CN109863404A - 用于鉴定一般群体中lvh的进展者的可溶性st2 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的方法，其包括测量生物标记物可溶性ST2的量，并且将因此测量的量与参考进行比较的步骤。由本发明进一步涵盖的是适于实施本发明的方法的试剂盒和装置。

Description

用于鉴定一般群体中LVH的进展者的可溶性ST2
本发明涉及鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的方法，其包括测量生物标记物可溶性ST2的量，并且将因此测量的量与参考进行比较的步骤。由本发明进一步涵盖的是适于实施本发明的方法的试剂盒和装置。
心力衰竭（HF）是主要且不断增长的公共卫生问题。据估计，美国大约有500万患者患有HF，每年超过500 000患者被首次诊断有HF，并且美国每年超过250 000患者死于作为主因的HF。HF是发达国家中的发病率和死亡率的主要原因之一。由于人口老龄化和心血管疾病患者的长寿，HF的发病率和普及率正在增加。
HF经常始于左心室的几何形状中的变化，潜在地改变了收缩和舒张功能（左心室功能障碍LVD）。LVD细分为收缩性LVD和舒张性LVD。LVD可以发展成其中心室壁变厚的左心室肥大（LVH）。
肥大作为对与全身血管阻力升高相关的后负荷增加的应答是必要的，并且是保护性的（直到某一点）。除此之外，各种功能障碍伴随LVH，包括冠状动脉舒张能力降低、左心室壁力学减压和左心室舒张期充盈模式异常。LVH最终可以导致具有末期HF终末期的慢性HF。
期望尽可能早地鉴定风险受试者。特别地，尽可能早地鉴定处于进展为LVH的风险中的那些受试者是很重要的，因为在进展为LVH之前可以采取适当的预防措施（参见Diez和Frohlich；Hypertension. 2010；55:1-8）。预防措施例如包括根据指导的生活方式改变和施用抗高血压药，以预防（特别是在年轻受试者中）进展为LVH。
ST2，也称为“白细胞介素1受体样1”，是在机械应力的条件下由心脏成纤维细胞和心肌细胞产生的IL-1受体家族的成员。ST2是白细胞介素1受体家族成员，并且以膜结合的同种型和可溶性同种型（sST2）两者存在。
可溶性ST2已被提出作为心脏生物标记物。例如，在具有已经存在的心血管疾病的患者中，升高的可溶性ST2已与较差的预后相关（Weinberg EO等人Circulation 2003；107:721-726，Sabatine MS等人Circulation 2008；117:1936-1944）。
在三项基于社区的研究中，可溶性ST2已关于心血管结果和所有原因死亡率进行检查。
在弗雷明汉心脏研究中，参与者经过11.3年的平均值进行随访。发现可溶性ST2的浓度升高预测事故性心力衰竭和所有原因死亡率（Wang TJ等人Circulation 2012；126:1596-1604）。
在达拉斯心脏研究中，发现基线可溶性ST2预测所有原因死亡率。研究参与者经过8.3年的平均值进行随访（Chen LQ等人Clin Chem 2013；59:536-546）。
在3,915名心血管健康研究的参与者中，经过13.6年的平均值的随访，在基线时的可溶性ST2浓度预测事故性HF事件（低射血分数）和心血管死亡（Ginsberg E. J Am CollCardiol 2014；63: A768）。
可溶性ST2还已提出作为用于治疗指导的标记物。Weir等人发现ST2与醛固酮水平之间的关联，并且提出使用ST2用于在心肌梗死后的患者中选择用于醛固酮拮抗剂疗法的患者（Weir RA等人J Am Coll，Cardiol. 2010 Jan 19；55（3）:243-50）。
Ho等人综述了涉及在一般群体中的可溶性ST2测试的科学文献（Am J Cardiol2015；115[suppl]:22B-25B）。该文件集中于晚期心血管结局（如死亡率）。进一步地，它不涉及左心室肥大。作者陈述可溶性ST2在改善用于预测心血管结果的当前风险分层策略方面可能具有作用。然而，可溶性ST2检测在一般群体中的作用尚未最终确定。
