℃下搅拌10分钟。过滤所形成的沉淀物，用水洗涤两次，然后用戊烷洗涤，减压干燥，得到灰白色固体中间体(77b)(87mg，0.23mmol，61％)。
MS m/z([M+H]+)373。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.28(d，J＝10.8Hz，1H)，3.33(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，4.21-4.25(m，2H)，4.29(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，4.37-4.41(m，2H)，5.27(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝17.3，1.6Hz，1H)，5.91-6.01(m，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，6.79(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.29(s，1H)，11.43(br s，1H)。
步骤3：中间体N-[5-[[N-[6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3- 基]吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(77c)的制备
在室温下，在惰性气氛下，向中间体(77b)(72mg，0.19mmol)的DCM(1.9mL)溶液中依次加入Boc2O(63mg，0.29mmol)、Et3N(41μL，0.29mmol)和DMAP(24mg，0.19mmol)。在室温下搅拌4小时后，浓缩混合物至干。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/EtOAc：100/0至0/100)对残余物进行纯化以得到橙色固体中间体(77c)(63mg，0.13mmol，64％)。
MS m/z([M+H]+)473。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.45(s，9H)，3.10(d，J＝10.8Hz，1H)，3.51(dd，J＝10.8，1.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝17.8，1.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝17.8，1.1Hz，1H)，4.36-4.48(m，2H)，5.31(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，5.36(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.96-6.06(m，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，8.23(d，J＝0.7Hz，1H)，8.91(d，J＝0.7Hz，1H)。
步骤4：中间体三苯基(烯丙基)膦[3-[3-[叔丁氧羰基-[噻唑-5-羰基]氨基]吡唑- 1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐(77d)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(77c)(63mg，0.13mmol)转化为中间体(77d)，在硅胶上纯化(DCM/丙酮：100/0至0/100)后，得到白色固体中间体(77d)(9mg，0.011mmol，98％)。
MS m/z([M+H]+)513/433。
MS m/z([M-H]-)511。
步骤5：[3-[3-[噻唑-5-羰基]氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例77)的制备
0℃下，在惰性气氛下，将中间体(77d)(9mg，0.011mmol)的DCM/TFA(3∶1)混合物(0.6mL)的溶液搅拌1小时，然后加入Et2O(1mL)，在0℃下继续搅拌5分钟。然后从混合物中去除溶剂，并将Et2O(1mL)加入到残余物中，并在室温下继续搅拌5分钟。用Et2O(1mL)进行该过程两次，然后用ACN(1mL)进行两次，在C18反相硅胶上通过快速色谱法(ACN/水：2/98至30/70)纯化得到实施例(77)的白色固体(0.5mg，0.001mmol，1％)。
MS m/z([M+H]+)413。
1H NMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：2.94(d，J＝12.8Hz，1H)，3.25(d，J＝12.8，1.8Hz，1H)，3.47(d，J＝11.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.2，1.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.64(d，J＝5.7Hz，1H)，6.73(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)，8.55(s，1H)，9.22(s，1H)。
实施例78：[3-(2-噁唑基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6- 基硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090001961
步骤1：中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-(2-噁唑基)-丙-2-烯-1-酮(78a)的制备
在惰性气氛下，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.74mL，5.60mmol)中稀释1-(噁唑-2-基)乙酮(500mg，4.50mmol)。在100℃下加热反应混合物16小时。用H2O(5mL)稀释混合物，并加入DCM(5mL)。用DCM(5×5mL)萃取含水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到橙色固体中间体(78a)(656mg，3.95mmol，88％)。
MS m/z([M+H]+)167。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(s，3H)，3.18(s，3H)，6.01(d，J＝10.3Hz，1H)，7.23(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(d，J＝0.7Hz，1H)，7.93(d，J＝10.3Hz，1H)。
步骤2：中间体3-(2-噁唑基)-1H-吡唑(78b)的制备
在配备有冷凝器的烧瓶中，将中间体(78a)(656mg，3.95mmol)溶解在EtOH(39mL)中。加入肼(0.76mL，7.77mmol)并在90℃下加热混合物。反应1小时后，浓缩混合物。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至20/80)对残余物进行纯化以得到黄色固体中间体(78b)(374mg，2.77mmol，70％)。
MS m/z([M+H]+)136。
MS m/z([M-H]-)134。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(d，J＝0.8Hz，1H)，7.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.22(bs，1H)。
