CN109890783B - 1,3-脂肪二醇化合物和其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及专用化学品领域。具体而言，本公开提供式(II)和(IV)的新颖1,3‑脂肪二醇化合物和其衍生物，具体地说，糖苷类，其可用于例如生产个人护理用品、表面活性剂、洗涤剂、聚合物、颜料、涂料，以及在化妆品和食品中用作乳化剂、润肤剂和增稠剂，用作工业溶剂和增塑剂等。

Description

1,3-脂肪二醇化合物和其衍生物
技术领域
本公开大体上涉及专用化学品领域，所述专用化学品适用作工业试剂和工艺中的组分，例如用于生产洗涤剂和表面活性剂，在化妆品和食物中用作乳化剂、润肤剂和增稠剂，用作工业溶剂和增塑剂等。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月14日申请的美国临时申请第62/394,537号的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
背景技术
脂肪醇、特别是脂肪二醇(或脂肪族二醇)是两亲性分子，具有多种商业和工业用途。举例来说，脂肪醇可用作化妆品和食物中的润肤剂和增稠剂以及作为工业溶剂、增塑剂、润滑剂、乳化剂、聚合物构件块等(参见例如H.Maag(1984)《美国油脂化学家学会杂志(Journal of the American Oil Chemists'Society)》61(2):259–267)。特别有用的是1,3-脂肪二醇。
1,3-脂肪二醇可用作润滑剂，作为其它分子之间的连接分子，例如，在聚合物生产中的实例。1,3-脂肪二醇还可用作表面活性剂以及用作表面活性剂的前体，例如1,3-脂肪二醇可用于制备“双子(Gemini)”表面活性剂，其中醇部分均经化学修饰(例如，乙氧基化、糖基化、硫酸化等)。双子表面活性剂或双子类表面活性剂与类似的常规表面活性剂的那些性质相比展现出更优越的性质(参见例如，《双子表面活性剂：合成、界面和溶液相特征以及应用(Gemini Surfactants:Synthesis,Interfacial and Solution-Phase Behavior,andApplications)》，第117卷，Zana,R.；Xia,J.编辑；Marcel Dekker:纽约,2004)。
1,3-脂肪二醇的3-羟基部分在第三个碳(C-3)处形成手性中心，此使得1,3-脂肪二醇可用作生产手性重要化合物的合成子，例如药物、营养品、杀虫剂、除草剂、香料、香味剂、溶剂、生物活性化合物等。
除了羟基的功能以外，1,3-脂肪二醇的碳链结构的变化提供具有其它化学性质和/或潜在新性质的分子，其可用于以改进的方式解决老问题和/或其可发现全新用途。举例来说，不饱和脂肪二醇具有可用于化学反应的呈双键形式的额外官能团。
不饱和脂肪醇和脂肪二醇特别有价值，因为双键的存在使分子具有多种有利性质。举例来说，与其饱和对应体相比，不饱和脂肪二醇具有较低熔点、较高水溶性并提供将官能团引入C＝C双键中的可能性(Egan,R.等人，(1984)《美国油脂化学家学会杂志》，第61卷(2):324-329)。因此，不饱和脂肪醇是化学工业中大量产品的重要中间体(参见例如，U.Ploog等人，《皂油脂和油脂蜡(Seifen-
Figure BDA0002028856380000021
-Fette-Wachse)》109,225(1983))。
与易于使用例如普林斯反应从石油前体产生的饱和脂肪二醇不同(参见例如，E.Arundale，《L.A.麦克斯卡化学评论(L.A.Mikeska Chem.Rev.)》；1952；51(3)；505–555)，不饱和脂肪二醇显著更难利用石油化学材料和工艺来产生。
通常，不饱和脂肪醇是通过使衍生自油(例如，葵花油、棕榈油、棕榈仁油和椰油)的脂肪酸甲酯混合物在含铬和/或含锌混合氧化物催化剂的存在下经历高压氢化来产生(参见例如，《乌尔曼工业化学百科全书(Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry)》第7版，第14卷:117.约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons,Inc.)2011)。亚铬酸锌型催化剂促进羰基而不是C＝C双键的选择性氢化(参见例如，Adkins和Sauer,(1937)《美国化学学会期刊(Journal of the American Chemical Society)》，第59卷(1):1-3)。
不幸的是，由于不饱和脂肪醇和不饱和脂肪二醇只能由有限种类的天然油产生，原材料的供应可能不稳定且易变。另外，脂肪二醇生产对天然油及其固有结构的依赖限制了可产生的化学结构的多样性。
那么显然，由于1,3-脂肪二醇以及尤其是不饱和1,3-脂肪二醇是如此有用的分子，本领域需要新的1,3-脂肪二醇。
幸运的是，如根据下文的详细说明可了解，本公开提供这种和其它需求。
发明内容
本公开的一个方面提供12-碳、无分支、不饱和脂肪二醇，其具有单一△5双键并且在1号碳(C-1)出具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心，且其中脂肪二醇具有根据式II的通用化学式。
Figure BDA0002028856380000031
在一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(E)构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有R构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有S构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型并且C-3处的手性中心具有R构型。
本公开的一个方面提供14-碳、无分支、不饱和脂肪二醇，其具有单一△7双键并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心，并且其中脂肪二醇具有根据式III的通用化学式。
Figure BDA0002028856380000032
在一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(E)构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有R构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有S构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型并且C-3处的手性中心具有R构型。
本公开的一个方面提供16-碳、无分支、不饱和脂肪二醇，其具有单一△9双键并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心，且其中脂肪二醇具有根据式IV的化学式
Figure BDA0002028856380000041
在一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(E)构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有R构型。在一个示例性实施例中，C-3处的手性中心具有S构型。在另一个示例性实施例中，双键呈(Z)构型并且C-3处的手性中心具有R构型。
本公开的一个方面提供1,3-脂肪二醇衍生物，其具有根据式V的化学式。
Figure BDA0002028856380000042
其中n为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的整数，并且其中R1和R2各自独立地选自由以下组成的群组：H、在单糖的异头碳处结合的单糖、在二糖的异头碳处结合的二糖、在异头碳处结合的三糖和在异头碳处结合的多糖。在一个示例性实施例中，R1和R2二者不都为H。在另一个示例性实施例中，R1和R2二者都不为H。在另一个示例性实施例中，单糖选自戊糖和己糖。在另一个示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖或塔罗糖。在另一个示例性实施例中，二糖、三糖和多糖包含选自戊糖、己糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。在另一个示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物。在另一个示例性实施例中，R1和R2是不同单糖。在另一个示例性实施例中，R1和R2是相同单糖。在另一个示例性实施例中，单糖、二糖、三糖和多糖包含选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物的己糖。在另一个示例性实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖包含选自呋喃糖、吡喃糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。
本公开的一个方面提供1,3-脂肪二醇衍生物，其具有根据式VI的化学式。
Figure BDA0002028856380000051
其中m是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18的整数，并且其中R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、在单糖的异头碳处结合的单糖、在二糖的异头碳处结合的二糖、在异头碳处结合的三糖和在异头碳处结合的多糖。在一个示例性实施例中，R3和R4二者不都为H。在另一个示例性实施例中，R3和R4二者都不为H。在另一个示例性实施例中，单糖选自戊糖和己糖。在另一个示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖或塔罗糖。在另一个示例性实施例中，二糖、三糖和多糖包含选自戊糖、己糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。在另一个示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物。在另一个示例性实施例中，R3和R4是不同单糖。在另一个示例性实施例中，R3和R4是相同单糖。在另一个示例性实施例中，单糖、二糖、三糖和多糖包含选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物的己糖。在另一个示例性实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖包含选自呋喃糖、吡喃糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。
附图说明
图1A示意性地图解说明通过1,3-十二烷二醇三甲基硅醚的碎裂形成的碎片离子。图1B显示1,3-十二烷二醇三甲基硅醚的实验性质谱碎裂图。注意饱和二醇加合物的331(MW-15)、229和219的区别性离子。
图2A示意性地图解说明通过5-十二烯-1,3-二醇三甲基硅醚的碎裂形成的碎片离子。在碎片离子的示意性图解说明中，双键显示为(E)。然而，混合物为(Z)和(E)二者。实际上，由于独特的脂肪酸代谢，发酵主要产生5-(Z)-十二烯-1,3-二醇。图2B显示5-十二烯-1,3-二醇三甲基硅醚的实验性质谱碎裂图。注意不饱和二醇加合物的329(MW-15)、227、219的区别性离子。
具体实施方式
定义
如本文中和随附的权利要求书中所用，除非本文中另有指示或上下文明显矛盾，否则在描述元件的上下文中，单数冠词如“一(a)”和“一(an)”和“所述(the)”以及类似指示物应视为涵盖单数和复数。
如本文所用，“约”为本领域普通技术人员所理解并且取决于其所用于的上下文可在一定程度上变化。如果考虑使用术语“约”的上下文后，所述术语的使用对于本领域技术人员仍不清楚，那么“约”将意指最多加上或减去特定项的10％。
如本领域技术人员将理解，出于任何和所有目的，本文所公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。另外，如本领域技术人员将理解，范围包括每个单独构件。因此，例如，具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，等等。
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与本领域普通技术人员一般所理解相同的含义。具体而言，本公开利用重组遗传学、有机化学、发酵和生物化学领域中的常规技术。公开分子生物学和遗传学中的通用术语的基本文本包括例如，Lackie，《细胞和分子生物学词典(Dictionary of Cell and Molecular Biology)》,爱思唯尔出版公司(Elsevier)(第5版2013)。公开生物化学中的通用方法和术语的基本文本包括例如，《莱宁格生物化学原理(Lehninger Principles of Biochemistry)》第6版，David L.Nelson和Michael M.Cox编辑，W.H.弗里曼出版公司(W.H.Freeman)(2012)。公开发酵中的通用方法和术语的基本文本包括例如，《发酵技术原理(Principles of FermentationTechnology)》，第3版，Peter F Stanbury、Allan Whitaker和Stephen J Hall.巴特沃斯-海涅曼出版公司(Butterworth-Heinemann)(2016)。公开有机化学中的通用方法和术语的基本文本包括例如Favre,Henri A.和Powell,Warren H.《有机化学命名法(Nomenclatureof Organic Chemistry)》。《IUPAC推荐和优选名称2013(IUPAC Recommendations andPreferred Name 2013)》。剑桥，英国：皇家化学学会(The Royal Society of Chemistry)，2013；《实用合成有机化学：反应、原理和技术(Practical Synthetic Organic Chemistry:Reactions,Principles,and Techniques)》，Stephane Caron编辑，约翰威利父子出版公司(2011)；《有机化学(Organic Chemistry)》，第9版-Francis Carey和Robert Giuliano,麦格劳·希尔出版公司(McGraw Hill)(2013)。
本领域技术人员将了解，本技术的化合物可展现互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。由于说明书和权利要求书中的化学式图可仅代表可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构形式中的一种，应理解，本技术涵盖具有本文所述的一种或多种实用性的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构形式，以及所述多种不同形式的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所处的环境并且可不同，这取决于例如化合物是固体或是在有机或水性溶液中。举例来说，在水性溶液中，喹唑啉酮可展现以下异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0002028856380000071
作为另一个实例，在质子有机溶液中胍可展现以下异构形式，也称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0002028856380000072
由于结构式表现化合物的限制，应理解，本文所述化合物的所有化学式代表化合物的所有互变异构形式并且都在本技术的范围内。
