CN109890809A - 作为pfkfb的抑制剂的取代的喹喔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的喹喔啉衍生物。这些化合物可用于预防和/或治疗医学病况过度增殖性疾病。

Description

作为PFKFB的抑制剂的取代的喹喔啉衍生物
本发明涉及取代的喹喔啉衍生物。这些化合物可用于抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB)和用于预防和/或治疗由PFKFB活性影响的医学病况。它们特别可用于预防和/或治疗癌症疾病。
发明背景
糖酵解是一种非氧化性代谢途径，其中葡萄糖被细胞降解以产生ATP (三磷酸腺苷)，即能量。尽管正常(即健康)细胞通常仅在厌氧条件下有利于该途径以产生ATP，但许多癌细胞通过糖酵解从葡萄糖产生ATP，甚至在氧的存在下也是如此；在快速生长的恶性肿瘤细胞中糖酵解速率可达到在健康细胞中的200倍。癌细胞中能量代谢向“需氧糖酵解”过程的这种转换被称为“Warburg效应” (D. G. Brooke等人, Biorganic & Medicinal Chemistry22 (2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov等人, ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329)。
糖酵解的速率受几种催化糖酵解过程中的不可逆反应的酶调节，所述酶包括磷酸果糖激酶。6-磷酸果糖-1-激酶(PFK-1) (厌氧ATP产生的前体)转化果糖-6-磷酸(F6P)为果糖-1,6-二磷酸(F1,6-BP)，被认为是转化葡萄糖为丙酮酸的过程的限速酶。PFK-1通过果糖-2,6-二磷酸(F2,6-BP)变构活化，后者通过磷酸果糖激酶-2 (PFK-2；6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶，PFKFB)从F6P合成。已知PFK-2家族的四种同工型，即PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3和PFKFB4 (D. G. Brooke等人, Biorganic & Medicinal Chemistry 22(2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov等人, ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329)。
许多不同的癌症类型显示过表达PFK-2，特别是其同工酶PFKFB4和缺氧-诱导形式PFKFB3。PFKFB3在许多癌症类型中过表达，所述癌症类型包括结肠、前列腺、胰腺、乳腺、甲状腺、白血病、肺、卵巢肿瘤(D. G. Brooke等人, Biorganic & Medicinal Chemistry 22(2014) 1029-1039; T. V. Pyrkov等人, ChemMedChem 2013, 8, 1322-1329)。PFKFB4的过表达特别与胶质瘤、肝、膀胱和前列腺癌有关(T. V. Pyrkov等人, ChemMedChem 2013,8, 1322-1329)。因此，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶，特别是同工型PFKFB3和PFKFB4，是通过利用小分子作为这些酶的抑制剂的癌症疗法的有前景的靶标。
国际专利申请PCT/EP2016/000783 (提交于2016年5月12日，作为WO 2016/180536A1公开)描述了某些取代的喹喔啉衍生物作为PFKFB3和/或PFKFB4的抑制剂，所述抑制剂可用于预防和/或治疗由PFKFB3和/或PFKFB4活性影响的医学病况、病症和/或疾病，特别是癌症疾病。
发明描述
然而，对在活性和/或溶解度和/或代谢稳定性方面进一步改进国际专利申请PCT/EP2016/000783 (作为WO 2016/180536 A1公开)中描述的那些PFKFB3和/或PFKFB4抑制剂，仍存在需要。
令人惊讶地发现，如下文定义的式(I)的本发明化合物是活性PFKFB3和/或PFKFB4抑制剂。
因此，本发明的一个主题是式(I)的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；
R2表示1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基，和
R3表示1H-1,2,3-三唑-5-基(= 3H-1,2,3-三唑-4-基)、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基(= 3-甲基-3H-1,2,3-三唑-4-基)、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1H-哒嗪-6-酮-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，和
R3表示吡啶-3-基、吡啶-4-基。
如下文和权利要求中说明的本发明的任何这些优选或特定的实施方案不仅是指式(I)的特定化合物，而且也指其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，除非另外指明。
在特定的实施方案PE1中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
在该特定实施方案PE1的优选实施方案PE1a中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
甚至更优选，对于实施方案PE1a的化合物，R3选自一种5-元杂环，特别是1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基，尤其是1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基。
在另一个特定的实施方案PE2中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-3-基，和
R3表示1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
在仍另一个特定的实施方案PE3中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基；
R2表示1H-哒嗪-6-酮-3-基或6-甲氧基哒嗪-3-基，和
R3表示吡啶-3-基。
在又一个特定的实施方案PE4中，本发明的化合物是选自以下化合物组的化合物，或其N-氧化物和/或其药学上可接受的盐，所述组由以下组成：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(6-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮)
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
N-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺)
[(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[(S)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[(R)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺([8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺；以及
N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-(2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((R)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((S)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
N-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-2-基)丙-2-基]喹喔啉-6-胺
[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺。
在特定实施方案PE4的优选实施方案PE4a中，所述化合物选自以下化合物组，或其各自的N-氧化物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物组由以下组成：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
如有机和医药化学领域的技术人员将认识到的，式(I)的化合物和因此本文所述的所有特定和优选的实施方案的化合物具有至少一个手性中心，其在下文式(I*)中通过使用星号(*)表示：
该手性中心是邻近与式(I)的化合物的喹喔啉核心连接的–NH-部分的碳原子，所述碳原子进一步被三个不同的取代基R2、R3和氢原子取代。式(I)的化合物可具有其它手性中心。因此，它们可以各种光学异构体和非对映体形式(看情形而定)存在，并且呈外消旋或光学活性形式。因此，本发明还涉及这些化合物的光学活性形式、对映体、外消旋物、非对映体、其所有比例的混合物，为本发明的目的而统称为：“立体异构体”。因为根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可能不同，可能需要使用特定的立体异构体，例如一种特定的对映体或非对映体。在这些情况中，作为外消旋物或甚至其中间体获得的根据本发明的化合物可通过本领域技术人员已知的化学或物理手段分离为立体异构体(对映体、非对映异构体)化合物。可适于以富集或纯的形式获得本发明的化合物的一种或多种特定的立体异构体的另一种方法利用立体选择性合成程序，例如应用立体异构体富集或纯的形式的起始材料(例如使用带有手性中心的特定起始材料的纯的或富集的(R)-或(S)-对映体)或利用手性试剂或催化剂，特别是酶。在本发明的上下文中，术语"纯的对映体"通常是指一种对映体对于另一种(其相对物)的相对纯度为等于或大于95%，优选地≥ 98 %，更优选地≥ 98.5%，还更优选地≥ 99%。
因此，例如，具有一个或多个手性中心和作为外消旋物或作为对映体或非对映异构体的混合物存在的本发明的化合物可通过本身已知的方法分级分离或拆分为它们的光学纯或富集的异构体，即对映体或非对映体。本发明的化合物的分离可通过色谱方法，例如手性或非手性相上的柱分离，或通过从任选地光学活性溶剂重结晶，或通过使用光学活性的酸或碱，或通过用光学活性试剂例如光学活性的醇衍生，随后除去该基团来进行。
具有一个和仅一个手性中心的本发明的那些化合物，即式(I*)的化合物，是本发明的优选实施方案PE5。在特别优选的实施方案PE5a中，本发明的化合物被选择成仅两个对映体之一——(S)-或(R)-对映体，最优选为显示对PFKFB3和/或PFKFB4、特别是PFKFB3的较高抑制活性的对映体。应注意，具有仅一个手性中心的本发明的化合物已不仅以外消旋形式，即作为两种对映体的1:1混合物制备，而且也以纯的对映体形式制备；所有对映体的制备和鉴定均是可重复的。然而，尚不可能实现以绝对确定性将绝对构型归属于本发明的每种对映体化合物。因此，尽管可能确定地制备、鉴定和描述更大活性和更少活性的对映体，即建立它们的相对立体化学，但一旦通过合适的方法例如x-射线结构分析建立时，可能必须适应绝对构型即(S)-或(R)-构型的指定。
作为甚至更优选的实施方案PE6，本发明的化合物是两种光学异构体即N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺的对映体之一，最优选地是对PFKFB3具有较高抑制活性的对映体。尽管当前认为这种更大活性的立体异构体恰好是S-对映体N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺，但一旦具有较高活性的化合物的绝对构型已通过合适的方法例如x-射线结构分析建立，完全有可能的是，对PFKFB3的较高抑制活性必须归属于相反的对映体N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
本发明的化合物在结构上类似于国际专利申请PCT/EP2016/000783 (提交于2016年5月12日，作为WO 2016/180536 A1公开)中描述的那些喹喔啉衍生物。然而，与PCT/EP2016/000783 (作为WO 2016/180536 A1公开)中描述的类似的喹喔啉衍生物相比，本发明的化合物可显示至少一种性质改进，所述性质可以是可能对化合物作为药学活性成分或药物的安全性和/或有效使用具有影响的任何化学、物理、物理化学和/或药理学性质。所述性质可选自(不限于)针对PFKFB3和/或PFKFB4、特别是PFKFB3的抑制活性、选择性、溶解度(动力学溶解度、热力学溶解度)、代谢或微粒体稳定性、除去不需要的作用等。
如本文使用的以下定义将适用，除非在说明书和/或权利要求书的他处对于特定的取代基、基、基团、部分或术语明确地另外指明或定义。
“Hal”表示F、Cl、Br或I，特别是Cl、Br或I。
在本发明的上下文中，术语“衍生物”意指本发明的化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在给予接受者时能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。
本发明的化合物可呈前药化合物的形式。“前药”和"前药化合物"意指在活体内在生理条件下，例如，通过氧化、还原、水解等(其各自酶促进行或没有酶的参与下进行)转化为根据本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是这样的化合物，其中本发明的化合物的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十烷酰基氨基、丙氨酰基氨基、特戊酰基氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰基氧基、特戊酰基氧基、琥珀酰基氧基、富马酰基氧基、丙氨酰基氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性递送药物至靶标和/或细胞的胞质溶胶的载体分子(例如肽)形成二硫桥。这些化合物可根据众所周知的方法从本发明的化合物产生。前药的其它实例是这样的化合物，其中本发明的化合物的羧酸根例如转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基-、酰基氧基甲基酯、亚麻酰基-酯。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与溶剂、优选地药学上可接受的溶剂(含有化学计量或非化学计量的溶剂)的加成形式。一些化合物具有在晶体固态中捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂合物的倾向。如果溶剂是水，形成的溶剂合物是水合物，例如一水合物或二水合物。如果溶剂是醇，形成的溶剂合物是醇化物，例如，甲醇化物或乙醇化物。如果溶剂是醚，形成的溶剂合物是醚合物，例如，乙醚合物。