步骤3：中间体6-烯丙氧基-3-[3-(2-噁唑基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-7-酮(78c)的制备
在惰性气氛下，用无水DMSO(6.5mL)稀释中间体(1g)(200mg，0.653mmol)。依次加入中间体(78b)(106mg，0.784mmol)、干燥的K2CO3(271mg，1.96mmol)、CuI(12mg，0.065mmol)和N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(14mg，0.098mmol)。在100℃下加热蓝色悬浮液。18小时后，在H2O(20mL)中稀释混合物，并加入EtOAc(20mL)。用EtOAc(5×20mL)萃取含水层，并用H2O洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)对粗制化合物进行纯化以得到黄色油状物中间体(78c)(55mg，0.176mmol，25％)。
MS m/z([M+H]+)314。
MS m/z([M-H]-)312。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(d，J＝10.8Hz，1H)，3.56(d，J＝10.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝5.5/2.5Hz，1H)，4.30(dd，J＝17.8/2.5Hz，1H)，4.38-4.50(m，2H)，4.51(d，J＝17.8Hz，1H)，5.31(ddd，J＝10.3/1.7/1.0Hz，1H)，5.38(ddd，J＝17.2/1.7/1.4Hz，1H)，5.97-6.07(m，1H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.73(s，1H)。
步骤4：[3-(2-噁唑基)吡唑-1-基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基 硫酸钠(实施例78)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(1.6mL)中稀释中间体(78c)(49mg，0.156mmol)。依次加入AcOH(18μL，0.316mmol)和Pd(PPh3)4(91mg，0.078mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后将无水吡啶(1.6mL)和三氧化硫吡啶络合物(125mg，0.782mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，用DCM研磨，并过滤。浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化。合并含有产物的部分并浓缩。将残余物溶解于最少量的H2O/ACN(2∶1)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090001982
50WX8)进行离子交换后转化得到实施例(78)的灰白色固体(18mg，0.043mmol，36％)。
MS m/z([M+H]+)354/274。
MS m/z([M-H]-)352。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.50(d，J＝11.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.3/2.6Hz，1H)，4.42-4.48(m，2H)，4.64(dd，J＝5.6/2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(t，J＝0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝0.9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例79：[7-氧-3-[3-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090001981
步骤1：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)吡唑-3-甲酰胺(79a)的制备
在惰性气氛下，在无水DMF(3mL)的混合物中稀释中间体(36c)(150mg，0.52mmol)。依次加入HATU(198mg，0.52mmol)、DIPEA(91μL，0.52mmol)和1，2，4-噻二唑-5-胺(53mg，0.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用H2O稀释混合物。用EtOAc萃取含水层。合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至60/40)对粗制化合物进行纯化以得到无色油状物中间体(79a)(194mg，0.71mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)374。
MS m/z([M-H]-)372。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.18(d，J＝11.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝2.1，11.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.6，5.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝1.9，17.6Hz，1H)，4.40-4.50(m，3H)，5.30-5.42(m，2H)，5.98-6.08(m，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，6.68(br s，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(s，1H)。
步骤2：[7-氧-3-[3-(1，2，4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例79)的制备
向中间体(79a)(130mg，0.35mmol)在无水DCM(3mL)的溶液中加入冰AcOH(40μL，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(203mg，0.18mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后加入吡啶(3mL)和三氧化硫吡啶络合物(280mg，1.75mmol)。将所得悬浮液避光保护并搅拌过夜。浓缩反应混合物，随后用DCM稀释，并过滤。在真空下浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化。用ACN研磨固体，得到实施例(79)的米黄色固体(14mg，0.03mmol，两步共计10％)。
MS m/z([M+H]+)414。
MS m/z([M-H]-)412。
1H-NMR(300MHz，D2O)：δ(ppm)3.50(d，J＝11.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.4Hz，1H)，4.46(m，2H)，4.66(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)，6.81(d，J＝5.6Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H)，8.41(s，1H)。
实施例80：[7-氧-3-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090002001