除非明确指示特定立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本技术中所用化合物包括在任何或所有不对称原子处富集或拆分的光学异构体，如图中所示。外消旋和非对映异构混合物二者以及单独的光学异构体可经分离或合成以基本上不含其对映异构或非对映异构配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
几何异构体可由表示键的符号代表，所述键可为如本文所述的单键、双键或三键。本文提供多种通过取代基围绕碳-碳双键排列得到的几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键的取代基如在“Z”或“E”构型中所命名，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准来使用。除非另外指定，否则描绘双键的结构涵盖“E”和“Z”异构体二者。
围绕碳-碳双键的取代基可以可选地称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”代表在双键同侧的取代基，而“反式”代表在双键对侧的取代基。术语“顺式”代表在环平面同侧的取代基，并且术语“反式”代表在环平面对侧的取代基。其中取代基同时安置在环平面的同侧和对侧的化合物的混合物命名为“顺式/反式”。
在某些实施例中，其药学上可接受的形式是异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是只有原子在空间中的排列方式不同的异构体。如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。举例来说，“异构体”包括顺式-和反式-异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物以及其其它混合物，其落在本公开的范围内。
“对映异构体”是一对立体异构体，彼此为不可重叠的镜像。呈任何比例的一对对映异构体的混合物可称为“外消旋”混合物。如果合适，术语“(+-)”用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但并非互为镜像。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来规定。在化合物是纯对映异构体时，每一手性碳处的立体化学可以由R或S指定。其绝对构型未知的经拆分化合物可命名为(+)或(-)，这取决于其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。某些本文所述化合物含有一个或多个不对称中心，并且可由此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明化学实体、医药组合物和方法意欲包括所有所述可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可例如使用手性合成子或手性试剂来制备，或可使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适宜方法来分析，包括但不限于手性色谱和旋光测定法，并且可测定一种立体异构体相对于另一种异构体的优越程度。
如本文所用术语“脂肪二醇”或“脂肪二醇”是指具有至少5个碳的碳链长度的脂肪族二元醇，其包含两个共价结合至碳链的羟基(-OH)基团。在示例性实施例中，“脂肪二醇”是“1,3-脂肪二醇”。如本文所用，表达“1,3-脂肪二醇”是指具有至少8个碳的碳链长度的脂肪族二元醇，其中醇部分位于第一碳(C-1)和第三碳(C-3)处。“1,3-脂肪二醇”可为饱和或不饱和。因此，通常如本文所用，表达“1,3-脂肪二醇”是指具有如式IA或式IB中所示的结构式的分子。
Figure BDA0002028856380000091
在式IA中，m是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18的整数，并且C-3碳可为(R)或/和(S)对映异构体。
Figure BDA0002028856380000092
在式IB中，n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的整数，双键可为(Z)或(E)构型，并且C-3碳可为(R)或/和(S)对映异构体。在示例性实施例中，1,3脂肪二醇为5-十二烯-1,3-二醇。在其它示例性实施例中，1,3脂肪二醇为9-十六烯-1,3-二醇。
如本文所用的术语“5-十二烯-1,3-二醇”或等效的“1,3-十二-5-烯二醇”或等效的“5-十二烯-1,3-二醇”或等效的“十二-5-烯-1,3-二醇”是指新颖的12-碳、无分支、不饱和1,3-二醇，其在5号碳与6号碳之间具有双键(即△5双键，其可呈(Z)或(E)构型)并且在1号碳(C-1)处具有羟基且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心并且C-3碳可为(R)或/和(S)对映异构体。此类分子具有式II中所示的一般结构。
Figure BDA0002028856380000101
如本文所用的术语“7-十四烯-1,3-二醇”或等效的“1,3-十四-7-烯二醇”或等效的“7-十四烯-1,3-二醇”或等效的“十四-7-烯-1,3-二醇”是指新颖的14-碳、无分支、不饱和1,3-二醇，其在7号碳与8号碳之间具有双键(即△7双键，其可呈(Z)或(E)构型)，并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心并且C-3碳可为(R)或/和(S)对映异构体。此类分子具有式III中所示的一般结构。
Figure BDA0002028856380000102
如本文所用术语“9-十六烯-1,3-二醇”或等效的“1,3-十六-9-烯二醇”或等效的“9-十六烯-1,3-二醇”或等效的“十六-9-烯-1,3-二醇”是指新颖的16-碳、无分支、不饱和1,3-二醇，其在9号碳与10号碳之间具有双键(即△9双键，其可呈(Z)或(E)构型)，并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心并且C-3碳可为(R)或/和(S)对映异构体。此类分子具有式IV中所示的一般结构。
Figure BDA0002028856380000111
如本文所用术语“多元醇”是指具有多于一个羟基的化合物，通常是指脂肪醇。因此，如本文所提到的，多元醇可具有两个羟基、三个羟基、四个羟基等。一般，具有两个羟基的“多元醇”在本文中称作“二醇”，具有三个羟基的“多元醇”在本文中称作“三醇”，具有四个羟基的“多元醇”在本文中称作“四醇”，等等。
表达“羟基”、“羟基基团”、“醇基”在本文中可互换使用并且是指含有共价键结至一个氢原子的氧原子的化学官能团(-OH)。
术语“酶分类(EC)号”是指表示特定多肽序列或酶的编号。EC号根据酶催化的反应将酶分类。EC号是由国际生物化学与分子生物学联盟(IUBMB)的命名委员会建立，其说明可在万维网的IUBMB酶命名网站上获得。
如本文所用，关于产物(例如5-十二烯-1,3-二醇)的术语“经分离”是指与细胞组分、细胞培养基或化学或合成前体分离的产物。
如本文所用，术语“纯化”、“经纯化”或“纯化作用”意指通过例如分离或分隔将分子从其环境移除或分离。“基本上经纯化的”分子至少约60％不含(例如，至少约65％不含、至少约70％不含、至少约75％不含、至少约80％不含、至少约85％不含、至少约90％不含、至少约95％不含、至少约97％不含、至少约98％不含、至少约99％不含)其所结合的其它组分。如本文所用，这些术语还是指从样品移除污染物。举例来说，移除污染物可导致样品中的脂肪二醇百分比增加。举例来说，在重组宿主细胞中产生1,3-二醇时，1,3-二醇可通过移除宿主细胞蛋白来纯化。纯化后，样品中1,3-二醇的百分比增加。术语“纯化”、“经纯化”和“纯化作用”是相对术语，不要求绝对纯度。因此，例如，在重组宿主细胞中产生1,3-二醇时，经纯化1,3-二醇是基本上与其它细胞组分(例如，核酸、多肽、脂质、碳水化合物或其它烃)分离的1,3-二醇。
I.1,3-脂肪二醇化合物及其衍生物
A.通用方法
本公开利用重组遗传学领域的常规技术。公开分子生物学和遗传学中的通用方法和术语的基本文本包括例如，Sambrook等人，《分子克隆，实验室手册(Molecular Cloning,a Laboratory Manual)》，冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press)，第4版(冷泉港，纽约2012)；《分子生物学现行规范(Current Protocols in Molecular Biology)》第1-3卷，约翰威利父子出版公司(1994-1998)。本公开还利用生物化学领域的常规技术。公开生物化学中的通用方法和术语的基本文本包括例如，《莱宁格生物化学原理》第6版，DavidL.Nelson和Michael M.Cox编辑，W.H.弗里曼出版公司(2012)。本公开还利用工业发酵中的常规技术。公开发酵中的通用方法和术语的基本文本包括例如，《发酵技术原理》，第3版，Peter F.Stanbury、Allan Whitaker和Stephen J.Hall.巴特沃斯-海涅曼出版公司(2016)；《发酵微生物和生物技术(Fermentation Microbiology and Biotechnology)》，第2版，E.M.T.El-Mansi、C.F.A.Bryce、Arnold L.Demain和A.R.Allman编辑，CRC出版社(CRCPress)(2007)。本公开还利用有机化学领域的常规技术。公开有机化学中的通用方法和术语的基本文本包括例如，《实用合成有机化学：反应、原理和技术》，Stephane Caron编辑，约翰威利父子出版公司(2011)；《合成有机化学家指南(The Synthetic Organic Chemist'sCompanion)》，Michael C.Pirrung，约翰威利父子出版公司(2007)；《有机化学》，第9版-Francis Carey和Robert Giuliano,麦格劳·希尔出版公司(2013)。
B.1,3-脂肪二醇及其衍生物
如上所述，1,3-脂肪二醇是特别有用的分子。除了提供两个羟基官能团用于反应形成衍生物以外，1,3-脂肪二醇的3-羟基部分在第三碳(C-3)处形成手性中心，此使得1,3-脂肪二醇可用作合成子用于产生手性重要的化合物，例如药物、营养品、杀虫剂、除草剂、香料、香味剂、溶剂、生物活性化合物等。
除了羟基的功能以外，1,3-脂肪二醇的碳链结构的变化提供具有其它化学性质和/或潜在新性质的分子，其可用于以改进的方式解决老问题和/或其可发现全新用途。举例来说，不饱和脂肪醇具有可用于化学反应的呈双键形式的额外官能团。
不饱和脂肪醇特别有价值，因为双键的存在使分子具有多种有利性质。举例来说，与其饱和对应体相比，不饱和脂肪醇具有较低熔点、较高水溶性并提供将官能团引入C＝C双键中的可能性(Egan,R.等人，(1984)《美国油脂化学家学会杂志》，第61卷(2):324-329)。因此，不饱和脂肪醇是化学工业中大量产品的重要中间体(参见例如，U.Ploog等人，《皂油脂和油脂蜡》109,225(1983))。
在示例性实施例中，本公开提供新颖的不饱和、无分支1,3-脂肪二醇。在一个示例性实施例中，新颖的不饱和、无分支1,3-脂肪二醇具有系统名称：5-十二烯-1,3-二醇或十二-5-烯-1,3-二醇。在一些示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在其它示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇的双键呈(E)构型。5-十二烯-1,3-二醇具有通用结构式II。
Figure BDA0002028856380000131
在式II中，手性C-3碳可为(R)对映异构体或(S)对映异构体。
在另一个示例性实施例中，新颖的不饱和、无分支1,3-脂肪二醇具有系统名称：7-十六烯-1,3-二醇或十六-7-烯-1,3-二醇。在一些示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在其它示例性实施例中，双键呈(E)构型。7-十六烯-1,3-二醇具有通用结构式(III)。
Figure BDA0002028856380000132
在式III中，手性C-3碳可为(R)对映异构体或(S)对映异构体。
在另一个示例性实施例中，新颖的不饱和、无分支1,3-脂肪二醇具有系统名称：9-十六烯-1,3-二醇或十六-9-烯-1,3-二醇。在一些示例性实施例中，双键呈(Z)构型。在其它示例性实施例中，双键呈(E)构型。9-十六烯-1,3-二醇具有通用结构式(IV)。
Figure BDA0002028856380000141
在式IV中，手性C-3碳可为(R)对映异构体或(S)对映异构体。
1.1,3-脂肪二醇的物理性质
本文所公开的所有1,3-脂肪二醇都包含两个醇基和位于C-3碳处的手性中心。另外，本文所公开的不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)还包含双键。因此，本文所公开的1,3-脂肪二醇能经历众多种化学反应以形成众多种分子。因此，除了本文所公开的任何1,3-脂肪二醇自身例如作为表面活性剂的价值以外。在示例性实施例中，本文所公开的1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)用作无限数目的独特且有用的衍生物分子的构件块。
a.双键
本文所公开的不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)包含双键。根据如何产生和/或处理所述1,3-脂肪二醇(见下文)，双键可为(Z)或(E)。因此，本文所公开的不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)能参与涉及双键的化学反应，包括例如聚合、烷基化、复分解等。利用碳-碳双键的化学反应为本领域已知(参见例如，《实用合成有机化学：反应、原理和技术》，Stephane Caron编辑(同上))。
因此，在示例性实施例中，本文所公开不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的碳-碳双键参与加成反应。示例性加成反应包括例如卤化、氢化、水合、环氧化、自由基聚合、羟基化等。因此，在一些示例性实施例中，本文所公开不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的碳-碳双键参与氢化反应，由此形成相应烷烃。在其它示例性实施例中，本文所公开不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的碳-碳双键参与水合反应以在双键两端加水，由此产生多元醇。
在其它示例性实施例中，本文所公开不饱和1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的碳-碳双键参与聚合反应以产生具有高工业价值的聚合物，例如独特塑料。
b.羟基
本文所公开的所有1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)都包含两个可用于化学反应的羟基官能团。
如本领域中众所周知，二醇的化学性质与醇大致相同(参见例如，《有机化学》第9版，Francis Carey和Robert Giuliano(2013)同上)。因此，由于-OH键的极性性质，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)易于与其它1,3-脂肪二醇分子或其它氢键结合系统(例如水)形成氢键。因此，与类似烷烃相比，1,3-脂肪二醇一般具有相对高的熔点和沸点以及相对高的在水性介质中的溶解度。
羟基官能团可参与众多种以羟基为特征的化学反应。因此，在一个示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团参与亲核取代反应，其中所述羟基起离去基团的作用，或其中-OH或-O-起亲核体的功能，例如，经卤化物取代。