术语"N-氧化物"是指这样的本发明的化合物，其含有胺氧化物部分，即叔胺基团的氧化物。
在本发明的上下文中，术语“互变异构体”是指可以互变异构体形式存在和显示互变异构现象的本发明的化合物；例如，羰基化合物可以其酮和/或其烯醇形式存在和显示酮-烯醇互变异构现象。这些互变异构体可以其各自的形式，例如，酮或烯醇形式，或作为其混合物存在，以及单独和作为任何比率的混合物一起要求保护。这同样适用于顺式/反式异构体、E/Z异构体、构象异构体等。
本发明的化合物可呈药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物的形式。
术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受的碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制备的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含其相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以盐形式存在，和可根据本发明例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐使用。这样的盐的更准确实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(例如可被质子化的基团)的本发明的化合物可以盐形式存在，和可根据本发明以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、碳酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸和本领域技术人员已知的其它酸。形成的盐尤其是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，从本发明的化合物形成的盐的化学计量可以是1的整倍数或非整倍数。
如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除了提及的盐形式之外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。相应的盐可通过本领域技术人员已知的惯例方法，例如通过使这些化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性，不能直接适合用于药物，但其可用作例如用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐的中间体。
因此，以下各项也是依照本发明的：
(a) 化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其所有比例的混合物；
(b) 化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体；
(c) 化合物和在(a)和(b)下提及的各项的药学上可接受的盐；
(d) 化合物和在(a)、(b)和(c)下提及的各项的药学上可接受的溶剂合物；
(e) 化合物和在(a)、(b)、(c)和(d)下提及的各项的N-氧化物。
应理解，上文和下文对化合物的所有提及意指包括这些项，特别是化合物的药学上可接受的溶剂合物，或它们的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。
此外，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物，或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐(包括其所有比例的混合物)，以及药学上可接受的载体。
为本发明的目的，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分和一种或多种组成载体的惰性成分的组合物或产品，以及直接或间接地从任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集或从一种或多种成分的离解或从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。其可进一步包含生理学上可接受的赋形剂、助剂、辅剂、稀释剂和/或并非本发明的化合物的其它药学活性物质。
药物组合物包括适合口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼睛(眼)、经肺(鼻或口吸入)或经鼻给予的组合物，但在任何给定的情况下最合适的途径将取决于治疗的病况的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型提供和通过药学领域众所周知的任何方法制备。
本发明的药物组合物可另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分(药物)，例如一种或多种另外的本发明的化合物。在特定的实施方案中药物组合物还包含第二种活性成分或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述第二种活性成分不同于式(I)的化合物；优选地，所述第二种活性成分是可用于治疗、预防、抑制和/或改善医学病况或病理的化合物，本发明的化合物也可对所述医学病况或病理有用，并且所述医学病况或病理列于前文或后文的其它地方。两种或更多种活性成分或药物的这种组合可比任何单独的药物或活性成分更加安全或更有效，或所述组合比根据单独药物的加和性质所预期的更加安全或更有效。这样的其它药物可通过常用的途径和量与本发明的化合物同时或序贯给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物或活性成分同时使用时，优选含有这样的其它药物和本发明的化合物的组合产品，其亦称为“固定剂量组合”。然而，组合疗法也包括其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给予的疗法。预期当与其它活性成分组合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或二者可以比各自单独使用时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
本发明的化合物可用作药物。它们通过抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB)、特别是其同工型PFKFB3和/或PFKFB4、更特别是PFKFB3而显示药理学活性。甚至更特别地，本发明的化合物显示抑制PFKFB、尤其是PFKFB3和/或PFKFB4、更尤其是PFKFB3的激酶酶促活性。因此，它们可用于治疗、预防、抑制和/或改善由PFKFB活性、特别是PFKFB3和/或PFKFB4活性、更特别是PFKFB3活性影响的医学病况或病理。本发明的化合物因此可特别用于治疗过度增殖性病症。更特别地，它们可用于治疗选自癌症、特别是脂肪癌、肛门生殖器癌、膀胱癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、结缔组织癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肾癌、白血病、肺癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌的病症或疾病。
所公开的式(I)的化合物可与其它已知的治疗剂(包括抗癌剂)组合给予和/或使用。如本文使用的，术语“抗癌剂”涉及为治疗癌症的目的而给予癌症患者的任何药剂。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或除了本文公开的式(I)的化合物外还可包括常规手术或放射疗法或药物疗法。此类药物疗法，例如化疗或靶向疗法，可包括以下抗肿瘤药剂中的一种或多种，但优选为一种：
烷化剂
诸如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、对甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌血生、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、TH-3024、VAL-0834;
铂化合物
诸如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、皮卡铂、沙铂；
DNA改变剂
诸如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；
安吖啶(amsacrin)、溴他里辛(brostallicin)、匹克生琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂
诸如依托泊苷、依立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康、氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；
微管调节剂
诸如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；
康布斯汀(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药
诸如天门冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；
去氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、曲美沙特；
抗癌抗生素
诸如博来霉素、更生霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素、光神霉素；
阿柔比星、培来霉素、吡喃阿霉素；
激素/拮抗剂
诸如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、三对甲氧苯氯乙烯、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟羚甲基睾丸素、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；
阿考比芬、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂
诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内脂；
福美坦；
小分子激酶抑制剂
诸如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼；
阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、哌立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、ibrutinib1,3、埃克替尼4、buparlisib2、西帕替尼4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、XL-6474；
光敏剂
诸如甲氧沙林3；
卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体
诸如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗2,3；
卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、EMD-5257974、纳武单抗1,3；
细胞因子
诸如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组人干扰素β-1a4；
药物缀合物
诸如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍I123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥佐米星、阿柏西普；
cintredekin besudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗1,3、vintafolide1,3；
疫苗
诸如sipuleucel3；维特斯朋3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；
其它药物
阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴罗汀、替西莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他；
塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、今又生(gendicine)4、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡菲偌米布1,3、内皮他丁4、immucothel4、贝利司他3、MGN-17034；
1 Prop. INN (建议的国际非专利药品名称)
2 Rec. INN (推荐的国际非专利药品名称)
3 USAN (美国接受的名称)
4 非INN。
本发明的其它实施方案是用于制备本发明的药物组合物的方法，其特征在于一种或多种根据本发明的化合物和一种或多种选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、辅剂、稀释剂、载体和并非本发明的化合物的药学活性剂的化合物以合适的剂型转换。
在本发明的另一方面，提供套盒或试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的并非本发明的化合物的至少一种其它药理学活性物质。优选该套盒或试剂盒包含以下的单独包装
a) 有效量的式(I)的化合物或其衍生物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和
b) 有效量的其它活性成分，所述其它活性成分不是式(I)的化合物。
