KR102457121B1 - 1,3-지방 디올 화합물 및 그 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 특수 화학 물질의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 예를 들어, 개인 위생 용품, 계면 활성제, 세제, 중합체, 페인트, 코팅의 제조에 유용하고, 화장품 및 식품의 유화제, 연화제, 및 증점제로서, 산업용 용매 및 가소제 등으로서 유용한, 식 (II)와 (IV)의 신규한 1,3-지방-디올 화합물과 그 유도체, 특히, 그 지코시드(gycosides)를 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00050
(II)

Description

1,3-지방 디올 화합물 및 그 유도체{1,3-FATTY DIOL COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF}
본 개시내용은 일반적으로 산업용 약품 및 공정의 성분으로서, 예를 들어, 세제 및 계면 활성제의 제조에서, 화장품 및 식품의 유화제, 연화제, 및 증점제로서, 산업용 용매 및 가소제 등으로서 사용하기에 적합한 특수 화학 물질의 분야에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2016년 9월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/394,537호의 이익을 청구하고, 이는 본원에 완전히 참조로 포함되어 있다.
지방-알코올, 특히, 지방-디올(또는 지방족 디올)은 많은 상업적 및 산업상의 용도를 갖는 양친매성 분자(amphipathic molecule)이다. 예를 들어, 지방 알코올은 화장품 및 식품에서 연화제와 증점제로서, 그리고 산업용 용매, 가소제, 윤활제, 유화제, 중합체의 빌딩 블록 등으로서 용도를 발견한다(예를 들어, H. Maag (1984) Journal of the American Oil Chemists' Society 61(2): 259-267 참고). 특히 유용한 것은 1,3-지방-디올이다.
1,3-지방-디올은 윤활제로서, 예를 들어, 중합체의 생산에서 다른 분자들 사이의 연결 분자로서 유용하다. 1,3-지방-디올은 또한 계면 활성제로서, 그리고 계면 활성제에 대한 전구물질로서 유용하고, 예를 들어, 1,3-지방-디올은 양쪽 알코올 부분이 화학적으로 변형된 "제미니(Gemini)" 계면 활성제를 제조하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 에톡실화, 글리코실화, 황산화 등). 제미니 계면 활성제, 또는 제미니와 같은 계면 활성제는 유사한 종래의 계면 활성제와 비교하여 우수한 특성을 나타낸다(예를 들어, Gemini Surfactants: Synthesis, Interfacial and Solution-Phase Behavior, and Applications, Vol. 117, Zana, R.; Xia, J., Eds.; Marcel Dekker: New York, 2004 참고).
1,3-지방-디올의 3-히드록시 부분은 제3 탄소(C-3)에 키랄 중심을 형성하고, 이는 1,3-지방-디올을 의약품, 기능성 식품(nutraceutical), 살충제, 제초제, 향미제, 착향제, 용매, 생리활성 화합물 등과 같은 키랄성 중요 화합물을 생산하기 위한 신톤으로서 유용하게 만든다.
히드록실기의 작용기성(functionality) 외에, 1,3-지방 디올의 탄소 사슬의 구조의 변화는, 개선된 방식으로 오랜 문제점을 해결하기 위해 사용될 수 있고/있거나 새로운 용도를 모두 발견할 수 있는 추가 화학 작용 및/또는 잠재적으로 새로운 특성을 분자에 제공한다. 예를 들어, 불포화 지방 알코올은 화학 반응에 이용할 수 있는 이중 결합의 형태로 추가 작용기를 갖는다.
불포화 지방 알코올 및 지방-디올은, 이중 결합의 존재가 분자에 다수의 유리한 특성을 제공하기 때문에 특히 가치가 있다. 예를 들어, 이들의 포화된 대응물과 비교하여, 불포화 지방 디올은 더 낮은 융점, 더 높은 수중 용해도를 갖고, C=C 이중 결합에 작용기를 도입할 가능성을 제공한다{Egan, R., et al., (1984) Journal of the American Oil Chemists' Society, Vol. 61(2): 324-329}. 따라서, 불포화 지방 알코올은 화학 산업의 상당히 많은 제품을 위한 중요한 중간체이다 (예를 들어, U. Ploog et al. in Seifen-Ole-Fette-Wachse 109, 225(1983) 참고).
예를 들어, 프린스 반응(Prins reaction)(예를 들어, E. Arundale, L. A. Mikeska Chem. Rev.; 1952; 51(3); 505-555 참고)을 사용하여 석유 전구물질로부터 용이하게 생성되는 포화 지방-디올과 달리, 불포화 지방 디올은 석유 화학 재료 및 공정에서 생산하기가 훨씬 더 어렵다.
전형적으로, 불포화 지방 알코올은, 예를 들어, 해바라기, 팜, 팜 커널 및 코코넛과 같은 오일에서 유도된 지방산 메틸 에스테르 혼합물을 크롬 및/또는 아연 함유 혼합 산화물 촉매의 존재 하에 고압 수소화를 거치게 함으로써 생산된다(예를 들어, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 7th Edition, Vol. 14: 117. John Wiley and Sons, Inc. 2011 참고). 아연 크로마이트 유형의 촉매는 C=C 이중 결합 대신 카르보닐기의 선택적 수소화를 촉진한다(예를 들어, Adkins and Sauer, (1937) Journal of the American Chemical Society, Vol. 59(1):1-3 참고).
불행하게도, 불포화 지방 알코올 및 불포화 지방-디올은 제한된 수의 천연 오일에서만 생산되기 때문에, 원료의 공급이 변동이 크고 가변적일 수 있다. 또한, 지방 디올의 생산하기 위한 천연 오일 및 이들의 고유 구조에 대한 의존성은 생산될 수 있는 다양한 화학 구조를 제한한다.
분명히, 1,3-지방-디올 및 특히, 불포화 1,3-지방-디올이 이러한 유용한 분자이기 때문에, 이 기술분야에서 필요한 것은 새로운 1,3-지방-디올이다.
다행히도, 다음에 오는 상세한 설명으로부터 명백해지는 바와 같이, 본 개시내용은 이러한 필요성 및 이와 다른 필요성을 제공한다.
본 발명의 한 가지 양상은, 단일 △5 이중 결합을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 탄소가 12개인 비분지형 불포화 지방-디올을 제공하고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고, 지방-디올은 식 II에 따른 일반 화학식을 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00001
(II)
하나의 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 S 배열을 갖는다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있고, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다.
본 개시내용의 하나의 양상은, 단일 △7 이중 결합을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 탄소가 14개인 비분지형 불포화 지방-디올을 제공하고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고, 지방-디올은 식 III에 따른 일반 화학식을 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00002
(III)
하나의 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 S 배열을 갖는다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있고, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다.
본 개시내용의 하나의 양상은, 단일 △9 이중 결합을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올을 제공하고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고, 지방-디올은 식 IV에 따른 화학식을 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00003
(IV)
하나의 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다. 하나의 예시적인 실시예에서, C-3에서 키랄 중심은 S 배열을 갖는다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있고, C-3에서 키랄 중심은 R 배열을 갖는다.
본 개시내용의 하나의 양상은, 식 V에 따른 화학식을 갖는 1,3-지방-디올 유도체를 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00004
(V)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14에서 선택되는 정수이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 단당류의 아노머 탄소에 결합된 단당류, 이당류의 아노머 탄소에 결합된 이당류, 아노머 탄소에 결합된 삼당류, 및 아노머 탄소에서 결합된 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 양쪽이 모두 H는 아니다. 다른 예시적인 실시예에서는, R1 및 R2 모두 H가 아니다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류는 오탄당(pentose sugar) 및 육탄당(hexose sugar)으로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스(iodose), 갈락토오스 또는 탈로스로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 이당류, 삼당류, 및 다당류는 오탄당, 육탄당 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 상이한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 동일한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 및 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 육탄당을 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다.
본 개시내용의 하나의 양상은, 식 VI에 따른 화학식을 갖는 1,3-지방-디올 유도체를 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00005
(VI)
상기 식에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18에서 선택되는 정수이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 단당류의 아노머 탄소에 결합된 단당류, 이당류의 아노머 탄소에 결합된 이당류, 아노머 탄소에 결합된 삼당류, 및 아노머 탄소에서 결합된 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 양쪽이 모두 H는 아니다. 다른 예시적인 실시예에서는, R3 및 R4 모두 H가 아니다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류는 오탄당 및 육탄당으로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스 또는 탈로스로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 이당류, 삼당류, 및 다당류는 오탄당, 육탄당 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 상이한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 동일한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 및 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 육탄당을 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다.
도 1a는 1,3-도데칸 디올 트리메틸실릴 에테르의 단편화(fragmentation)로부터 형성된 단편 이온(fragment ion)을 개략적으로 도시한다. 도 1b는 1,3-도데칸 디올 트리메틸실릴 에테르의 실험 질량 스펙트럼 단편화 패턴을 도시한다. 포화 디올 부가물에 대해 331(MW-15), 229 및 219의 특징적인 이온에 주목한다.
도 2a는 5-도데센-1,3-디올 트리메틸실릴 에테르의 단편화로부터 형성된 단편 이온을 개략적으로 도시한다. 단편 이온의 개략도에서, 이중 결합은 (E)로 표시된다. 그러나, 혼합물은 (Z)와 (E) 양쪽 모두의 혼합물이다. 실제로, 발효는 독특한 지방산 대사의 결과로 주로 5-(Z)-도데센-1,3-디올을 생산한다. 도 2b는 5-도데센-1,3-디올 트리메틸실릴 에테르의 실험적 질량 스펙트럼 단편화 패턴을 도시한다. 불포화 디올 부가물에 대한 329(MW-15), 227, 219의 특징적인 이온에 주목한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구 범위에 사용된 바와 같이, 요소를 설명하는 문맥에서 단수 관사 및 이와 유사한 지시 대상은, 본원에 달리 명시되지 않거나 문맥에 의하여 분명하게 반대되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 이 기술분야의 당업자에 의해 이해되고, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 이 기술분야의 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, "약"이라는 용어가 사용된 문맥을 고려하면, "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미할 것이다.
이 기술분야의 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 임의의 목적 및 모든 목적을 위해, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 그 하위 범위의 조합을 포함한다. 또한, 이 기술분야의 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 범위는 각 개별 요소를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1~3개의 원자를 갖는 군은 1개, 2개, 또는 3개의 원자를 갖는 군을 가리킨다. 유사하게, 1~5개의 원자를 갖는 군은 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 원자를 갖는 군 등을 가리킨다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 이 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 특히, 이 개시내용은 재조합 유전학, 유기 화학, 발효 및 생화학 분야의 일상적인 기술을 활용한다. 분자 생물학 및 유전학의 일반 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Lackie, Dictionary of Cell and Molecular Biology, Elsevier (5th ed. 2013). 생화학의 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Lehninger Principles of Biochemistry sixth edition, David L. Nelson and Michael M. Cox eds. W.H. Freeman (2012). 발효의 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Principles of Fermentation Technology, 3rd Edition by Peter F Stanbury, Allan Whitaker and Stephen J Hall. Butterworth-Heinemann (2016). 유기 화학의 일반적인 방법 및 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Favre, Henri A. and Powell, Warren H. Nomenclature of Organic Chemistry. IUPAC Recommendations and Preferred Name 2013. Cambridge, UK: The Royal Society of Chemistry, 2013; Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques, Stephane Caron ed., John Wiley and Sons Inc. (2011); Organic Chemistry, 9th Edition - Francis Carey and Robert Giuliano, McGraw Hill (2013).
이 기술분야의 당업자는 본 기술의 화합물이 토토머화(tautomerism), 형태 이성질화(conformational isomerism), 기하 이성질화(geometric isomerism) 및/또는 입체 이성질화(stereoisomerism)의 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 명세서와 청구 범위 내의 식 그림은 가능한 토토머, 형태 이성질체, 입체 이성질체, 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술은 본원에 기술된 하나 이상의 유용성을 갖는 화합물의 임의의 토토머, 형태 이성질체, 입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체 형태뿐만 아니라, 이들 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"토토머(tautomer)"는 서로 평형 상태에 있는 화합물의 이성질체 형태를 가리킨다. 이성질체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 좌우될 것이고, 예를 들어, 화합물이 고체인지 또는 유기 용액 또는 수용액인지에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 퀴나졸리논(quinazolinone)은 서로의 토토머로 지칭되는 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure 112022045017319-pat00006
.
다른 예로서, 구아니딘은 양성자 유기 용액에서 서로의 토토머라고도 불리는 다음의 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
Figure 112022045017319-pat00007
구조식으로 화합물을 나타내는 것의 한계 때문에, 본원에 기재된 화합물의 모든 화학식은 화합물의 모든 토토머 형태를 나타내고 본 기술의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 입체 이성질체(광학 이성질체로도 알려진)는, 특정 입체 화학이 분명하게 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분 입체 이성질체, 및 라세미 형태의 구조를 포함한다. 따라서, 본 기술에 사용된 화합물은 묘사로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축된 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 및 부분 입체 이성질체 혼합물뿐만 아니라, 개개의 광학 이성질체는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있고, 이들 입체 이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
기하 이성질체는 본원에 기술된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 결합이 될 수 있는 결합을 표시하는 기호로 나타낼 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 둘레에 치환기를 배열하는 것으로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 이의 혼합물이 본원에 제공된다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열(configuration)에 있는 것으로 표시되고, 여기에서 "Z"와 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E"와 "Z" 이성질체 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로는 "시스(cis)" 또는 "트랜스(trans)"로 지칭될 수 있고, 여기에서 "시스"는 이중 결합의 동일한 면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 대향 면 상의 치환기를 나타낸다. "시스"라는 용어는 고리(ring)의 평면의 동일한 면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"라는 용어는 고리의 평면의 대향 면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 동일한 면과 대향하는 면 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 명명된다.
특정 실시예에서, 이의 약학적으로 허용 가능한 형태는 이성질체이다. "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체 이성질체"는 원자가 공간에서 배열되는 방식만이 다른 이성질체이다. 본원에 사용된 바와 같이, "이성질체"라는 용어는 임의의 및 모든 기하 이성질체와 입체 이성질체를 포함한다. 예를 들어, "이성질체"는, 시스- 및 트랜스- 이성질체, E- 및 Z- 이성질체, R- 및 S- 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (d)- 이성질체, (I)- 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 본 명세서의 범위 내에 속하는, 이들의 다른 혼합물을 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 임의의 비율인 한 쌍의 거울상 이성질체의 혼합물은 "라세미(racemic)" 혼합물로 알려질 수 있다. "(+-)"라는 용어는, 적절한 경우 라세미 혼합물을 가리키는 데 사용된다. "부분 입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체 화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체이면, 각 키랄 탄소에서 입체 화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배열(absolute configuration)이 알려지지 않은 용해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광(plane polarized light)을 회전시키는 방향{우회전성(dextro) 또는 좌회전성(levorotatory)}에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 것이다. 본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라, 절대 입체 화학에 의해, (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생기게 할 수 있다. 본 화학 물질, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의미된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는, 예를 들어, 키랄성 신톤(chiral synthon) 또는 키랄성 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 용해될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄성 크로마토그래피 및 편광 측정법(polarimetry)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 다른 이성질체에 대한 하나의 입체 이성질체의 우세 정도가 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "지방-디올" 또는 "지방 디올"이라는 용어는, 탄소 사슬에 공유 결합된 2개의 히드록시(-OH) 기를 포함하는 적어도 5개 탄소의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방족 디-알코올을 나타낸다. 예시적인 실시예에서, "지방 디올"은 "1,3-지방-디올"이다. 본원에 사용된 바와 같이, "1,3-지방-디올"이라는 표현은, 알코올 부분(moiety)이 제1 탄소(C-1) 및 제3 탄소(C-3)에 위치하는 적어도 8개 탄소의 탄소 사슬 길이를 갖는 지방족 디-알코올을 나타낸다. "1,3-지방-디올"은 포화되거나 불포화될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본원에서 사용된 바와 같이, "1,3-지방-디올"이라는 표현은 식 IA 또는 식 IB에 도시된 바와 같은 구조식을 갖는 분자를 나타낸다.
Figure 112022045017319-pat00008
(IA)
식 IA에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18에서 선택되는 정수이고, C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
Figure 112022045017319-pat00009
(IB)
식 IB에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14에서 선택되는 정수이고, 이중 결합은 (Z) 또는 (E) 배열로 있을 수 있으며, C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다. 예시적인 실시예에서, 1,3 지방-디올은 5-도데센-1,3-디올이다. 다른 예시적인 실시예에서, 1,3 지방-디올은 9-헥사데센-1,3-디올이다.