在其它示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团参与亲核加成反应，其中所述羟基起亲核体的作用，由此与醛或酮形成缩醛。示例性亲核加成反应包括例如糖基化反应，其在下文更详细地进行讨论。
在其它示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团参与亲核酰基取代反应，其中所述羟基起亲核体的作用，以与羧酸和羧酸衍生物形成酯，例如用脂肪酸对5-十二烯-1,3-二醇的亲核酰基取代以形成例如脂肪酯。
在其它示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团参与消除反应，其中所述羟基是作为水移除，并且形成碳双键(烯烃)。
在其它示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团参与氧化反应，其中所述羟基转化为羰基(C＝O)，由此产生羰基化合物。在氧化反应中，所得羰基化合物可为醛、酮或羧酸，这取决于所用的氧化剂(参见例如，《有机化学》第9版，Francis Carey和Robert Giuliano(2013)同上)。
因此，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的多个羟基官能团使得所公开1,3-脂肪二醇可能进行众多种反应。此继而提供多种具有独特且有用的性质的衍生物的可能性。本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的一些示例性羟基衍生物在下文中讨论。
c.手性
手性分子(例如1,3-脂肪二醇，例如5-十二烯-1,3-二醇，其具有位于C-3碳的手性中心)是用于合成化合物(例如药物、营养品等)的构件块，其受立体化学影响。由于手性药物的大多数异构体展现生物活性(例如药理学、毒理学、药代动力学、生物识别、代谢等)的显著差异，手性是例如药物设计中要考虑的重要性质。实际上，选择适当的对映异构体可对分子的生物学性质具有重大影响。
2.非离子型表面活性剂
在一些示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)的羟基官能团用于制备非离子型表面活性剂。
i.糖基化衍生物
在示例性实施例中，本文所公开1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)的羟基部分可用于与糖反应以提供烷基聚糖苷。烷基聚糖苷是一类衍生自糖和脂肪醇的非离子型表面活性剂并且为本领域所熟知(参见例如，《烷基聚糖苷：技术、性质、应用(AlkylPolyglycosides:Technology,Properties,Applications)》，Karlheinz Hill；Wolfgangvon Rybinski；Gerhard Stoll编辑威利出版社(Wiley)(2008)；“新颖表面活性剂：制备、应用和生物可降解性(Novel Surfactants:Preparation Applications AndBiodegradability)”，《表面活性剂科学丛书(Surfactant Science Series)》第114卷，第2版，Krister Holmberg编辑，马塞尔·德克尔出版公司(Marcel Dekker)：纽约以及巴塞尔,瑞士.2003)。因此，在示例性实施例中，使如本文所公开的1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)与例如木糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖等反应，以形成具有新的有用性质的烷基聚糖苷。
在衍生自葡萄糖时，烷基聚糖苷被称为烷基聚葡萄糖苷。因此，在示例性实施例中，使如本文所公开的1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇、9-十六烯-1,3-二醇等)与葡萄糖反应以形成烷基聚葡萄糖苷。烷基聚葡萄糖苷为本领域已知(参见例如，“非离子型表面活性剂：烷基聚葡萄糖苷(Nonionic Surfactants:Alkyl Polyglucosides)”.《表面活性剂科学丛书》.第91卷，Dieter Balzer和Harald Lüders编辑马塞尔·德克尔出版公司:纽约和巴塞尔,瑞士.2000；Rather和Mishra：“β-糖苷酶：用于合成烷基糖苷的基于可选酶的方法(β-Glycosidases:An alternative enzyme based method for synthesis ofalkyl-glycosides)”.《可持续化学工艺(Sustainable Chemical Processes)》20131:7)。
烷基聚糖苷可通过本领域已知的任何方法来制备。如本文所公开的适于制备糖基化分子的示例性方法包括例如美国专利第5,449,763号、美国专利第3,547,828号、美国专利第3,839,318号；
Figure BDA0002028856380000171
K.、Tietze,L.“烷基聚糖苷的合成：催化剂类型对反应速率和产物组成的影响(Synthesis of alkyl polyglycosides:Effect of catalyst-type onreaction rate and product composition)”《欧洲脂质科学与技术杂志(Eur.J.LipidSci.Tech.)》(1998)100,38-41；Rybinski,W.、Hill,K.“烷基聚糖苷–新类别表面活性剂的性质和应用(Alkyl Polyglycosides–Properties and Applications of a new Class ofSurfactants)”《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》(1998)37(10),1328-1345；“化学糖基化手册：立体选择性和治疗关联的进展(Handbook of Chemical Glycosylation:Advances in Stereoselectivity and Therapeutic Relevance)”编辑A.V.Demchenko，约翰威利父子出版公司，2008年4月9日；Luley-Goedl,C.等人，《碳水化合物研究(Carbohydrate Research)》(2010)345,1736-1740；Rather,M.Y.、Mishra,S.(2013)同上；Ojha,S.等人“通过新颖棒状杆菌分离物合成己基α-葡萄糖苷和α-聚葡萄糖苷(Synthesisof hexylα-glucoside andα-polyglucosdies by a novel Microbacterium isolate)”《应用微生物学与生物技术(Appl.Microbiol.Biotechnol)》.(2013)97,5293-5301；Wooten,J.“氨基酸糖基化和鞘糖脂的有效合成(Glycosylation of Amino Acids andEfficient Synthesis of Glycosphingolipids)”Thesis,乔治亚州立大学(GeorgiaState University),2015)。
因此，在示例性实施例中，本公开提供具有根据式V和/或式VI的通式的烷基聚糖苷。
Figure BDA0002028856380000181
在式(V)中，n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的整数，双键可为(Z)或(E)构型，并且C-3碳可为(R)或(S)对映异构体。
另外，在式(V)中，R1和R2各自独立地为H、在单糖的异头碳处结合的单糖、在二糖的异头碳处结合的二糖、在异头碳处结合的三糖或在异头碳处结合的多糖。在示例性实施例中，R1和R2不可同时为H。在其它示例性实施例中，R1和R2二者都不为H。
在示例性实施例中，单糖选自戊糖和己糖。在一些示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖或塔罗糖。在其它示例性实施例中，二糖、三糖和/或多糖包含选自戊糖、己糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。在一些示例性实施例中，己糖选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物。在一些示例性实施例中，R1和R2是不同单糖。在其它示例性实施例中，R1和R2是相同单糖。
在示例性实施例中，单糖、二糖、三糖和/或多糖包含选自阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物的己糖。在其它示例性实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖包含选自呋喃糖、吡喃糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。
Figure BDA0002028856380000191
在式(VI)中，m是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18的整数，并且C-3碳可为(R)或(S)对映异构体。
另外，在式(VI)中，R3和R4各自独立地为H、在单糖的异头碳处结合的单糖、在二糖的异头碳处结合的二糖、在异头碳处结合的三糖或在异头碳处结合的多糖。在示例性实施例中，R3和R4不可同时为H。在其它示例性实施例中，R3和R4二者都不为H。
在示例性实施例中，单糖选自戊糖和己糖。在其它示例性实施例中，二糖、三糖和/或多糖包含选自戊糖、己糖或其任何两种或更多种的混合物的糖。在一些示例性实施例中，R3和R4是不同单糖。在其它示例性实施例中，R3和R4是相同单糖。
在示例性实施例中，单糖、二糖、三糖和/或多糖包含选自以下的糖：阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物。在其它示例性实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖包含选自以下的糖：呋喃糖、吡喃糖或其任何两种或更多种的混合物。
本文中如应用于本技术的任何化合物的术语“异头碳”为本领域技术人员充分理解，其中在下文中通过葡萄糖基化变体来说明附接于糖的异头碳的实例：
Figure BDA0002028856380000201
糖(此处，单糖)的异头碳由空心箭头指示。类似地，葡萄糖二糖包括在以下两个示意图中图解说明的那些：
示意图1：α(1→4)二糖(α-麦芽糖)，具有与非糖链连接的α-糖苷键
Figure BDA0002028856380000202
示意图2：α(1→6)二糖(α-异麦芽糖)，具有与非糖链连接的α-糖苷键
Figure BDA0002028856380000211
如示意图1和2所图解说明，在例如指示R1“结合于二糖麦芽糖或异麦芽糖的异头碳”时，此应理解为是指具有游离羟基的游离二糖的异头碳，所述游离羟基对与例如式IA、IB、II、III、IV化合物形成所述键敏感，如上文空心箭头所指示，而不是二糖、三糖和多糖的糖间键连接(下文中，“糖苷键连接”)中所涉及的异头碳，如虚线箭头所指示。这适用于参照三糖和多糖的“结合于异头碳”的含义。因此，在本文中的任何实施例中，在R1、R2、R3和/或R4是单糖、二糖、三糖和/或多糖时，R1、R2、R3和/或R4可通过α-糖苷键或β-糖苷键结合。此外，二糖、三糖和/或多糖可为包括α-糖苷键连接、β-糖苷键连接或(对于三糖和/或多糖)其混合物的糖。
在示例性实施例中，单糖选自戊糖和己糖。在其它示例性实施例中，二糖、三糖和/或多糖包含选自戊糖、己糖或其混合物的糖。在一些示例性实施例中，R3和R4是不同单糖。在其它示例性实施例中，R3和R4是相同单糖。
在示例性实施例中，单糖、二糖、三糖和/或多糖包含选自以下的糖：阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或其任何两种或更多种的混合物。在其它示例性实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖包含选自以下的糖：呋喃糖、吡喃糖或其混合物。
因此，在本文中的任何实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖可包含戊糖、己糖或(在R1和R2或R3和R4是不同单糖和/或用于任何一种或多种二糖、三糖或多糖时)其任何两种或更多种的混合物。本文中任何实施例的单糖、二糖、三糖或多糖可包含阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或(在R1和R2或R3和R4为不同单糖和/或用于任何一种或多种二糖、三糖或多糖时)其任何两种或更多种的混合物。此外，在本文中的任何实施例中，单糖、二糖、三糖或多糖可包含呋喃糖、吡喃糖或(在R1和R2或R3和R4为不同单糖和/或用于任何一种或多种二糖、三糖或多糖时)其任何两种或更多种的混合物。在本文的任何实施例中，
R1、R2、R3和R4可各自独立地为H或
Figure BDA0002028856380000221
其中R5在每次出现时独立地为H或
Figure BDA0002028856380000222
r是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，并且s是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在本文中的任何实施例中，R1、R2、R3、R4和R5可各自独立地包括阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖或(在R1、R2、R3、R4和R5中的任何两种或更多种是不同单糖和/或用于任何一种或多种二糖、三糖或多糖时)其任何两种或更多种的混合物。在本文中的任何实施例中，在R1、R2、R3、R4和/或R5是如上文所指示的单糖、二糖、三糖和/或多糖时，R1、R2、R3、R4和/或R5可通过α-糖苷键或β-糖苷键结合。此外，上文结构式中所指示的R1、R2、R3、R4和/或R5的二糖、三糖和/或多糖可为包括α-糖苷键连接、β-糖苷键连接或(对于三糖和/或多糖)其任何两种或更多种的混合物的糖。
a.包含烷基聚葡萄糖苷的组合物
烷基聚糖苷是特别有用的分子，其可有利地并入多种工业试剂和工艺中。实际上，烷基聚糖苷可例如在化妆品和食物中用作乳化剂、润肤剂和增稠剂，在农业配制物中(例如在杀虫剂配制物中)用于将活性成分递送至目标(例如叶子的蜡质表面)，在油脂和气体工业中用作工业溶剂以提高油脂回收率，用作增塑剂，用作表面活性剂和洗涤剂以及用于生产表面活性剂和洗涤剂等。
烷基聚糖苷表面活性剂特别有价值之处在于，关于皮肤病学性质、与标准产品的相容性以及有利的环境特征方面，其具有优于其它表面活性剂的优点。因此，其广泛用于多种家庭和工业应用，例如在药物中用于在水性介质中溶解疏水药物，用作用于经口和经皮药物递送的乳液或表面活性剂自组装媒剂的组分，用作半固体递送系统中的增塑剂，用作改善药物吸收和渗透的试剂等。因此，在示例性实施例中，将烷基聚糖苷并入个人护理产品中，其是作为例如对皮肤的刺激小于其它表面活性剂的生物性成分和具有降低毒理学特征的增溶剂。
因此，在示例性实施例中，提供个人护理组合物，其包含如本文所公开的化合物和化妆品可接受的载剂。
个人护理产品为本领域中已知，参见例如《个人护理产品和装饰性化妆品中的表面活性剂(Surfactants in Personal Care Products and Decorative Cosmetics)》，第3版，Linda D.Rhein、Mitchell Schlossman、Anthony O'Lenick、P.Somasundaran编辑CRC出版社(2006)。在一个示例性实施例中，个人护理产品是皮肤护理组合物。皮肤护理组合物为本领域中已知，参见例如《皮肤护理产品的化妆品配制物(Cosmetic Formulation of SkinCare Products)》，Zoe Diana Draelos、Lauren A.Thaman编辑CRC出版社(2005)。
在示例性实施例中，个人护理组合物中的化妆品可接受的载剂选自由以下组成的群组：水、润肤剂、脂肪酸、脂肪醇、增稠剂和其组合。