本发明的药物组合物可通过实现其预期目的的任何方式给予。例如，给予可以通过口服、胃肠外、局部、经肠、静脉内、肌内、吸入、经鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或含服途径。或者，或同时地，给予可通过口服途径。给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康和重量、同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。胃肠外给予是优选的。口服给予是特别优选的。
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小药丸、糖锭剂、半固体、粉剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶、胶带剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可根据本领域已知的方法产生，例如下文所述：
片剂：混合活性成分和辅剂，压制所述混合物为片剂(直接压制)，任选地在压制前将部分混合物造粒。
胶囊剂：混合活性成分和辅剂以获得易流动的粉末，任选地将粉末造粒，填充粉末/颗粒至打开的胶囊中，将胶囊加盖。
半固体(软膏剂、凝胶、霜剂)：在水性载体或脂肪性载体中溶解/分散活性成分；随后混合水相/脂肪相与互补的脂肪相/水相，均质化(仅霜剂)。
栓剂(直肠和阴道)：在通过加热液化的载体材料中溶解/分散活性成分(直肠：载体材料通常是蜡；阴道：载体通常是胶凝剂的受热溶液)，将所述混合物浇铸到栓剂模型中，退火和从模型收回栓剂。
气雾剂：在抛射剂中分散/溶解活性剂，将所述混合物装瓶到喷雾器中。
一般而言，生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适机械工具上的加工步骤，所述工具将一种或多种本发明的化合物转换为适合给予需要这样的治疗的患者的剂型。通常，将一种或多种本发明的化合物转换为这样的剂型包括添加一种或多种化合物，所述化合物选自载体、赋形剂、辅剂和并非本发明的化合物的药物活性成分。合适的加工步骤包括但不限于组合、碾磨、混合、造粒、溶解、分散、均化、浇铸和/或压制相应的活性和非活性成分。用于进行所述加工步骤的机械工具是本领域已知的，例如来自Ullmann的Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版。在该方面，活性成分优选地是至少一种本发明的化合物和任选地并非本发明的化合物的一种或多种显示有价值的药用性质的其它化合物，优选地并非本发明的化合物的本文公开的那些药物活性剂。
特别适合口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，合适直肠使用的是栓剂，适合胃肠外使用的是溶液剂，优选地基于油的溶液剂或水性溶液剂，此外混悬剂、乳剂、或植入物，适合局部使用的是软膏剂、霜剂或粉剂。本发明的化合物也可被冻干，得到的冻干物用于例如制备注射制剂。所述制剂可以被除菌和/或包含辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂物质、染料、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
合适的赋形剂是有机或无机物质，其合适经肠(例如口服)、胃肠外或局部给予，和不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、烷撑二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制备物和/或钙磷酸盐例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要，可添加崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。辅剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖锭剂芯被提供有合适的包衣，其如果需要的话抵抗胃液。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣或为了提供给予延长作用的优点的剂型，片剂、糖锭剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈前者上的外壳的形式。两种组分可通过肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗在胃中崩解和允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如以下材料的混合物：虫胶、乙酰基醇，合适的纤维素制备物例如邻苯二甲酸乙酰基-纤维素、乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟基丙基甲基-纤维素的溶液被使用。染料或颜料可添加至片剂或糖锭剂包衣，例如用于识别或为了表征活性化合物剂量的组合。
合适的载体物质是适合经肠(例如口服)或胃肠外给予或局部施用和不与新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。特别地，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆、混悬剂、滴剂或栓剂用于经肠给予，溶液剂优选地油性溶液剂或水性溶液剂、此外混悬剂、乳剂或植入物用于胃肠外给予，软膏剂、霜剂或粉剂用于局部施用。本发明的化合物也可被冻干，获得的冻干物可用于例如产生注射制剂。
可口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，其可与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁、任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选地溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油或液体石蜡中。此外，可加入稳定剂。
本发明的新组合物可掺入其中用于口服给予的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和含可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介。用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成和天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
适合胃肠外给予的制剂包括水溶形式(例如水溶性盐)的活性化合物和碱性溶液的水性溶液剂。此外，可给予作为合适的油性注射混悬剂的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400 (所述化合物可溶于PEG-400)。
水性注射混悬剂可含有增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地所述混悬剂还可含有稳定剂。
对于作为吸入喷雾剂的给予，有可能使用喷雾剂，其中活性成分溶于或悬浮于抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)。活性成分有利地在此处以微粉化的形式使用，在该情况下一种或多种其它生理学上可接受的溶剂可存在，例如乙醇。吸入溶液剂可借助于常规吸入器给予。
可经直肠使用的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质为例如天然或合成的甘油三酯，或烷属烃。此外，还有可能使用明胶直肠胶囊剂，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或烷属烃。
对于医药用途，本发明的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是前文描述的那些，和包括酸加成盐，其可例如通过混合根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液形成。此外，在本发明的化合物带有酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物制剂可在人类和兽用医学中用作药物。如本文使用的，术语"有效量"是指将引起例如研究者或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语"治疗有效量"是指与未接受这样的量的相应受试者相比，导致改进治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的发展速率的任何量。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所有治疗有效量是技术人员已知的，或可通过本领域已知的标准方法容易确定。
本发明的化合物和任选的其它活性物质通常与市售制剂类似地给予。通常，治疗有效的合适剂量在每剂量单位0.0005 mg和1000 mg之间、优选地0.005 mg和500 mg之间、和特别是0.5 mg和100 mg之间的范围内。每日剂量优选地为约0.001 mg/kg至10 mg/kg体重。
技术人员将容易理解，剂量水平可随着特定的化合物、症状的严重性和受试者对副作用的易感性而改变。一些特定的化合物比其它化合物更有效。对于给定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过各种方式容易地确定。优选的方式是测量给定化合物的生理效力。
然而，对于个体患者、特别是对于个体人类患者的特定剂量取决于多种因素，例如使用的特定化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食类型、给予时间和途径、排泄速率、给予的类型和给予的剂型、药物组合和与疗法相关的具体病症的严重性。对于个体患者的特定治疗有效剂量可通过常规实验，例如通过建议或参加治疗性治疗的医生或医师，容易地确定。
本发明的化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用合适的材料制备，和进一步由以下具体实施例例举。它们也可通过本身已知的方法制备，如文献中所描述的(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, JohnWiley & Sons, Inc., New York)，确切地说在已知的和适合所述反应的反应条件下进行。也可利用本身已知，但此处未更详细提及的变体。
同样地，用于制备本发明的化合物的起始材料可通过实施例中描述的方法或通过本身已知的方法(如合成有机化学的文献中描述的和技术人员已知的)制备，或可经市售获得。如果需要，用于要求保护和/或利用的方法的起始材料也可通过不分离它们与反应混合物，而是直接将它们进一步转化为本发明的化合物或中间体化合物来原位形成。另一方面，一般来说，逐步进行反应是可能的。
优选地，化合物的反应在合适溶剂的存在下进行，所述溶剂优选地在相应的反应条件下是惰性的。合适溶剂的实例包括但不限于烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。
反应温度为约-100℃至300℃，取决于反应步骤和使用的条件。
反应时间通常在一分钟的若干分之一和数天之间的范围内，取决于相应化合物的反应性和相应的反应条件。合适的反应时间可通过本领域已知的方法例如反应监测，容易地确定。根据上文给定的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟和48小时之间的范围内。
此外，通过利用本文所述的程序，结合本领域的普通技能，可容易地制备本文要求保护的本发明的其它化合物。然而，在实施例中举例说明的化合物不应解释为构成视为本发明的唯一种类。实施例进一步说明了用于制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于
(a) 将式(II)的化合物
其中
Hal1表示Cl、Br或I；
R2和R3具有如上文或在权利要求1-7中对于式(I)的化合物定义的相同含义；
在C-C偶联反应条件下与化合物R1-RG1反应，所述条件可利用一种或多种合适的C-C偶联反应试剂，包括催化剂
其中
R1具有如上文或在权利要求1-7中对于式(I)的化合物定义的相同含义；
RG1表示在所利用的特定C-C偶联反应条件下具有反应性的化学部分；
或者
(b) 将式(III)的化合物
其中
Hal2表示Cl、Br或I；
R1具有如上文或在权利要求1-7中对于式(I)的化合物定义的相同含义；
在C-N偶联反应条件下与化合物R2R3HC-NH-RG2反应，所述条件可利用一种或多种合适的C-N偶联反应试剂，包括催化剂
其中
R2和R3具有如上文或在权利要求1-7中对于式(I)的化合物定义的相同含义；
RG2表示在所利用的特定C-N偶联反应条件下具有反应性的化学部分。
制备式(I)的化合物的特别通用的起点是5-溴-7-氯喹喔啉(Int 2)和7-溴-5-氯喹喔啉(Int 3)，这二者可通过类似地应用WO 2010/20363 A1中描述的合成方法而容易获得。
方案A
通过利用合适的还原方法，例如氯化锡(II)，将2-溴-4-氯-6-硝基苯基胺转化为3-溴-5-氯苯-1,2-二胺(Int 1)，进而通过使后者与2,3-二羟基-1,4-二噁烷反应将其转化为5-溴-7-氯喹喔啉(Int 2)。
方案B
同样，通过应用相同方法在类似条件下，可获得7-溴-5-氯喹喔啉(Int 3) (参见方案B)。
在一种用于制备本发明的化合物的具体方法中，通过应用C-C偶联反应条件将前体分子Int 2转化为式(III)的化合物，其中Hal2为溴和R1如上文说明书和权利要求的描述中所定义。
典型的合适C-C偶联反应特别地是Heck反应、Suzuki偶联、Stille偶联、Negishi偶联和利用有机铜酸盐的偶联反应，和其众所周知的变体。根据应用的特定方法，相应地选择试剂、溶剂和反应条件。例如，在通过利用Suzuki偶联条件引入R1的情况下，前体分子Int 2可在有机金属钯(II)催化剂(例如[1,1’-双(二苯基)膦基)二茂铁]-二氯钯(II)二氯甲烷络合物)和任选地乙酸钾的存在下与合适的硼酸盐或硼酸酯(B(OSub)3反应，其中Sub是合适的取代基、基团或残基) (例如三甲基硼酸酯或4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)，以形成Int 2的衍生物，其中溴取代基被–B(OH)2或–B(OSub)2替换，根据具体情况而定；该衍生物然后可在钯(0)络合物(例如，四(三苯基膦)钯(0))和碱(例如，碳酸钠、钾或铯)的存在下与合适的卤化物R1-Hal反应，以建立式(III)的化合物。类似地，所述式(III)的化合物可通过形成硼-取代的前体R1-B(OH)2或R1-B(OSub)2和使其与Int 2在类似条件下反应获得。