步骤1：中间体N-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(80a)的制备
在THF(2mL)中稀释二酮哌嗪(200mg，1.06mmol)和2-氨基吡啶(300mg，3.19mmol)。在70℃下加热反应混合物4小时。冷却至室温后，过滤混合物，用ACN和Et2O洗涤，得到白色固体中间体(80a)(129mg，0.62mmol，29％)。
MS m/z([M+H]+)189。
MS m/z([M-H]-)187。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(ddd，J＝7.4/4.4/1.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.5/7.4/1.9Hz，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，8.53(d，J＝8.5Hz，1H)，10.10(bs，1H)。
步骤2：中间体1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N- (2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(80b)的制备
在惰性气氛下，用无水DMSO(4.9mL)稀释中间体(1g)(150mg，0.49mmol)。依次加入中间体(80a)(111mg，0.59mmol)、干燥的K2CO3(203mg，1.47mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)和N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(10mg，0.07mmol)。在100℃下加热蓝色悬浮液。18小时后，在H2O(20mL)中稀释混合物，并加入EtOAc(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取含水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至50/50)对粗制化合物进行纯化以得到黄色油状物中间体(80b)(79mg，0.19mmol，40％)。
MS m/z([M+H]+)367。
MS m/z([M-H]-)365。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.9/1.7Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.6/2.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝17.6/1.9Hz，1H)，4.39-4.51(m，2H)，4.50(d，J＝17.6Hz，1H)，5.32(ddd，J＝10.3/1.7/1.0Hz，1H)，5.38(ddd，J＝17.2/1.7/1.4Hz，1H)，5.98-6.08(m，1H)，6.63(d，J＝5.6Hz，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(ddd，J＝7.4/4.8/1.1Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.9/7.4/1.7Hz，1H)，8.32-8.34(m，2H)，9.21(bs，1H)。
步骤3：[7-氧-3-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例80)的制备
在惰性气氛下，在无水DCM(2.2mL)中稀释中间体(80b)(79mg，0.19mmol)。依次加入AcOH(25μL，0.43mmol)和Pd(PPh3)4(125mg，0.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后将无水吡啶(2.2mL)和三氧化硫吡啶络合物(2mg，1.08mmol)加入到反应混合物中。将所得悬浮液避光并搅拌过夜直至反应完成。浓缩反应混合物，用DCM研磨，然后过滤。浓缩滤液，然后在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化。合并含有产物的部分并浓缩。将残余物溶解于最少量的H2O/ACN(1∶1)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090002011
50WX8)进行离子交换后转化得到实施例(80)的黄色固体(8mg，0.02mmol，8％)。
MS m/z([M+H]+)407/327。
MS m/z([M-H]-)405。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.49(d，J＝11.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.3/2.6Hz，1H)，4.44(dd，J＝18.1/1.4Hz，1H)，4.49(d，J＝18.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝5.7/2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝5.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例82：[7-氧-3-[3-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090002021
步骤1：中间体(3S)-3-(1H-吡唑-3-羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(82a)的制备
在80℃下，对在THF(10mL)中的双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡嗪-4，9-二酮(200mg，1.06mmol)和(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(396mg，2.12mmol)的混合物加热1小时。在真空下浓缩混合物得到中间体(82a)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M-H]-)279。
步骤2：中间体(3S)-3-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 3-基)吡唑-3-羰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(82b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(200mg，0.65mmol)通过与中间体(82a)(192mg，0.69mmol)反应转化为中间体(82b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至60/40)纯化后，得到中间体(82b)(190mg，0.41mmol，63％)。
MS m/z([M+H-tBu]+)403，([M+H-Boc]+)359。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.87-2.05(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，3.15(d，J＝10.9Hz，1H)，3.19-3.37(m，1H)，3.39-3.61(m，3H)，3.66-3.79(m，1H)，4.04-4.22(m，2H)，4.33-4.55(m，3H)，4.56-4.68(m，1H)，5.23-5.46(m，2H)，5.93-6.11(m，1H)，6.56(m，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(br s，1H)。