"5-도데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "1,3-도덱-5-엔디올" 또는 동등하게 "5-도데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "도덱-5-엔-1,3-디올"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이, 5번과 6번 탄소 사이의 이중 결합{즉, (Z) 또는 (E) 배열에 있을 수 있는 △5 이중 결합}을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 새로운 12개 탄소의, 비분지형, 불포화 1,3-디올을 나타내고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고 C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다. 이러한 분자는 식 II에 나타낸 일반 구조를 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00010
(II)
"7-테트라데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "1,3-테트라덱-7-엔디올" 또는 동등하게 "7-테트라데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "테트라덱-7-엔-1,3-디올"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이, 7번과 8번 탄소 사이의 이중 결합{즉, (Z) 또는 (E) 배열에 있을 수 있는 △7 이중 결합}을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 새로운 14개 탄소의, 비분지형, 불포화 1,3-디올을 나타내고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고 C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다. 이러한 분자는 식 III에 나타낸 일반 구조를 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00011
(III)
"9-헥사데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "1,3-헥사덱-9-엔디올" 또는 동등하게 "9-헥사데센-1,3-디올" 또는 동등하게 "헥사덱-9-엔-1,3-디올"이라는 용어는 본원에 사용된 바와 같이, 9번과 10번 탄소 사이의 이중 결합{즉, (Z) 또는 (E) 배열에 있을 수 있는 △9 이중 결합}을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 새로운 16개 탄소의, 비분지형, 불포화 1,3-디올을 나타내고, 여기에서 키랄 중심은 C-3에 존재하고 C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다. 이러한 분자는 식 IV에 나타낸 일반 구조를 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00012
(IV)
본원에 사용된 바와 같이 "폴리올"이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기를 갖는 화합물, 전형적으로는 지방 알코올을 나타낸다. 따라서, 본원에 언급된 바와 같이, 폴리올은 2개의 히드록시기, 3개의 히드록시기, 4개의 히드록시기 등을 가질 수 있다. 일반적으로 2개의 히드록시기를 갖는 "폴리올"은 본원에서 "디올"로 지칭되고, 3개의 히드록시기를 갖는 "폴리올"은 본원에서 "트리올"로 지칭되며, 4개의 히드록시기를 갖는 "폴리올"은 본원에서 "테트롤"로 지칭되는 등이다.
"히드록시기", "히드록실기", 및 "알코올기"라는 표현은 본원에서 교환 가능하게 사용되고 하나의 수소 원자에 공유 결합된 하나의 산소 원자를 함유하는 화학 작용기(-OH)를 나타낸다.
"효소 분류(EC) 번호"라는 용어는 특정 폴리펩티드 서열 또는 효소를 표시하는 번호를 나타낸다. EC 번호는 이들이 촉매화하는 반응에 따라 효소를 분류한다. EC 번호는 국제 생화학 분자 생물학 연합(IUBMB)의 명명 위원회에 의해 확립되었고, 그 설명은 월드 와이드 웹 상의 IUBMB 효소 명명 웹사이트 상에서 이용 가능하다.
본원에 사용된 바와 같이, 생성물(예를 들어, 5-도데센-1,3-디올)에 관하여 "단리된"이라는 용어는 세포 성분, 세포 배양 배지, 또는 화학적 또는 합성 전구 물질로부터 분리된 생성물을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "정제하다", "정제된" 또는 "정제"라는 용어는, 예를 들어, 단리 또는 분리에 의해 그 환경으로부터 분자를 제거 또는 단리하는 것을 의미한다. "실질적으로 정제된" 분자는, 이들이 결합된 다른 성분으로부터 적어도 약 60% 유리(예를 들어, 적어도 약 65% 유리, 적어도 약 70% 유리, 적어도 약 75% 유리, 적어도 약 80% 유리, 적어도 약 85% 유리, 적어도 약 90% 유리, 적어도 약 95% 유리, 적어도 약 97% 유리, 적어도 약 98% 유리, 적어도 약 99% 유리)된다. 본원에 사용된 바와 같이, 이들 용어는 샘플로부터 오염 물질을 제거하는 것을 또한 나타낸다. 예를 들어, 오염 물질의 제거는 샘플에서 지방 디올의 백분율을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 재조합 숙주 세포에서 1,3-디올이 생성되는 경우, 숙주 세포 단백질을 제거하여 1,3-디올이 정제될 수 있다. 정제 후, 샘플 중의 1,3-디올의 백분율이 증가된다. "정제하다", "정제된", 및 "정제"라는 용어는 절대 순도를 요구하지 않는 상대 용어이다. 따라서, 예를 들어, 1,3-디올이 재조합 숙주 세포에서 생성되는 경우, 정제된 1,3-디올은 다른 세포 성분(예를 들어, 핵산, 폴리펩티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 탄화수소)으로부터 실질적으로 분리된 1,3-디올이다.
I. 1,3-지방-디올 화합물 및 그 유도체
A. 일반 방법
이 개시내용은 재조합 유전학 분야에서 일상적인 기술을 사용한다. 분자 생물학 및 유전학에서 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press 4th edition (Cold Spring Harbor, N.Y. 2012); Current Protocols in Molecular Biology Volumes 1-3, John Wiley & Sons, Inc. (1994-1998). 이 개시내용은 또한 생화학 분야의 일상적인 기술을 사용한다. 생화학의 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Lehninger Principles of Biochemistry sixth edition, David L. Nelson and Michael M. Cox eds. W.H. Freeman (2012). 이 개시내용은 또한 산업 발효의 일상적인 기술을 이용한다. 발효의 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Principles of Fermentation Technology, 3rd Edition by Peter F. Stanbury, Allan Whitaker and Stephen J. Hall. Butterworth-Heinemann (2016); Fermentation Microbiology and Biotechnology, 2nd Edition, E. M. T. El-Mansi, C. F. A. Bryce, Arnold L. Demain and A.R. Allman eds. CRC Press (2007). 이 개시내용은 또한 유기 화학 분야의 일상적인 기술을 이용한다. 유기 화학의 일반적인 방법과 용어를 개시하는 기본 텍스트는, 예를 들어, 다음을 포함한다: Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques, Stephane Caron ed., John Wiley and Sons Inc. (2011); The Synthetic Organic Chemist's Companion, Michael C. Pirrung, John Wiley and Sons Inc. (2007); Organic Chemistry, 9th Edition - Francis Carey and Robert Giuliano, McGraw Hill (2013).
B. 1,3-지방-디올 및 그 유도체
앞에서 논의된 바와 같이, 1,3-지방-디올은 특히 유용한 분자이다. 유도체를 형성하기 위한 반응에 대해 2개의 히드록실 작용기를 제공하는 것 외에, 1,3-지방-디올의 3-히드록시 부분은 제3 탄소(C-3)에 키랄 중심을 형성하고, 이는 1,3-지방-디올을 의약품, 기능성 식품(nutraceutical), 살충제, 제초제, 향미제, 착향제, 용매, 생리활성 화합물 등과 같은 키랄성 중요 화합물을 생성하기 위한 신톤으로서 유용하게 만든다.
히드록실기의 작용기성(functionality) 외에, 1,3-지방 디올의 탄소 사슬의 구조의 변화는, 개선된 방식으로 오랜 문제점을 해결하기 위해 사용될 수 있고/있거나 새로운 용도를 모두 발견할 수 있는 추가 화학 작용 및/또는 잠재적으로 새로운 특성을 분자에 제공한다. 예를 들어, 불포화 지방 알코올은 화학 반응에 이용할 수 있는 이중 결합의 형태로 추가 작용기를 갖는다.
불포화 지방 알코올은, 이중 결합의 존재가 분자에 다수의 유리한 특성을 제공하기 때문에 특히 가치가 있다. 예를 들어, 이들의 포화된 대응물과 비교하여, 불포화 지방 알코올은 더 낮은 융점, 더 높은 수중 용해도를 갖고, C=C 이중 결합에 작용기를 도입할 가능성을 제공한다 {Egan, R., et al., (1984) Journal of the American Oil Chemists' Society, Vol. 61(2): 324-329}. 따라서, 불포화 지방 알코올은 화학 산업의 상당히 많은 제품을 위한 중요한 중간체이다 (예를 들어, U. Ploog et al. in Seifen-Ole-Fette-Wachse 109, 225(1983) 참고).
예시적인 실시예에서, 본 개시내용은 신규한 불포화, 비분지형 1,3-지방-디올을 제공한다. 하나의 예시적인 실시예에서, 신규한 불포화, 비분지형 1,3-지방-디올은 계통명: 5-도데센-1,3-디올 또는 도덱-5-엔-1,3-디올을 갖는다. 일부 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올의 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 5-도데센-1,3-디올은 일반 구조식 II를 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00013
(II)
식 II에서, 키랄 C-3 탄소는 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
다른 예시적인 실시예에서, 신규한 불포화, 비분지형 1,3-지방-디올은 계통명: 7-헥사데센-1,3-디올 또는 헥사덱-7-엔-1,3-디올을 갖는다. 일부 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 7-헥사데센-1,3-디올은 일반 구조식(III)을 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00014
(III)
식 III에서, 키랄 C-3 탄소는 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
다른 예시적인 실시예에서, 신규한 불포화, 비분지형 1,3-지방-디올은 계통명: 9-헥사데센-1,3-디올 또는 헥사덱-9-엔-1,3-디올을 갖는다. 일부 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (Z) 배열에 있다. 다른 예시적인 실시예에서, 이중 결합은 (E) 배열에 있다. 9-헥사데센-1,3-디올은 일반 구조식(IV)을 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00015
(IV)
식 IV에서, 키랄 C-3 탄소는 (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
1. 물리적 특성 1,3-지방-디올
본원에 개시된 모든 1,3-지방-디올은 2개의 알코올기, 및 C-3 탄소에서 키랄 중심을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은 또한 이중 결합을 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올은 다수의 화학 반응을 거쳐서 매우 다양한 분자를 형성할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 임의의 1,3-지방 디올의 값 이외에, 예를 들어, 계면 활성제로서 자체 존재할 수 있다. 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방 디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은 무한히 많은 독특하고 유용한 유도체 분자를위한 빌딩 블록(building block)으로 작용한다.
a. 이중 결합
본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은 이중 결합을 포함한다. 1,3-지방-디올이 산출 및/또는 가공되는 방법(본원 아래 참고)에 따라, 이중 결합은 (Z) 또는 (E)일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은, 예를 들어, 중합, 알킬화, 복분해(metathesis) 등을 포함하는 이중 결합을 수반하는 화학 반응에 참여할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합을 이용하는 화학 반응은 이 기술분야에 알려져 있다 (예를 들어, 상기 Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques, Stephane Caron ed. 참고).
따라서, 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 탄소-탄소 이중 결합이 첨가 반응에 참여한다. 예시적인 첨가 반응은, 예를 들어, 할로겐화, 수소화, 수화, 에폭실화, 라디칼 중합, 히드록실화 등을 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 탄소-탄소 이중 결합은 수소화 반응에 참여하여, 상응하는 알칸을 형성한다. 다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 탄소-탄소 이중 결합은 이중 결합을 가로 질러 물을 첨가하는 수화 반응에 참여하여, 폴리올을 산출한다.
다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 탄소-탄소 이중 결합은 중합 반응에 참여하여 산업상 가치가 높은 중합체, 예를 들어, 독특한 플라스틱을 산출한다.
b. 히드록실기
본원에 개시된 모든 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등은 모두 화학 반응에 이용 가능한 2개의 히드록실 작용기를 포함한다.
이 기술분야에 일반적으로 알려진 바와 같이, 디올의 화학은 알코올의 화학과 매우 동일하다(예를 들어, 상기 Organic Chemistry ninth edition Francis Carey and Robert Giuliano (2013) 참고). 따라서, -OH 결합의 극성 성질 때문에, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등은 다른 1,3-지방-디올 분자 또는 다른 수소 결합 시스템(예를 들어, 물)과 용이하게 수소 결합을 형성한다. 따라서, 1,3-지방-디올은 일반적으로 유사 알칸과 비교하여 비교적 높은 용융점과 비등점을 갖고 수성 매질에서 비교적 높은 용해도를 갖는다.
히드록실 작용기는 히드록실기의 특징적인 매우 많은 화학 반응에 참여할 수 있다. 따라서, 하나의 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 히드록실이 이탈기로 작용하거나 또는 -OH 또는 -O-가 친핵체(예를 들어, 할로겐화물로 치환)로 작용하는, 친핵성 치환 반응에 참여한다.
다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 히드록실기가 친핵체로 작용하여 알데히드 또는 케톤과 아세탈을 형성하는 친핵성 첨가 반응에 참여한다. 예시적인 친핵성 첨가 반응은, 예를 들어, 글리코실화 반응을 포함하고, 이는 본원의 아래에서 보다 상세히 논의된다.
또 다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 히드록실기가 친핵체로 작용하여 카르복시산 및 카르복시산 유도체와 에스테르를 형성하는 친핵성 아실 치환 반응, 예를 들어, 지방산과 5-도데센-1,3-디올의 친핵성 아실 치환(예를 들어, 지방 에스테르를 형성하기 위한)에 참여한다.
또 다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 히드록실기가 물로서 제거되고 탄소 이중 결합(알켄)이 형성되는 제거 반응에 참여한다.
또 다른 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 히드록실기가 카르보닐기(C=O)로 변환되어 카르보닐 화합물을 생성하는 산화 반응에 참여한다. 산화 반응에서, 생성된 카르보닐 화합물은 사용된 산화제에 따라 알데히드, 케톤, 또는 카르복시산일 수 있다(예를 들어, 상기 Organic Chemistry 9th Edition, Francis Carey and Robert Giuliano (2013) 참고).
따라서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는, 개시된 1,3-지방-디올에 대해 매우 다양한 반응을 가능하게 한다. 이것은 다시 독특하고 유용한 특성을 갖는 많은 유도체의 가능성을 제공한다. 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 일부 예시적인 히드록실 유도체는 아래에서 논의된다.
c. 키랄성
예를 들어, 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같이, C-3 탄소에 키랄 중심을 갖는 키랄성 분자는, 입체 화학에 의해 영향을 받는 화합물, 예를 들어, 의약품, 기능성 식품 등을 합성하기 위한 빌딩 블록이다. 키랄 약물의 대부분의 이성질체는, 예를 들어, 약리학, 독성학, 약물 동력학, 생체 인식, 물질 대사 등과 같은 생물학적 활성의 뚜렷한 차이를 나타내기 때문에, 키랄성은 예를 들어, 약물 설계에서, 고려할 중요한 특성이다. 실제로, 적합한 거울상 이성질체를 선택하는 것은 분자의 생물학적 특성에 깊은 영향을 미칠 수 있다.
2. 비이온성 계면 활성제
일부 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등의 히드록실 작용기는 비이온성 계면 활성제를 제조하는 데 사용된다.
i. 글리코실화 유도체
예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 히드록실 부분은 당과 반응하여 알킬 폴리글리코시드를 제공하는 데 사용할 수 있다. 알킬 폴리글리코시드는 당 및 지방 알코올로부터 유도된 비이온성 계면 활성제의 종류이고, 이 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Alkyl Polyglycosides: Technology, Properties, Applications, Karlheinz Hill; Wolfgang von Rybinski; Gerhard Stoll, eds. Wiley (2008); Novel Surfactants: Preparation Applications And Biodegradability, Surfactant Science Series. Volume 114 Second Edition, Krister Holmberg ed. Marcel Dekker: New York and Basel, Switzerland. 2003 참고). 따라서, 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은, 예를 들어, 자일로오스, 갈락토오스, 만노오스, 글루코오스 등과 반응되어 새롭고 유용한 특성을 갖는 알킬 폴리글리코시드를 형성한다.
글루코오스로부터 유도된 경우, 알킬 폴리글리코시드는 알킬 폴리글루코시드로 불린다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올, 9-헥사데센-1,3-디올 등은 글루코오스와 반응하여 알킬 폴리글루코시드를 형성한다. 알킬 폴리글루코시드는 이 기술분야에 알려져 있다 (예를 들어, Nonionic Surfactants: Alkyl Polyglucosides. Surfactant Science Series. Volume 91 Dieter Balzer and Harald Luders, eds. Marcel Dekker: New York and Basel, Switzerland. 2000; Rather and Mishra: β-Glycosidases: An alternative enzyme based method for synthesis of alkyl-glycosides. Sustainable Chemical Processes 2013 1:7 참고).