为了获得各种式(I)的化合物，如方案C所示获得的式(III)-Cl的化合物然后可进行进一步的合成修饰，以引入合适的官能团，如果需要，其还允许进一步的修饰。
在进一步的步骤中，通过进行式(III)-Cl的化合物与化合物R2R3HC-NH-RG2的合适的C-N偶联反应，其中RG2表示在特定的C-N偶联反应下具有反应性的化学部分，式(III)-Cl的化合物然后可转化为本发明的化合物，即式(I)的化合物。该转化可通过使氯化物(III)-Cl进行Hartwig-Buchwald反应，即通过使其与R2R3HC-NH2在钯(II)催化剂、合适的膦配体和叔丁醇钠(例如，Pd2(dba)3/Me4tBuXPhos/NaOtBu/NH3)的存在下反应，而实现。也可应用其它C-N偶联反应。根据应用的特定偶联反应，很可能是在与合适的反应配偶体发生反应之前，一个或两个反应配偶体进行化学转化为中间体；例如，在与杂环系统或反应性胺衍生物发生反应之前，合适取代的卤化物可被转化为相应的硼酸或硼酸酯衍生物。优选地，该偶联反应在过渡金属催化剂的存在下进行。这样的C-N偶联反应的众所周知的实例除了已经提及的Hartwig-Buchwald反应之外还特别地是Ullmann偶联反应、类似于Suzuki或Heck反应的反应和利用有机铜酸盐的偶联反应。根据应用的特定方法，相应地选择试剂、溶剂和反应条件。
制备式(I)的化合物的另一种选择可利用7-溴-5-氯喹喔啉(Int 3)和通过使其与化合物R2R3HC-NH-RG2进行合适的C-N-偶联反应将其转化为式(II)的化合物，其中RG2表示在特定的C-N偶联反应下具有反应性的化学部分。合适的C-N-偶联反应在上文提及，和包括但不限于Hartwig-Buchwald反应、Ullmann偶联反应、类似于Suzuki或Heck反应的反应和利用有机铜酸盐的偶联反应。由此获得的式(II)的化合物然后可通过应用与化合物R1-RG1的C-C-偶联反应，转化为式(I)的化合物，其中RG1表示在利用的特定C-C-偶联反应下具有反应性的化学部分。典型的合适C-C偶联反应特别地是Heck反应、Suzuki偶联、Stille偶联、Negishi偶联和利用有机铜酸盐的偶联反应，和其众所周知的变体。根据应用的特定方法，相应地选择试剂、溶剂和反应条件。
本发明还涉及式(II)或(III)的化合物，其是制备本发明的式(I)化合物的有用的中间体
或其盐，
其中
R1、R2和R3具有如上文或在权利要求1-7中对于式(I)的化合物定义的相同含义；
Hal1和Hal2二者彼此独立地表示Cl、Br或I。
实验部分
缩写
在本申请中可能出现的一些缩写如下文所定义：
缩写 含义
<sup>1</sup>HNMR 质子核磁共振
aq. 水性
CDCl<sub>3</sub> 氘代氯仿
d 双重峰
dd 双双重峰
DMSO-d6 六氘代-二甲基亚砜
dt 双三重峰
eq. 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱
J 偶联常数
LCMS 液相色谱质谱联用
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
MTBE 叔丁基甲基醚
n.d. 未测定
rH 相对湿度
RT 室温
Rt 保留时间
s 单峰
SFC 超临界液相色谱
t 三重峰
TLC 薄层色谱
本发明的化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用合适的材料制备，和通过以下具体实施例进一步举例说明。
本发明将参考以下实施例中描述的具体实施方案阐明，但不限于此。除非在方案中另外指明，变量具有如上文描述相同的含义。
除非另外指明，所有起始材料获自商业供应商和无需进一步纯化而使用。除非另外指明，所有温度以℃表示，和所有反应在RT下进行。化合物通过硅胶色谱或制备型HPLC纯化。
LCMS-分析：
HPLC/MS-方法：
梯度：3.3 min；流速：2.4 mL/min，0 min 4 % B，2.8 min 100 % B，3.3 min 100% B
A：水+ HCOOH (0.05%Vol.)；B：乙腈+ HCOOH (0.04%Vol.)
柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长: 220 nm
1HNMR:
Bruker 400 MHz和Bruker 500 MHz
合成实施例
中间体1 (参见US2013/116262 A1)
3-溴-5-氯苯-1,2-二胺
向氯化锡(II)二水合物(53.8 g; 238 mmol; 6.00 eq.)在EtOAc (400 mL)的搅拌溶液中分三批加入2-溴-4-氯-6-硝基苯基胺(10 g; 39.8 mmol; 1.0 eq.)。将反应回流2 h。此时之后，蒸发溶剂和将干燥的残余物悬浮于DCM (1 L)，然后加入NaOH的水性溶液(~300mL, 10 M, >50 eq.)。所有试剂搅拌4 h和此时之后，分离有机层，用水和盐水洗涤，和经无水Na2SO4干燥。滤掉干燥剂和在减压下蒸发溶剂。得到3-溴-5-氯苯-1,2-二胺(中间体1)(8.4g; 收率95%; 97%，通过UPLC)，为米色固体，和无需进一步纯化而用于下一步骤。
中间体2 (参考WO2010/20363 A1)
5-溴-7-氯喹喔啉
将3-溴-5-氯-1,2-二氨基苯中间体1 (8.4 g; 37.9 mmol; 1.0 eq.)溶于EtOH (250mL)，然后加入2,3-二羟基-1,4-二噁烷(4.5 g, 37.9 mmol; 1.0 eq.)。将混合物在RT下搅拌4 h和加入第二份2,3-二羟基-1,4-二噁烷(2.3 g; 18.9 mmol; 0.5 eq.)。在rt下搅拌24 h后，滤掉沉淀，用EtOH洗涤和在真空下干燥，得到5-溴-7-氯喹喔啉(中间体2)，为米色固体(6.71 g; 收率74%; 96%，通过UPLC)。
中间体3 (参考WO2010/20363 A1)
7-溴-5-氯喹喔啉
将5-溴-3-氯-1,2-二氨基苯(4.6 g; 20 mmol; 1.0 eq.)溶于EtOH (200 mL)，然后加入2,3-二羟基-1,4-二噁烷(2.5 g, 20 mmol; 1.0 eq.)。将混合物在RT下搅拌4 h和加入第二份2,3-二羟基-1,4-二噁烷(1.3 g; 10 mmol; 0.5 eq.)。在rt下搅拌24 h后，将RM在旋转式蒸发器中浓缩和通过FCC纯化残余物，得到7-溴-5-氯喹喔啉(中间体3)，为米色固体(4.7 g; 收率92 %; 98 %，通过UPLC)。
中间体4
向密封管中加入5-溴-7-氯喹喔啉(中间体2) (3.0 g; 12.2 mmol; 1.0 eq.)、1-甲基-6-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(2.5 g; 9.8 mmol;1.0 eq.)、DIPEA (3.2 g; 24.4 mmol; 2.0 eq.)、1,4-二噁烷(16 mL)和水(16 mL)。悬浮液用氩吹洗，然后加入Pd(dppf)Cl2 (0.89 g; 1.22 mmol; 0.10 eq.)。将RM密封和在85℃下加热3 h。此时之后，混合物通过Celite®垫过滤，和滤出液用DCM稀释和用水萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。粗产物通过FCC纯化(己烷/EtOAc; 梯度)，得到7-氯-5-(-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉(中间体4) (2.2 g; 收率56 %; 92 %，通过UPLC)，为黄色固体。
中间体5
5.1：将吡啶-3-基-乙腈(2.00 g; 16.591 mmol)溶于DMF (20.0 mL)和冷却至0-5℃。分三批加入氢化钠悬浮液(60%悬浮液，在石蜡油中) (0.763 g; 19.080 mmol)和将混合物在0-5℃搅拌30 min。加入3-氯-6-甲氧基哒嗪(3.598 g; 24.887 mmol)和将混合物在0℃搅拌1 h，然后缓慢升温至室温和搅拌过夜。反应混合物用水(200 mL)淬灭和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。残余物(4.85 g;深红棕色固体)已经部分地含有以下步骤的产物，无需进一步纯化而用于下一步骤。
5.2：反应：将化合物5.1 (4.840 g)溶于乙腈(48.4 mL)和将溶液冷却至0-5℃。一次性加入叔丁醇钾(1.188 g; 10.590 mmol)。将混合物在0-5℃搅拌10 min，然后逐滴加入过氧化氢溶液(30%; 3.245 ml; 31.770 mmol)。完全加入后，将混合物在0-5℃搅拌15min，然后允许在15 min内升温至室温和搅拌另外30 min。反应混合物用冰水(70 mL)淬灭和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。将固体残余物用MTBE研磨，通过抽吸过滤和用少量的MTBE洗涤。滤饼在室温下在真空下干燥1 h。通过快速色谱(Companion RF; 80 g Si50硅胶柱)从滤出液分离另外的化合物。收率: 1.88 g (82%)浅棕色固体; LC/MS, Rt: 1.46 min; (M+H) 216.1。
5.3：将化合物5.2 (1.04 g; 4.820 mmol)悬浮于乙酸(2.0 mL)中，和逐滴加入溴化氢(32%溶液，在乙酸中; 4.28 mL; 24.102 mmol)。在室温下搅拌5 min后形成澄清棕色溶液。将混合物搅拌过夜，用冰水(50 mL)淬灭和搅拌5 min。形成澄清棕色溶液，其用2NNaOH碱化(pH = 8-9)，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤和形成沉淀。其通过抽吸过滤和用水洗涤2次，用少量乙腈和MTBE洗涤一次。滤饼在高真空下在50℃下干燥2 h。收率：0.60 g (62%)浅棕色固体; LC/MS, Rt: 1.13 min; (M+H) 202.1。
5.4：向化合物5.3 (0.60 g; 2.971 mmol)在氨的甲醇溶液(7M; 10.610 mL;74.271 mmol)中的溶液加入异丙醇钛(IV) (1.823 mL; 5.942 mmol)，和得到的混合物在55℃搅拌66 h。将混合物冷却至室温和通过抽吸过滤。用甲醇洗涤滤饼和将滤出液蒸发至干。固体残余物悬浮于无水甲醇(5.0 mL)中，冷却至0-5℃和加入硼氢化钠(0.45 g;11.883 mmol)。将冷却移除，和允许混合物在15 min内升温至室温。将反应混合物蒸发至干和通过快速色谱(Companion RF; 40 g Si50硅胶柱)纯化残余物。
将收集的含产物流分合并和蒸发至干。收率：124 mg (21%)黄色固体; LC/MS,Rt: 0.38-0.44 min; (M+H) 203.1。
实施例1: 6-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮
将中间体4 (125.0 mg; 0.424 mmol)、中间体5 (98.7 mg; 0.488 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(38.9 mg; 0.042 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(52.8mg; 0.085 mmol)和叔丁醇钠(122.3 mg; 1.273 mmol)悬浮于无水甲苯(8.0 mL)中。将小瓶用隔膜密封和将氩鼓泡通过反应混合物5 min。将混合物加热至100℃和搅拌过夜。反应混合物用水(30 mL)稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。油性残余物通过色谱(Companion RF; 40 g Si50硅胶柱)纯化。将固体残余物悬浮于乙酸乙酯-甲醇(95:5)，通过抽吸过滤，用少量MTBE洗涤和在真空下在50℃干燥3 h。收率：39 mg (20%)黄色固体; LC/MSW, Rt: 1.77 min; (M+H) 460.1; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H),8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.93–7.90 (m, 1H), 7.63–7.58 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45–7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H),6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
手性分离6-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮(实施例1)为对映体(构象任意指定)
实施例2: 6-{(S)-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮
实施例3: 6-{(R)-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮
通过SFC进行实施例1 (39 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:2-丙醇(含有0.5%二乙基胺) - 55:45)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例2: 19 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.77 min; (M+H) 460.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.93–7.90 (m, 1H), 7.63–7.58 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.45–7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
实施例3: 19 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.77 min; (M+H) 460.1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.93–7.90 (m, 1H), 7.63–7.58 (m, 3H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.45–7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47(dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