步骤3：中间体[3-[3-[[(3S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(82c)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(82b)(190mg，0.41mmol)转化为白色固体中间体(82c)(103mg，0.20mmol，3步共计48％)。
MS m/z([M]-)497。
步骤4：[7-氧-3-[3-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例82)的制备
在0℃下向中间体(82c)(50mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。在0℃下，保持混合物1小时。加入Et2O并过滤沉淀物。在ACN中研磨固体，然后过滤。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN 98/2至0/100)对固体进行纯化以得到实施例(82)(8mg，0.02mmol，21％)，其为非对映异构体的混合物。
MS m/z([M+H]+)399。
MS m/z([M-H]-)397。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)2.14-2.28(m，1H)，2.39-2.53(m，1H)，3.38-3.53(m，3H)，3.55-3.76(m，3H)，4.40(s，2H)，4.61(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94和7.95(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例83：[7-氧-3-[3-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯的合成
Figure BDA0002042068090002041
步骤1：中间体(3R)-3-(1H-吡唑-3-羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83a)的制备
在80℃下，对在THF(10mL)中的双吡唑[3，1-a：3′，1′-d]吡嗪-4，9-二酮(200mg，1.06mmol)和(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(396mg，2.12mmol)的混合物加热1小时。在真空下浓缩混合物得到中间体(83a)，其不经进一步纯化直接使用。
MS m/z([M-H]-)279。
步骤2：中间体(3R)-3-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯- 3-基)吡唑-3-羰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83b)的制备
使用实施例2(步骤1a)中描述的过程，中间体(1g)(200mg，0.65mmol)通过与中间体(83a)(192mg，0.69mmol)反应转化为中间体(83b)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至60/40)纯化后，得到中间体(83b)(198mg，0.43mmol，66％)。
MS m/z([M+H-tBu]+)403，([M+H-Boc]+)359。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.87-2.05(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，3.15(d，J＝10.9Hz，1H)，3.19-3.37(m，1H)，3.39-3.61(m，3H)，3.66-3.79(m，1H)，4.04-4.22(m，2H)，4.33-4.55(m，3H)，4.56-4.68(m，1H)，5.23-5.46(m，2H)，5.93-6.11(m，1H)，6.56(m，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(br s，1H)。
步骤3：中间体[3-[3-[[(3R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1- 基]-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(83c)的制备
使用实施例2(步骤2)中描述的过程，中间体(83b)(198mg，0.43mmol)转化为白色固体中间体(83c)(98mg，0.19mmol，3步共计43％)。
MS m/z([M]-)497。
步骤4：[7-氧-3-[3-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1，6-二氮杂 双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯(实施例83)的制备
使用实施例82(步骤4)中描述的过程，将中间体(83c)(80mg，0.15mmol)转化为实施例(83)的化合物(26mg，0.07mmol，42％)，其为非对映异构体的混合物。
MS m/z([M+H]+)399。
MS m/z([M-H]-)397。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)2.10-2.29(m，1H)，2.35-2.57(m，1H)，3.34-3.54(m，3H)，3.56-3.76(m，3H)，4.37(s，2H)，4.59(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，4.62-4.71(m，1H)，6.70(d，J＝5.6Hz，1H)，6.79和6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89和7.90(d，J＝2.6，1H)。
实施例84：[7-氧-3-[3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090002061
步骤1：1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N-(1，3，4- 噻二唑-2-基)吡唑-3-甲酰胺(84a)的制备
使用实施例79(步骤1)中描述的过程，中间体(36c)(80mg，0.28mmol)通过与1，3，4-噻二唑-2-胺(28mg，0.28mmol)反应转化为中间体(84a)，在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化然后在DCM中研磨后，得到中间体(84a)(8mg，0.02mmol，8％)。
MS m/z([M+H]+)374。
MS m/z([M-H]-)372。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ(ppm)3.33-3.35(m，1H)，3.52-3.54(m，1H)，4.32(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝2.1，17.6Hz，1H)，4.42-4.46(m，2H)，4.49(d，J＝17.6Hz，1H)，5.28-5.42(m，2H)，6.01-6.08(m，1H)，6.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，9.09(s，1H)。