알킬 폴리글리코시드는 이 기술분야에 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 글리코실화 분자의 제조에 적합한 예시적인 방법은, 예를 들어, 다음을 포함한다: U.S. Pat. No. 5,449,763, U.S. Pat. No. 3,547,828, U.S. Pat. No. 3,839,318; Boge, K., Tietze, L. "Synthesis of alkyl polyglycosides: Effect of catalyst-type on reaction rate and product composition" Eur. J. Lipid Sci. Tech. (1998) 100, 38-41; Rybinski, W., Hill, K. "Alkyl Polyglycosides - Properties and Applications of a new Class of Surfactants" Angew. Chem. Int. Ed. (1998) 37(10), 1328-1345; "Handbook of Chemical Glycosylation: Advances in Stereoselectivity and Therapeutic Relevance" Ed. A. V. Demchenko, John Wiley & Sons, Apr 9, 2008; Luley-Goedl, C. et al. Carbohydrate Research (2010) 345, 1736-1740; Rather, M.Y., Mishra, S. (2013) supra; Ojha, S. et al. "Synthesis of hexyl α-glucoside and α-polyglucosdies by a novel Microbacterium isolate" Appl. Microbiol. Biotechnol. (2013) 97, 5293-5301; Wooten, J. "Glycosylation of Amino Acids and Efficient Synthesis of Glycosphingolipids" Thesis, Georgia State University, 2015).
따라서, 예시적인 실시예에서, 본 개시내용은 식 V 및/또는 화학식 VI에 따른 일반식을 갖는 알킬 폴리글리코시드를 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00016
(V)
식 V에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14에서 선택되는 정수이고, 이중 결합은 (Z) 또는 (E) 배열에 있을 수 있으며, C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
또한, 식(V)에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 단당류의 아노머 탄소에 결합된 단당류, 이당류의 아노머 탄소에 결합된 이당류, 아노머 탄소에 결합된 삼당류, 또는 아노머 탄소에서 결합된 다당류이다. 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 양쪽이 모두 H일 수는 없다. 다른 예시적인 실시예에서는, R1 및 R2 모두 H가 아니다.
예시적인 실시예에서, 단당류는 오탄당(pentose sugar) 및 육탄당(hexose sugar)으로부터 선택된다. 일부 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스 또는 탈로스로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 오탄당, 육탄당 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 일부 예시적인 실시예에서, 육탄당은 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 일부 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 상이한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, R1 및 R2는 동일한 단당류이다.
예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 육탄당을 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다.
Figure 112022045017319-pat00017
(VI)
식(Ⅵ)에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18에서 선택되는 정수이고, C-3 탄소는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체일 수 있다.
또한, 식(VI)에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 단당류의 아노머 탄소에 결합된 단당류, 이당류의 아노머 탄소에 결합된 이당류, 아노머 탄소에 결합된 삼당류, 또는 아노머 탄소에서 결합된 다당류이다. 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 양쪽이 모두 H일 수는 없다. 다른 예시적인 실시예에서는, R3 및 R4 모두 H가 아니다.
예시적인 실시예에서, 단당류는 오탄당 및 육탄당으로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 오탄당, 육탄당 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 일부 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 상이한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 동일한 단당류이다.
예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다.
본원에서 본 발명의 기술의 임의의 화합물에 적용되는 "아노머 탄소"라는 용어는 이 기술분야의 당업자에 의해 잘 이해되고, 당류의 아노머 탄소에서 부착의 예는 아래 글루코실화 변이체에 의해 예시된다:
Figure 112022045017319-pat00018
당류(여기에서는 단당류)의 아노머 탄소는 열린 화살표로 표시된다. 유사하게, 글루코오스 이당류는 다음 2개의 도식(scheme)에서 예시된 것들을 포함한다:
도식 1: 비-당(non-sugar) 사슬에 α-글리코시드 결합을 갖는 α(1→4) 이당류(α-말토오스)
Figure 112022045017319-pat00019
도식 2: 비-당 사슬에 α-글리코시드 결합을 갖는 α(1→6) 이당류(α-이소말토오스)
Figure 112022045017319-pat00020
도식 1 및 2에 의해 예시된 바와 같이, 예를 들어, R1이 이당류 말토오스 또는 이소말토오스의 "아노머 탄소에 결합되어 있다"고 나타내는 경우, 이것은, 파선 화살표로 나타낸 바와 같이, 이당류, 삼당류, 및 다당류에 대해 당류 사이의 결합(이하, "글리코시드 결합")에 관여된 아노머 탄소(들)가 아닌, 상기 열린 화살표에 의해 나타낸 바와 같이, 예를 들어, 식 IA, IB, II, III, IV의 화합물과의 이러한 결합 형성에 민감한 유리 히드록실기를 함유하는 유리 이당류의 아노머 탄소를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 이것은 삼당류 및 다당류에 관하여 "아노머 탄소에 결합된"의 의미에 적용된다. 따라서, 본원의 임의의 실시예에서, R1, R2, R3, 및/또는 R4가 단당류, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류인 경우, R1, R2, R3, 및/또는 R4는 α-글리코시드 결합 또는 β-글리코시드 결합을 통해 결합될 수 있다. 또한, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 α-글리코시드 결합, β-글리코시드 결합, 또는 (삼당류 및/또는 다당류를 위한) 이들의 혼합물을 포함하는 당류일 수 있다.
예시적인 실시예에서, 단당류는 오탄당 및 육탄당으로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 오탄당, 육탄당 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 일부 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 상이한 단당류이다. 다른 예시적인 실시예에서, R3 및 R4는 동일한 단당류이다.
예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 당을 포함한다.
따라서, 본원의 임의의 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 오탄당, 육탄당, 또는 (R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 상이한 단당류 및/또는 임의의 하나 이상의 이당류, 삼당류, 또는 다당류인 경우) 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 실시예의 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 (R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 상이한 단당류 및/또는 임의의 하나 이상의 이당류, 삼당류, 또는 다당류인 경우) 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 본원의 임의의 실시예에서, 단당류, 이당류, 삼당류, 또는 다당류는 푸라노오스 당, 피라노오스 당, 또는 (R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 상이한 단당류 및/또는 임의의 하나 이상의 이당류, 삼당류, 또는 다당류인 경우) 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 실시예에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는
Figure 112022045017319-pat00021
일 수 있고,
R5가 각각의 경우에 독립적으로 H 또는
Figure 112022045017319-pat00022
인 경우, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 정수이고, s는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 본원의 임의의 실시예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이오도오스, 갈락토오스, 탈로스, 또는 (R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 임의의 둘 이상이 상이한 단당류 및/또는 임의의 하나 이상의 이당류, 삼당류, 또는 다당류인 경우) 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원의 임의의 실시예에서, R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5가 상기 나타낸 바와 같은 단당류, 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류인 경우, R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5는 α-글리코시드 결합 또는 β-글리코시드 결합을 통해 결합될 수 있다. 또한, 상기 구조식에 나타낸 R1, R2, R3, R4, 및/또는 R5의 이당류, 삼당류, 및/또는 다당류는 α-글리코시드 결합, β-글리코시드 결합, 또는 (삼당류 및/또는 다당류를 위한) 이들의 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 당류일 수 있다.
a. 알킬폴리글루코시드를 포함하는 조성물
알킬 폴리글리코시드는 많은 산업용 약품 및 공정에 유리하게 혼입될 수 있는 특히 유용한 분자이다. 실제로, 알킬 폴리글리코시드는, 예를 들어, 화장품 및 식품에서 유화제, 연화제, 및 증점제로서, 농업용 제제, 예를 들어, 표적(예를 들어, 잎의 밀납 표면)에 활성 성분을 전달하기 위한 살충제 제제에서, 산업용 용매에서, 오일 회수를 향상시키기 위해 오일 및 가스 산업에서, 가소제로서, 계면 활성제 및 세제로서, 및 계면 활성제 및 세제 등의 생산에서 용도를 발견한다.
알킬 폴리글리코시드 계면 활성제는 피부 과학적 특성, 표준 제품과의 상용 성뿐만 아니라, 유리한 환경 프로파일에 관하여 다른 계면 활성제에 비해 이점을 갖고 있다는 점에서 특히 가치가 있다. 따라서, 이들은 다양한 가정 및 산업상 응용, 예를 들어, 약학에서, 수성 매질에 소수성 약물을 용해시키기 위해, 경구 및 경피 약물 전달을 위한 에멀션 또는 계면 활성제 자체 조립 비히클의 성분으로서, 반고체 전달 시스템에서 가소제로서, 약물 흡수 및 침투를 개선하기 위한 약품으로서, 널리 사용된다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 알킬 폴리글리코시드는, 예를 들어, 감소된 독성학적 프로파일을 갖는 다른 계면 활성제 및 가용화제보다 피부에 덜 자극적인 생체 기반 성분으로서 개인 위생 제품에 혼입된다.
따라서, 예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 화장용으로 허용되는 담체를 포함하는 개인 위생 조성물이 제공된다.
개인 위생 제품은 이 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 다음을 참고한다: Surfactants in Personal Care Products and Decorative Cosmetics, Third Edition, Linda D. Rhein, Mitchell Schlossman, Anthony O'Lenick, P. Somasundaran, eds. CRC Press (2006). 하나의 예시적인 실시예에서, 개인 위생 제품은 스킨 케어 조성물이다. 스킨 케어 조성물은 이 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 다음을 참고한다: Cosmetic Formulation of Skin Care Products, Zoe Diana Draelos, Lauren A. Thaman, eds. CRC Press (2005).
예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물에서 화장용으로 허용되는 담체는 물, 연화제, 지방산, 지방 알코올, 증점제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 약 40 중량 퍼센트(중량%) 내지 약 96 중량%인 농도의 물을 포함한다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 실리콘 오일, 천연 또는 합성 에스테르, 탄화수소, 알코올, 지방산 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 연화제를 포함한다. 일부 예시적인 실시예에서, 연화제는 개인 위생 조성물 중 약 0.1 중량% 내지 약 60 중량%인 농도로 존재한다. 다른 예시적인 실시예에서, 연화제는 약 30 중량% 내지 약 50 중량%인 농도로 존재한다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 실리콘 오일을 포함한다. 실리콘 오일은 휘발성 및 비휘발성으로 종류로 나누어질 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "휘발성"이라는 용어는 주위 온도에서 측정 가능한 증기압을 갖는 이들 재료를 나타낸다. 휘발성 실리콘 오일은 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 규소 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 규소 원자를 함유하는 고리형 폴리디메틸실록산(시클로메티콘) 또는 선형 폴리디메틸실록산으로부터 선택된다. 비휘발성 실리콘 오일은 폴리알킬 실록산, 폴리알킬아릴 실록산, 및 폴리에테르 실록산 공중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 비휘발성 폴리알킬 실록산은, 예를 들어, 25℃에서 약 5 × 10-6 m2/s 내지 약 0.1 m2/s, 바람직하게는 25℃에서 약 1 × 10-5 m2/s 내지 약 4 × 10-4 m2/s의 점도를 갖는 폴리디메틸 실록산을 포함한다. 다른 종류의 비휘발성 실리콘은, DimethiconeNinyl Dimethicone Crosspolymer(Dow Corning 9040, General Electric SFE 839, 및 Shin-Etsu KSG-18로서 입수 가능한)와 같은 유화 및 비유화 실리콘 엘라스토머이다. Silwax WS-L(디메티콘 코폴리올 라우레이트)와 같은 실리콘 왁스는 또한 본원에 기재된 개인 위생 조성물의 실시예 중 어느 하나에 포함될 수 있다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 에스테르 연화제를 포함한다. 다른 예시적인 실시예에서, 에스테르 연화제는 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 알킬 에스테르이다. 예시적인 실시예에서, 알킬 에스테르는 베헤닐 네오펜타노에이트, 이소노닐 이소나노노에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 옥틸 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 요소이다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 에톡실화 포화 지방 알코올의 에테르-에스테르(지방산 에스테르와 같은)를 포함한다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 다가 알코올 에스테르를 포함하고, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 모노 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(200-6000) 모노- 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡실화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방 에스테르, 에톡실화 글리세릴 모노-스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 만족스러운 다가 알코올 에스테르이다. 다른 예시적인 실시예에서, 다가 알코올 에스테르는 C1-C30 알코올의 펜타에리트리톨, 트리메틸올프로판 및 네오펜틸 글리콜 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 밀랍, 경랍(spermaceti wax) 및 트리베헤닌 왁스(tribehenin wax)와 같은 왁스 에스테르(waxester)를 포함한다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은, 예를 들어, 수크로오스 폴리베헤네이트 및 수크로오스 폴리코튼시데이트(sucrose polycottonseedate)와 같은, 지방산의 당 에스테르를 포함한다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 천연 에스테르 연화제를 포함한다. 천연 에스테르 연화제는 주로 모노, 디- 및 트리-글리세리드를 기초로 한다. 대표적인 예는, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 면실유, 보리지 오일(borage oil), 보리지씨 오일, 달맞이꽃 오일(primrose oil), 피마자 및 수소화된 피마자 오일, 쌀겨 오일, 콩 기름, 올리브 오일, 홍화 오일, 시어 버터, 호호바 오일 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 동물 유래 연화제는, 예를 들어, 라놀린 오일 및 라놀린 유도체를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 천연 에스테르의 양은 개인 위생 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량% 범위인 농도로 존재한다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 탄화수소를 포함한다. 적합한 화장용으로 허용 가능한 담체인 탄화수소는, 예를 들어, 바셀린(petrolatum), 광유(mineral oil), C8-C30 n-알칸, C8-C30 n-알켄, C11-C13 이소파라핀, 폴리부텐, 및 특히 이소헥사데칸(Presperse Inc.로부터 Permethyl 101A로서 상업적으로 입수 가능한)을 포함한다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 지방산을 포함한다. 일반적으로, 6 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산이 화장용으로 허용되는 담체로 제공된다. 일부 예시적인 실시예에서, 10 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방산이 화장용으로 허용되는 담체로 제공된다. 다른 예시적인 실시예에서, 8 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 지방산이 화장용으로 허용되는 담체로 제공된다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 6 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 지방산이 화장용으로 허용되는 담체로 제공된다.
일부 예시적인 1-30 탄소 지방산은 펠라르곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 히드록시스테아르산 및 베헨산, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 10 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올은 화장용으로 허용되는 담체의 다른 유용한 카테고리이다. 이 카테고리의 예시는 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물이다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 증점제를 포함한다. 예시적인 증점제는 가교된 아크릴레이트(예를 들어, Carbopol 982®), 소수성으로 개질 된 아크릴레이트(예를 들어, Carbopol 1382®), 폴리 아크릴 아미드(예를 들어, Sepigel 305®), 아크릴로일메틸프로판 설폰산/염 중합체 및 공중합체(예를 들어, Aristoflex HMB® 및 AVC®), 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함한다. 유용한 셀룰로오스 유도체 중에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메토셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물이 있다. 천연 검은 구아, 잔탄, 균핵(sclerotium), 카라기난, 펙틴, 및 이들 중 임의의 둘 이상의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 무기물은 증점제, 특히 벤토나이트 및 헥토라이트와 같은 점토, 흄드 실리카, 활석, 탄산 칼슘 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum®)와 같은 규산염뿐만 아니라, 이들 유기물 중 임의의 둘 이상의 조합물로 또한 사용될 수 있다. 임의의 둘 이상의 증점제의 조합물은 또한 본 기술의 개인 위생 조성물에 유용하다. 증점제의 양은 개인 위생 조성물의 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 최적으로는 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%일 수 있다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 습윤제(humectant)를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 다가 알코올 유형의 습윤제는 화장용으로 허용되는 담체로서 사용된다. 예시적인 다가 알코올은, 예를 들어, 글리세롤, 폴리알킬렌 글리콜(더 바람직하게는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 유도체를 포함하는, 알킬렌 폴리올 및 그 유도체), 소르비톨, 히드록시프로필 소르비톨, 헥실렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 이소프렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에톡실화 글리세롤, 프로폭실화 글리세롤, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예시적인 실시예에서, 습윤제의 양은 개인 위생 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 농도로 존재한다. 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물에 존재하는 습윤제의 양은 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%이다. 일부 예시적인 실시예에서, 습윤제가 포함되는 경우, 습윤제는 개인 위생 조성물의 약 1 중량% 내지 15 중량%의 양으로 포함된다.