可溶性ST2尚未显示与左心室肥大（LVH）发展的风险预测因子相关。到目前为止，没有可靠的方法可用于早期预测可能进展为LVH的个体的风险。因此，非常需要用于鉴定处于进展为LVH的风险中的受试者的手段和措施。本发明提供了此类手段和措施。
有利地，在本发明的研究的背景下已显示，来自受试者的样品中的可溶性ST2的测定允许可靠地鉴定处于进展为LVH的风险中的一般群体中的个体。特别地，该方法允许在临床症状出现之前很久就鉴定处于危险中的个体，并且不仅在老年人群中，而且有利地也在年轻个体中。
相应地，本发明涉及用于鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的方法，其包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中生物标记物可溶性ST2的量，和
（b）将可溶性ST2的量与参考进行比较。
在本发明的一个实施方案中，通过进行鉴定处于进展为左心室肥大的风险中的受试者的进一步步骤（c），来鉴定处于进展为左心室肥大的风险中的受试者。所述鉴定应该基于步骤（b）中进行的比较的结果。
此外，本发明涉及用于预测进展为左心室肥大（LVH）的受试者的风险的方法，其包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中生物标记物可溶性ST2的量，
（b）将可溶性ST2的量与参考进行比较，并且任选地
（c）基于步骤（b）的结果预测受试者进展为LVH的风险。
优选地，本发明的方法是体外方法。此外，它可以包括除上文明确提到的那些之外的步骤。例如，进一步的步骤可以涉及样品预处理或通过该方法获得的结果的评估。本发明的方法还可以用于受试者的监测、确认和子分类。该方法可以手动进行或通过自动化辅助。优选地，步骤（a）、（b）和/或（c）可以全部或部分地通过自动化辅助，例如通过用于步骤（a）中的确定的合适的机器人和传感设备或者步骤（b）中的计算机实现的计算。
如本文使用的，术语“鉴定受试者”优选指使用与受试者的样品中可溶性ST2的量相关的信息或生成的数据，以鉴定处于或不处于进展为LVH的风险中的受试者。优选地，因为受试者处于进展为LVH的风险中（或不处于风险中）而鉴定受试者。在一个实施方案中，鉴定受试者不处于进展为LVH的风险中，特别是在某个窗口期内。参考本发明的方法或用途的实际鉴定、预测或区分可以包括进一步的步骤，例如鉴定、预测或区分的确认。因此，鉴定、预测或区分优选理解为对鉴定、预测或区分的帮助。
使用或生成的信息或数据可以是任何形式，书面、口头或电子的。在一些实施方案中，使用所生成的信息或数据包括通讯、呈现、报告、存储、发送、传送、提供、传递、分发或其组合。在一些实施方案中，通讯、呈现、报告、存储、发送、传送、提供、传递、分发或其组合由计算设备、分析器单元或其组合来执行。在一些实施方案中，信息或数据包括生物标记物的量与参考量的比较。在一些实施方案中，信息或数据包括受试者更可能或不太可能进展为LVH的指示。
通过实施本发明的方法，将受试者分配到处于进展为LVH的风险中的受试者组内、或分配到不处于进展为LVH的风险中的受试者组内。优选地，处于风险中的受试者是处于进展为LVH的升高风险中（特别是在某个预测窗口内）的受试者。优选地，所述风险与受试者群组（即一组受试者）中的平均风险相比是升高的。优选地，不处于风险中的受试者是处于进展为LVH的降低风险中（特别是在预测窗口内）的受试者。优选地，所述风险与受试者群组（即一组受试者）中的平均风险相比是降低的。相应地，本发明的方法允许区分升高的风险或降低的风险。处于进展为LVH的风险中的受试者优选具有约5%或更大、或更优选约5-12%或更大、或者最优选约20%或更大的进展为LVH的风险，优选在约5年的预测窗口内。不处于风险中的受试者优选具有低于约5%、更优选低于约4%、或者最优选低于约1%的进展为LVH的风险，优选在约5年的预测窗口内。
处于进展为LVH的风险中的受试者优选具有约5%或更大、或更优选约5-12%或更大、或者最优选约20%或更大的进展为LVH的风险，优选在约10年的预测窗口内。不处于风险中的受试者优选具有低于约5%、更优选低于约4%、或者最优选低于约1%的进展为LVH的风险，优选在约10年的预测窗口内。