步骤2：1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-N-(1，3，4-噻二 唑-2-基)吡唑-3-甲酰胺(84b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(84a)(8.1mg，0.02mmol)的无水DCM(155μL)的悬浮液中依次加入AcOH(3μL，0.04mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。将Et2O加入到所得悬浮液中，过滤沉淀物，得到白色固体中间体(84b)(5mg，0.016mmol，71％)。
MS m/z([M+H]+)334。
MS m/z([M-H]-)332。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)3.25(d，J＝10.9Hz，1H)，3.35-3.40(m，1H)，4.09(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.23(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.38(d，J＝17.6Hz，1H)，6.93(brs，1H)，7.11(br s，1H)，8.39(s，1H)，9.19(br s，1H)，11.93(br s，1H)，12.87(br s，1H)。
步骤3：[7-氧-3-[3-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例84)的制备
向中间体(84b)(5mg，0.016mmol)的tBuOH/H2O：1/1(160μL)的混合物溶液中加入NMe3SO3(3mg，0.018mmol)和Et3N(0.5μL，0.004mmol)。将所得悬浮液避光保护并在室温下搅拌45分钟。在真空下浓缩混合物，然后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN：95/5至1/100)进行纯化。合并含产物的部分，冷冻并冻干。将残余物溶解在水/ACN(9∶1)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090002071
50WX8氢型)进行离子交换后转化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干，得到实施例(84)的灰白色固体(4mg，0.009mmol，两步共计69％)。
MS m/z([M+H]+)414。
MS m/z([M-H]-)412。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ(ppm)3.50(d，J＝11.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，4.46(m，2H)，4.65(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.04(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，9.12(s，1H)。
实施例85：[7-氧-3-[3-(吡唑-3-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠的合成
Figure BDA0002042068090002081
步骤1：3-[[1-(6-烯丙氧基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑- 3-羰基]氨基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(85a)的制备
使用实施例79(步骤1)中描述的方法，中间体(36c)(130mg，0.45mmol)通过与3-氨基吡唑-1-羧酸叔丁酯(82mg，0.45mmol)反应转化为中间体(85a)，在硅胶上通过快速色谱法纯化(DCM/丙酮：100/0至0/100)后，得到中间体(85a)(117mg，0.26mmol，57％)。
MS m/z([M+H]+)456。
MS m/z([M-H]-)454。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.66(s，9H)，3.18(d，J＝10.9Hz，1H)，3.57(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝17.6，1.9Hz，1H)，4.39-4.52(m，3H)，5.30-5.43(m，2H)，5.98-6.09(m，1H)，6.60(d，J＝5.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.9Hz，1H)，9.31(s，1H)。
步骤2：3-[[1-(6-羟基-7-氧-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)吡唑-3-羰 基]氨基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(85b)的制备
在惰性气氛下，向中间体(85a)(115mg，0.25mmol)的无水DCM(1.8mL)溶液中依次加入AcOH(29μL，0.51mmol)和Pd(PPh3)4(146mg，0.13mmol)。在搅拌1小时后，在真空下浓缩粗品，并在硅胶上通过快速色谱法(DCM/丙酮：100/0至0/100)纯化以得到浅黄色固体中间体(85b)(105mg，0.25mmol，定量产率)。
MS m/z([M+H]+)416。
MS m/z([M-H]-)414。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ(ppm)1.65(s，9H)，3.30(d，J＝10.9Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，4.13(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝17.7，2.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝17.7，1.1Hz，1H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.9Hz，1H)。
步骤3：[7-氧-3-[3-(吡唑-3-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1，6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠(实施例85)的制备
向中间体(85b)(102mg，0.25mmol)的tBuOH/H2O：(1∶1)(1.2mL)混合物的溶液中加入NMe3·SO3(41mg，0.30mmol)和TEA(9μL，0.06mmol)。将所得悬浮液避光保护并在室温下搅拌1小时。在真空下浓缩混合物，然后在C18反相硅胶上通过快速色谱法(水/ACN：95/5至0/100)进行纯化。合并含产物的部分，冷冻并冻干。将残余物溶解在H2O/ACN(9∶1)中，并在与Dowex钠型柱(储存在2N NaOH的水性溶液中并且用H2O清洗至中性pH的
Figure BDA0002042068090002091
50WX8氢型)进行离子交换后转化。合并含所需化合物的部分，冷冻并冻干。在C18反相硅胶上通过快速色谱法(H2O/ACN：98/2至0/100)对残余物进行纯化。在真空下浓缩含有预期的中间体的部分，得到实施例(85)的白色固体(10mg，0.02mmol，2步共计6％)。
MS m/z([M+H]+)396。
MS m/z([M-H]-)394。