中间体6
6.1：将(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲酮(4.23 g; 19.655 mmol)、羟基氯化铵(1.90 g; 27.342 mmol)和乙酸钠三水合物(3.70 g; 27.190 mmol)溶于乙醇(70.0 mL)和水(35.0 mL)的混合物，和在88℃搅拌过夜。形成含黄色沉淀的浅棕色溶液。将反应混合物蒸发至水性残余物和通过抽吸滤掉沉淀，用少量水洗涤两次和用少量乙腈洗涤一次，和在真空下在50℃干燥5 h。收率：3.93 g (83%)黄色固体; LC/MS, Rt: 0.39-1.07 min; (M+H) 231.2。
6.2：将化合物6.1 (3.93 g; 17.070 mmol)和乙酸铵(1.97 g; 25.606 mmol)悬浮于乙醇(40.0 mL)和氢氧化氨(32%; 40.0 mL)。在室温下加入锌粉(2.46 g; 37.555mmol)和将混合物在20-30℃搅拌1 h。形成含浅棕色沉淀的棕色溶液。加入另外的锌粉(0.893 g; 13.656 mmol)和将混合物在20-30℃搅拌另外1 h和在室温搅拌1 h。反应混合物通过抽吸过滤和残余物用乙醇/水(1:1)洗涤两次。将滤出液蒸发至水性残余物。水性残余物用乙酸乙酯(100 mL)萃取4次和用叔丁醇(100 mL)萃取1次。合并的有机层用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。通过快速色谱(Companion RF; 80 g Si50硅胶柱)纯化残余物。产量：1.04 g深棕色油; LC/MS, Rt: 0.39-0.71 min; (M+H) 217.2。
实施例4: [(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (150.0 mg; 0.511 mmol)、中间体6 (179.1 mg;0.766 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(46.8 mg; 0.051 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(63.6 mg; 0.102 mmol)和叔丁醇钠(147.2 mg; 1.532 mmol)制备。反应时间: 2 h; 纯化: 快速色谱(Companion RF; 24 g Si50硅胶柱)和色谱(CompanionRF; 35 g C18HC柱)。将合并的流分蒸发至水性残余物，用饱和NaHCO3溶液碱化和用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。收率：159mg (66%)油; LC/MS, Rt: 2.01 min; (M+H) 474.2。
手性分离[(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(实施例4)为对映体(构象任意指定)
实施例5: [(S)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
实施例6: [(R)-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
通过制备型HPLC进行实施例4 (159 mg)的制备分离(柱: ChiralPak IA; 洗脱液: 乙醇。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例5: 59 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.01 min; (M+H) 474.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz,1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.30 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
实施例6: 54 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.02 min; (M+H) 474.2; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.84 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz,1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.30 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
中间体7
7.1：在氩下将1-甲基-1H-[1,2,3]三唑(1.50 g; 17.150 mmol)溶于无水THF (30.0mL)和冷却至-65℃。经10 min逐滴加入丁基锂(2.5 M，在己烷中; 6.86 mL; 17.150mmol)。温度保持在-65℃和-60℃之间。形成无色悬浮液，其在- 65℃搅拌1 h。在-65℃逐滴加入溶于无水THF (10.0 mL)的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.89 g; 17.150 mmol)，和将混合物在- 65℃搅拌15 min。在1.5 h内将反应混合物缓慢升温至0℃，然后用甲醇(10 mL)淬灭和蒸发至干。将粗残余物溶于无水THF (50.0 mL)和水(15.0 mL)。加入氧化锰(IV)(2.98 g; 34.299 mmol)，和将混合物在80℃搅拌过夜。加入氧化锰(IV) (2.98 g; 34.299mmol)和将混合物在80℃搅拌另外24 h。混合物经硅藻土过滤。残余物用二氯甲烷/甲醇(30%)洗涤。合并的滤出液蒸发至水性残余物。形成沉淀，其通过抽吸过滤和用少量水、乙腈和MTBE洗涤和在真空下在50℃干燥1 h。滤出液用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠洗涤，通过抽吸过滤和蒸发至干。固体残余物用少量乙腈研磨，通过抽吸过滤和用少量乙腈和MTBE洗涤，和在真空下在50℃干燥1 h。产量：2.38 g无色固体; LC/MS, Rt:1.29 min; (M+H) 192.2。
7.2：将化合物7.1 (2.38 g; 12.448 mmol)、羟基氯化铵(1.73 g; 24.897 mmol)和乙酸钠三水合物(3.39 g; 24.897 mmol)悬浮于乙醇(70.0 mL)和水(30.0 mL)中，和回流过夜。将反应混合物蒸发至一半体积，和加入乙酸乙酯(100 mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(50 mL)萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。固体残余物用乙酸乙酯-MTBE (1:1)研磨，通过抽吸过滤，用MTBE洗涤和在真空下在50℃干燥3 h。产量: 2.83 g浅绿色固体; LC/MS, Rt: 0.47 min (M+H) 207.1。
7.3：如对于化合物6.2所述进行化合物7.2的还原。收率: 1.85 g (68%)黄色油;LC/MS, Rt: 0.38-0.45 min; (M+H) 193.1。
实施例7: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (125.0 mg; 0.424 mmol)、中间体7 (122.3 mg;0.636 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(38.9 mg; 0.042 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(52.8 mg; 0.085 mmol)和叔丁醇钠(122.3 mg; 1.273 mmol)制备。通过制备型HPLC (Agilent 1260 HPLC;柱: Waters SunFire C18 5µM 30x150 mm)和通过快速色谱(Companion RF; 24 g Si50硅胶柱)纯化。收率: 97 mg (51%)黄色泡沫; LC/MS,Rt: 1.98 min; (M+H) 450.2。
手性分离[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(实施例7)为对映体(构象任意指定)
实施例8: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
实施例9: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
通过SFC进行实施例7 (97 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:甲醇- 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例8: 41 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.97-1.98 min; (M+H) 450.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
实施例9: 41 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.97-1.98 min; (M+H) 450.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
中间体8
8.1：在氩下将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(2.83 g; 17.028 mmol)溶于无水THF (25.0 mL)和冷却至0℃。在15 min内逐滴加入氯(异丙基)锂-氯化镁(10.48 mL; 13.622 mmol)。形成无色悬浮液，其在0℃搅拌1 h。在0℃通过注射器将悬浮液加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.50 g; 13.622 mmol)在无水THF (10.0 mL)中的溶液和将混合物在0℃搅拌30 min。将混合物缓慢升温至室温和搅拌过夜。将反应混合物冷却至0-5℃，用甲醇(10 mL)淬灭和蒸发至干。将油性残余物溶于甲醇(30.0 mL)，加入氧化锰(IV) (4.74 g; 54.489 mmol)和混合物经回流过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，和残余物用甲醇洗涤3次。将滤出液蒸发至干和残余物通过快速色谱(Companion RF; 120 g Si50硅胶柱)纯化。收率：517 mg (19%)黄色油; LC/MS, 0.402 min; (M+H) 191.2。
步骤8.2和8.3：形成肟和随后还原为胺分别如7.2和7.3所述进行。收率：0.44 g(100%)黄色油; LC/MS, Rt: 0.37 min; (M+H) 192.2。
实施例10: [(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (125.0 mg; 0.426 mmol)、中间体8 (98.1 mg;0.511 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(39.0 mg; 0.043 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(53.0 mg; 0.085 mmol)和叔丁醇钠(122.7 mg; 1.277 mmol)制备。通过快速色谱(Companion RF 40 g Si50硅胶柱)纯化。收率: 76 mg (40%)黄色泡沫; LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2。
手性分离[(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(实施例10)为对映体(请注意：构象任意指定)
实施例11: [(S)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
实施例12: [(R)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
通过SFC进行实施例10 (125 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:甲醇(含有0.5%二乙基胺) - 65:35)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例11: 53 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.19 min; (M+H) 449.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H),6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 5.99 (d, J =7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
实施例12: 52 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.16 min; (M+H) 449.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz,1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 3.0, 0.8 Hz,1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
中间体9