处于进展为LVH的风险中的受试者优选具有约5%或更大、或更优选约5-12%或更大、或者最优选约20%或更大的进展为LVH的风险，优选在约17年的预测窗口内。不处于风险中的受试者优选具有低于约5%、更优选低于约4%、或者最优选低于约1%的进展为LVH的风险，优选在约17年的预测窗口内。
如本领域技术人员将理解的，鉴定（或预测）通常不意图对于100%的受试者是正确的。然而，该术语要求可以以适当和正确的方式对于统计学显著部分的受试者进行鉴定。通过本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具，例如置信区间的确定、p值确定、斯氏t检验、曼怀二氏检验等，可以毫不费力地确定一部分是否是统计学显著的。在Dowdy和Wearden，Statistics for Research，John Wiley & Sons，New York 1983中可以找到详细信息。优选的置信区间为至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、或至少99%。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。
根据本发明，应该鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者。术语“左心室肥大”是本领域众所周知的。如本文使用的，该术语优选涉及心室壁的增厚。LVH已知为对心脏长期增加的工作负荷的应答。在患有动脉高血压（即高血压）的患者中发现的LVH是需要治疗的疾病。
关于左心室肥大的详细概述可以例如在标准教科书中找到（参见Swamy CurrCardiol Rep（2010）12:277–282）。LVH可以通过心电图、超声心动图或心脏磁共振成像（MRI）进行检测。优选地，通过超声心动图检测LVH。此外，用于LVH诊断的标准是本领域众所周知的（参见Mancia等人，European Heart J. 2007，28: 1462，Die Innere Medizin:Referenzwerk für den Facharzt – Wolfgang Gerok – 2007，第293页，Swamy CurrCardiol Rep（2010）12:277–282）。
左心室质量和因此LVH的评价优选包括隔膜直径、左心室后壁厚度和舒张末期直径的测量，其中左心室质量的计算根据本领域已知的公式。用于诊断LVH的特别优选的标准例如在指南（Mancia等人，European Heart J. 2007，28: 1462）中公开。还优选地，该标准可以取自用于评估和管理成人中的慢性心力衰竭的ACC/AHA指南（J. Am. Coll. Cardiol.2001；38；2101-2113）。
在一个优选实施方案中，左心室质量由ASE方程确定。ASE方程是用于估计左心室质量的公式，并且基于将左心室建模为旋转的扁长椭圆形。该公式基于左心室舒张末期直径、舒张期后壁厚度和舒张期间隔壁厚度。
在一个实施方案中，ASE方程的公式如下：
左心室质量= 0.8 x（1.04 x（LVEDD + PWTd + SWTd）3 –（LVEDD）3））+ 0.6，其中LVEDD是左心室舒张末期直径，PWTd是舒张期后壁厚度，且SWTd是舒张期间隔壁厚度。
该公式通常应用于M模式，但也可以应用于超声心动图中的2D测量。
还优选地，心室质量可以通过下式确定：
LV质量 = 0.8 x 1.04 [（IVS + LVID + PWT）3–（LVID）3））+ 0.6 g，其中IVS是室间隔厚度，LVID是LV内径，且PWT是下侧壁厚度。
优选地，左心室质量通过身高或特别是体表面积进行归一化。左心室质量与体表面积的比率是左心室质量指数（缩写为LVMI）。优选地，如实施例部分中所述测定LVMI。还优选地，如通过Lang等人（Recommendations for chamber quantification. Eur JEchocardiogr 2006；7:79-108）所公开的测定LVMI。