1H RMN(400MHz，D2O)δ(ppm)3.51(d，J＝11.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，4.48-4.51(m，2H)，4.65(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.83(d，J＝5.6Hz，1H)，7.02(d，J＝2.7Hz，0.6H)，7.06(d，J＝2.7Hz，0.4H)，7.73-7.78(m，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，0.6H)，8.19(d，J＝2.7Hz，0.4H)。
实施例86：生物学活性
方法1：β-内酰胺酶抑制活性，IC50的测定(表1和表2)
通过在室温下，在485nm处分光光度测量头孢硝噻(NCF-TOKU-E，N005)在测定缓冲液A(100mM磷酸盐pH7、2％丙三醇和0.1mg/mL牛血清蛋白(Sigma，B4287))中的水解来监测酶的活性。利用经典方法使酶在大肠杆菌(E.coli)表达载体中克隆、表达并且在内部进行纯化。将5μL DMSO或在DMSO中的抑制剂稀释液和在缓冲液A中的80μL酶加入至透明聚苯乙烯板(Corning，3628)的每个孔中。立即在微孔板分光光度计(BioTek，PowerWave HT)中，在485nm处读取该板以进行背景减除。在室温下预孵育30分钟后，在每个孔中最终加入15μL的NCF(终浓度200μM)。最终酶浓度为0.1nM(TEM-1)、0.075nM(SHV-1)、0.4nM(CTX-M-15)、1nM(KPC-2)、0.2nM(P99AmpC)、0.2nM(CMY-37)、0.4nM(AmpC铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、0.2nM(OXA-1)、1.2nM(OXA-11)、0.4nM(OXA-15)和0.3nM(OXA-48)。在室温下孵育20分钟后，再一次在485nm处读取板。通过从最终信号中减去背景来获得酶活性，并且利用未被抑制的孔来转化为酶抑制作用。利用XLFIT(IDBS)将IC50曲线拟合为坡面(Hill Slope)的经典朗格缪尔均衡模型。
Figure BDA0002042068090002101
Figure BDA0002042068090002111
Figure BDA0002042068090002121
表1：β-内酰胺酶抑制活性的IC50(μM)
Figure BDA0002042068090002122
Figure BDA0002042068090002131
Figure BDA0002042068090002141
表2：β-内酰胺酶抑制活性的IC50(μM)(续表)
方法2：针对各细菌隔离群(bacterial isolates)，化合物的MIC及其与头孢他啶协同作用的MIC(表3、表4、表5和表6)
针对基因分型的细菌菌株，对单独使用或与β-内酰胺头孢他啶(CAZ)的组合使用下的本发明的化合物进行评价。在测定中，通过临床实验室标准研究所(CLSI-M7-A7)的微量液基稀释法来测定所述化合物的MIC，或者固定浓度的所述化合物与头孢他啶的MIC。简单地说，根据本发明的化合物单独制备在DMSO中，并在无菌苯乙烯板(Corning，3788)上进行点样(每次2μL)。化合物和头孢他啶的稀释液制备在DMSO中，并在无菌苯乙烯板(Corning，3788)上进行点样(每次1μL)。在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(Becton-Dickinson)中将对数期的细菌悬浮液调节至5×105cfu/mL的最终浓度，并加入至各个孔(98μL)中。在35℃环境气氛中，孵育微孔板16至20小时。化合物的MIC定义为根据目视检查读取的所述化合物阻止细菌生长的最低浓度。在各化合物浓度下，头孢他啶的MIC定义为根据目视检查读取的头孢他啶阻止细菌生长的最低浓度。
Figure BDA0002042068090002161
表3：在MIC测定中所使用的细菌种类
Figure BDA0002042068090002171
表4：化合物的MIC
Figure BDA0002042068090002181
*CAZ和8μg/mL化合物组合的MIC
表5：头孢他啶/化合物组合的MIC
Figure BDA0002042068090002191
Figure BDA0002042068090002201
表6：化合物的MIC以及头孢他啶/化合物组合的MIC

Claims (22)

1.式(I)的化合物以及它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003141227090000011
其中，
R1表示饱和的、部分不饱和的或芳族的包含至少一个氮原子的5元杂环，该5元杂环任选地被一个或多个T1取代，所述杂环通过氮原子与上述结构连接，氮原子中的至少一个能够被季铵化；
R2表示-SO3H或-CF2COOH；
T1相同或不同，独立地表示氟原子；＝O；-C(O)Q1；-(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2；-(CH2)m-C(＝NOQ1)Q3；-(CH2)mOQ1；-(CH2)m-CN；-(CH2)m-C(O)OQ1；-(CH2)m-C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2；-(CH2)m-NQ1C(O)Q2；-(CH2)m-NQ1C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-NQ1Q2；-(CH2)m-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-(CH2)m-C(NHQ3)＝NQ4；或者
T1相同或不同，独立地表示未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分不饱和的或芳族的杂环)；(C1-C3)-烷基；(C1-C3)-氟代烷基；
T2相同或不同，独立地表示-OH；-NH2；-CONH2；
Q1和Q2，相同或不同，独立地表示氢原子；-(CH2)r-NHQ3；-(CH2)r-NH-C(NHQ3)＝NQ4；-(CH2)r-OQ3；-(CH2)n-CONHQ3；或者
未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：(C1-C3)-烷基；(C1-C3)-氟代烷基；饱和的、部分不饱和的或芳族的-(CH2)m-(包含至少一个氮原子的4-、5-或6-元杂环)；或者
Q1、Q2和它们所键合的氮原子一起形成未被取代的或被一个或多个T2取代的包含1个、2个或3个杂原子的饱和的或部分不饱和的4-、5-或6-元杂环；
Q3和Q4相同或不同，独立地表示氢原子或(C1-C3)-烷基；
m相同或不同，独立地表示0、1、2或3；
n相同或不同，独立地表示1、2或3；
当(CH2)r与碳原子直接连接时，r为1、2或3，否则r为2或3；
其中，
选自烷基、环烷基、氟代烷基、氟代环烷基和杂环的基团中存在的任何碳原子能够被氧化而形成C＝O基团；
杂环中存在的任何硫原子能够被氧化而形成S＝O基团或S(O)2基团；
杂环中存在的任何氮原子或者在三元取代而形成叔胺基的基团中存在的任何氮原子能够进一步被甲基季铵化，
以下化合物除外，
Figure FDA0003141227090000021
2.根据权利要求1所述的化合物，为式(I*)的化合物，
Figure FDA0003141227090000022
其中，R1和R2如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1表示任选地被一个或多个T1取代的不饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，该杂环包含至少一个氮原子和任选地一个、两个或三个选自N、O或S的其他杂原子，该杂环通过氮原子与该结构连接，氮原子中的至少一个能够被季铵化。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，T1相同或不同，独立地表示氟原子；＝O；-C(O)Q1；-(CH2)m-S(O)2-NQ1Q2；-(CH2)m-C(＝NOQ1)Q3；-(CH2)mOQ1；-(CH2)m-CN；-(CH2)m-C(O)OQ1；-(CH2)m-C(O)NQ1Q2；-(CH2)m-C(O)NQ1OQ2；-(CH2)m-NQ1C(O)Q2；-(CH2)m-NQ1Q2；或者