在一个示例性实施例中，个人护理组合物以介于约40重量百分比(重量％)至约96重量％之间的浓度包含水。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含选自由以下组成的群组的润肤剂：硅油、天然或合成酯、烃、醇、脂肪酸和其组合。在一些示例性实施例中，润肤剂是以介于个人护理组合物的约0.1重量％至约60重量％之间的浓度存在。在其它示例性实施例中，润肤剂是以介于约30重量％至约50重量％之间的浓度存在。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含硅油。可将硅油分为挥发性和非挥发性种类。如本文所用术语“挥发性”是指那些在环境温度下具有可测量的蒸气压的材料。挥发性硅油优选地选自环状聚二甲基硅氧烷(环甲硅油)或直链聚二甲基硅氧烷，其含有3、4、5、6、7、8或9个硅原子，优选地5至6个硅原子。非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。可用于本文中的非挥发性聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲基硅氧烷，其黏度在25℃下为约5x 10-6m2/s至约0.1m2/s，优选地在25℃下为约1x 10-5m2/s至约4x 10-4m2/s。其它类别的非挥发性硅酮为乳化和非乳化硅酮弹性体，例如二甲硅油/乙烯基二甲硅油交联聚合物(可作为道康宁(Dow Corning)9040、通用电气(GeneralElectric)SFE 839和信越(Shin-Etsu)KSG-18获得)。硅酮蜡(例如Silwax WS-L，二甲硅油共多元醇月桂酸酯)也可包括于本文所述的个人护理组合物的任一实施例中。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含酯润肤剂。在另一个示例性实施例中，酯润肤剂是饱和脂肪酸的烷基酯，具有10至24个碳原子。在示例性实施例中，烷基酯是选自由以下组成的群组的成员：新戊酸山嵛酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸辛酯。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含乙氧基化饱和脂肪醇的醚-酯(例如脂肪酸酯)。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含多元醇酯，例如乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、二乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油基单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。在另一个示例性实施例中，多元醇酯选自由以下组成的群组：C1-C30醇的季戊四醇、三羟甲基丙烷和新戊二醇酯。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含蜡酯，例如蜂蜡、鲸蜡和三山嵛精蜡(tribehenin wax)。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含脂肪酸的糖酯，例如蔗糖多山嵛酸酯和蔗糖多棉籽酸酯。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含天然酯润肤剂。天然酯润肤剂主要是基于单-、二-和三-甘油酯。代表性实例包括葵花籽油、椰油、棉籽油、琉璃苣油、琉璃苣籽油、樱草油、蓖麻油和氢化蓖麻油、米糠油、大豆油、橄榄油、红花油、牛油树脂、霍霍巴油和其任何两种或更多种的组合物。动物源润肤剂包括例如羊毛脂油和羊毛脂衍生物。在示例性实施例中，天然酯的量是以在介于个人护理组合物的约0.1重量％至约20重量％之间的范围内的浓度存在。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含烃。化妆品可接受的适宜载剂的烃包括例如矿脂、矿物油、C8-C30正烷烃、C8-C30正烯烃、C11-C13异链烷烃、聚丁烯和尤其异十六烷(可以Permethyl 101A从普瑞斯公司(Presperse Inc.)购得)。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含脂肪酸。一般，提供具有6至30个碳原子的脂肪酸作为化妆品可接受的载剂。在一些示例性实施例中，提供具有10至30个碳原子的脂肪酸作为化妆品可接受的载剂。在其它示例性实施例中，提供具有8至24个碳原子的脂肪酸作为化妆品可接受的载剂。在其它示例性实施例中，提供具有6至24个碳原子的脂肪酸作为化妆品可接受的载剂。
一些示例性1-30碳脂肪酸包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、羟硬脂酸和山嵛酸以及其任何两种或更多种的混合物。具有10至30个碳原子的脂肪醇是另一种有用类别的化妆品可接受的载剂。此类别的说明性实例是十八烷醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇以及其任何两种或更多种的混合物。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含增稠剂。示例性增稠剂包括交联丙烯酸酯(例如，Carbopol
Figure BDA0002028856380000261
)、疏水性修饰的丙烯酸酯(例如，Carbopol
Figure BDA0002028856380000265
)、聚丙烯酰胺(例如，Sepigel
Figure BDA0002028856380000262
)、丙烯酰基甲基丙烷磺酸/盐聚合物和共聚物(例如，Aristoflex
Figure BDA0002028856380000264
和
Figure BDA0002028856380000263
)、纤维素衍生物、天然胶和其任何两种或更多种的组合物。有用的纤维素衍生物尤其是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素和其任何两种或更多种的组合物。天然胶包括但不限于瓜尔胶、黄原胶、菌核胶、角叉菜胶、果胶和其任何两种或更多种的组合物。还可利用无机物作为增稠剂，特别是粘土(例如皂粘土和锂蒙脱石)、烟制二氧化硅、滑石、碳酸钙和硅酸盐(例如硅酸镁铝
Figure BDA0002028856380000266
)以及这些有机物中任何两种或更多种的组合。任何两种或更多种增稠剂的组合也可用于本技术的个人护理组合物中。增稠剂的量可在约0.0001重量％至约10重量％，优选地约0.001重量％至约1重量％的范围内，并且最佳可为个人护理组合物的约0.01重量％至约0.5重量％。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含保湿剂。在示例性实施例中，采用多元醇型保湿剂作为化妆品可接受的载剂。示例性多元醇包括例如甘油、聚烷二醇(更优选地亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物)、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。在示例性实施例中，保湿剂的量是以介于个人护理组合物的约0.5重量％至约50重量％之间的浓度存在。在示例性实施例中，保湿剂存在于个人护理组合物中的量介于约0.5重量％至约50重量％之间。在一些示例性实施例中，在包括保湿剂时，其是以介于个人护理组合物的约1重量％与15重量％之间的量来包括。
在一些示例性实施例中，包括皮肤增湿剂作为化妆品可接受的载剂。因此，在示例性实施例中，包括透明质酸和/或其前体N-乙酰基葡糖胺作为化妆品可接受的载剂。在一些示例性实施例中，N-乙酰基葡糖胺衍生自鲨鱼软骨或香菇，并且可从梅普罗工业公司(Maypro Industries,Inc.)(纽约)购得。在其它示例性实施例中，包括皮肤增湿剂作为化妆品可接受的载剂，其为羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐。在一些示例性实施例中，羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐是由合成程序获得，例如由氯羟丙基三(C1-C3烷基)铵盐的水解获得。在其它示例性实施例中，尤其在结合上文所提到的铵盐使用时，增湿剂包括例如经取代脲，例如羟甲基脲、羟乙基脲、羟丙基脲；双(羟甲基)脲；双(羟乙基)脲；双(羟丙基)脲；N,N'-二羟甲基脲；N,N'-二-羟乙基脲；N,N'-二-羟丙基脲；N,N,N'-三-羟乙基脲；四(羟甲基)脲；四(羟乙基)脲；四(羟丙基脲；N-甲基-N'-羟乙基脲；N-乙基-N'-羟乙基脲；N-羟丙基-N'-羟乙基脲、N,N'-二甲基-N-羟乙基脲。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含具有介于约4至约8之间的pH。在一些示例性实施例中，个人护理组合物的pH为约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8或包括这些值中的任两个值且介于其之间的任何范围。在一个示例性实施例中，个人护理组合物的pH介于约5至约7之间。在其它示例性实施例中，个人护理组合物的pH介于约5至约6之间。
在另一个示例性实施例中，个人护理组合物包含无机防晒霜。在一个示例性实施例中，无机防晒霜的量是以介于个人护理组合物的约0.1重量％至约10重量％之间的浓度存在。无机防晒霜为本领域所熟知并且包括但不限于氧化锌、氧化铁、二氧化硅(例如，烟制二氧化硅)和二氧化钛。
在一些示例性实施例中，个人护理组合物包含化妆品有益成分。示例性化妆品有益成分包括但不限于皮肤美白成分、类视色素、草本提取物、抗真菌剂、白藜芦醇、α-硫辛酸、鞣花酸、激动素、视黄氧基三甲硅烷、神经酰胺、类神经酰胺、着色剂、遮光剂、研磨剂及其组合。
ii.乙氧基化衍生物
在示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇的羟基部分可用于乙氧基化以制备新颖的醇乙氧化物、乙氧硫酸酯、丙氧化物和丁氧化物、脂肪醇聚二醇醚等。醇乙氧化物为本领域已知(参见例如，美国专利第4,223,163号；《表面活性剂(Surfactants)》，Elvers、Barbara等人，《乌尔曼工业化学百科全书》.Weinheim,GER:Wiley-VCH)。
脂肪醇乙氧化物是第一种以工业规模制造的非离子型表面活性剂。其广泛用于化妆品和其它商品中，例如洗涤剂、清洁剂等。
3.聚氨基甲酸酯
在一些示例性实施例中，使用5-十二烯-1,3-二醇的羟基官能团来制备聚氨基甲酸酯。
5-十二烯-1,3-二醇的双键用作环氧化位点，如例如式VII中所示
Figure BDA0002028856380000281
如本领域中已知，标准环氧化化学涉及30℃-80℃之间的热量，使用过氧化氢和Jacobsen催化剂或TS-1沸石催化剂类别中的催化剂。
在示例性实施例中，通过保护基化学(例如乙酰基)防止5-十二烯-1,3-二醇的醇基自身在环氧环处反应，如本领域已知(参见例如，《实用合成有机化学(PracticalSynthetic Organic Chemistry)》，Stephane Caron编辑(2011)上文；《有机化学》，第9版，Carey和Giuliano(2013)同上)并且如例如式VIII中所示
Figure BDA0002028856380000291
在示例性实施例中，使用本领域已知的方法，使用水对经衍生5-十二烯-1,3-二醇上的环氧环进行开环，由此产生四醇，如例如式IX中所示。
Figure BDA0002028856380000292
在其它示例性实施例中，使用本领域已知的方法，使用氢反应物打开环氧环，由此产生三醇，如例如式X中所示
Figure BDA0002028856380000293
在示例性实施例中，用氢对十二烷-1,3,6-三醇进行选择性开环的应用是优选的。环氧化物化学范围很大并且被广泛使用，并且其它二醇、醇和官能化部分可在这个位点反应(Y.Li等人，《生物性多元醇和聚氨基甲酸酯(Bio-based Polyols andPolyurethanes)》，Springer Briefs，《可持续性绿色化学(Green Chemistry forSustainability)》,DOI 10.1007/978-3-319-21539-6_2)。
在其它示例性实施例中，使用如本领域已知的一步式“单锅”反应(参见例如，Monteavaro LL等人，《美国油脂化学家学会杂志》82:365–371,2005)，使用5-十二烯-1,3-二醇上的醇基在环氧基处进行开环，产生例如式XI中所示的结构。
Figure BDA0002028856380000301
使用5-十二烯-1,3-二醇上的醇基在环氧基处进行开环提供支化多元醇，其具有高于原始5-十二烯-1,3-二醇的黏度。高黏度多元醇可用于诸如以下等应用中：石油探勘和开采、颜料和涂料以及个人护理。
在其它示例性实施例中，使式X的十二烷-1,3,6-三醇与式VII的环氧化物反应提供式XII的支化多元醇。
Figure BDA0002028856380000302
在示例性实施例中，从5-十二烯-1,3-二醇产生的多元醇例如通过与环氧乙烷共聚合进行进一步衍生，由此提供聚醚多元醇。所得的聚醚多元醇可原样用于各种应用中，例如用作聚氨基甲酸酯的构件块。
在示例性实施例中，如本文所公开的5-十二烯-1,3-二醇、相关三醇或四醇、或使用如本文所公开的5-十二烯-1,3-二醇产生的相关支化或其它多元醇可用异氰酸酯化合物继续进行标准化学以形成聚氨基甲酸酯。这些反应可通过紫外光或通过催化剂(例如二月桂酸二丁基锡或辛酸铋)通过本领域已知的方法来促进(参见例如，Y.Li等人，《生物性多元醇和聚氨基甲酸酯》，Springer Briefs，《可持续性绿色化学》,DOI 10.1007/978-3-319-21539-6_2)。可使用多种不同异氰酸酯(从直链到芳香族)；并且用于制备聚合物的技术可经过或可不经过预聚物期，例如用异氰酸酯基团制备二醇、三醇或多元醇(参见例如，美国专利第4,532,316号)。
在示例性实施例中，使用氨基甲酸酯作为合成异氰酸酯以及用二醇直接转化的中间体以制备非异氰酸酯聚氨基甲酸酯(NIPU；参见例如Maisonneuve,L.等人(2015)《化学评论(Chem.Rev.)》115:12407-12439)。非异氰酸酯聚氨基甲酸酯对于世界特别有用，因为其容许在不使用致癌性异氰酸酯的情况下产生用于从建筑材料到医疗器械的所述多种应用中的聚氨基甲酸酯的性能和性质。这使得在使用诸如涂料和黏合剂等聚氨基甲酸酯产品时暴露的生产者、商品使用者和甚至日常消费者可具有更安全的工作条件。因此，在NIPU制备中使用5-十二烯-1,3-二醇容许产生新碳酸酯结构，其具有相对于1,2-二醇改进的反应性(1,3-二醇至6元环相对于1,2-二醇至5元环)，以及由双键提供的交联或重排灵活性，从而提供新的非异氰酸酯聚氨基甲酸酯产品。
为了制备NIPU，5-十二烯-1,3-二醇可用作二醇，或被转化为如上文所讨论的多元醇，并且用于与众多种氨基甲酸酯的反应中(参见例如，Rokocki,G等人，《先进技术的聚合物(Polym.Adv.Technol.)》26,707-761,2015)。5-十二烯-1,3-二醇中的1,3-二醇重排具有优于1,2-二醇的优点，此优点在于醇反应中心的位阻较小。
5-十二烯-1,3-二醇的羟基部分可用于与碳酸二甲酯或二氧化碳反应以制备6元环状碳酸酯环，其随后与伯胺反应以提供新颖的“非异氰酸酯”聚氨基甲酸酯(NIPU)。如果碳酸酯为双末端，也就是说，如果碳酸酯首先在交联或复分解反应中与自身反应以得到两个末端继续用于聚合物链，那么所述碳酸酯可用于进一步反应至NIPU；这可在形成碳酸酯结构之前或之后进行。因此，式XII中的支化多元醇也可转化为2-碳酸酯聚合物构件块，例如式XIII。
Figure BDA0002028856380000321