일부 예시적인 실시예에서, 피부 보습제는 화장용으로 허용되는 담체로서 포함된다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 히알루론산 및/또는 그것의 전구물질 N-아세틸 글루코사민은 화장용으로 허용되는 담체로서 포함된다. 일부 예시적인 실시예에서, N-아세틸 글루코사민은 상어 연골 또는 표고 버섯에서 유도되고, Maypro Industries, Inc(뉴욕)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 다른 예시적인 실시예에서, 피부 보습제는 화장용으로 허용되는 담체로서 포함되고 히드록시프로필 트리(C1-C3 알킬)암모늄염이다. 일부 예시적인 실시예에서, 히드록시프로필 트리(C1-C3 알킬)암모늄염은, 예를 들어, 클로로히드록시프로필 트리(C1-C3 알킬)암모늄염의 가수 분해로부터, 합성 절차로부터 수득된다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 보습제는, 특히 전술한 암모늄염과 함께 사용시, 예를 들어, 히드록시메틸 우레아, 히드록시에틸 우레아, 히드록시프로필 우레아; 비스(히드록시메틸) 우레아; 비스(히드록시에틸) 우레아; 비스(히드록시프로필) 우레아; N,N'-디히드록시메틸 우레아; N,N'-디-히드록시에틸 우레아; N,N'-디-히드록시프로필 우레아; N,N,N'-트리-히드록시에틸 우레아; 테트라(히드록시메틸) 우레아; 테트라(히드록시에틸) 우레아; 테트라(히드록시프로필) 우레아; N-메틸-N'-히드록시에틸 우레아, N-에틸-N'-히드록시에틸 우레아, N-히드록시프로필-N'-히드록시에틸 우레아, N,N'-디메틸-N-히드록시에틸 우레아와 같은 치환된 우레아를 포함한다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 약 4 내지 약 8의 pH를 갖는다. 일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물의 pH는 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 또는 이들 값 중 임의의 두 개를 포함하고 그 사이에 있는 임의의 범위이다. 하나의 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6이다.
다른 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 무기 자외선 차단제(inorganic sunscreen)를 포함한다. 하나의 예시적인 실시예에서, 무기 자외선 차단제의 양은 개인 위생 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%인 농도로 존재한다. 무기 자외선 차단제는 이 기술분야에 잘 알려져 있고, 산화 아연, 산화철, 실리카(예를 들어, 흄드 실리카), 및 이산화 티타늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 예시적인 실시예에서, 개인 위생 조성물은 화장용 이득 성분을 포함한다. 예시적인 화장용 이득 성분은, 피부 미백 성분, 레티노이드, 약초 추출물, 항진균제, 레스베라트롤(resveratrol), 알파-리포산, 엘라그 산(ellagic acid), 키네틴, 레티녹시트리메틸실란, 세라마이드, 슈도세라마이드, 착색제, 불투명화제(opacifier), 연마제, 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
ii. 에톡실화 유도체
예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올의 히드록실 부분은 신규한 알코올 에톡실레이트, 에톡시 설페이트, 프로폭실레이트 및 부톡실레이트, 지방 알코올 폴리글리콜에테르 등을 제조하기 위해 에톡실화에 이용 가능하다. 알코올 에톡실레이트는 이 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,223,163호; Surfactants. In Elvers, Barbara, et al. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim, GER: Wiley-VCH 참고).
지방 알코올 에톡실레이트는 기술 규모로 제조될 첫 번째 비이온성 계면 활성제였다. 이들은 화장품 및 예를 들어, 세제, 클렌제 등과 같은 다른 상업용 제품에 널리 사용된다.
3. 폴리우레탄
일부 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올의 히드록실 작용기는 폴리우레탄을 제조하는 데 사용된다.
5-도데센-1,3-디올의 이중 결합은, 예를 들어, 식 VII에 도시된 바와 같이, 에폭시화(epoxidation)를 위한 자리로 작용한다.
Figure 112022045017319-pat00023
(VII)
이 기술분야에 알려진 바와 같이, 표준 에폭시화 화학은 과산화수소를 사용하는 30℃~80℃ 사이의 열과, Jacobsen 촉매 또는 TS-1 제올라이트 촉매 종류의 촉매를 필요로 한다.
예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올의 알코올기는, 이 기술분야에 알려진 바와 같고{예를 들어, 상기 Practical Synthetic Organic Chemistry, Stephane Caron ed. (2011); 상기 Organic Chemistry, 9th Edition, Carey and Giuliano (2013) 참고}, 예를 들어, 식 VIII에 도시된 바와 같이, 아세틸기와 같은 기의 화학 작용(group chemistry)을 보호함으로써 에폭시 고리에서 그 자체를 반응시키는 것이 방지된다.
Figure 112022045017319-pat00024
(VIII)
예시적인 실시예에서, 이 기술분야에 알려진 방법을 사용하여, 유도체화된 5-도데센-1,3-디올 상의 에폭시 고리를 고리 개방하기 위해 물이 사용되어, 예를 들어, 식 IX에 도시된 바와 같은 테트라올이 생기도록 한다.
Figure 112022045017319-pat00025
(IX)
다른 예시적인 실시예에서, 이 기술분야에 알려진 방법을 사용하여, 에폭시 고리를 개방하기 위해 수소 반응물이 사용되어, 예를 들어, 식 X에 도시된 바와 같은 트리올이 생기도록 한다.
Figure 112022045017319-pat00026
(X)
예시적인 실시예에서, 도데칸-1,3,6-트리올에 수소를 이용한 선택적인 고리 개방(ring-opening)을 사용하는 것이 바람직하다. 에폭시드 화학은 광범위하고 널리 사용되며, 다른 디올, 알코올, 및 작용기화된 부분이 이 자리에서 반응할 수 있다 (Y. Li et al., Bio-based Polyols and Polyurethanes, Springer Briefs in Green Chemistry for Sustainability, DOI 10.1007/978-3-319-21539-6_2).
다른 예시적인 실시예에서, 이 기술분야에 알려진 바와 같은 일 단계의 "단일 포트(single pot)" 반응을 사용하여(예를 들어, Monteavaro LL, et al. J Am. Oil Chem. Soc. 82:365-371, 2005 참고) 5-도데센-1,3-디올 상의 알코올 기가 에폭시에서 고리를 개방하는 데 사용되고, 예를 들어, 식 XI에 도시된 것과 같은 구조가 생기게 한다.
Figure 112022045017319-pat00027
에폭시에서 고리를 개방하기 위해 5-도데센-1,3-디올 상의 알코올 기를 사용하는 것은, 원래의 5-도데센-1,3-디올보다 점도가 더 높은 분지형 폴리올을 제공한다. 점도가 큰 폴리올은, 예를 들어, 오일 탐사 및 회수, 페인트 및 코팅, 및 개인 위생과 같은 응용 분야에 유용하다.
다른 예시적인 실시예에서, 식 X의 도데칸-1,3,6-트리올을 식 VII의 에폭시드와 반응시키는 것은 식 XII의 분지형 폴리올을 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00028
(XII)
예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올로부터 제조된 폴리올은, 예를 들어, 에틸렌 산화물과의 공중합에 의해 추가 유도체화되어, 폴리에테르 폴리올을 제공한다. 생성된 폴리에테르 폴리올은 다양한 용도에서, 예를 들어, 폴리우레탄의 빌딩 블록으로서 있는 그대로 사용될 수 있다.
예시적인 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 5-도데센-1,3-디올, 관련 트리올 또는 테트라올, 또는 본원에 개시된 바와 같은 5-도데센-1,3-디올을 사용하여 제조된 관련 분지형 또는 기타 폴리올은, 표준 화학에서 이소시아네이트 화합물로 진행되어 폴리우레탄을 형성할 수 있다. 이러한 반응은 이 기술분야에 알려진 방법에 의해 자외선 또는 촉매, 예를 들어, 디부틸주석 디라우레이트 또는 비스무트 옥타노에이트와 같은 촉매에 의해 촉진될 수 있다(예를 들어, Y. Li et al., Bio-based Polyols and Polyurethanes, Springer Briefs in Green Chemistry for Sustainability, DOI 10.1007/978-3-319-21539-6_2 참고). 선형에서 방향족에 이르는 많은 상이한 이소시아네이트가 사용될 수 있고; 중합체를 제조하기 위한 기술은, 예를 들어, 이소시아네이트 기를 갖는 디올, 트리올, 또는 폴리올을 제조하는, 예비 중합체 단계를 거치거나 또는 거치지 않을 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,532,316호 참고).
예시적인 실시예에서, 카바메이트는 이소시아네이트의 합성뿐만 아니라, 디올과의 직접 변환을 위한 중간체로 사용되어 비-이소시아네이트 폴리우레탄을 제조한다(NIPUs; 예를 들어, Maisonneuve, L. et al. (2015) Chem. Rev. 115:12407-12439 참고). 비-이소시아네이트 폴리우레탄은, 건축 재료부터 의료 장치까지 이러한 다양한 용도에 사용되는 폴리우레탄의 성능과 특성이 발암성 이소시아네이트를 사용하지 않으면서 생성되도록 허용하기 때문에, 특히 아주 유용하다. 이는, 코팅 및 접착제와 같은 폴리우레탄 제품 사용시 노출될 수 있는 생산자, 상업상의 사용자, 및 심지어 일상 소비자에 대해 더욱 안전한 작업 조건을 가능하게 한다. 따라서, NIPUs의 제조에 5-도데센-1,3-디올을 사용하는 것은, 1,2-디올에 비해 향상된 반응성을 갖는 새로운 카보네이트 구조에 대한 방법을 허용하고(6-원 고리에 대해 1,3-디올 대 5-원 고리에 대해 1,2-디올), 이중 결합에 의해 제공된 가교 또는 재배열 유연성(rearrangement flexibility)과 결합되어, 새로운 비-이소시아네이트 폴리우레탄 생성물을 제공한다.
NIPUs를 제조하기 위해, 5-도데센-1,3-디올이 디올로서 사용되거나, 또는 상기 논의된 바와 같이 폴리올로 변환될 수 있고, 매우 다양한 카바메이트와의 반응에 사용될 수 있다(예를 들어, Rokocki, G, et al. Polym. Adv. Technol. 26, 707-761, 2015 참고). 5-도데센-1,3-디올에서 1,3-디올 배열은, 알코올 반응 중심에 의한 입체 장애가 적다는 점에서 1,2-디올보다 이점을 갖는다.
5-도데센-1,3-디올의 히드록실 부분은, 뒤에 일차 아민과 반응하여 신규한 "비-이소시아네이트" 폴리우레탄(NIPUs)을 제공하는 6-원 고리형 카보네이트 고리를 제조하기 위해 디메틸 카보네이트 또는 이산화탄소와의 반응에 이용할 수 있다. 카보네이트는, 이중 말단(double-ended)인 경우, 즉, 가교 또는 복분해 반응에서 그 자체와 먼저 반응하여 중합체 사슬을 계속 진행하기 위한 두 개의 끝단을 제공하는 경우, NIPUs에 대한 추가 반응에 유용하고; 이것은 카보네이트 구조가 형성되기 전 또는 후에 행하여질 수 있다. 따라서, 식 XII에서 분지형 폴리올은 또한 2-카보네이트 중합체 빌딩 블록, 예를 들어, 식 XIII로 변환될 수 있다.
Figure 112022045017319-pat00029
5-도데센-1,3-디올로부터 카보네이트 유도체, 또는 5-도데센-1,3-디올로부터 제조된 테트라올을 생성하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 촉매는, 예를 들어, 디메틸 카보네이트와 1,5,7-트리아자바이시클로[4.4.0]덱-5-엔(Mutlu et al, Green Chem., 2012); 대기압에서 탄산 세슘, 디브로모메탄, 및 CO2의 존재 하에 다양한 이미다졸륨 또는 티아졸륨 카르벤 촉매(Bobbink et al, Chem. Commun., 2016); 및 CO2의 존재 하에 2-시아노피리딘과 CeO2(Honda et al, ACS Catal., 2014)를 포함한다.
5-도데센-1,3-디올로부터 제조된 것과 같은 1,3-디올 부분으로부터의 6-원 고리형 카보네이트는, 30× 반응성 대 1,2-디올 부분으로부터의 5-원 고리형 카보네이트를 갖고, 이에 따라 사용시 바람직하다(상기 Maisonneuve et al, Chem. Rev., 2015).
예시적인 실시예에서, "이중 말단" 구조를 형성하기 위한 자체 복분해는 이 기술분야에 알려진 복분해 촉매, 예를 들어, 제1 또는 제2 세대의 Grubbs 촉매를 사용하고, 한 가지 특정 예는 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로 루테늄(II) 벤질리덴, [(PCy3)2Cl2]Ru=CHPh이다(예를 들어, 국제 출원 번호 PCT/US95/09655 참고).
내부 올레핀 부생성물을 제거하기 위해 진공 하에서 복분해 반응이 일어난다. 일부 예시적인 실시예에서, 복분해 반응은 카보네이트가 형성되기 전에 (즉, 디올 내지 테트라올) 수행되고, 식 XIV을 참고한다. 폴리올로서 식 XIV은 상기 논의된 바와 같은 용도를 갖는다.
Figure 112022045017319-pat00030
대안적으로, 카보네이트는 디올에서 먼저 생성된 다음, 이중 말단 카보네이트로 자체 복분해될 수 있다. 즉, 5-도데센-1,3-디올로부터 생성된 6-원 고리형 카보네이트 분자는 2개의 6-원 고리형 카보네이트를 갖는 분자로 자체 복분해되어, 식 XV의 분자를 제공한다. 복분해 반응은 시스 및 트랜스 이중 결합의 혼합물이 생기게 할 수 있다.
Figure 112022045017319-pat00031
일부 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올, 또는 관련된 6-원 고리형 카보네이트는 먼저 에틸렌 복분해로 반응하여, 아래 도시된 바와 같이 말단 알켄 대응물을 형성한다.
Figure 112022045017319-pat00032
(XVI)
Figure 112022045017319-pat00033
(XVII)
이어서, 식 XVI 및 식 XVII의 자체 복분해 각각은, 식 XIV 및 XV의 이중 말단 화합물을 각각 제공한다.
식 XV의 추가 반응은, 강직성을 부여하거나, 후속 중합체의 유리 전이 온도(Tg)의 증가를 조사하거나, 또는 팬던트기를 추가하기 위해, 이중 결합을 가로질러 수행될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 표준 디엘스-알더(Diels-Alder) 반응에서 식 XV을 부타디엔 및 루이스 산과 반응시켜 식 XVIII을 제공한다.
Figure 112022045017319-pat00034
4. 폴리에스테르
상기 기재된 바와 같이, 1,3-디올 구조는, 예를 들어, 유사한 사슬 길이의 1,2-디올보다 입체 장애가 적어도, 중합체 형성을 돕는다.
폴리에스테르를 형성하기 위한 화학 작용은 100년 이상 연구되었고, 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 예시적인 화학 작용은, 열과 산에 의해 촉매화된 반응; 리파아제 효소 촉매화된 중축합; 촉매로서 스칸듐 트리플레이트의 사용 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(예를 들어, Diaz, A.et al., Macromolecules 2005, 38, 1048-1050 참고).
예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올은, 예를 들어, 아디프산과 같은 이산(diacid)과 반응되어, 예를 들어, 식 XIX으로 아래 도시된 분자와 같은 "사슬이 많은(bushy)" 폴리에스테르를 형성하고, 여기에서, n은 1~1000의 정수이다.
Figure 112022045017319-pat00035
예를 들어, 알파-오메가 디올(1,2-디올)로 제조된 폴리에스테르와 비교해서, 폴리에스테르 구조의 "사슬이 많은" 특징은, 더 작은 결정도(crystallinity)와 계면 활성제의 미셀(micelle) 형성에서 향상된 성능뿐만 아니라, 다른 중합체 응용 분야에서 증가하는 소수성(lending hydrophobicity)을 가질 것이다.
5-도데센-1,3-디올의 구조는, 결정도에 영향을 미치도록 작용하고 (예를 들어, 더 작은 결정도를 촉진하는) 유리 전이 온도(Tg); 중합체 상 상호 작용; 압출 특성; 및 물, 용매, 및 복합 제제와의 용해도 및 표면 상호 작용에 영향을 미치도록 작용한다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올은 소수성을 증가시키고 가소제 효과를 제공하기 위한 첨가제로서 사용된다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올은 디올 또는 폴리올 종의 약 0.001% 내지 약 45%의 농도로 사용되어, 알려진 폴리에스테르의 구조에 영향을 준다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올은 주 단량체보다 더 낮은 백분율로 폴리부티레이트, 아디프산, 1,4-부탄디올 및 디메틸 테레프탈레이트의 공폴리에스테르(copolyester)에 혼입되어, 예를 들어, 아래 식 XX로 도시된 것과 같은 분자를 제공하고, 여기에서 m과 n은 각각 독립적으로 1 ~ 1000의 정수이다.