优选地，如果左心室质量指数（并且因此左心室质量与体表面积的比率，缩写为LVMI）大于116 g/m2，则男性受试者患有LVH。优选地，如果LVMI大于96 g/m2，则女性受试者患有LVH。
因此，如果待测试的受试者是男性，则处于进展为LVH的风险中的受试者是处于进展为大于116 g/m2的左心室质量指数的风险中的受试者。因此，如果待测试的受试者是女性，则处于进展为LVH的风险中的受试者是处于进展为大于96 g/m2的左心室质量指数的风险中的受试者。
根据本发明，应该鉴定处于进展为LVH的风险（或应该预测进展为LVH的风险）中的受试者。表达“进展为LVH”是本领域技术人员众所周知的。优选地，处于进展为LVH的风险中的受试者是在某个预测窗口内（在已获得样品之后）处于进展为LVH的风险中的受试者。优选地，从在其下已获得待测试的样品的时间点计算所述预测窗口。优选的预测窗口在本文下文给出。
在一个优选实施方案中，该时期是约五年（或小于五年）的时期。因此，鉴定在约五年（或少于五年）的时期内处于进展为LVH的风险中的受试者，或预测在约五年（或少于五年）的时期内进展为LVH的风险。
在另一个优选实施方案中，预测窗口是约10年的时期。
在另一个优选实施方案中，预测窗口是约15年的时期。
在另一个优选实施方案中，预测窗口是约17年的时期。
在另一个优选实施方案中，预测窗口是约20年的时期。
在约3至约20年，特别是约5至约20年的间隔内的预测被视为长期风险的预测。
在约一个月至约三年的间隔内（在已获得样品之后）的预测被视为短期风险的预测。进一步地，设想预测窗口是约一个月至两年、或一个月至约18个月的间隔。用于预测短期风险的进一步优选的间隔在本文其它地方公开。在一个实施方案中，通过测量sST2和BNP型肽的量，并且将因此测量的量与参考量进行比较来预测短期风险。
优选地，如本文使用的，术语“约”涵盖相对于特定值、量、浓度、水平等+和− 20%的范围，例如，“约100”的值的指示意欲涵盖100+/−20%的数值范围的值，即值范围为80至120。优选地，该术语涵盖相对于特定值、量、浓度、水平等+和−10%的范围。并且更优选地，相对于特定值、量、浓度、水平等+和−5%的范围。最优选地，术语“约”指确切的值、量、浓度、水平等。
如本文提及的，“受试者”优选是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物（例如牛、绵羊、猫、犬和马）、灵长类动物（例如人和非人灵长类动物，例如猴）、兔和啮齿类动物（例如小鼠和大鼠）。优选地，受试者是人。如上文阐述的，受试者可以是雄性或雌性。
优选地，待测试的受试者超过30岁或超过40岁。更优选地，受试者为30至50岁。甚至更优选地，受试者为40至50岁。最优选地，受试者为40至45岁。
在本发明的上下文中，特别设想待测试的受试者是表面上健康的。表面上健康的受试者未显示潜在疾病的明显体征。根据本发明，表面上健康的受试者优选是未显示心力衰竭症状的受试者。特别是，表面上健康的受试者不患有心力衰竭。
如本文使用的，术语“心力衰竭”涉及心脏的收缩和/或舒张功能受损。如本领域技术人员已知的，所述心脏的收缩和/或舒张功能受损可能伴有或可能不伴有心力衰竭的明显体征。优选地，本文提及的心力衰竭也是慢性心力衰竭。根据本发明的心力衰竭包括明显和/或晚期心力衰竭。在明显的心力衰竭中，受试者显示心力衰竭的症状，如本领域技术人员已知的。因此，特别设想受试者不患有明显和/或晚期心力衰竭。ACC/AHA分类的心力衰竭阶段C和D被视为晚期心力衰竭。
如本文使用的，术语“心力衰竭”特别指ACC/AHA分类法的阶段C和D，且更优选ACC/AHA分类法的阶段A、B、C和D。
因此，在一个优选实施方案中，待测试的受试者不应该患有根据ACC/AHA分类法分类为阶段C或D的心力衰竭。因此，设想i）受试者完全不患有心力衰竭或ii）受试者患有根据ACC/AHA分类法分类为阶段A或B的心力衰竭。
在另一个优选实施方案中，待测试的受试者不患有根据ACC/AHA分类法分类为阶段A、B、C或D的心力衰竭。因此，受试者应该完全不患有心力衰竭。