可用于从5-十二烯-1,3-二醇或从5-十二烯-1,3-二醇产生的四醇产生碳酸酯衍生物的示例性催化剂包括例如1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯与碳酸二甲酯(Mutlu等人，《绿色化学(Green Chem.)》,2012)；在碳酸铯、二溴甲烷和CO2存在下，大气压下的各种咪唑鎓或噻唑鎓卡宾(carbene)催化剂(Bobbink等人，《化学通讯(Chem.Commun.)》,2016)；以及在CO2存在下的CeO2与2-氰基吡啶(Honda等人，《ACS催化(ACS Catal.)》,2014)。
来自1,3-二醇部分的6元环状碳酸酯(例如从5-十二烯-1,3-二醇产生的那些碳酸酯)具有相对于来自1,2-二醇部分的5元环状碳酸酯30x的反应性，并且因此在使用中更优选(Maisonneuve等人，《化学评论》,2015,同上)。
在示例性实施例中，自身复分解以形成“双末端”结构采用本领域已知的复分解催化剂，例如第一代或第二代格拉布斯(Grubbs)催化剂，一个具体实例是双(三环己基膦)二氯苯亚甲基钌(II)，[(PCy3)2Cl2]Ru＝CHPh(参见例如，国际申请第PCT/US95/09655号)。
复分解反应是在真空下驱动以将内部烯烃副产物吸离。在一些示例性实施例中，复分解反应是在碳酸酯形成前进行，也就是二醇至四醇，参见式XIV。作为多元醇的式XIV具有如上文所讨论的应用。
Figure BDA0002028856380000322
或者，碳酸酯可首先从二醇产生，然后经自身复分解至双末端碳酸酯。也就是说，从5-十二烯-1,3-二醇产生的6元环状碳酸酯分子随后自身复分解为具有两个6元环状碳酸酯的分子，由此提供参见式XV的分子。复分解反应可产生顺式和反式双键的混合物。
Figure BDA0002028856380000331
在一些示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇或相关6元环状碳酸酯首先在乙烯复分解中反应以形成末端烯烃对应体，如下文所示。
Figure BDA0002028856380000332
随后，式XVI和式XVII分别自身复分解，分别提供式XIV和XV的双末端化合物。
式XV的进一步反应可在双键两端进行以增加刚性，探索后续聚合物的玻璃转化温度(Tg)的升高，或增加悬垂基团。在示例性实施例中，使式XV在标准Diels-Alder反应中与丁二烯和路易斯酸(Lewis acid)反应，提供式XVIII。
Figure BDA0002028856380000333
4.聚酯
如上文所述，1,3-二醇结构具有小于例如类似链长度的1,2-二醇的位阻，有助于聚合物形成。
人们已研究用于形成聚酯的化学超过100年，并且为本领域所熟知。示例性化学包括但不限于由热和酸催化的反应；脂肪酶催化的缩聚反应；使用三氟甲磺酸钪作为催化剂等(参见例如，Díaz,A.等人，《高分子(Macromolecules)》2005,38,1048–1050)。
在示例性实施例中，使5-十二烯-1,3-二醇与二酸(例如己二酸)反应以形成“丛状分支”聚酯，例如下文显示为式XIX的分子，其中n是1-1000的整数。
Figure BDA0002028856380000341
与例如用α-ω二醇(1,2-二醇)产生的聚酯相比，聚酯结构的“丛状分支”特征将具有较低结晶度和在表面活性剂中的胶束形成中改进的性能，以及在其它聚合物应用中提供疏水性。
5-十二烯-1,3-二醇的结构发挥功能以影响结晶度(例如促进较低结晶度)和玻璃转化温度(Tg)；聚合物相相互作用；挤出性质；以及溶解度和与水、溶剂和复杂配制物的表面相互作用。因此，在示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇用作添加剂以增加疏水性并产生增塑剂效应。因此，在示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇是以介于二醇或多元醇种类的约0.001％至约45％之间的浓度使用，以影响已知聚酯的结构。因此，在示例性实施例中，将5-十二烯-1,3-二醇以低于主要单体的百分比并入聚丁酸酯(己二酸、1,4-丁二醇和对苯二甲酸二甲酯的共聚酯)中，以提供例如在下文显示为式XX的分子，其中m和n各自独立地为1-1000的整数。
Figure BDA0002028856380000351
II.(Z)-5-十二烯-1,3-二醇的制备
a.用于生物合成的一般路径
5-十二烯-1,3-二醇可通过本领域已知的任何方法来制备。如上所述，不饱和脂肪醇难以从石油产生。相反，不饱和脂肪醇通常通过对非石油来源(例如植物和动物来源的脂肪和油)的加工而产生(参见例如，E.F.Hill等人(1954)《工业及工程化学(Ind.Eng.Chem.)》,46(9):1917–1921)。此类工艺麻烦，可造成污染并且通常仅产生有限种类的不饱和脂肪醇产物。
然而，幸运的是，生物学方法可用于直接产生5-十二烯-1,3-二醇。因此，在示例性实施例中，5-十二烯-1,3-二醇是使用如例如WO 2016/011430A1中所公开并且如下文实例1中详细公开的生物学方法来制备。
简单来说，5-十二烯-1,3-二醇的制备可在重组宿主细胞(例如经改造以产生1,3-二醇的细菌细胞)通过利用核酸及其具有酶功能的相应多肽来实施，以修饰用于在体内产生所需化合物(例如5-十二烯-1,3-二醇)的酶路径。所述酶多肽在下文中通过酶登录号(EC编号)来标识。
WO 2016/011430 A1公开经改造以产生1,3-二醇的酶路径。用于产生5-十二烯-1,3-二醇的示例性路径利用携载酰基中间体的3'羟基酰基载体蛋白(ACP)(例如，酰基-ACP或3-羟基酰基-ACP)，其借助3'羟基脂肪酸(3'-OH FA)和3'羟基脂肪醛(3'-OH脂肪醛)作为中间体转化为1,3-二醇。不受理论束缚，人们认为，诸如葡萄糖等简单碳源首先由微生物(例如，埃希氏菌属(Escherichia)、芽孢杆菌属(Bacillus)、乳杆菌属(Lactobacillus)等)转化为3'羟基酰基-ACP。因此，在一个实施例中，起始经改造酶路径的酰基-ACP或3'羟基酰基-ACP是由所述微生物的天然路径产生。在示例性实施例中，3'羟基酰基-ACP通过具有硫酯酶(TE)活性的酶(EC 3.1.2.-或EC 3.1.2.14或EC 3.1.1.5)转化为中间体(例如3'-OHFA)。随后，中间体3'-OH FA通过具有羧酸还原酶(CAR)活性的酶(E.C.1.2.99.6)转化为另一中间体(例如3'OH醛)。随后，具有醇脱氢酶(ADH)或醛还原酶(AR)活性的酶(E.C.1.1.1.1或E.C.1.1.1.2)将3'OH醛转化为1,3-二醇。
在其它实施例中，3'羟基酰基-ACP通过具有酰基-ACP还原酶(AAR，E.C.1.2.1.42)活性的酶转化为中间体(例如3'-OH脂肪醛)。通过AAR产生脂肪醇和/或脂肪醛可通过称为accABCD的基因的异源表达来增强，所述基因编码乙酰基-CoA羧化酶。随后，具有醇脱氢酶(ADH)或醛还原酶(AR)活性的酶(E.C.1.1.1.1或E.C.1.1.1.2)可将3'-OH醛转化为脂肪二醇，例如1,3-二醇。因此，本公开提供重组微生物，其可在体内有效并选择性地产生1,3-脂肪二醇，例如5-十二烯-1,3-二醇。应注意，大多数细胞天然地产生能还原醛的酶，由于其具有细胞毒性。因此，脂肪醇和二醇的产生可不需要AR和ADH的异源表达，但其可改进产生脂肪二醇的效率。
因此，使用本文所公开的方法产生饱和及不饱和1,3-脂肪二醇。示例性1,3-脂肪二醇包括例如C5 1,3脂肪二醇(例如，1,3-戊二醇)；C6 1,3脂肪二醇(例如，1,3-己二醇)；C71,3脂肪二醇(例如，1,3-庚二醇)；C8 1,3脂肪二醇(例如，1,3-辛二醇)；C9 1,3脂肪二醇(例如，1,3-壬二醇)；C10 1,3脂肪二醇(例如，1,3-癸二醇)；C11 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十一烷二醇)；C12 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十二烷二醇、5-十二烯-1,3-二醇)；C13 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十三烷二醇)；C14 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十四烷二醇、7-十四烯-1,3-二醇)；C151,3脂肪二醇(例如，1,3-十五烷二醇)；C16 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十六烷二醇、9-十六烯-1,3-二醇)；C17 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十七烷二醇)；C18 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十八烷二醇、11-十八烯-1,3-二醇)；C19 1,3脂肪二醇(例如，1,3-十九烷二醇)；等。虽然本文中主要公开偶数链1,3-脂肪二醇，但是也发现了奇数链1,3-脂肪二醇，例如具有7-21个碳，并且更优选地5-19个碳的那些1,3-脂肪二醇。
一般，在示例性实施例中，利用如上文所公开的微生物产生的不饱和1,3-脂肪二醇携载呈(Z)构型的双键。然而，如下文将要讨论的，方法可用于重排不饱和1,3-脂肪二醇的(Z)双键(例如(Z)-5-十二烯-1,3-二醇的双键)，使得产生呈(E)构型的双键。
对于1,3-脂肪二醇的生物合成的进一步指导，本领域普通技术人员可参照例如下文中的实例1-3和/或国际专利申请公开WO 2016/011430A1。
b.5-十二烯-1,3-二醇的手性
本文所公开的1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)的3-羟基官能团在C-3处形成立体中心，为分子提供手性点。如上所述，手性可在界定分子应用中为有用的分子属性，包括例如聚合物性能、生物活性、药用潜能等。
由微生物产生的1,3-脂肪二醇的立体异构体取决于产生其的脂肪酸生物合成路径(FAS)的选择性。通过操纵哪些FAS酶负责1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)的合成，可控制所得1,3-脂肪二醇的手性。
举例来说，在示例性实施例中，天然大肠杆菌(E.coli)FAS用于产生不饱和-1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)的(R)对映异构体。在本实施例中，不饱和1,3-脂肪二醇的手性中心是通过3-酮脂酰-ACP还原酶的活性产生，所述酶是由大肠杆菌中的FabG基因编码的酶。3-酮脂酰-ACP还原酶的活性产生(R)-3-羟基酰基ACP，其随后可进入上文于章节II a中所讨论的经改造酶路径。
在其它示例性实施例中，β-氧化路径用于产生不饱和1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)的(S)对映异构体。在本实施例中，不饱和1,3-脂肪二醇的(S)对映异构体是通过引起(S)-3-羟基酰基CoA的积累来制备，其为脂肪酸经β-氧化路径降解的中间体。随后过量(S)-3-羟基-酰基CoA通过脂肪醇形成多肽的作用转化为不饱和1,3-脂肪二醇的(S)对映异构体。
因此，在示例性实施例中，为了制备不饱和1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)的(S)对映异构体，首先通过酰基-CoA合酶将可用的游离脂肪酸转化为酰基-CoA，此反应由大肠杆菌中的FadD(和其它微生物中的同系物)催化。所得酰基-CoA随后通过脂肪酰基-CoA脱氢酶氧化为反式-2-烯酰基-CoA，此反应由大肠杆菌中的FadE(和其它微生物中的同系物)催化。所得反式-2-烯酰基-CoA随后通过2-反式-烯酰基-CoA水合酶/(S)-3-羟基-酰基-CoA脱水酶水合为(S)-3-羟基-酰基-CoA，此反应由大肠杆菌中的FadB(和其它微生物中的同系物)催化。
在野生型β-氧化路径中，(S)-3-羟基-酰基-CoA随后通过3-酮基-酰基-CoA脱氢酶进一步氧化为3-酮基-酰基-CoA，此反应也由大肠杆菌中的FadB(和其它微生物中的同系物)催化。所得3-酮基-酰基-CoA通过3-酮酯酰-CoA硫解酶硫解为酰基-CoA和乙酰基-CoA，此反应由大肠杆菌中的FadA(和其它微生物中的同系物)催化。
在一个示例性实施例中，(S)-3-羟基-酰基-CoA的积累是通过选择性阻断3-酮基-酰基-CoA脱氢酶(FadB)的脱氢酶活性以防止(S)-3-羟基-酰基-CoA氧化为3-酮基-酰基-CoA来引起。在示例性实施例中，选择性阻断FadB的(S)-3-羟基-酰基-CoA脱氢酶活性是通过大肠杆菌FadB基因中组氨酸450的突变来实现(参见例如，He XY和Yang SY(1996)《生物化学(Biochemistry)》35(29):9625-9630)。细胞中积累的(S)-3-羟基-酰基CoA随后通过脂肪醇形成多肽(例如，例如在WO 2016/011430 A1中公开的那些多肽)的作用转化为不饱和1,3-脂肪二醇(例如，(S)-5-十二烯-1,3-二醇)的(S)对映异构体。
所得对映异构体构型的测定/确认是通过本领域中已知的任何方法来实现，例如，通过如旋光测定法的非色谱技术，通过核磁共振、同位素稀释、量热法和酶技术来实现。这些技术需要纯净样品，并且不涉及对映异构体的分离。对映异构体的定量(其不需要纯净样品)和分离可通过手性色谱同时进行，例如使用手性柱的气相色谱(GC)或高效液相色谱(HPLC)(参见例如，《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》，Ernest L.Elil和Sanuel H.Wilen,1994,约翰威利父子出版公司)。产物的手性纯度可使用手性色谱法来鉴别，例如手性HPLC或LC/MS(参见例如，美国专利申请公开第US2008/0248539A1号和第US2013/0052699A1号)。
c.1,3-脂肪二醇的发酵和产生
如本文所用，发酵广义上是指有机材料由重组宿主细胞转化为目标物质。举例来说，这包括通过重组宿主细胞培养物在包含碳源的培养基中增殖，使碳源由重组宿主细胞转化为脂肪酸衍生物(例如1,3-脂肪二醇)。允许产生目标物质(例如1,3-脂肪二醇，例如5-十二烯-1,3-二醇)的条件是容许宿主细胞产生所需产物(例如1,3-脂肪二醇组合物)的任何条件。适宜条件包括例如典型发酵条件，例如参见《发酵技术原理》，第3版(2016)同上；《发酵微生物和生物技术》，第2版，(2007)同上。
发酵条件可包括多个参数，包括但不限于温度范围、pH水平、充气水平、进料速率和培养基组成。这些条件中的每一个单独地且组合地容许宿主细胞生长。发酵可为需氧、厌氧或其变化形式(例如微需氧)。示例性培养基包括发酵液(液体)或凝胶(固体)。通常，培养基包括可由宿主细胞直接代谢的碳源(例如，衍生自可再生原料的简单碳源)。另外，培养基中可使用酶来促进碳源的活化(例如，淀粉或纤维素解聚为可发酵的糖)和后续代谢。
对于小规模生产，经改造以产生1,3-脂肪二醇的宿主细胞可以例如约100μL、200μL、300μL、400μL、500μL、1mL、5mL、10mL、15mL、25mL、50mL、75mL、100mL、500mL、1L、2L、5L或10L的批次生长；进行发酵；并经诱导以表达所需多核苷酸序列，例如编码具有特定酶活性的多肽的多核苷酸(例如，硫酯酶(TE)、羧酸还原酶(CAR)、醇脱氢酶(ADH)、脂肪酰基CoA/ACP还原酶(FAR)、酰基-CoA还原酶(ACR)、酰基CoA羧化酶(ACC)和/或酰基ACP/CoA还原酶(AAR)酶活性)。对于大规模生产，经改造宿主细胞可在具有约10L、100L、1000L、10,000L、100,000L、1,000,000L或更大容积批次的培养物中生长；进行发酵；并经诱导以表达任何所需多核苷酸序列。本文所述的1,3-脂肪二醇组合物可发现于重组宿主细胞培养物的细胞外环境中，并且可容易地从培养物分离。脂肪酸衍生物(例如1,3-脂肪二醇，例如，5-十二烯-1,3-二醇)和/或脂肪醇可由重组宿主细胞分泌，运输至细胞外环境中或被动转移至重组宿主细胞培养物的细胞外环境中。1,3-脂肪二醇组合物可使用本领域中已知的常规方法从重组宿主细胞培养物分离(参见例如，下文实例2)。