Figure 112022045017319-pat00036
II. (Z) -5-도데센-1,3-디올의 제조
a. 생물학적 합성을 위한 일반 경로
5-도데센-1,3-디올은 이 기술분야에 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 불포화 지방 알코올은 석유로부터 생산하기 어렵다. 오히려, 불포화 지방 알코올은 전형적으로 식물 및 동물 기원의 지방 및 오일과 같은 비석유 자원을 가공처리하여 생산된다(예를 들어, E. F. Hill, et al. (1954) Ind. Eng. Chem., 46(9): 1917-1921 참고). 이러한 공정은 번거롭고, 오염시킬 수 있으며, 전형적으로 제한된 종류의 불포화 지방 알코올 생성물만을 생산할 수 있다.
그러나, 다행히도, 5-도데센-1,3-디올을 직접 생산하기 위해 생물학적 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 5-도데센-1,3-디올은, 예를 들어, WO 2016/011430 A1 및 본원의 아래 예 1에 상세히 개시된 바와 같은 생물학적 방법을 사용하여 제조된다.
간략히, 5-도데센-1,3-디올의 제조는 재조합 숙주 세포, 예를 들어, 핵산 및 효소 기능의 이들의 상응하는 폴리펩티드를 사용하여 1,3-디올을 생산하도록 조작된 박테리아 세포에서 실행되어, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 바람직한 화합물의 생체 내 생성을 위한 효소 경로를 변형시킬 수 있다. 효소 폴리펩티드는 효소 접근 번호(Enzyme Accession Numbers)(EC 번호)에 의해 본원 아래에서 확인된다.
WO 2016/011430 A1은 1,3-디올을 생산하도록 조작된 효소 경로를 개시한다. 5-도데센-1,3-디올을 생산하기 위한 예시적인 경로는, 중간체로서 3' 히드록시 지방산(3'-OH FA) 및 3' 히드록시 지방 알데히드(3'-OH 지방 알데히드)를 거쳐 1,3-디올로 변환되는 아실 중간체(예를 들어, 아실-ACP 또는 3-히드록시 아실-ACP)를 운반하는 3' 히드록시 아실 운반체 단백질(ACP)을 사용한다. 이론에 의해 얽매이지는 않지만, 글루코오스와 같은 단순한 탄소원은 미생물 유기체(예를 들어, 대장균, 바실루스, 젖산균 등)에 의해 3'-히드록시 아실-ACP로 먼저 변환되는 것으로 믿어진다. 따라서, 일 실시예에서, 조작된 효소 경로를 개시하는 아실-ACP 또는 3'-히드록시 아실-ACP는 미생물 유기체의 자연 경로에 의해 생성된다. 예시적인 실시예에서, 3' 히드록시 아실-ACP는 티오에스테라아제(thioesterase, TE) 활성(EC 3.1.2.- 또는 EC 3.1. 2.14 또는 EC 3.1.1.5)을 갖는 효소에 의해 3'-OH FA와 같은 중간체로 변환된다. 그 다음에, 중간체 3'-OH FA는 카르복시산 환원 효소(reductase)(CAR) 활성(E.C. 1.2.99.6)을 갖는 효소에 의해 3' OH 알데히드와 같은 다른 중간체로 변환된다. 그 다음에, 알코올 탈수소 효소(dehydrogenase)(ADH) 또는 알데히드 환원 효소(AR) 활성(E.C. 1.1.1.1 또는 E.C. 1.1.1.2)을 갖는 효소는 3' OH 알데히드를 1,3-디올로 변환시킨다.
다른 실시예에서, 3' 히드록시 아실-ACP는 아실-ACP 환원 효소(AAR, E.C. 1.2.1.42) 활성을 갖는 효소에 의해 3'-OH 지방 알데히드와 같은 중간체로 변환된다. AAR에 의한 지방 알코올 및/또는 지방 알데히드의 생성은 아세틸-CoA 카르복실라아제를 코딩하는 accABCD로 불리는 유전자의 이종 발현을 통해 향상될 수 있다. 알코올 탈수소 효소(ADH) 또는 알데히드 환원 효소(AR) 활성(E.C. 1.1.1.1 또는 E.C. 1.1.1.2)을 갖는 효소는 3'-OH 알데히드를 1,3-디올과 같은 지방 디올로 변환시킬 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 생체 내에서 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올을 효율적으로 및 선택적으로 생산할 수 있는 재조합 미생물을 제공한다. 대부분의 세포는 세포 독성을 나타낼 수 있으므로 알데히드를 감소시킬 수 있는 효소를 천연적으로 생산한다는 것에 유의해야 한다. 따라서, AR 및 ADH의 이종 발현은 지방 알코올 및 디올의 생산에 필요하지 않을 수 있지만, 지방 디올이 생성되는 효율을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본원에 개시된 방법을 사용하여 포화 및 불포화 1,3-지방-디올이 생성된다. 예시적인 1,3-지방-디올은, 예를 들어, C5 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-펜탄디올); C6 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-헥산디올); C7 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-헵탄디올); C8 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-옥탄디올); C9 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-노난디올); C10 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-데칸디올); C11 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-운데칸디올); C12 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-도데칸디올, 5-도데센-1,3-디올); C13 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-트리데칸디올); C14 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-테트라데칸디올, 7-테트라데센-1,3-디올); C15 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-펜타데칸디올); C16 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-헥사데칸디올, 9-헥사데센-1,3-디올); C17 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-헵타데칸디올); C18 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-옥타데칸디올, 11-옥타데센-1,3-디올); C19 1,3 지방-디올(예를 들어, 1,3-노나데칸디올); 등을 포함한다. 대부분의 짝수 사슬 1,3-지방-디올이 본원에 개시되어 있지만, 7~21개의 탄소, 및 더 바람직하게는 5~19개의 탄소를 갖는 것과 같은 홀수 사슬 1,3-지방-디올이 또한 발견된다.
일반적으로, 예시적인 실시예에서, 상기 본원에 개시된 바와 같은 미생물을 사용하여 생성된 불포화 1,3-지방-디올은 (Z) 배열의 이중 결합을 갖는다. 그러나, 본원 아래에서 논의될 바와 같이, 불포화 1,3-지방-디올의 (Z) 이중 결합, 예를 들어, (Z)-5-도데센-1,3-디올의 이중 결합을 재배열하기 위한 방법을 이용할 수 있어서, 이중 결합은 (E) 배열로 생성된다.
1,3-지방 디올의 생물학적 합성에 관한 추가 가이드라인에 대해서, 이 기술분야의 당업자는, 예를 들어, 본원 아래의 예 1 ~ 3 및/또는 국제 특허 출원 공보 WO 2016/011430 A1을 참조할 수 있다.
b. 5-도데센-1,3-디올의 키랄성
본원에 개시된 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 3-히드록시 작용기성은 C-3에 입체 중심을 형성하여, 분자에 대한 키랄성의 지점을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이, 키랄성은, 예를 들어, 중합체 성능, 생체 활성, 약학 효능 등을 포함하는 분자 응용을 정의하는 데 유용한 분자 속성일 수 있다.
미생물에 의해 생성되는 1,3-지방-디올의 입체 이성질체는 이것이 생성되는 지방산 생합성 경로(FAS)의 선택성에 의존한다. 어떤 FAS 효소가 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 합성에 원인이 되는지를 조작함으로써, 생성된 1,3-지방-디올의 키랄성이 조절될 수 있다.
예를 들어, 예시적인 실시예에서, 천연 대장균 FAS는 불포화-1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 (R) 거울상 이성질체를 생성하는 데 이용된다. 이 실시예에서, 불포화 1,3-지방-디올의 키랄 중심은 대장균에서 FabG 유전자에 의해 부호화된 효소인 3-케토아실-ACP 환원 효소의 활성에 의해 생성된다. 3-케토아실-ACP 환원 효소의 활성은 섹션 II a에서 상기 논의된 조작된 효소 경로(들)에 그 다음에 들어갈 수 있는 (R)-3-히드록실 아실 ACP를 생성한다.
다른 예시적인 실시예에서, 베타-산화 경로는 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 (S) 거울상 이성질체를 생성하기 위해 이용된다. 이 실시예에서, 불포화 1,3-지방-디올의 (S) 거울상 이성질체는 베타-산화를 통한 지방산의 분해에서 중간체인 (S)-3-히드록시 아실 CoA의 축적을 일으킴으로써 제조된다. 그 다음에, 과량의 (S)-3-히드록시-아실 CoA는 지방 알코올 형성 폴리펩티드의 작용을 통해 불포화 1,3-지방-디올의 (S) 거울상 이성질체로 변환된다.
따라서, 예시적인 실시예에서, 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 (S) 거울상 이성질체를 제조하기 위해, 이용 가능한 유리 지방산이 먼저 아실-CoA 신타아제에 의해 아실-CoA로 변환되고, 이는 대장균(및 다른 미생물에서의 동족체)에서 FadD에 의해 촉매화되는 반응이다. 그 다음에, 생성된 아실-CoA는 지방 아실-CoA 탈수소 효소에 의해 트랜스-2-에노일-CoA로 산화되고, 이는 대장균(및 다른 미생물에서의 동족체)에서 FadE에 의해 촉매화되는 반응이다. 그 다음에, 생성된 트랜스-2-에노일-CoA는 2-트랜스-에노일-CoA 히드라타아제(hydratase)/(S)-3-히드록시-아실-CoA 디히드라타아제(dehydratase)에 의해 (S)-3-히드록시-아실-CoA로 수화되고, 이는 대장균(및 다른 미생물에서의 동족체)에서 FadB에 의해 촉매화되는 반응이다.
야생형 베타-산화 경로에서, (S)-3-히드록시-아실-CoA는 그 다음에 3-케토-아실-CoA 탈수소 효소에 의해 3-케토-아실-CoA로 추가 산화되고, 이는 대장균(및 다른 미생물에서의 동족체)에서 FadB에 의해 또한 촉매화되는 반응이다. 생성된 3-케토-아실-CoA는 3-케토아실-CoA 티올라아제(thiolase)에 의해 아실-CoA 및 아세틸-CoA로 티올화되고, 이는 대장균(및 다른 미생물에서의 동족체)에서 FadA에 의해 촉매화되는 반응이다.
하나의 예시적인 실시예에서, (S)-3-히드록시-아실-CoA의 축적은 3-케토-아실-CoA 탈수소 효소(FadB)의 탈수소 효소 활성을 선택적으로 차단하여 (S)-3-히드록시-아실-CoA가 3-케토-아실-CoA로 산화되는 것을 방지한다. 예시적인 실시예에서, FadB의 (S)-3-히드록시-아실-CoA 탈수소 효소 활성의 선택적인 차단은 대장균 FadB 유전자에서 히스티딘 450의 돌연변이에 의해 이루어진다(예를 들어, He XY and Yang SY (1996) Biochemistry 35(29):9625-9630 참고). 세포 내에 축적된 (S)-3-히드록시-아실 CoA는 그 다음으로 불포화 1,3-지방-디올의 (S) 거울상 이성질체, 예를 들어, (S)-5-도데센-1,3-디올로, 예를 들어, WO 2016/011430 A1에 개시된 것과 같은 지방 알코올 형성 폴리펩티드의 작용을 통하여 변환된다.
생성된 거울상 이성질체 배열의 결정/확인은 이 기술분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 편광 측정법과 같은 비-크로마토그래피 기술, 핵 자기 공명, 동위 원소 희석법, 열량 측정법, 및 효소 기술에 의해 이루어진다. 이러한 기술은 순수한 샘플를 필요로 하고, 거울상 이성질체의 분리가 수반되지 않는다. 정량(순수한 샘플을 필요로 하지 않는) 및 거울상 이성질체의 분리는 기체 크로마토그래피(GC) 또는 키랄성 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 키랄성 크로마토그래피에 의해 동시에 수행될 수 있다(예를 들어, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Elil and Sanuel H. Wilen, 1994, John Wiley & Sons, Inc. 참고). 생성물의 키랄 순도는 키랄 HPLC 또는 LC/MS와 같은 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 확인될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 US2008/0248539A1 및 US2013/0052699A1 참고).
c. 1,3-지방 디올의 발효 및 생산
본원에 사용된 바와 같이, 발효는 넓게는 재조합 숙주 세포에 의해 유기 재료를 표적 물질로 변환시키는 것을 나타낸다. 예를 들어, 이는 탄소원을 포함하는 배지에서 재조합 숙주 세포의 배양액을 증식시킴으로써 재조합 숙주 세포에 의해 탄소원을 1,3-지방 디올과 같은 지방산 유도체로 변환시키는 것을 포함한다. 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 표적 물질의 생산을 허용하는 조건은 숙주 세포가 1,3-지방 디올 조성물과 같은 원하는 생성물을 생산하도록 하는 임의의 조건이다. 적합한 조건은, 예를 들어, 전형적인 발효 조건을 포함한다(예를 들어, 상기 Principles of Fermentation Technology, 3rd Edition (2016); 상기 Fermentation Microbiology and Biotechnology, 2nd Edition, (2007) 참고).
발효 조건은 온도 범위, pH 수준, 폭기 수준, 공급 속도 및 배지 조성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 파라미터를 포함할 수 있다. 이러한 조건 각각은 개별적으로 또는 조합하여 숙주 세포가 자랄 수 있도록 한다. 발효는 호기성, 혐기성, 또는 이의 변형(미세 호기성과 같은)일 수 있다. 예시적인 배양 배지는 브로스(액체) 또는 겔(고체)을 포함한다. 일반적으로, 배지는 숙주 세포에 의해 직접 대사될 수 있는 탄소원(예를 들어, 재생 가능한 원료로부터 유도된 단순한 탄소원)을 포함한다. 또한, 효소는 동원(mobilization){예를 들어, 전분 또는 셀룰로오스의 발효 가능한 당으로의 해중합(depolymerization)} 및 탄소원의 후속 대사를 촉진하기 위해 배지에서 사용될 수 있다.
소규모 생산을 위해, 1,3-지방-디올을 생산하도록 조작된 숙주 세포는, 예를 들어, 약 100 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL, 500 μL, 1 mL, 5 mL, 10 mL, 15 mL, 25 mL, 50 mL, 75 mL, 100 mL, 500 mL, 1 L, 2 L, 5 L, 또는 10 L의 배치로 성장될 수 있고; 발효될 수 있으며; 특정 효소 활성{예를 들어, 티오에스테라아제(TE) 카르복시산 환원 효소(CAR), 알코올 탈수소 효소(ADH), 지방 아실 CoA/ACP 환원 효소(FAR), 아실-CoA 환원 효소(ACR), 아실 CoA 카르복실라아제(ACC) 및/또는 아실 ACP/CoA 환원 효소(AAR) 효소 활성}을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 같은, 원하는 폴리뉴클레오티드 서열을 발현하도록 유도될 수 있다. 대규모 생산을 위해, 조작된 숙주 세포는, 약 10 L, 100 L, 1000 L, 10,000 L, 100,000 L, 1,000,000 L 이상의 부피 배치를 갖는 배양액에서 성장될 수 있고; 발효될 수 있으며; 임의의 원하는 폴리뉴클레오티드 서열을 발현하도록 유도될 수 있다. 본원에 기술된 1,3-지방-디올 조성물은 재조합 숙주 세포 배양의 세포 외 환경에서 발견될 수 있고, 배양 배지로부터 용이하게 단리될 수 있다. 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 지방산 유도체 및/또는 지방 알코올은 재조합 숙주 세포에 의해 분비되거나, 세포 외 환경으로 운반되거나, 또는 재조합 숙주 세포 배양액의 세포 외 환경으로 수동 전이될 수 있다. 1,3-지방-디올 조성물은 이 기술분야에 알려진 통상적인 방법을 사용하여 재조합 숙주 세포 배양액으로부터 단리될 수 있다(예를 들어, 본원 아래의 예 2 참고).
생산 숙주 세포로서 사용하기에 적합한 예시적인 미생물은, 예를 들어, 박테리아, 시아노 박테리아, 효모, 조류, 또는 사상균 등을 포함한다. 1,3-지방 디올을 생산하기 위해, 생산 숙주 세포(또는 등등하게는, 숙주 세포)는 조작되지 않은 또는 천연의 숙주 세포에 비해 변형된 지방산 생합성 경로를 포함하도록 조작되고, 예를 들어, 섹션 II a에서 상기 논의된 바와 같이, WO 2016/011430 A1에 개시된 바와 같이 조작된다. 변형된 지방산 생합성 경로를 포함하도록 조작된 생산 숙주는 글루코오스 또는 다른 재생 가능한 공급 원료를 지방 알코올과 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올을 포함하는 지방산 유도체로 효율적으로 변환시킬 수 있다. 다양한 화합물의 생산을 위한 고밀도 발효를 위한 프로토콜 및 절차가 확립되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,372,610호; 제8,323,924호; 제8,313,934호; 제8,283,143호; 제8,268,599호; 제8,183,028호; 제8,110,670호; 제8,110,093호; 및 제8,097,439호 참고).