ACC/AHA分类法是由美国心脏病学会（American College of Cardiology）和美国心脏协会（American Heart Association）开发的用于心力衰竭的分类法（关于分类法，参见2005年更新的J. Am. Coll. Cardiol. 2001；38；2101-2113，参见J. Am. Coll.Cardiol. 2005；46；e1-e82，其通过引用以其整体并入本文。ACC/AHA分类法也称为ACCF/AHA分类法。ACC：美国心脏病学会，ACCF：美国心脏病学会基金会（American College ofCardiology Foundation），AHA：美国心脏协会。
该分类法还在Mureddu等人，European Journal of Heart Failure（2012）14，718–729中描述，所述参考文献也通过引用并入本文。定义了四个阶段A、B、C和D。阶段A和B不是HF（心力衰竭），但视为帮助在发展“真正的”HF之前早期鉴定患者。阶段A和B患者最佳定义为具有HF发展的风险因素的患者。例如，患有冠状动脉疾病、高血压或糖尿病，但尚未证实左心室（LV）功能受损、肥大或几何腔室扭曲的患者将被视为阶段A，而无症状但证实LV功能受损的患者将被指定为阶段B。然后，阶段C指定具有与潜在结构性心脏病相关的当前或过去HF症状的患者（大部分HF患者），而阶段D指定患有真正难治性HF的患者。ACC/AHA分类法也在WO2012/025355中进行了说明，所述专利通过引用以其整体并入本文。
根据ACCF/AHA分类法，心力衰竭的阶段A至D也在Jessup等人（Circulation.2013；128:e240-e327）中描述，所述参考文献也通过引用并入本文。
各个阶段的定义优选如下。下述包括被分类在分别阶段中的个体中的病理生理状态的阶段和例子的描述。
阶段A：
描述：由于与HF发展显著相关的状况的存在处于发展HF的高风险中的患者。此类患者没有鉴定的心包膜、心肌、冠状动脉循环或心脏瓣膜的结构或功能异常，并且从未显示HF的体征或症状。
例子：系统性高血压；冠状动脉疾病；糖尿病；心脏毒性药物治疗或酒精滥用史；风湿热的个人历史；心肌病的家族史。
阶段B：
描述：已发展与HF的发展显著相关的结构性心脏病，但从未显示HF的体征或症状的患者。
例子：左心室肥大或纤维化；左心室扩张或低收缩力；无症状性心脏瓣膜病；以前的心肌梗死。
阶段C：
描述：具有与潜在的结构性心脏病相关的当前或先前HF症状的患者。
例子：由于左心室收缩功能障碍的呼吸困难或疲劳；正在经历用于HF先前症状的治疗的无症状的患者。
阶段D：
描述：尽管最大限度的药物治疗，仍患有晚期结构性心脏病和休息时HF的明显症状，并且需要专门的干预措施的患者。
例子：由于HF的频繁住院治疗或无法安全出院的患者；正在等待心脏移植的医院患者；接受持续的静脉内支持用于症状缓解或由机械循环辅助装置支持的家中患者；用于HF管理的临终关怀场所的患者。
此外，设想待测试的受试者不患有糖尿病、代谢综合征、高血压和/或肾功能受损。
因此，在一个优选实施方案中，待测试的受试者不患有高血压。术语“高血压”是本领域众所周知的。优选地，它是其中动脉中的血压持续升高的长期医学状况。相应地，血压应该高于正常值。正常血压优选在100-140毫米汞柱（mmHg）收缩压和60-90 mmHg舒张压的范围内。相应地，患有高血压的受试者优选具有等于或大于140 mm Hg的收缩压和/或等于或大于90 mm Hg的舒张压。相应地，不患有高血压的受试者优选具有低于140 mm Hg的收缩压和/或低于90 mm Hg的舒张压。
优选地，待测试的受试者不是运动员。
此外，设想受试者未怀孕。
术语“样品”指体液样品、分离细胞的样品或者来自组织或器官的样品。体液样品可通过众所周知的技术获得，并且包括血液、血浆、血清、尿、淋巴液、痰、腹水或者任何其它身体分泌物或其衍生物的样品。组织或器官样品可以通过例如活组织检查从任何组织或器官获得。可以通过分离技术例如离心或细胞分选，从体液或组织或器官获得分离的细胞。例如，细胞、组织或器官样品可以从表达或产生生物标记物的那些细胞、组织或器官获得。样品可以是冷冻的、新鲜的、固定的（例如福尔马林固定的）、离心的和/或包埋的（例如石蜡包埋的）等。当然，在评价样品中的标记物量之前，细胞样品可以经受各种众所周知的收集后制备和贮存技术（例如，核酸和/或蛋白质提取、固定、贮存、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等）。