适于用作产生宿主细胞的示例性微生物包括例如细菌、蓝细菌、酵母、藻类或丝状真菌等。为了产生1,3-脂肪二醇，产生宿主细胞(或等效地，宿主细胞)经改造以包含相对于未经改造或天然宿主细胞经修改的脂肪酸生物合成路径，例如如上文在章节II.a.中所讨论和如在WO 2016/011430A1中所公开经改造。经改造以包含经修改脂肪酸生物合成路径的产生宿主能将葡萄糖或其它可再生原料有效转化为脂肪酸衍生物，包括脂肪醇和1,3-脂肪二醇，例如5-十二烯-1,3-二醇。已建立用于产生各种化合物的高密度发酵的方案和程序(参见，例如，美国专利第8,372,610号；第8,323,924号；第8,313,934号；第8,283,143号；第8,268,599号；第8,183,028号；第8,110,670号；第8,110,093号；和第8,097,439号)。
在一些示例性实施例中，在包含约20g/L至约900g/L的初始浓度的碳源(例如，简单碳源)的培养基(例如，发酵培养基)中培养产生宿主细胞。在其它实施例中，培养基包含约2g/L至约10g/L；约10g/L至约20g/L；约20g/L至约30g/L；约30g/L至约40g/L；或约40g/L至约50g/L的初始浓度的碳源。在一些实施例中，可在发酵进程期间监测培养基中可用碳源的水平。在一些实施例中，所述方法进一步包括在培养基中初始碳源的水平低于约0.5g/L时，将补充碳源添加至培养基。
在一些示例性实施例中，在培养基中的碳源水平低于约0.4g/L、低于约0.3g/L、低于约0.2g/L或低于约0.1g/L时，将补充碳源添加至培养基中。在一些实施例中，添加补充碳源以维持碳源水平为约1g/L至约25g/L。在一些实施例中，添加补充碳源以维持碳源水平为约2g/L或更高(例如，约2g/L或更高、约3g/L或更高、约4g/L或更高)。在某些实施例中，添加补充碳源以维持碳源水平为约5g/L或更低(例如，约5g/L或更低、约4g/L或更低、约3g/L或更低)。在一些实施例中，添加补充碳源以维持碳源水平为约2g/L至约5g/L、约5g/L至约10g/L或约10g/L至约25g/L。
在一个示例性实施例中，发酵用碳源衍生自可再生原料。在一些实施例中，碳源为葡萄糖。在其它实施例中，碳源为甘油。其它可能的碳源包括但不限于果糖、甘露糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖、淀粉、纤维素、果胶、木聚糖、蔗糖、麦芽糖、纤维二糖和松二糖；纤维素材料和变体，例如半纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；饱和或不饱和脂肪酸、琥珀酸酯、乳酸酯和乙酸酯；醇，例如乙醇、甲醇和甘油，或其混合物。在一个实施例中，碳源衍生自玉米、甘蔗、高粱、甜菜、柳枝稷(switch grass)、青贮饲料、稻草、木材、果肉、污水、垃圾、纤维质城市废物、烟气、合成气或二氧化碳。简单碳源还可为光合作用的产物，例如葡萄糖或蔗糖。在一个实施例中，碳源衍生自废弃产物，例如甘油、烟气或合成气；或衍生自有机材料(例如生物质)的重整；或衍生自天然气或甲烷，或衍生自这些材料至合成气的重整；或衍生自通过光合固定的二氧化碳，例如1,3二醇可通过光合生长并使用CO2作为碳源的重组蓝细菌产生。在某些实施例中，碳源衍生自生物质。生物质的示例性来源是植物物质或植被，例如玉米、甘蔗或柳枝稷。生物质的另一个示例性来源是代谢废弃产物，例如动物物质(例如，牛粪)。生物质的其它示例性来源包括藻类和其它海洋植物。生物质还包括来自工业、农业、林业和家庭的废弃产物，包括但不限于发酵废物、青贮饲料、稻草、木材、污水、垃圾、纤维质城市废物、城市固体废物和食物残留。
在一些示例性实施例中，1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)是以约0.5g/L至约40g/L的浓度产生。在一些实施例中，1,3-脂肪二醇是以约1g/L或更高(例如，约1g/L或更高、约10g/L或更高、约20g/L或更高、约50g/L或更高、约100g/L或更高)的浓度产生。在一些实施例中，1,3-脂肪二醇是以以下浓度产生：约1g/L至约170g/L、约1g/L至约10g/L、约40g/L至约170g/L、约100g/L至约170g/L、约10g/L至约100g/L、约1g/L至约40g/L、约40g/L至约100g/L或约1g/L至约100g/L。
在其它示例性实施例中，1,3-脂肪二醇是以以下效价产生：约25mg/L、约50mg/L、约75mg/L、约100mg/L、约125mg/L、约150mg/L、约175mg/L、约200mg/L、约225mg/L、约250mg/L、约275mg/L、约300mg/L、约325mg/L、约350mg/L、约375mg/L、约400mg/L、约425mg/L、约450mg/L、约475mg/L、约500mg/L、约525mg/L、约550mg/L、约575mg/L、约600mg/L、约625mg/L、约650mg/L、约675mg/L、约700mg/L、约725mg/L、约750mg/L、约775mg/L、约800mg/L、约825mg/L、约850mg/L、约875mg/L、约900mg/L、约925mg/L、约950mg/L、约975mg/L、约1000mg/L、约1050mg/L、约1075mg/L、约1100mg/L、约1125mg/L、约1150mg/L、约1175mg/L、约1200mg/L、约1225mg/L、约1250mg/L、约1275mg/L、约1300mg/L、约1325mg/L、约1350mg/L、约1375mg/L、约1400mg/L、约1425mg/L、约1450mg/L、约1475mg/L、约1500mg/L、约1525mg/L、约1550mg/L、约1575mg/L、约1600mg/L、约1625mg/L、约1650mg/L、约1675mg/L、约1700mg/L、约1725mg/L、约1750mg/L、约1775mg/L、约1800mg/L、约1825mg/L、约1850mg/L、约1875mg/L、约1900mg/L、约1925mg/L、约1950mg/L、约1975mg/L、约2000mg/L(2g/L)、3g/L、5g/L、10g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L、60g/L、70g/L、80g/L、90g/L、100g/L或以前述值中任两个值为边界的范围。在其它实施例中，1,3-脂肪二醇(例如，1,3-二醇)是以以下效价产生：大于100g/L、大于200g/L、大于300g/L或更高，例如500g/L、700g/L、1000g/L、1200g/L、1500g/L或2000g/L。根据本公开方法由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的优选效价为5g/L至200g/L、10g/L至150g/L、20g/L至120g/L和30g/L至100g/L、100g/L至150g/L以及120g/L至180g/L。在一个实施例中，根据本公开方法由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的效价为约1g/L至约250g/L，并且更特定地为90g/L至约120g/L。效价可涉及由给定重组宿主细胞培养物产生的特定1,3-二醇或不同链长度或不同功能的1,3-二醇的组合，例如饱和与不饱和1,3-脂肪二醇的混合物。
在其它示例性实施例中，根据本公开方法经改造以产生1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)的宿主细胞具有以下产率：至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、或至少30％、或至少40％或以前述值中任两个值为边界的范围。在其它实施例中，1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)是以大于30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的产率产生。或者或另外，产率为约30％或更低、约27％或更低、约25％或更低或约22％或更低。因此，产率可以上述端点中的任两个端点为边界。举例来说，根据本公开方法由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的产率可为5％至15％、10％至25％、10％至22％、15％至27％、18％至22％、20％至28％或20％至30％。在特定实施例中，由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的产率为约10％至约40％。在另一特定实施例中，由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的产率为约25％至约30％。产率可涉及由给定重组宿主细胞培养物产生的特定1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)或1,3-二醇的组合。另外，产率也取决于所用的原料。
在一些示例性实施例中，根据本公开方法经改造以产生1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)的宿主细胞的生产率为至少100mg/L/小时、至少200mg/L/小时、至少300mg/L/小时、至少400mg/L/小时、至少500mg/L/小时、至少600mg/L/小时、至少700mg/L/小时、至少800mg/L/小时、至少900mg/L/小时、至少1000mg/L/小时、至少1100mg/L/小时、至少1200mg/L/小时、至少1300mg/L/小时、至少1400mg/L/小时、至少1500mg/L/小时、至少1600mg/L/小时、至少1700mg/L/小时、至少1800mg/L/小时、至少1900mg/L/小时、至少2000mg/L/小时、至少2100mg/L/小时、至少2200mg/L/小时、至少2300mg/L/小时、至少2400mg/L/小时或至少2500mg/L/小时。举例来说，根据本公开方法由重组宿主细胞产生的1,3-脂肪二醇(例如1,3-二醇)的生产率可为500mg/L/小时至2500mg/L/小时，或700mg/L/小时至2000mg/L/小时。在一个示例性实施例中，生产率为约0.7mg/L/小时至约3g/L/小时。如本文所用生产率涉及由给定重组宿主细胞培养物产生的特定1,3-脂肪二醇(例如5-十二烯-1,3-二醇)。
在一些示例性实施例中，用于本文(上文)所讨论的发酵程序的宿主细胞是哺乳动物细胞、植物细胞、昆虫细胞、酵母细胞、真菌细胞、丝状真菌细胞、海藻细胞、蓝细菌细胞和细菌细胞。在特定实施例中，宿主细胞选自以下属：埃希氏杆菌属、芽孢杆菌属、假单胞菌属(Pseudomonas)、乳杆菌属、红球菌属(Rhodococcus)、聚球藻属(Synechococcus)、集胞藻属(Synechoystis)、假单胞菌属、曲霉菌属(Aspergillus)、木霉属(Trichoderma)、链孢霉属(Neurospora)、镰刀菌属(Fusarium)、腐质霉属(Humicola)、根毛霉菌属(Rhizomucor)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、毕赤酵母属(Pichia)、毛霉菌属(Mucor)、毁丝霉属(Myceliophtora)、青霉属(Penicillium)、平革菌属(Phanerochaete)、侧耳属(Pleurotus)、栓菌属(Trametes)、金孢子菌属(Chrysosporium)、酵母菌属(Saccharomyces)、寡养单胞菌属(Stenotrophamonas)、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)、耶氏酵母属(Yarrowia)或链霉菌属(Streptomyces)。在其它示例性实施例中，宿主细胞是迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)细胞、短芽孢杆菌(Bacillusbrevis)细胞、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)细胞、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)细胞、嗜碱芽孢杆菌(Bacillus alkalophilus)细胞、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)细胞、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)细胞、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilis)细胞、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)细胞、克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)细胞、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)细胞、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)细胞或解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)细胞。在其它示例性实施例中，宿主细胞是恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)细胞。在某些实施例中，宿主细胞是聚球藻属PCC7002、细长聚球藻(Synechococcus elongatus)PCC 7942、集胞藻属PCC 6803、细长聚球藻PCC6301、海洋原绿球藻(Prochlorococcus marinus)CCMP1986(MED4)、多变鱼腥藻(Anabaena variabilis)ATCC29413、点形念珠藻(Nostocpunctiforme)ATCC29133(PCC73102)、无类囊体蓝藻(Gloeobacter violaceus)ATCC29082(PCC7421)、念珠藻属(Nostoc)ATCC27893(PCC7120)、蓝杆藻属(Cyanothece)PCC7425(29141)、蓝杆藻属ATCC51442或聚球藻属ATCC27264(PCC7002)。在其它示例性实施例中，宿主细胞是康宁木霉(Trichoderma koningii)细胞、绿色木霉(Trichoderma viride)细胞、里氏木霉(Trichoderma reesei)细胞、长枝木霉(Trichoderma longibrachiatum)细胞、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)细胞、烟曲霉(Aspergillus fumigates)细胞、臭曲霉(Aspergillus foetidus)细胞、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)细胞、黑曲霉(Aspergillus niger)细胞、米曲霉(Aspergillus oryzae)细胞、特异腐质霉(Humicolainsolens)细胞、柔毛腐质霉(Humicola lanuginose)细胞、浑浊红球菌(Rhodococcusopacus)细胞、米赫根毛霉(Rhizomucor miehei)细胞或米黑毛霉(Mucor michei)细胞。在其它示例性实施例中，宿主细胞是放线菌(Actinomycetes)细胞。在其它示例性实施例中，宿主细胞是变铅青链霉菌(Streptomyces lividans)细胞或鼠灰链霉菌(Streptomycesmurinus)细胞。在其它实施例中，宿主细胞是酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)细胞。