일부 예시적인 실시예에서, 생산 숙주 세포는 약 20 g/L 내지 약 900 g/L의 탄소원(예를 들어, 단순한 탄소원)의 초기 농도를 포함하는 배양 배지(예를 들어, 발효 배지)에서 배양된다. 다른 실시예에서, 배양 배지는 약 2 g/L 내지 약 10 g/L; 약 10 g/L 내지 약 20 g/L; 약 20 g/L 내지 약 30 g/L; 약 30 g/L 내지 약 40 g/L; 또는 약 40 g/L 내지 약 50 g/L의 탄소원의 초기 농도를 포함한다. 일부 실시예에서, 배양 배지에서 이용 가능한 탄소원의 수준은 발효 진행 중에 모니터될 수 있다. 일부 실시예에서, 방법은 배지에서 초기 탄소원의 수준이 약 0.5 g/L 미만인 경우 보충 탄소원을 배양 배지에 첨가하는 단계를 더 포함한다.
일부 예시적인 실시예에서, 배지에서 탄소원의 수준이 약 0.4 g/L 미만, 약 0.3 g/L 미만, 약 0.2 g/L 미만, 또는 약 0.1 g/L 미만일 때, 보충 탄소원이 배양 배지에 첨가된다. 일부 실시예에서, 보충 탄소원은 약 1 g/L 내지 약 25 g/L의 탄소원 수준을 유지하기 위해 첨가된다. 일부 실시예에서, 보충 탄소원은 약 2 g/L 이상(예를 들어, 약 2 g/L 이상, 약 3 g/L 이상, 약 4 g/L 이상)의 탄소원 수준을 유지하기 위해 첨가된다. 특정 실시예에서, 보충 탄소원은 약 5 g/L 이하(예를 들어, 약 5 g/L 이하, 약 4 g/L 이하, 약 3 g/L 이하)의 탄소원 수준을 유지하기 위해 첨가된다. 일부 실시예에서, 보충 탄소원은 약 2 g/L 내지 약 5 g/L, 약 5 g/L 내지 약 10 g/L, 또는 약 10 g/L 내지 약 25 g/L의 탄소원 수준을 유지하기 위해 첨가된다.
하나의 예시적인 실시예에서, 발효를 위한 탄소원은 재생 가능한 공급 원료로부터 유도된다. 일부 실시예에서, 탄소원은 글루코오스이다. 다른 실시예에서, 탄소원은 글리세롤이다. 다른 가능한 탄소원은 프룩토오스, 만노오스, 갈락토오스, 자일로오스, 아라비노오스, 전분, 셀룰로오스, 펙틴, 자일란, 수크로오스, 말토오스, 셀로비오스, 및 투라노오스; 셀룰로오스 재료 및 변형물, 예를 들어, 헤미셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨; 포화 또는 불포화 지방산, 숙시네이트, 락테이트 및 아세테이트; 알코올, 예를 들어, 에탄올, 메탄올, 및 글리세롤, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 탄소원은 옥수수, 사탕수수, 수수, 사탕무우, 스위치 그래스(switch grass), 생목초, 짚, 럼버, 펄프, 하수, 쓰레기, 셀룰로오스 도시 폐기물, 플루 가스(flu-gas), 합성 가스(syn-gas), 또는 이산화탄소로부터 유도된다. 단순한 탄소원은 또한 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 광합성의 생성물일 수 있다. 일 실시예에서, 탄소원은 글리세롤, 플루 가스, 또는 합성 가스와 같은 폐기물로부터; 또는 바이오매스와 같은 유기 재료의 개질로부터; 또는 천연 가스 또는 메탄으로부터, 또는 이들 재료를 합성 가스로 개질하는 것으로부터; 또는 광합성적으로 고정된 이산화탄소로부터 유도되고, 예를 들어, 1,3-디올은 광합성으로 성장하는 재조합 시아노 박테리아에 의해, 탄소원으로 CO2를 사용하여 생산될 수 있다. 특정 실시예에서, 탄소원은 바이오매스로부터 유도된다. 바이오매스의 예시적인 공급원은 옥수수, 사탕수수, 또는 스위치 그래스와 같은 식물 물질 또는 식물이다. 바이오매스의 다른 예시적인 공급원은 동물 물질(예를 들어, 젖소 비료)과 같은 대사 폐기물이다. 바이오매스의 추가 예시적인 공급원은 조류 및 다른 해양 식물을 포함한다. 바이오매스는, 발효 폐기물, 생목초, 짚, 럼버, 하수, 쓰레기, 셀룰로오스 도시 폐기물, 도시 고체 폐기물, 및 음식물 잔반을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 산업, 농업, 임업, 및 가정의 폐기물을 또한 포함한다.
일부 예시적인 실시예에서, 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올은 약 0.5 g/L 내지 약 40 g/L의 농도로 생성된다. 일부 실시예에서, 1,3-지방-디올은 약 1 g/L 이상(예를 들어, 약 1 g/L 이상, 약 10 g/L 이상, 약 20 g/L 이상, 약 50 g/L 이상, 약 100 g/L 이상)의 농도로 생성된다. 일부 실시예에서, 1,3-지방-디올은, 약 1 g/L 내지 약 170 g/L, 약 1 g/L 내지 약 10 g/L, 약 40 g/L 내지 약 170 g/L, 약 100 g/L 내지 170 g/L, 약 10 g/L 내지 100 g/L, 약 1 g/L 내지 40 g/L, 약 40 g/L 내지 약 100 g/L, 또는 약 1 g/L 내지 약 100 g/L의 농도로 생성된다.
다른 예시적인 실시예에서, 1,3-지방-디올은, 약 25 mg/L, 약 50 mg/L, 약 75 mg/L, 약 100 mg/L, 약 125 mg/L, 약 150 mg/L, 약 175 mg/L, 약 200 mg/L, 약 225 mg/L, 약 250 mg/L, 약 275 mg/L, 약 300 mg/L, 약 325 mg/L, 약 350 mg/L, 약 375 mg/L, 약 400 mg/L, 약 425 mg/L, 약 450 mg/L, 약 475 mg/L, 약 500 mg/L, 약 525 mg/L, 약 550 mg/L, 약 575 mg/L, 약 600 mg/L, 약 625 mg/L, 약 650 mg/L, 약 675 mg/L, 약 700 mg/L, 약 725 mg/L, 약 750 mg/L, 약 775 mg/L, 약 800 mg/L, 약 825 mg/L, 약 850 mg/L, 약 875 mg/L, 약 900 mg/L, 약 925 mg/L, 약 950 mg/L, 약 975 mg/L, 약 1000 mg/L, 약 1050 mg/L, 약 1075 mg/L, 약 1100 mg/L, 약 1125 mg/L, 약 1150 mg/L, 약 1175 mg/L, 약 1200 mg/L, 약 1225 mg/L, 약 1250 mg/L, 약 1275 mg/L, 약 1300 mg/L, 약 1325 mg/L, 약 1350 mg/L, 약 1375 mg/L, 약 1400 mg/L, 약 1425 mg/L, 약 1450 mg/L, 약 1475 mg/L, 약 1500 mg/L, 약 1525 mg/L, 약 1550 mg/L, 약 1575 mg/L, 약 1600 mg/L, 약 1625 mg/L, 약 1650 mg/L, 약 1675 mg/L, 약 1700 mg/L, 약 1725 mg/L, 약 1750 mg/L, 약 1775 mg/L, 약 1800 mg/L, 약 1825 mg/L, 약 1850 mg/L, 약 1875 mg/L, 약 1900 mg/L, 약 1925 mg/L, 약 1950 mg/L, 약 1975 mg/L, 약 2000 mg/L (2g/L), 3 g/L, 5 g/L, 10 g/L, 20 g/L, 30 g/L, 40 g/L, 50 g/L, 60 g/L, 70 g/L, 80 g/L, 90 g/L, 100 g/L 또는 전술한 값들 중 임의의 2개의 값으로 한정된 범위의 적정 농도(titer)로 생성된다. 다른 실시예에서, 1,3-지방-디올(예를 들어, 1,3-디올)은 100 g/L 초과, 200 g/L 초과, 300 g/L 초과, 또는 그 이상, 예를 들어, 500 g/L, 700 g/L, 1000 g/L, 1200 g/L, 1500 g/L, 또는 2000 g/L의 적정 농도로 생성된다. 본 개시내용의 방법에 따라 재조합 숙주 세포에 의해 생산되는 1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올의 바람직한 적정 농도는 5 g/L 내지 200 g/L, 10 g/L 내지 150 g/L, 20 g/L 내지 120 g/L 및 30 g/L 내지 100 g/L, 100 g/L 내지 150 g/L, 및 120 g/L 내지 180 g/L이다. 일 실시예에서, 본 개시내용의 방법에 따라 재조합 숙주 세포에 의해 생산되는 1,3-디올과 같은 1,3-지방 디올의 적정 농도는 약 1 g/L 내지 약 250 g/L, 보다 구체적으로는, 90 g/L 내지 약 120 g/L이다. 적정 농도는, 예를 들어, 주어진 재조합 숙주 세포 배양액에 의해 생성된 포화 및 불포화 1,3-지방-디올의 혼합물과 같은 상이한 사슬 길이 또는 상이한 작용기성의 특정한 1,3-디올 또는 1,3-디올의 조합물을 나타낼 수 있다.
다른 예시적인 실시예에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올을 생산하도록 조작된 숙주 세포는, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20 %, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40% 또는 전술한 값들 중 임의의 2개의 값으로 한정된 범위의 수득률을 갖는다. 다른 실시예에서, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올은 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상의 수득률로 생성된다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 수득률은 약 30% 이하, 약 27% 이하, 약 25% 이하, 또는 약 22% 이하이다. 따라서, 수득률은 상기 종점 중 임의의 두 개의 종점으로 한정될 수 있다.　예를 들어, 본 개시내용의 방법에 따라 재조합 숙주 세포에 의해 생성된 1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올의 수득률은 5% 내지 15%, 10% 내지 25%, 10% 내지 22%, 15% 내지 27%, 18% 내지 22%, 20% 내지 28%, 또는 20% 내지 30%일 수 있다.　 특정 실시예에서, 재조합 숙주 세포에 의해 생성되는 1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올의 수득률은 약 10% 내지 약 40%이다. 다른 특정한 실시예에서, 재조합 숙주 세포에 의해 생성되는 1,3-디올과 같은 1,3-지방-디올의 수득률은 약 25% 내지 약 30%이다. 수득률은 주어진 재조합 숙주 세포 배양액에 의해 생성된 5-도데센-1,3-디올 또는 1,3-디올의 조합물과 같은 특정한 1,3-지방 디올을 나타낼 수 있다. 또한, 수득률은 사용된 공급 원료에 또한 의존할 것이다.
일부 예시적인 실시예에서, 본 개시내용의 방법에 따라, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 1,3-지방 디올을 생성하도록 조작된 숙주 세포의 생산성은 적어도 100 mg/L/시간, 적어도 200 mg/L/시간, 적어도 300 mg/L/시간, 적어도 400 mg/L/시간, 적어도 500 mg/L/시간, 적어도 600 mg/L/시간, 적어도 700 mg/L/시간, 적어도 800 mg/L/시간, 적어도 900 mg/L/시간, 적어도 1000 mg/L/시간, 적어도 1100 mg/L/시간, 적어도 1200 mg/L/시간, 적어도 1300 mg/L/시간, 적어도 1400 mg/L/시간, 적어도 1500 mg/L/시간, 적어도 1600 mg/L/시간, 적어도 1700 mg/L/시간, 적어도 1800 mg/L/시간, 적어도 1900 mg/L/시간, 적어도 2000 mg/L/시간, 적어도 2100 mg/L/시간, 적어도 2200 mg/L/시간, 적어도 2300 mg/L/시간, 적어도 2400 mg/L/시간, 또는 적어도 2500 mg/L/시간이다. 예를 들어, 본 개시내용의 방법에 따라 재조합 숙주 세포에 의해 생성된 1,3-디올과 같은 1,3-지방 디올의 생산성은 500 mg/L/시간 내지 2500 mg/L/시간, 또는 700 mg/L/시간 내지 2000 mg/L/시간일 수 있다. 하나의 예시적인 실시예에서, 생산성은 약 0.7 mg/L/시간 내지 약 3 g/L/시간이다. 본원에 사용된 바와 같은 생산성은, 주어진 재조합 숙주 세포 배양액에 의해 생성된, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올과 같은 특정한 1,3-지방 디올을 나타낸다.
일부 실시예에서, 본원에서 논의된 발효 절차(상기)에 사용되는 숙주 세포는 포유동물 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 균류(fungus) 세포, 사상균류(filamentous fungi) 세포, 조류(algal) 세포, 시아노 박테리아 세포, 및 박테리아 세포이다. 특정 실시예에서, 숙주 세포는, 대장균, 바실루스, 슈도모나스(Pseudomonas), 젖산균, 로도코커스(Rhodococcus), 시네코코커스(Synechococcus), 시네코이스티스(Synechoystis), 슈도모나스, 아스페르길루스(Aspergillus), 트리코데르마(Trichoderma), 뉴로스포라(Neurospora), 푸사륨(Fusarium), 휴미콜라(Humicola), 리조무코르(Rhizomucor), 클루이베로마이세스(Kluyveromyces), 피치아(Pichia), 무코르(Mucor), 미셀리오프토라(Myceliophtora), 페니실륨(Penicillium), 파네로카에테(Phanerochaete), 느타리(Pleurotus), 트라메테스(Trametes), 크리소스포리움(Chrysosporium), 사카로미세스(Saccharomyces), 스테노트로파모나스(Stenotrophamonas), 스키조사카로마이세스(Schizosaccharomyces), 야로위아(Yarrowia), 또는 스트렙토미세스(Streptomyces) 속(genus)으로부터 선택된다. 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 바실루스 렌터스(Bacillus lentus) 세포, 바실루스 브레비스(Bacillus brevis) 세포, 바실루스 스테아로써모필러스(Bacillus stearothermophilus) 세포, 바실루스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis) 세포, 바실루스 알칼로필루스(Bacillus alkalophilus) 세포, 바실루스 코굴란스(Bacillus coagulans) 세포, 바실루스 시르쿨란스(Bacillus circulans) 세포, 바실루스 푸미리스(Bacillus pumilis) 세포, 바실루스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis) 세포, 바실루스 클라우씨(Bacillus clausii) 세포, 바실루스 메가테리움(Bacillus megaterium) 세포, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 세포, 또는 바실루스 아밀로리큐파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 세포이다. 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 세포이다. 특정 실시예에서, 숙주 세포는 시네코코커스 종(Synechococcus sp.) PCC7002, 시네코코커스 엘론거터스(Synechococcus elongatus) PCC 7942, 시네코이스티스(Synechoystis sp.) PCC 6803, 시네코코커스 엘론거터스 PCC6301, 프로클로로코커스 마리누스(Prochlorococcus marinus) CCMP1986 (MED4), 아나베나 바리아빌리스(Anabaena variabilis) ATCC29413, 노스톡 펑티포름(Nostoc punctiforme) ATCC29133 (PCC73102), 글로에오박테르 바이오라세우스(Gloeobacter violaceus) ATCC29082 (PCC7421), 노스톡 종 ATCC27893 (PCC7120), 시아노테세 종(Cyanothece sp.) PCC7425 (29141), 시아노테세 종 ATCC51442, 또는 시네코코커스 종 ATCC27264 (PCC7002)이다. 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 트리코데르마 코닌지(Trichoderma koningii) 세포, 트리코데르마 비리데(Trichoderma viride) 세포, 트리코데르마 레세이(Trichoderma reesei) 세포, 트리코데르마 롱지브라키아툼(Trichoderma longibrachiatum) 세포, 아스페르길루스 아와모리(Aspergillus awamori) 세포, 아스페르길루스 푸미게이츠(Aspergillus fumigates) 세포, 아스페르길루스 포에티두스(Aspergillus foetidus) 세포, 아스페르길루스 니두란스(Aspergillus nidulans) 세포, 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger) 세포, 아스페르길루스 오리재(Aspergillus oryzae) 세포, 휴미콜라 인소렌스(Humicola insolens) 세포, 휴미콜라 라누지노오스(Humicola lanuginose) 세포, 로도코커스 오파쿠스(Rhodococcus opacus) 세포, 리조무코르 미에헤이(Rhizomucor miehei) 세포, 또는 무코르 미에헤이(Mucor michei) 세포이다. 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는 방선균류(Actinomycetes) 세포이다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는 스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans) 세포 또는 스트렙토마이세스 무리누스(Streptomyces murinus) 세포이다. 다른 실시예에서, 숙주 세포는 사카로미세스 세레비시애 세포이다.