9.1：在氩下将1-甲基咪唑(2.00 g; 23.141 mmol)溶于干燥的无水二乙醚(25.0 mL)和将溶液冷却至-65℃。在15 min内逐滴加入丁基锂(2.5 M，在己烷中; 9.257 mL; 23.141mmol)。将温度保持在-65℃和-60℃之间。形成无色悬浮液，其在-65℃搅拌1 h。缓慢加入溶于无水二乙醚(10.0 mL)的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.55 g; 23.141 mmol)。在-65℃保持温度15 min，然后将反应混合物缓慢升温至室温和搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃和用饱和NH4Cl溶液(4 mL)淬灭。混合物用水稀释(10 mL)和用乙酸乙酯萃取。水层蒸发至干和残余物用二氯甲烷/10%甲醇(100 mL)研磨2次。该溶液与乙酸乙酯萃取物合并，用硫酸钠干燥，通过抽吸过滤和蒸发至干。收率: 4.46 g棕色油(100%); LC/MS, Rt: 0.40 min; (M+H) 193.2。
9.2：将化合物9.1 (4.46 g; 23.203 mmol)溶于THF (25.0 mL)和水(5.0 mL)。加入MnO2 (14.26 g; 46.406 mmol)和将混合物在60℃搅拌1 h。热混合物通过硅藻土过滤和残余物用THF/甲醇(1:1)洗涤。滤出液蒸发至干。收率: 3.19 g (72%)红色固体/油; LC/MS, Rt: 1.3 min; (M+H) 191.2。
步骤9.3和9.4：形成肟和随后还原为胺分别如7.2和7.3所述进行。产量：1.14 g红色油; LC/MS, Rt: 0.37-0.46 min; (M+H-NH2) 175.2。
实施例13: [(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (125.0 mg; 0.424 mmol)、中间体9 (130.0 mg;0.636 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(38.9 mg; 0.042 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(52.8 mg; 0.085 mmol)和叔丁醇钠(122.3 mg; 1.273 mmol)制备。通过快速色谱(Companion RF; 100 g C18硅胶柱和Companion RF; 40 g Si50硅胶柱)纯化。收率: 119 mg (63%)黄色泡沫; LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2。
手性分离[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(实施例13)为对映体(构象任意指定)
实施例14: [(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
实施例15: [(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
通过SFC进行实施例13 (117 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:2-丙醇(含有0.5%二乙基胺) - 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例14: 49.5 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz,1H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.0,0.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s,3H)。
实施例15: 51 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.64 min; (M+H) 449.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz,1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H),6.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。
中间体10
10.1：在氩下将4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.40 g; 8.405 mmol)溶于无水THF (15.0 mL)和冷却至-65℃。在10 min内逐滴加入丁基锂(2.5 M溶液，在正己烷中; 3.70 mL; 9.245mmol)。形成无色沉淀。将悬浮液在-65℃搅拌30 min，然后在-65℃在10 min内在氩下逐滴加入N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(1.50 g; 7.636 mmol)在无水THF (5.0 mL)中的溶液。形成黄色悬浮液，其在- 65℃搅拌20 min，然后在45 min内升温至-10℃。反应混合物用10%柠檬酸溶液(3 mL)淬灭，用MTBE (50 mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干。固体残余物用MTBE研磨，通过抽吸过滤，用少量MTBE洗涤和干燥。收率: 942 mg (66%)无色固体; LC/MS, Rt: 1.19 min; (M+H) 188.2。
步骤10.2和10.3：形成肟和随后还原为胺分别如7.2和7.3所述进行。收率: 3.00g (83%)棕色固体; LC/MS, Rt: 0.38-0.47 min; (M+H) 189.2。
实施例16: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (100.0 mg; 0.335 mmol)、中间体10 (99.2 mg;0.502 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(31.3 mg; 0.033 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(42.6 mg; 0.067 mmol)和叔丁醇钠(97.6 mg; 1.005 mmol)制备。通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 140 mg (94%)黄色泡沫; LC/MS, Rt: 1.83min; (M+H) 446.2。
手性分离[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-胺(实施例16) (构象任意指定)
实施例17: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-胺
实施例18: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-胺
通过SFC进行实施例16 (140 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:乙醇(含有0.5%二乙基胺) - 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例17: 45 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.83 min; (M+H) 446.1。
实施例18: 57 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.83 min; (M+H) 446.1。
实施例19: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-(2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
如对于实施例1所述，使用中间体4 (87.0 mg; 0.291 mmol)、[2-甲基-1-(3-吡啶基)丙基]胺二盐酸盐(89.0 mg; 0.379 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(27.2 mg; 0.029mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(37.0 mg; 0.058 mmol)和叔丁醇钠(113.2 mg; 1.166 mmol)制备。通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 80.5 mg(68%)黄色泡沫; LC/MS, Rt: 2.01 min; (M+H) 408.2。
手性分离[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-(2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺(实施例19)为对映体(构象任意指定)
实施例20: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((R)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
实施例21: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((S)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
通过SFC进行实施例19 (80.5 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:乙醇(含有0.5%二乙基胺) - 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例17: 38 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.01 min; (M+H) 408.2。
实施例18: 37 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.01 min; (M+H) 408.2。
中间体11
通过使5-溴-7-氯喹喔啉(中间体2) (360.00 mg; 1.42 mmol; 1.00 eq.)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并呋喃* (385.65 mg; 1.42mmol; 1.00 eq.)、Cs2CO3 (924.92 mg; 2.84 mmol; 2.00 eq.)、Pd(dppf)2Cl2*DCM(173.87 mg; 0.21 mmol; 0.15 eq.)、DME (15.00 mL)和水(5.00 mL)在密封管中在氩下在120℃反应16h制备产物。在后处理后，通过FCC (己烷/EtOAc; 梯度)纯化粗产物。获得7-氯-5-(3-甲基苯并呋喃-5-基)-喹喔啉(374.00 mg; 收率65 %; 73 %，通过UPLC)，为黄色固体。
*3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并呋喃通过使5-溴-3-甲基苯并呋喃(150.00 mg; 0.71 mmol; 1.00 eq.)、双(频哪醇合)二硼(216.57mg; 0.85 mmol; 1.20 eq.)、KOAc (209.25 mg; 2.13 mmol; 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl2(52.00 mg; 0.07 mmol; 0.10 eq.)和1,4-二噁烷(4.00 mL)在密封管中在氩下在100℃反应18 h和惯常后处理而制备。通过FCC纯化(己烷/EtOAc: 梯度)。获得3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并呋喃(409.00 mg; 收率73 %; 83 %，通过UPLC)，为棕色固体。
实施例22: [8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体11 (125.0 mg; 0.407 mmol)、中间体7 (117.3 mg;0.610 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(37.2 mg; 0.041 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(50.7 mg; 0.081 mmol)和叔丁醇钠(117.3 mg; 1.220 mmol)制备。通过制备型HPLC (Agilent 1260 HPLC;柱: Waters SunFire C18 5µM 30x150 mm)和通过快速色谱(Companion RF; 24 g Si50硅胶柱)纯化。收率: 120 mg (66%)黄色泡沫; LC/MS,Rt: 2.07 min; (M+H) 451.1。
手性分离[8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(实施例22)为对映体(构象任意指定)
实施例23: [8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
实施例24: [8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺
通过SFC进行实施例22 (120 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:乙醇(含有0.5%二乙基胺) - 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例23: 43 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.07 min; (M+H) 451.2。
实施例24: 38 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.07 min; (M+H) 451.2。
中间体12
12.1：向反应中加入5-溴-7-氯-喹喔啉(250.0 mg; 1.027 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(263.8 mg; 1.027 mmol)、Pd(dppf)2Cl2*DCM加合物(42.8 mg; 0.051 mmol)、碳酸铯(669.7 mg; 2.053 mmol)/1,2-二甲氧基-乙烷(3.4 mL)和水(1.7 mL)，和将深红棕色悬浮液在氩气氛下在100℃搅拌2 h。反应混合物用水稀释和使用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化残余物。