在其它示例性实施例中，宿主细胞是来自以下的细胞：真核植物、藻类、蓝细菌(cyanobacterium)、绿色硫细菌、绿色非硫细菌、紫色硫细菌、紫色非硫细菌、嗜极生物(extremophile)、酵母、真菌、其经改造生物或合成生物。在一些示例性实施例中，宿主细胞是来自以下的细胞：拟南芥(Arabidopsis thaliana)、柳枝稷(Panicum virgatums)、巨芒(Miscanthus giganteus)、玉蜀黍(Zea mays)、布朗葡萄藻(botryococcuse braunii)、莱茵衣藻(Chalamydomonas reinhardtii)、杜氏盐藻(Dunaliela salina)、细长嗜热聚球藻(Thermosynechococcus elongatus)、细长聚球藻、聚球藻属、集胞藻属、微温杆状绿菌(Chlorobium tepidum)、橙色绿屈挠菌(Chloroflexus auranticus)、酒色着色菌(Chromatiumm vinosum)、深红螺菌(Rhodospirillum rubrum)、荚膜红杆菌(Rhodobactercapsulatus)、沼泽红假单胞菌(Rhodopseudomonas palusris)、扬氏梭菌(Clostridiumljungdahlii)、热纤梭菌(Clostridiuthermocellum)或产黄青霉菌(Pencilliumchrysogenum)。在一些其它示例性实施例中，宿主细胞来自巴斯德毕赤酵母(Pichiapastories)、酿酒酵母菌、解脂假丝酵母(Yarrowia lipolytica)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、恶臭假单胞菌或运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)。在其它示例性实施例中，宿主细胞是来自以下的细胞：聚球藻属PCC 7002、聚球藻属PCC 7942或集胞藻属PCC6803。在一些示例性实施例中，宿主细胞是CHO细胞、COS细胞、VERO细胞、BHK细胞、HeLa细胞、Cv1细胞、MDCK细胞、293细胞、3T3细胞或PC12细胞。在一些示例性实施例中，宿主细胞是大肠杆菌细胞。在一些示例性实施例中，大肠杆菌细胞是菌株B、菌株C、菌株K或菌株W大肠杆菌细胞。
d.复分解
如上文所讨论，由经改造以产生1,3-脂肪二醇的重组宿主细胞产生的不饱和1,3-脂肪二醇(例如，5-十二烯-1,3-二醇)的双键主要呈(Z)构型。
美国专利第9,163,267号教示通过使包含至少一种ω-7-烯属脂肪酸或其衍生物的组合物与交叉复分解催化剂在容许交叉复分解转变的条件下接触来产生烯烃的方法，其中所述至少一种ω-7-烯属脂肪酸或其衍生物是在经遗传改造的微生物中产生。因此，在示例性实施例中，使用例如美国专利第9,163,267号中所公开的方法来制备不饱和(Z)-1,3-脂肪二醇的(E)异构体，例如5-十二烯-1,3-二醇的(E)异构体，其是使用如上文所公开的经改造微生物来制造。如本领域中所熟知，在交叉复分解反应中，(Z)–(E)选择性通常偏向形成(E)异构体(参见例如，Naeimeh Bahri-Laleh等人，(2011)《贝尔斯坦有机化学杂志(Beilstein J.Org.Chem.)》7:40–45)。
III.1,3-脂肪二醇的组合物和配制物
生物产物(例如包含利用如上文在章节II a–II d中所讨论的经改造微生物产生的5-十二烯-1,3-二醇的组合物)是由可再生来源(例如，由衍生自可再生原料的简单碳源)产生，并且因此是物质的新组合物。这些新生物产物可基于双碳同位素指纹法或14C年代测定与衍生自石油化学碳的有机化合物相区分。另外，生物来源碳的特定来源(例如，葡萄糖相对于甘油)可通过双碳同位素指纹法通过本领域中已知的方法来测定(参见，例如，美国专利第7,169,588号、WO 2016/011430A1等)。
提供以下实例来说明但不限制本发明。
实例
实例1：
以下实例说明通过发酵产生5-十二烯-1,3-二醇。5-十二烯-1,3-二醇是通过发酵使用经改造用于产生脂肪醇和1,3二醇的大肠杆菌菌株来产生。随后从所得发酵液中精炼出这些1,3-脂肪二醇。
菌株stNH1282是菌株MG1655的衍生物，其如例如WO 2016/011430A1中所公开进行修饰，以减弱FadE的活性(脂肪酸降解中涉及)并且经改造以过表达对C12链长度具有特异性的硫酯酶(例如FatB1)、EntD(磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶)、CarB(羧酸还原酶)和AlrA-ADP1(醇脱氢酶)，将所述菌株stNH1282从1mL甘油冷冻器原液接种至含有大观霉素(115mg/L)的LB培养基(100mL)中并在32℃下振荡6–8小时，直至培养物OD达到3-6为止。
用4升种子培养基2(表I)准备两个种子生物反应器，并且随后以1.0％(v/v)用此LB培养物接种，并使用以下生物反应器参数来培养：pH＝6.9并添加NH4OH，气流＝0.5v/v/m(溶解氧)DO＝30％饱和，并且温度＝33℃。这些生物反应器运行过夜(约16小时)，直至葡萄糖耗尽为止，并且培养物光学密度(OD)介于20与30吸收单位(AU)之间。
表I.生物反应器种子培养基组成.
组分 浓度
(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>(g/L) 0.5
KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>(g/L) 2
TM4溶液(ml/L)–表III. 2.5
CaCl<sub>2</sub>-2H<sub>2</sub>O(mg/L) 140
柠檬酸铁mg/L 80
NaCl(g/L) 1
MgSO<sub>4</sub>-7H<sub>2</sub>O(g/L) 0.5
微量维生素溶液(ml/L)–表IV. 0.625
硫胺(mg/L) 0.1
灭菌后添加
葡萄糖(g/L) 40
Spec 1
接种物(ml/L) 10
首先将700升(L)产生生物反应器用250L产生培养基(表II)分批处理，并用7.5L种子生物反应器(3％体积/体积(v/v))接种。使用以下生物反应器参数培养此生物反应器：pH＝6.9并添加NH4OH，气流＝0.5体积/体积/分钟(v/v/m)，DO＝15％饱和(具有1巴背压)，并且温度＝33℃。
在OD大于10AU时，通过使培养基达到0.5mM IPTG来诱导培养物。在罐中的初始葡萄糖耗尽后，以10g/L(初始体积)/小时的速率向生物反应器补给葡萄糖溶液(62％重量/重量(w/w))，持续时间为1小时。在葡萄糖耗尽后开始后续持续1小时的葡萄糖补给，这是通过罐中溶解氧的上升来触发的。这在整个发酵期间持续。通过自动化添加Xiameter
Figure BDA0002028856380000491
(道康宁)控制任何起泡。在72小时后终止运行，并通过离心收集培养液。
表II.产生生物反应器培养基组成.
组分 浓度
(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>(g/L) 0.5
KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>(g/L) 2
TM4溶液(ml/L)–表III. 2.5
CaCl<sub>2</sub>-2H<sub>2</sub>O(mg/L) 140
柠檬酸铁mg/L 80
NaCl(g/L) 1
MgSO<sub>4</sub>-7H<sub>2</sub>O(g/L) 2.2
微量维生素溶液(ml/L)–表IV. 0.625
硫胺(mg/L) 0.1
灭菌后添加
葡萄糖(g/L) 10
接种物(ml/L) 32
表III.微量维生素溶液.
组分 浓度
ZnCl<sub>2</sub> 4g/L
CaCl<sub>2</sub>·2H<sub>2</sub>O 8g/L
Na<sub>2</sub>MoO<sub>4</sub>·2H<sub>2</sub>O 8g/L
CuSO<sub>4</sub>·5H<sub>2</sub>O 7.6g/L
H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub> 2.0g/L
HCl(浓) 8mL/L
表IV.微量维生素溶液.
组分 浓度
核黄素 0.06g/L
泛酸 5.4g/L
烟酸 6g/L
吡哆辛(Pyridoxine) 1.4g/L
生物素 0.06g/L
叶酸 0.01g/L
实例2：
以下实例说明从经离心的发酵液精炼1,3二醇。
上文实例1中所述的发酵产物是三个相的混合物，即富含脂肪醇和1,3二醇的有机相、含有用过的发酵培养基的水相以及含有大肠杆菌生物质的固相。在离心后，收集较轻的有机相。然后通过碱炼和水分干燥对此材料进行脱酸。然后通过蒸馏对所得经脱酸油进行分级分离，并且收集和汇集富含5-十二烷-1,3-二醇和5-十二烯-1,3二醇的馏分。通过气相色谱分析和质谱法测定经富集的汇集物中脂肪醇和1,3二醇的组成，如下文实例3中所述，并且显示于表V中。5-十二烷-1,3二醇和5-十二烯-1,3二醇(其为主要组分)的质谱分别显示于图1和图2中。
表V–对富含1,3-二醇的馏分的分析证明.
Figure BDA0002028856380000501
实例3：
以下实例说明用于使用气相色谱分析(GC)和质谱法(MS)对脂肪醇和1,3二醇进行分析性评估的示例性方法。
使样品(例如上文实例2中所述的富含1,3二醇的馏分)与(N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)+(1％三甲基氯硅烷(TMCS)):甲苯的1:1混合物反应以形成醇的硅醚。烃、甲基酯和醛未经衍生。然后通过快速温度上升法采用窄孔柱分析样品。GC程式通过使用十三烷酸甲酯作为内标，比较样品的反应因子与标准品的反应因子，来计算样品组分的重量百分比。实例2的富含1,3二醇的馏分的油分析结果显示于表V中。对从GC洗脱的每种化合物的鉴别是通过其保留时间和质谱来鉴别。1,3-二醇的质谱和显示可能的硅醚衍生离子的示意图显示于图1和图2中。
实例4：
以下实例说明(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷的合成，其可用于通过下文在实例5中所公开的化学合成途径制备5-十二烯-1,3-二醇。此为预示性实例。
Figure BDA0002028856380000511
(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷将通过文献程序来制备(参见例如，Cink,R.D.；Forsyth,C.J.《有机化学杂志(J.Org.Chem)》1995,60,8122)。简单来说，将在0℃下向S-4-(苄氧基)丁烷-1,2-二醇(207mg,1.05mmol,CAS编号69985-32-6)于THF(10.6mL)中的磁性搅拌溶液中添加NaH(63mg,2.6mmol)。将使所得混合物升温至室温并搅拌1小时，随后冷却至0℃，之后在20分钟内以三等份添加N-甲苯磺酰咪唑(237mg,1.07mmol)。将容许混合物升温至室温并搅拌45分钟，之后再冷却至0℃。随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液(65mL)，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。预期残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 5:1)可提供所需产物。
实例5：
以下实例说明使用合成化学方式产生(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇(即，(R,Z)-5-十二烯-1,3-二醇)的方法。此为预示性实例。
Figure BDA0002028856380000521
向辛-1-炔(1.8当量)于THF(0.5M)中的-78℃溶液中添加己烷中的2.5M正丁基锂(1.81当量)，并将所得溶液搅拌15分钟，之后在-78℃下将其添加至(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷(1当量)于THF(0.2M)中的溶液中。随后逐滴添加BF3·OEt2(2当量)并将所得混合物在-78℃下搅拌直至完成为止。如果需要，将使温度缓慢升高至-30℃。随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，依序用H2O并随后用盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)来提供(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇。
随后在烧瓶中于己烷中吸收(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇以生成0.2M混合物，向其添加相对于(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇为20重量％的刚制备的林德拉(Lindlar)催化剂(参见Lindlar,H.；Dubuis,R.《有机合成(Org.Synth.)》1966,46,89，并使用刚沉淀的碳酸钙)或5％碳酸钙上钯(相对于(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇为10重量％)，然后添加刚蒸馏的喹诺酮(相对于(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇为10重量％)。用氢冲洗烧瓶三次，并且随后将混合物在H2下搅拌并通过H2消耗和/或通过气相色谱加以监测。在指示反应完成后(例如，在消耗1当量H2时)，通过硅胶垫过滤悬浮液，此后用二乙醚洗涤所述垫。此有机层将通过色谱(硅胶；己烷/EtOAc)浓缩并纯化，并且预期其可提供(R,Z)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇。[注意：众所周知，苄基保护基通常可在林德拉氢化反应中保留。然而，就所述条件提供一定程度的脱苄基以提供(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇来说，这可通过色谱步骤来获得]。
在CH2Cl2中吸收(R,Z)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇以生成2M溶液并在0℃下搅拌。通过干燥注射器向此溶液中添加1.3当量的纯三甲基碘硅烷。通过TLC监测反应进程。完成后，通过缓慢添加4当量MeOH来淬灭反应。随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇。
或者，可在苄基裂解之前通过叔丁基二甲基硅基(“TBS”)基团保护(R,Z)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇的仲醇，并且随后在脱苄基后移除TBS基团。因此，向(R,Z)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇(1当量)于CH2Cl2中的0.1M溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.3当量)，并且之后使混合物冷却至0℃，此后在搅拌下逐滴添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅基酯(1.1当量)。容许在0℃下搅拌溶液直至如通过薄层色谱监测到完成为止。随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，依序用H2O并随后用盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-((1-(苄氧基)十二-5-烯-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