또 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 진핵 식물(eukaryotic plant), 조류, 시아노 박테리아(cyanobacterium), 녹색-황 박테리아, 녹색 비-황 박테리아, 자주색 황 박테리아, 자주색 비-황 박테리아, 극한성 생물(extremophile), 효모, 균류, 이의 조작된 유기체, 또는 합성 유기체의 세포이다. 일부 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 애기장대(Arabidopsis thaliana), 큰개기장(Panicum virgatums), 미스캔써스 기간테우스(Miscanthus giganteus), 옥수수(Zea mays), 보트리오콕커스 브라우니(botryococcuse braunii), 클라미도모나스 레인하티(Chalamydomonas reinhardtii), 두날리엘라 살리나(Dunaliela salina), 써모시네코코커스 엘론거터스(Thermosynechococcus elongatus), 시네코코커스 엘론거터스, 시네코코커스 종, 시네코시스티스 종(Synechocystis sp.), 클로로븀 테피듐(Chlorobium tepidum), 클로로플렉서스 아우란티쿠스(Chloroflexus auranticus), 크로마티움 비노숨(Chromatiumm vinosum), 로도스피릴룸 루부름(Rhodospirillum rubrum), 로도박터 캡슐라터스(Rhodobacter capsulatus), 로도슈도모나스 팔루스리스(Rhodopseudomonas palusris), 클로스트리디움 륭달리이(Clostridium ljungdahlii), 클로스트리듐 써모셀룸(Clostridiuthermocellum), 또는 페니실리움 크리소게늄(Pencillium chrysogenum)의 세포이다. 일부 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 피히아 파스토리스(Pichia pastories), 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae), 야로위아 리포라이티카(Yarrowia lipolytica), 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 또는 자이모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis)의 세포이다. 또 다른 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, 시네코코커스 종 PCC 7002, 시네코코커스 종 PCC 7942, 또는 시네코시스티스 종 PCC6803의 세포이다. 일부 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는, CHO 세포, COS 세포, VERO 세포, BHK 세포, HeLa 세포, Cv1 세포, MDCK 세포, 293 세포, 3T3 세포, 또는 PC12 세포이다. 일부 예시적인 실시예에서, 숙주 세포는 대장균 세포이다. 일부 예시적인 실시예에서, 대장균 세포는 균주(strain) B, 균주 C, 균주 K, 또는 균주 W 대장균 세포이다.
d. 복분해(metathesis)
상기 논의된 바와 같이, 1,3-지방-디올을 생성하도록 조작된 재조합 숙주 세포에 의해 생성된 불포화 1,3-지방-디올, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 이중 결합은 주로 (Z) 배열이다.
미국 특허 제9,163,267호는 적어도 하나의 오메가-7-올레핀 지방산 또는 그 유도체를 포함하는 조성물을 교차 복분해 변형(cross metathesis transformation)을 허용하는 조건 하에서 교차 복분해 촉매와 접촉시킴으로써 올레핀을 제조하는 방법을 교시하고, 여기에서 적어도 하나의 오메가-7-올레핀 지방산 또는 이의 유도체는 유전 조작된 미생물에서 생산되었다. 따라서, 예시적인 실시예에서, 미국 특허 제9,163,267호에 개시된 것과 같은 방법은, 상기 본원에 개시된 것과 같은 조작된 미생물을 사용하여 제조된, 불포화 (Z)-1,3-지방-디올의 (E) 이성질체, 예를 들어, 5-도데센-1,3-디올의 (E)-이성질체를 제조하기 위해 사용된다. 교차 복분해 반응에서, 이 기술분야에 잘 알려진 바와 같이, (Z)-(E) 선택성은 전형적으로 (E)-이성질체의 형성 쪽으로 기울어져 있다(예를 들어, Naeimeh Bahri-Laleh et al., (2011) Beilstein J. Org. Chem. 7:40-45 참고).
III. 1,3-지방 디올의 조성물 및 제제
바이오 생성물(bioproduct), 예를 들어, 섹션 IIa - IId에서 상기 논의된 바와 같이 조작된 미생물을 사용하여 생성된 5-도데센-1,3-디올을 포함하는 조성물은, 재생 가능한 공급원으로부터(예를 들어, 재생 가능한 공급 원료로부터 유도된 단순한 탄소원으로부터) 생성되고, 이 자체로, 물질의 새로운 조성물이다. 이러한 새로운 바이오 생성물은 이중 탄소-동위원소 핑거 프린팅(fingerprinting) 또는 14C 연대 측정(dating)에 기초하여 석유 화학 탄소로부터 유도된 유기 화합물과 구별될 수 있다. 또한, 바이오 소스 탄소(예를 들어, 글루코오스 대 글리세롤)의 특정 공급원은 이 기술분야에 알려진 방법에 의한 이중 탄소-동위원소 핑거 프린팅에 의해 결정될 수 있다(예를 들어, 미국　특허 제7,169,588호, WO 2016/011430 A1, 등 참고).
다음의 예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되고, 본 발명을 제한하기 위해 제공되지는 않는다.
예
예 1:
다음의 예는 발효에 의한 5-도데센-1,3-디올의 생산을 예시한다. 5-도데센-1,3-디올은 지방 알코올 및 1,3 디올을 생산하기 위해 조작된 대장균 균주를 사용하는 발효에 의하여 생산되었다. 그 다음에, 이들 1,3-지방-디올은 생성된 발효액으로부터 정제되었다.
FadE(지방산 분해에 관여된)의 활성을 약화시키기 위해, 예를 들어, WO 2016/011430 A1에 개시된 바와 같이 변형되고, C12 사슬 길이(FatB1과 같은), EntD{포스포판테티에닐 전이 효소(phosphopantethienyl transferease)}, CarB(카르복시산 환원 효소), 및 AlrA-ADP1(알코올 탈수소 효소)에 특이적인 티오에스테라아제를 과발현하도록 조작된, 균주 MG1655의 유도체인 균주 stNH1282는, 스펙티노마이신(spectinomycin)(115 mg/L)을 함유하는 LB 배지(100 mL)에 1 mL 글리세롤 냉동기 스톡(freezer stock)으로부터 접종되었고, 배양 OD가 3~6에 도달할 때까지 32℃에서 6 ~ 8시간 동안 진탕되었다.
2개의 시드 생물 반응장치(seed bioreactor)가 4 리터의 시드 배지 2(표 1)로 제조된 다음, 이 LB 배양액으로 1.0%(v/v) 접종되고, 다음의 생물 반응장치 파라미터를 사용하여 배양되었다: pH = 6.9, NH4OH 첨가, 기류 = 0.5 v/v/m, (용존 산소) DO = 30%의 포화, 및 온도 = 33℃. 이들 생물 반응장치는, 글루코오스가 고갈되고, 배양 광학 밀도(OD)가 20 내지 30 흡수 단위(AU)가 될 때까지, 밤새(~ 16시간) 가동되었다.
표 I . 생물 반응장치 시드 배지 조성.
[표 I]
Figure 112022045017319-pat00037
700 리터(L)의 생산 생물 반응장치는 초기에 250 L의 생산 배지(표 II)로 처리되고, 7.5 L의 시드 생물 반응장치로 접종되었다{3% 부피/부피(v/v)}. 이 생물 반응장치는 다음의 생물 반응장치 파라미터를 사용하여 배양되었다: pH = 6.9, NH4OH 첨가, 기류 = 0.5 부피/부피/분(v/v/m), DO = 15%의 포화{1 바(bar)의 배압(backpressure)}, 및 온도 = 33℃.
OD가 10 AU보다 클 때 배지를 0.5 0.5 mM IPTG로 함으로서 배양이 유도되었다. 탱크에서 초기 글루코오스가 고갈된 후, 생물 반응장치는 1시간의 기간 동안 10 g/L(초기 부피)/시간의 속도로 글루코오스 용액(62% 중량/중량(w/w))이 공급되었다. 이후 1시간 길이의 글루코오스 공급이 글루코오스 고갈시 개시되었고, 탱크 내 용존 산소의 증가에 의해 유발되었다. 이것은 발효를 통해 계속되었다. 임의의 포밍(foaming)은 Xiameter 1410®(Dow Corning)의 자동화된 첨가에 의해 조절되었다. 72시간 후에 가동이 끝나고, 원심 분리로 배양액이 수거되었다.
표 II. 생산 생물 반응장치 배지 조성.
[표 II]
Figure 112022045017319-pat00038
표 III. 미량의 비타민 용액.
[표 III]
Figure 112022045017319-pat00039
표 IV. 미량의 비타민 용액.
[표 IV]
Figure 112022045017319-pat00040
예 2:
다음의 예는 원심 분리된 발효액으로부터 1,3 디올의 정제를 예시한다.
예 1에 상기 기술된 발효의 생성물은 세 개의 상, 즉, 지방 알코올 및 1,3 디올이 풍부한 유기 상, 소비된 발효 배지를 함유하는 수성 상, 및 대장균 바이오매스를 함유하는 고체 상의 혼합물이었다. 원심 분리시, 가벼운 유기 상이 수거되었다. 그 다음에, 이 재료는 알칼리성 정제 및 수분 건조를 사용하여 탈산되었다. 생성된 탈산 오일은 그 다음에 증류에 의해 분별되었고, 5-도데칸-1,3-디올 및 5-도데센-1,3 디올이 풍부한 분획이 수거 및 혼합되었다. 농축된 풀(pool)에서 지방 알코올 및 1,3 디올의 조성은 예 3에서 본원 아래에 기재된 바와 같이 기체 크로마토그래피 및 질량 분광법에 의해 결정되었고, 표 V에 도시된다. 5-도데칸-1,3 디올 및 우세한 성분인 5-도데센-1,3 디올의 질량 스펙트럼은 도 1 및 도 2에 각각 도시된다.
표 V - 1,3-디올이 풍부한 증류 분획의 분석 증명서.
[표 V]
Figure 112022045017319-pat00041
예 3:
다음의 예는 기체 크로마토그래피(GC) 및 질량 분광법(MS)을 사용하여 지방 알코올 및 1,3 디올의 분석 평가를 위한 예시적인 방법을 예시한다.
샘플, 예를 들어, 예 2에서 상기 기술된 1,3-디올 농축 증류 분획은, (N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA) + (1% 트리메틸클로로실란(TMCS)):톨루엔의 1:1 혼합물과 반응하여 알코올의 실릴 에테르를 형성한다. 탄화수소, 메틸 에스테르, 및 알데히드는 유도체화되지 않는다. 그 다음에, 샘플은 좁은 보어 컬럼을 사용하는 빠른 온도 램프 방법(fast temperature ramp method)에 의해 분석된다. GC 프로그램은 트리데칸산 메틸 에스테르를 내부 표준 물질로 사용하여 샘플의 응답 인자를 표준 물질의 응답 인자와 비교함으로써 샘플 성분의 중량 퍼센트를 계산한다. 예 2의 1,3 디올 농축 분획의 오일 분석 결과는 표 5에 도시된다. GC로부터 용출되는 각 화합물의 확인은 그 머무름 시간(retention time) 및 질량 스펙트럼에 의해 확인된다. 1,3-디올의 질량 스펙트럼 및 가능한 실릴-에테르 유도체화 이온을 보여주는 개략적인 도식은 도 1 및 도 2에 도시된다.
예 4:
다음의 예는 예 5에서 아래 본원에 개시된 화학적인 합성 경로를 통해 5-도데센-1,3-디올을 제조하는 데 유용한 (S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란의 합성을 예시한다.
Figure 112022045017319-pat00042
(S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란은 문헌 절차를 통해 제조될 것이다(예를 들어, Cink, R. D.; Forsyth, C.J. J. Org. Chem 1995, 60, 8122 참고). 간략히, 0℃에서 THF(10.6 mL) 중의 S-(벤질옥시)부탄-1,2-디올(207 mg, 1.05 mmol, CAS # 69985-32-6)의 자기 교반 용액에, NaH(63 mg, 2.6 mmol)가 첨가될 것이다. 생성된 혼합물은 실온으로 데워지고 1시간 동안 교반된 다음, N-토실이미다졸(237 mg, 1.07 mmol)이 20분 동안 3등분으로 첨가되기 전에 0℃로 냉각될 것이다. 혼합물은 실온으로 데워지고 0℃로 재냉각되기 전에 45분 동안 교반될 것이다. 그 다음에, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O(65 mL)가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O(25 mL) 및 브라인(brine)(25 mL)으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc 5:1)는 원하는 생성물을 제공할 것으로 예상된다.
예 5:
다음의 예는 합성 화학 접근법을 이용하여 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올(즉, (R,Z)-5-도데센-1,3-디올)을 생산하는 방법을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
Figure 112022045017319-pat00043
THF(0.5 M) 중의 옥트-1-인(1.8 당량)의 -78℃ 용액에, 헥산 중의 2.5 M n-BuLi(1.81 당량)이 첨가될 것이고, 생성된 용액은 -78℃에서 THF(0.2 M) 중의 (S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란(1 당량)의 용액에 첨가되기 전에 15분 동안 교반될 것이다. 그 다음에, BF3·OEt2(2 당량)이 적가되고, 생성된 혼합물은 완료될 때까지 -78℃에서 교반될 것이다. 필요한 경우, 온도는 -30℃로 천천히 올라갈 것이다. 그 다음에, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 그 다음에 브라인으로 연속 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올을 제공할 것이다.
그 다음에, (R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올이 헥산에 용해되어 플라스크에 0.2 M 혼합물을 생성하고, 이 혼합물에, 새로 제조된 린들라 촉매(Lindlar catalyst)(Lindlar, H.; Dubuis, R. Org. Synth. 1966, 46, 89 and using freshly precipitated calcium carbonate 참고)가 (R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올 또는 탄산 칼슘 상의 5% 팔라듐에 대하여 20 중량%{(R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올에 대하여 10 중량%}로 첨가될 것이고, 새로 증류된 퀴놀론{(R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올에 대하여 10 중량%)이 첨가될 것이다. 플라스크가 수소로 3회 플러싱(flush)된 다음, 혼합물은 H2 하에 교반되고, H2의 소비 및/또는 기체 크로마토그래피에 의해 모니터될 것이다. 반응의 완료를 표시하면(예를 들어, 1 당량의 H2가 소비될 때), 현탁액은 실리카겔 패드를 통해 여과되고, 그 후 패드는 디에틸 에테르로 세척될 것이다. 이 유기 층이 농축되고 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제될 것이고, (R,Z)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올을 제공할 것으로 예상된다. [주: 벤질 보호기는 보통 린들라 수소화에서 생존하는 것으로 잘 알려져있다. 그러나, 조건이 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제공하기 위해 어느 정도의 탈벤질화를 제공하는 한, 이는 크로마토그래피 단계를 통해 얻어질 수 있다].
(R,Z)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올은 CH2Cl2에 용해되어 2 M 용액을 생성할 것이고, 0℃에서 교반된다. 이 용액에 1.3 당량의 순수한 요오드화 트리메틸실릴이 무수 주사기(dry syringe)를 통해 첨가될 것이다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 반응은 4 당량의 MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭(quench)될 것이다. 그 다음에, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제공할 것이다.
대안적으로, (R,Z)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올의 이차 알코올은 벤질기가 절단되기 전에 tert-부틸디메틸실릴("TBS") 기에 의해 보호된 다음, 탈벤질화 후에 TBS 기가 제거될 수 있다. 따라서, CH2Cl2 중의 (R,Z)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올(1 당량)의 0.1 M 용액에 2,6-루티딘(1.3 당량)이 첨가될 것이고, 계속해서 혼합물이 0℃로 냉각될 것이며, 그 후 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트(1.1 당량)가 교반하면서 적가될 것이다. 용액은 완료될 때까지 박층 크로마토그래피로 모니터하면서 0℃에서 교반된다. 그 다음에, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 연속해서 H2O 및 그 다음에 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-((1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 제공할 것이다.
(R,Z)-((1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란은 CH2Cl2에 용해되어 2.0 M 용액을 생성할 것이고, 0℃에서 교반된다. 이 용액에 1.3 당량의 순수한 요오드화 트리메틸실릴이 무수 주사기를 통해 첨가될 것이다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 반응은 4 당량의 MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭될 것이다. 그 다음에, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)도덱-5-엔-1-올을 제공할 것이다.
0℃에서 THF 중의 (R,Z)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)도덱-5-엔-1-올의 교반 2.0 M 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 중 1.0 M; 1.2 당량)이 첨가될 것이고, 그 후 혼합물은 천천히 실온으로 데워지고 반응은 완료되도록 진행될 것이다(박층 크로마토그래피로 모니터). 완료되면, 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 연속해서 H2O 및 그 다음에 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제공할 것이다.