收率：171 mg (59%)黄色固体; LC/MS, Rt: 1.39 min; (M+H) 281.0/283.0。
12.2：将7-氯-5-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉(114.0 mg; 0.404mmol)和碳酸铯(292.9 mg; 0.890 mmol)置于小瓶中和悬浮于DMF (3.5 mL)。加入碘甲烷(30.8 µL; 0.485 mmol)和将混合物在室温搅拌过夜，在50℃搅拌5 h和在室温搅拌过夜。反应混合物经Celite过滤和用10 mL DMF洗涤。滤出液真空干燥和残余物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。将合并的流分蒸发至干，残余物用饱和水性NaHCO3溶液稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。收率：82.8mg (68%)黄色固体; LC/MS, Rt: 1.53 min; (M+H) 295.0/297.0。
实施例25: [(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
如对于实施例1所述，使用中间体12 (32.0 mg; 0.110 mmol)、中间体10 (22.7 mg;0.120 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(15.0 mg; 0.016 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(20.5 mg; 0.033 mmol)和叔丁醇钠(52.6 mg; 0.548 mmol)制备。通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 36 mg (74%)黄色固体; LC/MS, Rt: 1.26min; (M+H) 447.1。
手性分离[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(实施例25) (构象任意指定)
实施例26: [(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
实施例27: [(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
通过SFC进行实施例25 (37 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AS-H; 洗脱液: CO2:甲醇(含有0.5%二乙基胺) - 70:30)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例26: 9.8 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.26 min; (M+H) 447.1; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.50-8.47(m, 2H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m,1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, J =2.5 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80(s, 3H)。
实施例27: 10.6 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 1.27 min; (M+H) 447.3; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.75 (m, 1H), 8.66-8.60 (m, 2H), 8.49-8.47 (m, 2H),8.30-8.21 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H),7.58 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.98(d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.80 (s, 3H)。
中间体13
中间体13如对于中间体7所述，使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛制备。收率: 1.16 g(69%)黄色固体; LC/MS, Rt: 0.39-0.48 min; (M+H) 193.1。
实施例28: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺)
如对于实施例1所述，使用中间体4 (147.5 mg; 0.502 mmol)、中间体13 (115.9 mg;0.603 mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(46.0 mg; 0.050 mmol)、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(62.6 mg; 0.100 mmol)和叔丁醇钠(144.9 mg; 1.507 mmol)制备。通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 128 mg (57%)黄色泡沫; LC/MS, Rt: 2.03min; (M+H) 450.2。
手性分离[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(实施例28) (构象任意指定)
实施例29: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺)
实施例30: [8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺(N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺)
通过SFC进行实施例28 (128 mg)的制备分离(柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:乙醇(含有0.5%二乙基胺) - 70:30)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。
实施例29: 53 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.03 min; (M+H) 450.2; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
实施例30: 56 mg黄色固体; LC/MS, Rt: 2.03 min; (M+H) 450.1; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。
通过适用上文的实验程序和选择合适的起始材料，制备以下化合物：
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-2-基)丙-2-基]喹喔啉-6-胺。
根据国际专利申请PCT/EP2016/000783 (作为WO 2016/180536 A1公开) (= 参考文献)中描述的程序，制备以下化合物：
比较实施例1 (= 参考文献的实施例283, 化合物299)
向密封管加入7-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉(中间体4) (100.00 mg; 0.34mmol; 1.00 eq.)、C-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-C-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基胺(111.95 mg; 0.51 mmol; 1.50 eq.)、NaOtBu (65.43 mg; 0.68 mmol; 2.00 eq.)和甲苯(5.0 mL)。反应混合物用氩吹洗，然后加入BINAP (42.39 mg; 0.07 mmol; 0.20 eq.)和Pd2(dba)3 (31.17 mg; 0.03 mmol; 0.10 eq.)。将反应混合物密封和在110℃加热16 h。此时之后，将混合物通过Celite®垫过滤和滤出液用EtOAc稀释和用水萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂和通过FCC (己烷/EtOAc; 梯度) (DCM:MeOH; 梯度)纯化残余物。获得[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(70.00 mg; 收率41.6 %; 96 %，通过HPLC)，为黄色粉末。
比较实施例3和2 (参考文献的实施例309和实施例310, 化合物325和326)
通过制备型SFC进行外消旋物[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(44 mg)的制备分离(柱:ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO2:iPrOH - 60:40)。将合并的流分蒸发至干。将油性残余物溶于乙腈，用水稀释和冻干。获得N-[(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺(比较实施例3 (参考文献的实施例309)) (18 mg; 收率44 %; 99.5 %，通过HPLC)和N-[(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺(比较实施例2 (参考文献的实施例310)) (17 mg; 收率39 %; 99 %，通过HPLC)，为黄色粉末。
比较实施例4 (参考资料的化合物271, 实施例255)
将[(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(170.000 mg; 0.356 mmol; 1.0 eq.)溶于异丙醇，将化合物通过HPLC分离(Chiralpak AD-H; 250x20mm I.D., 5uM)。两种对映体：[(R)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(参考文献的实施例256)(70.00 mg; 收率41.6 %;黄色固体)和[(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺(比较实施例4; 参考文献的实施例255)(75.00 mg; 收率44.6 %;黄色固体)以99%的光学纯度分离。
生物学活性
本发明的化合物的生物学活性利用下文描述的测定法来确定。
PFKFB3 IC50确定测定法
用于确定受试抑制剂的IC50值的体外激酶测定法基于改良的ADP-Glo™系统(Promega)和由两部分组成：
1. 激酶反应 – 在优化的条件下进行。在该步骤中，PFKFB3使用ATP作为磷酸来源将其底物果糖-6-磷酸磷酸化，以产生果糖-2,6-二磷酸和ADP。使用优化的缓冲液组合物和反应时间，以对于ATP和底物的Km值进行反应。内部产生和纯化具有证实的活性的人重组His-标记的PFKFB3 (PFKFB3 BATCH II SEC)。
2. 使用ADP-Glo™系统检测作为反应产物的ADP。该部分通过使用市售可得的试剂盒ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega, 目录号# V9103)，根据制造商的说明书，以5x稀释测定试剂(ADP-Glo™试剂和激酶检测溶液二者)改良进行。这种改良的再现性和可靠性在优化方法中证实。
将试验化合物溶于DMSO，然后转移至V-底96孔板。对于IC50测定，从100µM开始制备10个10x系列稀释。
在冰上制备两种混合物：混合物1 – 在2x反应缓冲液(100 mM TRIS pH 8.0)中含有合适的激酶量；和混合物2 – 在MilliQ水中含有2.31x浓缩底物(果糖-6-磷酸)和ATP。将15 μL/孔的混合物1转移至96孔白板的测定孔。接着，将2 µl 15x浓缩试验化合物/DMSO加入混合物1，预孵育20 min，接着添加混合物2 (13 µl/孔)。总反应体积是30 µL/孔。一式两份测试样品。反应中DMSO的终浓度是6.7%。进行PFKFB3 (PFKFB3 BATCH II SEC)体外激酶测定法所需的条件如下：
该方案基于Technical Bulletin, ADP-Glo™ Kinase Assay (Promega)和适合于含有30 μL反应混合物的96孔板：
将30 μL的5x稀释ADP-Glo™试剂加入含有30 μL反应混合物的96孔板的每个孔。将板在摇荡器上在室温下孵育90分钟。将60 μL的5x稀释激酶检测溶液加入含有60 μL溶液的96孔板的每个孔(激酶反应体积:ADP-Glo™试剂体积:激酶检测溶液体积的比率保持在1:1:2)。将板在摇荡器上在室温下避光孵育40分钟。在读板器Synergy 2 (BioTek)上测量发光。
一式两份以10个浓度(常规地，从100 µM至1 nM，10倍系列稀释)测试的化合物以及阳性对照的发光读出首先通过将无底物阴性对照减去而归一化至无底物阴性对照。在下一步骤中，对于每个数据点计算归一化阳性对照的%，和针对试验化合物浓度作图：
对照的% – 归一化至无底物阴性对照的阳性对照的百分比
Lumcpd – 试验化合物的发光
Lumneg – 无底物阴性对照的发光
Lumpos – 阳性对照的发光
IC50参数通过GraphPad Prism 5.0软件确定[log(抑制剂) vs. 反应 – 可变斜率(四个参数)]。
本发明的化合物和比较实施例的IC50值显示于下表1中。
试验方法微粒体稳定性(固有清除率)
微粒体稳定性测定法用于测量体外清除率(Clint)。该测定法包括测量化合物由于其被代谢的固有属性而消失的速率(“固有”意思是消失不受当体内定量清除率时起作用的其它性质例如渗透性、结合等影响)。微粒体稳定性(固有清除率，Clint)和因此代谢稳定性一般地作为µl/min/mg蛋白给出。其可作为1 mg微粒体能够在1分钟内清除的化合物的溶液体积显现。
仪器
Tecan Genesis工作站(RSP 150/8)用于进行微粒体孵育。使用Waters ACQUITY UPLC系统与ABSciex API3000质谱仪联用进行分析。使用Assay Explorer (Symyx)进行数据分析。
UPLC条件
柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50mm, 1.7 µm (Waters)
移动相：A = 0.1 %甲酸/水；B = 乙腈
梯度时间 % A % B
初始 90 10
0.47 5 95
0.65 5 95
0.66 90 10
流速：0.750 mL/min；检测：ESI, MRM；注射：10 µL；柱温度：50℃
化学品
磷酸钾缓冲液：0.05 M磷酸钾缓冲液pH 7.4，含有1 mM MgCl2
NADPH (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)：22.5 mg NADPH-Na4，在1.8 ml磷酸钾缓冲液中
乙腈：50 Vol%乙腈(1体积乙腈，1体积水)
DMSO：20 Vol% DMSO/水
20 mg/ml人或小鼠肝微粒体(蛋白质)/ml在磷酸盐缓冲液中的贮存溶液
10 mM化合物在100% DMSO中的贮存溶液
本发明的化合物以及比较实施例的微粒体稳定性的值显示于下表1中。
试验方法动力学溶解度
本发明的化合物的动力学溶解度根据以下程序测试。试验结果在下表1中给出。
试剂和材料：
(a) 缓冲液溶液磷酸盐缓冲液20 mM pH 7.4使用Sorensen磷酸盐缓冲液0.2 M pH7.4 (EMS)在1000 mL容量瓶中制备
(b) 在磷酸盐缓冲液20 mM pH 7.4中的2% DMSO通过使用1 mL二甲基亚砜(Merck)和49 ml Sorensen磷酸盐缓冲液20 mM pH 7.4制备
(c) 乙腈/甲醇/洗脱液A (1:1:2; v/v/v)通过使用50 mL乙腈(Merck)、50 mL甲醇(Merck)和100 mL洗脱液A制备
(d) 洗脱液A通过使用1 mL甲酸(Merck)和999 mL超纯水制备
(e) 洗脱液B通过使用1 mL甲酸(Merck)和999 mL乙腈(Merck)制备
(f) 过滤板：Millipore MultiScreen HTS HV (0.45 μm) 96孔(Millipore)
(g) PP-板：Microplate, 96孔, V形, (Greiner)
(h) 柱：Waters XBridge柱C8 3.5μm (Waters)
(i) HPLC小瓶：1.5 mL短螺纹小瓶，32 X 11.6 mm，透明玻璃，第1水解类型，广口(VWR)
(j) 微型嵌入物：0.1 mL微型嵌入物，31 X 6 mm，透明玻璃，15 mm顶(VWR)
(k) 螺旋帽：9 mm联合密封：PP短螺纹帽，黑色，中心孔硅树脂白色/PTFE蓝色，55°支撑柱A, 1.0 mm, 狭缝的(VWR)
样品制备：
将98 μL缓冲液溶液(a)加入96孔过滤板(f)的孔中。然后加入2 μL的10 mM试验化合物溶液/DMSO (Remp管)。将过滤板在室温下孵育120分钟，同时以250 rpm搅拌和用PP-板(g)作为下方的接收板离心(2500 rpm, 3 min)。从接收板取出50 μL的滤出液和在HPLC小瓶(i)+(j)中与50 μL在缓冲液pH 7.4溶液(b)中的2% DMSO混合(稀释因子= 2)。
标准品制备：
通过在HPLC小瓶(i)+(j)中用198 μL乙腈/甲醇/洗脱液A (1:1:2; v/v/v) (c)稀释2μL的所述10 mM试验化合物溶液(Remp管)以制备100 μM标准溶液，制备标准品。
色谱条件：
柱：Waters XBridge柱C8 3.5μm (Waters)
柱温度：37℃
自动进样器：室温(大约25℃)
梯度程序：
时间[min] 洗脱液A (d) [%] 洗脱液B (e) [%] 流速[mL/min]
0.0 90 10 1.7
0.3 90 10 1.7
2.0 10 90 1.7
2.75 10 90 1.7
2.76 90 10 2.5
4.0 90 10 2.5
注射体积：10 μL
波长：使用DAD检测器从190 – 400 nm的波长范围选择的合适的波长(最大灵敏度)。
计算：
L[μg/mL] = (面积样品*浓度标准品*稀释因子样品) / (面积标准品*稀释因子标准品)
S[mol/L] = (L [μg/mL]*摩尔重量[g/mol])/ 1000
(S：动力学溶解度)
溶解度PBS
如下文所述，试验化合物在pH 7.4的PBS 中的热力学溶解度使用摇动烧瓶方法和HPLC测定。试验结果显示在下表1中。
该方法包括在恒定温度下在溶剂中溶解试验化合物，接着HPLC测定溶液中溶质的浓度，所述溶液必须不含有任何未溶解的颗粒。
程序：
磷酸盐缓冲液pH 7.4通过在200-mL容量瓶中使用50 mL一碱式磷酸钾溶液0.2 M和加入39.1 mL的氢氧化钠溶液0.2 M，然后加入水至容量而制备。
标准溶液通过称重标准化合物(约1 mg)至烧瓶中和完全溶于乙腈/甲醇(1:1; V/V)的溶液制备。
将试验化合物(约2-3 mg)的样品称重至Uniprep®无注射器滤器(5 mL; 0.45 μm)中，加入2 mL溶剂和将混合物在37℃搅动24小时。24小时后将悬浮液过滤和溶解的物质的浓度通过HPLC测定。结果描述为> x μg/mL，根据取得的样品重量和使用的溶剂体积计算。
色谱条件：
溶剂系统：
洗脱液A：超纯水/分析用甲酸GR (999:1, V/V)
洗脱液B：乙腈/分析用甲酸GR (999:1, V/V)
仪器设定：
波长：范围为190 – 400 nm的合适的波长
柱：Chromolith RP18e 100 x 3 mm
炉温度：37℃
自动进样器：37℃
柱恒温器：37℃
梯度程序：
时间[Min.] 洗脱液A [%] 洗脱液B [%] 流速[mL/min]
0 90 10 0.85
0.6 90 10 0.85
4 10 90 0.85
5.5 10 90 0.85
5.51 90 10 2.50
8 90 10 2.50
参考对于标准物质获得的图形，基于外部标准方法，通过峰面积的积分，定量测定结果。
计算：
L [µg/mL] = a (A) * c (S) * F (A) / a (S) * F (S)
a (A) = 分析物的峰面积/mL
a (S) = 标准品的峰面积/mL
c (S) = 标准品的浓度(μg/mL)
F (A) = 分析物的稀释因子
F (S) = 标准品的稀释因子
表1
比较实施例如参考文献 = 国际专利申请PCT/EP2016/000783 (作为WO 2016/180536A1公开)中描述的。
以下实施例涉及药物：
实施例A：注射小瓶
用2 N盐酸将100 g的式I的活性化合物和5 g磷酸氢二钠在3 l重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20 g的式I的活性化合物与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔化，倾入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20 mg活性化合物。
实施例C：溶液
由1 g式I的活性化合物、9.38 g NaH2PO4∙2 H2O、28.48 g Na2HPO4∙12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940 ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并使溶液补充至1 l并经辐照灭菌。这种溶液可用于滴眼剂形式。
实施例D：软膏剂
将500 mg式I的活性化合物与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1 kg式I的活性化合物、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，以使得每一片剂含有10 mg活性化合物的方式得到片剂。
实施例F：糖锭剂
类似于实施例E压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄蓍胶和染料的包衣料以常规方式包衣。
实施例G：胶囊剂
将2 kg式I的活性化合物以常规方式以使得每粒胶囊含有20 mg活性化合物的方式引入硬明胶胶囊。
实施例H：安瓿
将1 kg式I的活性化合物在60 l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性化合物。

Claims (17)

1.式I的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；
R2表示1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基，和
R3表示1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1H-哒嗪-6-酮-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，和
R3表示吡啶-3-基、吡啶-4-基。
2. 权利要求1的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1-甲基-1H-吡唑-3-基，和
R3表示1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或者
R2表示1H-哒嗪-6-酮-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，和
R3表示吡啶-3-基。
3. 权利要求1或2中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，和
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基。
6. 权利要求1或2中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-3-基，和
R3表示1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
7. 权利要求1或2中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基；
R2表示1H-哒嗪-6-酮-3-基或6-甲氧基哒嗪-3-基，和
R3表示吡啶-3-基。
8. 化合物，或其N-氧化物和/或生理学上可接受的盐，所述化合物选自：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(6-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮)
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺([8-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-(2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((R)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((S)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
N-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙-2-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-2-基)丙-2-基]喹喔啉-6-胺
[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺。
9. 权利要求8的化合物，或其N-氧化物和/或生理学上可接受的盐，所述化合物选自：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物；以及药学上可接受的载体。
11.权利要求10的药物组合物，所述药物组合物还包含第二种活性成分或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述第二种活性成分不同于根据权利要求1-9中任一项的化合物。
12.药物，所述药物包含至少一种根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其用于预防和/或治疗通过抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB)、特别是PFKFB3而影响的医学病况。
14. 根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其用于预防和/或治疗癌症，特别是脂肪癌、肛门生殖器癌、膀胱癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、结缔组织癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肾癌、白血病、肺癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜癌、皮肤癌、胃癌、子宫癌。
15. 套盒(试剂盒)，其包含以下的单独包装
a) 有效量的根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物；和
b) 有效量的其它活性成分，所述其它活性成分不是根据权利要求1-9中任一项的化合物。
16. 制备根据权利要求1-9中任一项的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂合物、互变异构体或立体异构体以及前述各自的生理学上可接受的盐的方法，所述方法的特征在于
(a) 将式(II)的化合物
其中
Hal1表示Cl、Br或I；
R2和R3具有与权利要求1-7中对于式(I)的化合物的定义相同的含义；
在C-C偶联反应条件下与化合物R1-RG1反应，所述条件可利用一种或多种合适的C-C偶联反应试剂，所述试剂包括催化剂
其中
R1具有与权利要求1-7中对于式(I)的化合物的定义相同的含义；
RG1表示在所利用的特定C-C偶联反应条件下具有反应性的化学部分；
或者
(b) 将式(III)的化合物
其中
Hal2表示Cl、Br或I；
R1具有与权利要求1-7中对于式(I)的化合物的定义相同的含义；
在C-N偶联反应条件下与化合物R2R3HC-NH-RG2反应，所述条件可利用一种或多种合适的C-N偶联反应试剂，所述试剂包括催化剂
其中
R2和R3具有与权利要求1-7中对于式(I)的化合物的定义相同的含义；
RG2表示在所利用的特定C-N偶联反应条件下具有反应性的化学部分。
17.式(II)或(III)的化合物或其盐
其中
R1、R2和R3具有与权利要求1-7中对于式(I)的化合物的定义相同的含义；
Hal1和Hal2二者彼此独立地表示Cl、Br或I。
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