T1相同或不同，独立地表示未被取代的或被一个或多个T2取代的以下基团：-(CH2)m-(4-、5-或6-元饱和的、部分不饱和的或芳族的杂环)；(C1-C3)-烷基；或(C1-C3)-氟代烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1选自：
Figure FDA0003141227090000031
其中环任选地被一个或多个如权利要求1或4所定义的T1取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1选自：
Figure FDA0003141227090000032
其中环任选地被一个或多个如权利要求1或4所定义的T1取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自：
[7-氧-3-(2-氧-噻唑-3-基)-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(三唑-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
二氟-(7-氧-3-吡唑-1-基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸锂，
[7-氧-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[(5R)-7-氧-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(4-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(4-氰基吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(4-甲氧基吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-[3-(2-羟乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
三乙基铵[3-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐，
[3-[3-[(2-氨基噻唑-5-羰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
(7-氧-3-(4-氟吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[3-(4-亚甲基铵吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(4-氨磺酰吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(3-甲腈吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(3-氟吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(3-氨基甲酰基吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-[4-(N-吗啉)-吡唑-1-基)]-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(4-乙酰胺吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-甲基-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[4-甲酰胺,N-(2-铵乙氧基)-吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-[3-(噻唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
(7-氧-3-(3-甲酰胺-4-氟-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-(3-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-(5-(甲氧基氨基甲酰基)-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-(3-乙酰基吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-(3-[(Z,E)-N-(2-氨基乙氧基)-C-甲基-碳亚氨基]-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯，
(7-氧-3-(3-甲酰胺-5-氟-吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸钠，
(7-氧-3-[3-(4-哌啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氢硫酸酯，
三乙基铵{[3-(N-乙酰氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸盐，
{7-氧-3-[3-(噻唑-2-羰基氨基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基}硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[7-氧-3-[3-(亚甲基-2-铵噻唑)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-[3-(噁唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
3[3-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-[4-[(Z,E)-N-羟基-C-甲基-碳亚氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(4-乙酰基吡唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[4-(2-氨乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
2,2,2-三氟乙酸盐[7-氧-3-(4)哌嗪-4-鎓-1-基吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[7-氧-3-(3,4,5-三氘代吡唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(四唑-2-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-(2-氨基-2-氧-乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-[3-(2-羟基乙氧基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[3-[3-[2-(2-铵乙基氨基)-2-氧-乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[3-[3-(铵甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-[(2-羟基乙酰基)氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-(3-羟基丙酰基氨基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-[(2-氨基-2-氧-乙氧基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(4-噻唑-2-基三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-(4-氨基甲酰基三唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