예 6:
다음의 예는 (R,Z)-테트라덱-7-엔-1,3-디올을 제조하기 위한 예시적인 화학 합성 방법을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
Figure 112022045017319-pat00044
1-브로모덱-3-인은 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 BF3·OEt2의 존재 하에 옥시란과 옥트(oct)-1-인(yne)의 반응을 통해 수득되어(상기 예 5 참고), 덱-3-인-1-올을 생성한 다음, 예를 들어, 미국 특허 제9,353,090호에 기재된 바와 같이 브롬화 티오닐과의 반응을 통해서, 덱-3-인-1-올을 1-브로모덱-3-인으로 변환시킬 수 있다. 특히, 0℃에서 CH2Cl2(0.2 M) 중의 덱-3-인-1-올(1 당량)의 교반 용액에, 새로 증류된 디메틸 포름아미드(0.5 당량)이 첨가된 다음, 브롬화 티오닐(1.3 당량)이 첨가될 것이다. 혼합물이 계속해서 교반되고 20℃까지 서서히 데워질 것이다. 반응이 완료되면(예를 들어, 박층 크로마토그래피 및/또는 기체 크로마토그래피로 표시된 바와 같이), Et2O 및 그 다음에 포화 수성 NH4Cl이 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 석유 에테르/Et2O)가 사용되어 1-브로모덱-3-인을 제공할 것이다.
THF 중의 (S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란의 0.1 M 실온 용액에 CuCN(0.5 당량)이 첨가되고, 그 후에 혼합물이 5분 동안 교반된 다음, -40℃로 냉각될 것이다. 이 교반된 용액에 THF 중의 3.3 당량의 -20℃의 새로 제조된 덱-3-인-1-일 브롬화 마그네슘(1.0 M; 1-브로모덱-3-인(yne)으로부터 제조된)이 첨가될 것이다. 생성된 혼합물은 -40℃에서 약 1시간 동안 유지된 다음, 75분 동안 0℃로 데워질 것이다. 반응이 완료되면, 그 다음에 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-인-3-올을 제공할 것이다.
그 다음에, (R)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-인-3-올이 헥산에 용해되어 플라스크에 0.2 M 혼합물을 생성하고, 이 혼합물에, 새로 제조된 린들라 촉매(Lindlar, H.; Dubuis, R. Org. Synth. 1966, 46, 89 and using freshly precipitated calcium carbonate 참고)가 (R)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-인-3-올 또는 탄산 칼슘 상의 5% 팔라듐에 대하여 20 중량%{(R)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-인-3-올에 대하여 10 중량%}로 첨가될 것이고, 새로 증류된 퀴놀론{(R)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-인-3-올에 대하여 10 중량%)이 첨가될 것이다. [주: 용해도는 공용매로서 또는 헥산 대신에 EtOAc를 사용함으로써 향상될 수 있다]. 플라스크가 수소로 3회 플러싱된 다음, 혼합물은 H2 하에 교반되고, H2의 소비 및/또는 기체 크로마토그래피에 의해 모니터될 것이다. 반응의 완료를 표시하면(예를 들어, 1 당량의 H2가 소비될 때), 현탁액은 실리카겔 패드를 통해 여과되고, 그 후 패드는 디에틸 에테르로 세척될 것이다. 이 유기 층이 농축되고 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제될 것이며, (R,Z)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-엔-3-올을 제공할 것으로 예상된다. [주: 벤질 보호기는 보통 린들라 수소화에서 생존하는 것으로 잘 알려져있다. 그러나, 조건이 (R,Z)-테트라덱-7-엔-1,3-디올을 제공하기 위해 어느 정도의 탈벤질화를 제공하는 한, 이는 크로마토그래피 단계를 통해 분리될 수 있다].
(R,Z)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-엔-3-올은 CH2Cl2에 용해되어 2 M 용액을 생성할 것이고, 0℃에서 교반될 것이다. 이 용액에 1.5 당량의 Et3N이 첨가된 다음, 2.3 당량의 순수한 요오드화 트리메틸실릴이 무수 주사기를 통해 첨가될 것이다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 반응은 4 당량의 MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭될 것이다. 그 다음에, 수성 NaHSO4(1.0 M)가 첨가될 것이고, 혼합물이 15분 동안 교반된 다음, Et2O가 첨가될 것이다. 그 다음에, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이고, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-테트라덱-7-엔-1,3-디올을 제공할 것이다.
대안적으로, (R,Z)-1-(벤질옥시)테트라덱-7-엔-3-올의 이차 알코올은 TBS 보호된 다음, 벤질기가 탈보호될 수 있고, 마지막으로, 예 5에서 상기 본원에 개시된 대안적인 절차를 통해 TBS 탈보호될 수 있다.
예 7:
다음의 예는 (R,Z)-트리덱-6-엔-1,3-디올을 제조하기 위한 예시적인 화학 합성 방법을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
Figure 112022045017319-pat00045
비-2-인-1-일 브롬화 마그네슘을 생성하기 위해 사용되는 1-브로모논-2-인(CAS # 5921-74-4)은 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
THF 중의 (S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란의 0.1 M 실온 용액에 CuCN(0.5 당량)이 첨가되고, 그 후에 혼합물이 5분 동안 교반된 다음, -40℃로 냉각될 것이다. 이 교반된 용액에 THF 중의 3.3 당량의 -20℃의 새로 제조된 비-2-인-1-일 브롬화 마그네슘(1.0 M; 1-브로모논-2-인으로부터 제조된)이 첨가될 것이다. 생성된 혼합물은 -40℃에서 약 1시간 동안 유지된 다음, 75분 동안 0℃로 데워질 것이다. 반응이 완료되면, 그 다음에 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R)-1-(벤질옥시)트리덱-6-인-3-올을 제공할 것이다.
그 다음에, (R)-1-(벤질옥시)트리덱-6-인-3-올이 헥산에 용해되어 플라스크에 0.2 M 혼합물을 생성하고, 이 혼합물에, 새로 제조된 린들라 촉매(Lindlar, H.; Dubuis, R. Org. Synth. 1966, 46, 89 and using freshly precipitated calcium carbonate 참고)가 (R)-1-(벤질옥시)트리덱-6-인-3-올 또는 탄산 칼슘 상의 5% 팔라듐에 대하여 20 중량%{(R)-1-(벤질옥시)트리덱-6-인-3-올에 대하여 10 중량%}로 첨가될 것이고, 새로 증류된 퀴놀론{(R)-1-(벤질옥시)트리덱-6-인-3-올에 대하여 10 중량%)이 첨가될 것이다. [주: 용해도는 공용매로서 또는 헥산 대신에 EtOAc를 사용함으로써 향상될 수 있다]. 플라스크가 수소로 3회 플러싱된 다음, 혼합물은 H2 하에 교반되고, H2의 소비 및/또는 기체 크로마토그래피에 의해 모니터될 것이다. 반응의 완료를 표시하면(예를 들어, 1 당량의 H2가 소비될 때), 현탁액은 실리카겔 패드를 통해 여과되고, 그 후 패드는 디에틸 에테르로 세척될 것이다. 이 유기 층이 농축되고 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제될 것이며, (R,Z)-1-(벤질옥시)트리덱-6-엔-3-올을 제공할 것으로 예상된다. [주: 벤질 보호기는 보통 린들라 수소화에서 생존하는 것으로 잘 알려져있다. 그러나, 조건이 (R,Z)-트리덱-6-엔-1,3-디올을 제공하기 위해 어느 정도의 탈벤질화를 제공하는 한, 이는 크로마토그래피 단계를 통해 분리될 수 있다].
(R,Z)-1-(벤질옥시)트리덱-6-엔-3-올은 CH2Cl2에 용해되어 2 M 용액을 생성할 것이고, 0℃에서 교반될 것이다. 이 용액에 1.5 당량의 Et3N이 첨가된 다음, 2.3 당량의 순수한 요오드화 트리메틸실릴이 무수 주사기를 통해 첨가될 것이다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 반응은 4 당량의 MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭될 것이다. 그 다음에, 수성 NaHSO4(1.0 M)가 첨가될 것이고, 혼합물이 15분 동안 교반된 다음, Et2O가 첨가될 것이다. 그 다음에, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이고, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,Z)-트리덱-6-엔-1,3-디올을 제공할 것이다.
대안적으로, (R,Z)-1-(벤질옥시)트리덱-6-엔-3-올의 이차 알코올은 TBS 보호된 다음, 벤질기가 탈보호될 수 있고, 마지막으로, 예 5에서 상기 본원에 개시된 대안적인 절차를 통해 TBS 탈보호될 수 있다.
예 8:
다음의 예는 (R,E)-도덱-5-엔-1,3-디올의 화학 기반 합성을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
Figure 112022045017319-pat00046
THF 중의 (S)-2-[2-(벤질옥시)에틸]옥시란의 0.1 M 실온 용액에 CuCN(0.5 당량)이 첨가되고, 그 후에 혼합물이 5분 동안 교반된 다음, -40℃로 냉각될 것이다. 이 교반된 용액에 THF 중의 3.3 당량의 -20℃의 새로 제조된 (E)-옥트-1-엔-1-일 브롬화 마그네슘 용액(1.0 M)이 첨가될 것이다. 생성된 혼합물은 -40℃에서 약 1시간 동안 유지된 다음, 75분 동안 0℃로 데워질 것이다. 반응이 완료되면, 그 다음에 포화 수성 NH4Cl 및 Et2O가 첨가될 것이고, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이며, 결합된 수성 층은 Et2O로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,E)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올을 제공할 것이다.
(R,E)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올은 CH2Cl2에 용해되어 2 M 용액을 생성할 것이고, 0℃에서 교반된다. 이 용액에 1.5 당량의 Et3N이 첨가된 다음, 2.3 당량의 순수한 요오드화 트리메틸실릴이 무수 주사기를 통해 첨가될 것이다. 반응 진행은 TLC에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 반응은 4 당량의 MeOH를 서서히 첨가하여 퀀칭될 것이다. 그 다음에, 수성 NaHSO4(1.0 M)가 첨가될 것이고, 혼합물이 15분 동안 교반된 다음, Et2O가 첨가될 것이다. 그 다음에, 분리된 유기 상은 H2O 및 브라인으로 세척될 것이고, 결합된 수성 층은 Et2O(2 × 25 mL)로 추출될 것이다. 그 다음에, 결합된 유기 층이 건조되고(Na2SO4), 여과되며, 회전 증발에 의해 농축될 것이다. 그 다음에, 잔류물의 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)가 사용되어 (R,E)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제공할 것이다.
대안적으로, (R,E)-1-(벤질옥시)도덱-5-엔-3-올의 이차 알코올은 TBS 보호된 다음, 벤질기가 탈보호될 수 있고, 마지막으로, 예 2에 기술된 대안적인 절차를 통해 TBS 탈보호될 수 있다.
예 9.
다음의 예는 (R)-도데칸-1,3-디올의 화학 합성을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
플라스크에 (R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올(1 당량), Pd/C(Pd 함량을 기준으로 0.01 당량), 및 탈기된 EtOAc가 충전되어 (R)-1-(벤질옥시)도덱-5-인-3-올에 기초한 0.1 M 용액을 형성할 것이다. 플라스크가 수소로 3회 플러싱된 다음, 혼합물은 H2 하에 교반되고, 기체 크로마토그래피 및/또는 NMR에 의해 모니터될 것이다. 완료되면, 현탁액은 실리카겔 패드를 통해 여과되고, 그 후 패드는 디에틸 에테르로 세척될 것이다. 이 유기 층이 농축되고 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/EtOAc)로 정제될 것이며, (R)-도데칸-1,3-디올을 제공할 것으로 예상된다.
예 10. 글리코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올의 예시적인 두 단계 합성.
다음의 예는 글리코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올의 예시적인 두 단계 합성을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
글리코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올의 합성은 또한 El-Sukkary 등의 "Synthesis and Characterization of some Alkyl Polyglycosides Surfactants" J. Surfact Deterg, 2008, 11, 129-137에 기술된 것과 유사한 두 단계 방법을 통해 이루어질 것이다. 간략히, El-Sukkary 참조문헌에 개시된 공정을 사용하여 글리코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제조하기 위해서는, 글루코오스가 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 부탄올과 먼저 반응하여 부틸 폴리글루코시드를 형성한다. 그 다음에, 이제 더 유기물 친화성(organophilic)인 부틸 폴리글루코시드가 고온 및 진공 하에서 장쇄 알코올과 반응하여 부탄올을 제거하고, 이에 따라, 원하는 알킬 폴리글루코시드를 형성한다. 이 절차에 대해 보고된 수득률은 35~45%였다. 현재 적응에서, 당류(예를 들어, 글루코오스)는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 부탄올과 반응하여 부틸 당류를 형성하고, 그 후에 부틸 당류는 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올과 반응하여 글리코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제공할 것이다. 글루코오스가 당류로 사용되면, 모노글루코실화 및/또는 비스 글루코실화된 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올은 조건의 선택을 기초로 이루어질 수 있다. 생성물 수득률이 측정되고 생성물은 1H-NMR, FTIR, 및 LC-MS를 특징으로 할 것이다.
예 11:
다음의 예는 (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올을 제조하기 위한 예시적인 일 단계 방법을 예시한다. 이것은 예언적 예이다.
El-Sukkary 참조문헌에 예시된 것처럼, 글리코실화된 장쇄 지방족 탄화수소의 직접 합성은 출발 시약(예를 들어, 수용성 글루코오스 및 유기 가용성 1-옥탄올)의 불혼화성(immiscibility)으로 인해 제한된다. 이러한 용해도 문제는 식 IA, IB, II, III, 및/또는 IV의 화합물의 향상된 용해도에 의해 완화될 수 있고, 이에 따라, 식 V 및/또는 VI의 화합물의 일 단계 합성을 허용한다.
예시적인 실시예에서, 화합물의 수용해도를 비교하는 것은 이들 각각의 log P 값을 비교함으로써 이루어진다. 본 기술분야의 당업자는, 방정식 1에 의해 예시된 바와 같이, log P가 물에 대한 n-옥탄올 사이의 화합물의 농도 비의 로그임을 이해한다.
log P = log ([화합물]n-옥탄올/([화합물]물) 방정식 1
따라서, 더 높은 log P를 갖는 화합물은 친유성이 더 크고 수용성이 더 작으며; 더 낮은 log P 값을 갖는 화합물은 친유성이 더 작고 수용성이 더 크다. (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올, (Z)-도덱-5-엔-1-올, 및 도데칸-1-올에 대해 계산된 log P 값에 의해 예시된 바와 같이, (R,Z)-도덱-5-엔-1,3-디올은 (Z)-도덱-5-엔-1-올보다 수용성이 한 자릿수 이상 더 크고, 도데칸-1-올보다는 수용성이 거의 두 자릿수 더 크다.
Figure 112022045017319-pat00047
Figure 112022045017319-pat00048
일 단계 반응을 통한, 식 V 및/또는 VI의 글리코실화된 화합물의 합성은 25 g의 초기 글루코오스 스케일(약 240 mL의 총 반응 부피)로 수행될 것이다. 지방족 디올(예를 들어, 식 IA, IB, II, 및/또는 III의 하나 이상의 화합물) 대 글루코오스의 몰비는 6:1로 설정되고, 반응 온도는 약 120℃로 설정될 것이다. 식 V 및/또는 VI의 상이한 글리코실화된 생성물을 생성하기 위한 반응 조건의 변화는, p-톨루엔설폰산 촉매 농도 및 반응 시간의 변화를 포함할 것이다. 생성물 수득률이 측정되고 생성물은 1H-NMR, FTIR, 및 LC-MS를 특징으로 할 것이다.
이 기술분야의 당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 양상 및 실시예의 다양한 수정과 변화는 본 개시내용의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 따라서, 이러한 수정과 변화는 이 개시내용의 범위 내에 있다.

Claims (6)

  1. 단일 △9 이중 결합을 갖고 1번 탄소(C-1)에 히드록시기를 가지며 3번 탄소(C-3)에 히드록시기를 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올에 있어서,
    Figure 112022045017319-pat00049
    (IV)
    키랄 중심은 C-3에 존재하고, 상기 지방-디올은 식 IV에 따른 화학식을 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이중 결합은 (Z) 배열에 있는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이중 결합은 (E) 배열에 있는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
  4. 제1항에 있어서, C-3에서 상기 키랄 중심은 R 배열을 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
  5. 제1항에 있어서, C-3에서 상기 키랄 중심은 S 배열을 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
  6. 제1항에 있어서, 상기 이중 결합은 (Z) 배열에 있고, C-3에서 상기 키랄 중심은 R 배열을 갖는, 탄소가 16개인 비분지형 불포화 지방-디올.
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