在CH2Cl2中吸收(R,Z)-((1-(苄氧基)十二-5-烯-3-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷以生成2.0M溶液并在0℃下搅拌。通过干燥注射器向此溶液中添加1.3当量的纯三甲基碘硅烷。通过薄层色谱监测反应进程。完成后，通过缓慢添加4当量MeOH来淬灭反应。随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二-5-烯-1-醇。
在0℃下向(R,Z)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)十二-5-烯-1-醇于THF中的搅拌中的2.0M溶液中添加四丁基氟化铵(1.0M于THF中；1.2当量)，此后容许混合物缓慢升温至室温，并容许反应继续进行至完成(通过薄层色谱监测)。在完成后，添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，依序用H2O并随后用盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇。
实例6：
以下实例说明用于制备(R,Z)-十四-7-烯-1,3-二醇的示例性化学合成方法。此为预示性实例。
Figure BDA0002028856380000541
1-溴癸-3-炔可从商业来源获得，或可通过以下方式获得：使辛-1-炔与环氧乙烷在BF3·OEt2存在下反应(参见上文实例5)以产生癸-3-炔-1-醇，之后例如通过与亚硫酰溴反应将癸-3-炔-1-醇转化为1-溴癸-3-炔，如美国专利第9,353,090号中所述。具体而言，在0℃下向癸-3-炔-1-醇(1当量)于CH2Cl2(0.2M)中的搅拌中的溶液中添加刚蒸馏的二甲基甲酰胺(0.5当量)，之后添加亚硫酰溴(1.3当量)。继续搅拌混合物并容许其缓慢升温至20℃。在反应完成后(例如，如通过薄层色谱和/或气相色谱所指示)，添加Et2O和随后的饱和NH4Cl水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；石油醚/Et2O)以提供1-溴癸-3-炔。
向(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷于THF中的0.1M室温溶液中添加CuCN(0.5当量)，此后将混合物搅拌5分钟并且随后冷却至-40℃。向此搅拌溶液中添加3.3当量的-20℃刚制备的THF中的癸-3-炔-1-基溴化镁(1.0M；由1-溴癸-3-炔制备)。将所得混合物在-40℃下保持约1小时，随后经75分钟升温至0℃。在反应完成后，随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R)-1-(苄氧基)十四-7-炔-3-醇。
随后在烧瓶中于己烷中吸收(R)-1-(苄氧基)十四-7-炔-3-醇以生成0.2M混合物，向其添加相对于(R)-1-(苄氧基)十四-7-炔-3-醇20为重量％的刚制备的林德拉催化剂(参见Lindlar,H.；Dubuis,R.《有机合成》1966,46,89，并且使用刚沉淀的碳酸钙)或5％碳酸钙上钯(相对于(R)-1-(苄氧基)十四-7-炔-3-醇)为10重量％，然后添加刚蒸馏的喹诺酮(相对于(R)-1-(苄氧基)十四-7-炔-3-醇为10重量％)。[注意：可通过利用EtOAc作为共溶剂或代替己烷来提高溶解度]。用氢冲洗烧瓶三次，并且随后将混合物在H2下搅拌并通过H2消耗和/或通过气相色谱加以监测。在指示反应完成后(例如，在消耗1当量H2时)，通过硅胶垫过滤悬浮液，之后用二乙醚洗涤所述垫。通过色谱(硅胶；己烷/EtOAc)浓缩并纯化此有机层并且预期其可提供(R,Z)-1-(苄氧基)十四-7-烯-3-醇。[注意：众所周知，苄基保护基通常可在林德拉氢化反应中保留。然而，就所述条件提供一定程度的脱苄基以提供(R,Z)-十四-7-烯-1,3-二醇来说，这可通过色谱步骤来分离]。
在CH2Cl2中吸收(R,Z)-1-(苄氧基)十四-7-烯-3-醇以生成2M溶液，并将其在0℃下搅拌。通过干燥注射器向此溶液中添加1.5当量Et3N，之后添加2.3当量的纯三甲基碘硅烷。通过TLC监测反应进程。完成后，通过缓慢添加4当量MeOH来淬灭反应。随后添加NaHSO4水溶液(1.0M)，将混合物搅拌15分钟，之后添加Et2O。随后用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-十四-7-烯-1,3-二醇。
或者，(R,Z)-1-(苄氧基)十四-7-烯-3-醇的仲醇可经TBS保护，之后将苄基脱保护，并且最后通过上文在实例5中所公开的备选程序将TBS脱保护。
实例7：
以下实例说明用于制备(R,Z)-十三-6-烯-1,3-二醇的示例性化学合成方法。此为预示性实例。
Figure BDA0002028856380000561
用于生成壬-2-炔-1-基溴化镁的1-溴壬-2-炔(CAS编号5921-74-4)可从商业来源获得。
向(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷于THF中的0.1M室温溶液中添加CuCN(0.5当量)，此后将混合物搅拌5分钟并且随后冷却至-40℃。将向此搅拌溶液中添加3.3当量的-20℃刚制备的THF中的壬-2-炔-1-基溴化镁(1.0M；由1-溴壬-2-炔制备)。将所得混合物在-40℃下保持约1小时，随后经75分钟升温至0℃。在反应完成后，随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R)-1-(苄氧基)十三-6-炔-3-醇。
随后在烧瓶中于己烷中吸收(R)-1-(苄氧基)十三-6-炔-3-醇以生成0.2M混合物，向其添加相对于(R)-1-(苄氧基)十三-6-炔-3-醇为20重量％的刚制备的林德拉催化剂(参见Lindlar,H.；Dubuis,R.《有机合成》1966,46,89，并且使用刚沉淀的碳酸钙)或5％碳酸钙上钯(相对于(R)-1-(苄氧基)十三-6-炔-3-醇为10重量％)，然后添加刚蒸馏的喹诺酮(相对于(R)-1-(苄氧基)十三-6-炔-3-醇为10重量％)。[注意：可通过利用EtOAc作为共溶剂或代替己烷来提高溶解度]。用氢冲洗烧瓶三次，并且随后将混合物在H2下搅拌并通过H2消耗和/或通过气相色谱加以监测。在指示反应完成后(例如，在消耗1当量H2时)，通过硅胶垫过滤悬浮液，之后用二乙醚洗涤所述垫。通过色谱(硅胶；己烷/EtOAc)浓缩并纯化此有机层并且预期其可提供(R,Z)-1-(苄氧基)十三-6-烯-3-醇。[注意：众所周知，苄基保护基通常可在林德拉氢化反应中保留。然而，就所述条件提供一定程度的脱苄基以提供(R,Z)-十三-6-烯-1,3-二醇来说，这可通过色谱步骤来分离]。
在CH2Cl2中吸收(R,Z)-1-(苄氧基)十三-6-烯-3-醇以生成2M溶液，并且将其在0℃下搅拌。通过干燥注射器向此溶液中添加1.5当量Et3N，之后添加2.3当量的纯三甲基碘硅烷。通过TLC监测反应进程。完成后，通过缓慢添加4当量MeOH来淬灭反应。随后添加NaHSO4水溶液(1.0M)，将混合物搅拌15分钟，之后添加Et2O。随后用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,Z)-十三-6-烯-1,3-二醇。
或者，(R,Z)-1-(苄氧基)十三-6-烯-3-醇的仲醇可经TBS保护，随后将苄基脱保护，并且最后通过上文在实例5中所公开的备选程序将TBS脱保护。
实例8：
以下实例说明(R,E)-十二-5-烯-1,3-二醇的化学性合成。此为预示性实例。
Figure BDA0002028856380000581
向(S)-2-[2-(苄氧基)乙基]环氧乙烷于THF中的0.1M室温溶液中添加CuCN(0.5当量)，此后将混合物搅拌5分钟并且随后冷却至-40℃。向此搅拌溶液中添加3.3当量的-20℃刚制备的THF中的(E)-辛-1-烯-1-基溴化镁溶液(1.0M)。将所得混合物在-40℃下保持约1小时，随后经75分钟升温至0℃。在反应完成后，随后添加饱和NH4Cl和Et2O水溶液，用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O萃取经合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,E)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇。
在CH2Cl2中吸收(R,E)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇以生成2M溶液，并在0℃下搅拌。通过干燥注射器向此溶液中添加1.5当量Et3N，之后添加2.3当量的纯三甲基碘硅烷。通过TLC监测反应进程。完成后，通过缓慢添加4当量MeOH来淬灭反应。随后添加NaHSO4水溶液(1.0M)，将混合物搅拌15分钟，之后添加Et2O。随后用H2O和盐水洗涤经分离的有机相，然后用Et2O(2x 25mL)萃取合并的水性层。然后干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并通过旋转蒸发实现浓缩。随后使用残留物的色谱法(硅胶；己烷/EtOAc)以提供(R,E)-十二-5-烯-1,3-二醇。
或者，(R,E)-1-(苄氧基)十二-5-烯-3-醇的仲醇可经TBS保护，之后将苄基脱保护，并且最后通过实例2中所述的备选程序将TBS脱保护。
实例9.
以下实例说明(R)-十二烷-1,3-二醇的化学合成。此为预示性实例。
向烧瓶中装填(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇(1当量)、Pd/C(0.01当量，以Pd含量计)和经脱气EtOAc以形成基于(R)-1-(苄氧基)十二-5-炔-3-醇的0.1M溶液。用氢冲洗烧瓶三次，并且随后将混合物在H2下搅拌，并通过气相色谱和/或NMR监测。在完成后，通过硅胶垫过滤悬浮液，之后用二乙醚洗涤所述垫。通过色谱(硅胶；己烷/EtOAc)浓缩并纯化此有机层并且预期其可提供(R)-十二烷-1,3-二醇。
实例10.糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇的示例性两步式合成。
以下实例说明糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇的示例性两步式合成。此为预示性实例。
糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇的合成也可通过与以下文献中所述类似的两步式方法来实现：El-Sukkary等人“一些烷基聚糖苷表面活性剂的合成与表征(Synthesisand Characterization of some Alkyl Polyglycosides Surfactants)”，《表面活性剂与洗涤剂杂志(J.Surfact Deterg)》，2008,11,129-137。简单来说，为了使用El-Sukkary参考文献中公开的工艺来制备糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇，首先使葡萄糖与丁醇在对甲苯磺酸的存在下反应，以形成丁基聚葡萄糖苷。随后使现在更亲有机性的丁基聚葡萄糖苷与长链醇在高温和真空下反应以移除丁醇，由此形成所需的烷基聚葡萄糖苷。此程序的报告产率为35-45％。在本发明的修改形式中，使糖(例如，葡萄糖)与丁醇在对甲苯磺酸的存在下反应以形成丁基糖，此后使所述丁基糖与(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇反应以提供糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇。在使用葡萄糖作为糖时，单葡萄糖基化和/或二葡萄糖基化(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇可基于条件的选择来实现。将测量产物产率并且通过1H-NMR、FTIR和LC-MS来表征产物。
实例11：
以下实例说明用于制备(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇的示例性一步式方法。此为预示性实例。
如El-Sukkary参考文献中所述，糖基化长链脂肪族烃醇的直接合成由于开始试剂的不混溶性而受限(例如，水溶性葡萄糖和有机可溶性1-辛醇)。这个溶解度问题可通过提高式IA、IB、II、III和/或IV的化合物的溶解度来缓解，并且由此容许式V和/或VI的化合物的一步式合成。
在示例性实施例中，比较化合物的水溶解度是通过比较其相应的log P值来实现。本领域技术人员了解，log P是化合物在正辛醇与水之间的浓度比率的对数，如等式1所说明。
log P＝log([化合物]正辛醇/([化合物]水)等式1
因此，具有较高log P的化合物更亲脂并且水溶性较低；具有较低log P值的化合物较不亲脂并且水溶性较高。如通过(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇、(Z)-十二-5-烯-1-醇和十二烷-1-醇的经计算log P值所说明，(R,Z)-十二-5-烯-1,3-二醇的水溶性比(Z)-十二-5-烯-1-醇高一个数量级，并且水溶性比十二烷-1-醇高几乎两个数量级。
Figure BDA0002028856380000601
通过一步式反应合成式V和/或VI的糖基化化合物将以25g的初始葡萄糖规模(约240mL总反应体积)来实施。将脂肪族二醇(例如，一种或多种式IA、IB、II和/或III的化合物)与葡萄糖的摩尔比设定为6:1并且将反应温度设定为约120℃。改变反应条件以产生式V和/或VI的不同糖基化产物将包括改变对甲苯磺酸催化剂浓度和反应时间。将测量产物产率并且通过1H-NMR、FTIR和LC-MS来表征产物。
对本领域技术人员显而易见的是，可在不背离本公开的精神和范围的情况下对上文各方面和实施例进行各种修改和改变。所述修改和改变由此在本公开的范围内。

Claims (12)

1.一种12-碳、无分支、不饱和脂肪二醇，其具有单一△5双键并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心，并且其中所述脂肪二醇具有根据式(II)的通用化学式
Figure FDA0002028856370000011
2.根据权利要求1所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(Z)构型。
3.根据权利要求1所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(E)构型。
4.根据权利要求1所述的脂肪二醇，其中位于C-3处的所述手性中心具有R构型。
5.根据权利要求1所述的脂肪二醇，其中位于C-3处的所述手性中心具有S构型。
6.根据权利要求1所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(Z)构型并且其中位于C-3处的所述手性中心具有R构型。
7.一种16-碳、无分支、不饱和脂肪二醇，其具有单一△9双键并且在1号碳(C-1)处具有羟基并且在3号碳(C-3)处具有羟基，其中在C-3存在手性中心，并且其中所述脂肪二醇具有根据式(IV)的化学式
Figure FDA0002028856370000012
8.根据权利要求7所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(Z)构型。
9.根据权利要求7所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(E)构型。
10.根据权利要求7所述的脂肪二醇，其中位于C-3处的所述手性中心具有R构型。
11.根据权利要求7所述的脂肪二醇，其中位于C-3的所述手性中心具有S构型。
12.根据权利要求7所述的脂肪二醇，其中所述双键呈(Z)构型并且其中位于C-3处的所述手性中心具有R构型。
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