2,2,2-三氟乙酸盐[3-[4-(铵甲基)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[4-(二甲氨基)甲基三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[4-(甲基氨基甲基)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[[3-[4-(羧甲基)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸二钠，
[3-[4-(2-氨基乙氧基氨基甲酰基)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-[4-(羟甲基)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[4-(丙酸根)三唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸二钠，
[3-(4-(2-(甲基氨基)乙酰胺)三唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-(4-(2-(甲基氨基)乙醇)三唑-1-基)-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-[5-(2-羟乙基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[2-(羟甲基)咪唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[4-(羟甲基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-(2-吗啉乙基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
三甲基铵[3-[2-(3-氨基-3-氧-丙基)咪唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸盐，
[3-[4-(2-羟乙基氨磺酰)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-[(1S)-1,2-二羟乙基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[3-[3-[噻唑-5-羰基]氨基]吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[3-(2-噁唑基)吡唑-1-基]-7-氧-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基硫酸钠，
[7-氧-3-[3-(1,2,4-噻二唑-5-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[7-氧-3-[3-(2-吡啶基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-[3-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[7-氧-3-[3-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]氢硫酸酯，
[7-氧-3-[3-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，和
[7-氧-3-[3-(吡唑-3-基氨基甲酰基)吡唑-1-基]-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自：
[7-氧-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，
[7-氧-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠，和
[(5R)-7-氧-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸钠。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包括选自抗菌化合物的至少一种化合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述抗菌化合物是β-内酰胺化合物。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物包括：
根据权利要求1～8中任一项所述的化合物与一种或多种抗菌化合物。
13.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物包括：
根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、一种或多种抗菌化合物与一种或多种β-内酰胺化合物。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，
所述抗菌化合物选自氨基糖苷类、β-内酰胺类、甘氨酰环素类、四环素类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、糖肽类、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、林可酰胺类、链霉素类、噁唑烷酮类和多粘菌素类以及它们的混合物。
15.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，
所述β-内酰胺化合物选自β-内酰胺以及它们的混合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述β-内酰胺化合物选自青霉素、头孢菌素、青霉烯类、碳青霉烯类和单菌霉素。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和头孢他啶。
18.一种套件，所述套件包括：根据权利要求9至17中任一项所述的药物组合物和根据权利要求9至17中任一项所述的至少一种第二组合物。
19.一种套件，所述套件包括：
含有至少一种根据权利要求1～8中任一项所述的化合物的药物组合物；以及
含有头孢他啶的药物组合物。
20.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或根据权利要求9～17中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的应用。
21.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或根据权利要求9～17中任一项所述的组合物在制备药物中的应用。
22.根据权利要求18或19所述的套件，所述套件通过同时、间隔或依次向有需要的患者给药来用于治疗或预防细菌感染。
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