在一个优选实施方案中，样品是血液、血清或血浆样品。因此，设想样品是全血、血清或血浆样品。
血清是允许血液凝结后获得的全血的液体级分。为了获得血清，通过离心去除凝块并且收集上清液。血浆是血液的无细胞流体级分。为了获得血浆样品，在抗凝血剂处理的管（例如柠檬酸盐处理的或EDTA处理的管）中收集全血。通过离心从样品中去除细胞，并且得到上清液（即血浆样品）。
如本文提及的，术语“测量”生物标记物的量指生物标记物的定量，例如，采用本文其它地方描述的适当检测方法来确定样品中生物标记物的水平。术语“测量”和“确定”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，生物标记物的量通过以下进行测量：使样品与特异性结合生物标记物的试剂接触，从而在试剂和所述生物标记物之间形成复合物，检测所形成的复合物的量，且从而测量所述生物标记物的量。
可以使用本领域一般已知的方法检测如本文提及的生物标记物。检测方法一般涵盖定量样品中的生物标记物量的方法（定量方法）。本领域技术人员一般已知下述方法中的哪种适合于生物标记物的定性和/或定量检测。可以使用商购可得的蛋白质和免疫测定，如ELISA、RIA、基于荧光的免疫测定方便地测定例如样品的蛋白质。检测生物标记物的进一步合适方法包括测量对于肽或多肽特异性的物理或化学性质，例如其精确的分子量或NMR谱。所述方法包括例如生物传感器、与免疫测定偶联的光学装置、生物芯片、分析装置如质谱仪、NMR分析仪或色谱装置。进一步地，方法包括基于微板ELISA的方法、全自动或机器人免疫测定（例如可在ElecsysTM分析仪上获得）、CBA（酶促钴结合测定，例如可在Roche-HitachiTM分析仪上获得）、以及乳胶凝集测定（例如可在Roche-HitachiTM分析仪上获得）。
对于如本文提及的生物标记物蛋白的检测，使用此类测定形式的广泛范围的免疫测定技术是可获得的，参见例如美国专利4,016,043、4,424,279和4,018,653。这些包括非竞争性类型的单位点和双位点或“夹心”测定，以及传统的竞争性结合测定。这些测定还包括标记抗体与靶生物标记物的直接结合。
夹心测定在最有用的免疫测定中。
用于测量电化学发光现象的方法是众所周知的。此类方法利用特殊金属络合物借助于氧化实现激发态的能力，它们从所述激发态衰变到基态，发射电化学发光。关于综述参见Richter，M.M.，Chem. Rev. 104（2004）3003-3036。
在一个实施方案中，用于测量生物标记物的量的抗体（或其抗原结合片段）是钌化的。相应地，抗体（或其抗原结合片段）应该包含钌标记。在一个实施方案中，所述钌标记是联吡啶-钌（II）络合物。
测量多肽（例如可溶性ST2）的量可以优选地包括以下步骤：（a）使多肽与特异性结合所述多肽的试剂接触，（b）（任选地）去除未结合的试剂，（c）测量结合的结合剂的量，即步骤（a）中形成的试剂的复合物。根据一个优选实施方案，所述接触、去除和测量步骤可以由分析器单元执行。根据一些实施方案，所述步骤可以由所述系统的单个分析器单元执行，或者由彼此可操作地通讯的多于一个分析器单元执行。例如，根据一个具体实施方案，本文公开的所述系统可以包括用于执行所述接触和去除步骤的第一分析器单元，以及执行所述测量步骤、通过传输单元（例如，机器臂）可操作地连接到所述第一分析器单元的第二分析器单元。
结合剂，即试剂或试剂/多肽复合物，将生成强度信号。根据本发明的结合包括共价和非共价结合两者。
特异性结合生物标记物的试剂（本文中也称为“结合剂”）可以与标记共价或非共价偶联，允许检测和测量结合剂。标记可以通过直接或间接方法完成。直接标记涉及将标记与结合剂直接（共价或非共价）偶联。间接标记涉及二级结合剂与第一结合剂的结合（共价或非共价）。二级结合剂应该特异性结合第一结合剂。所述二级结合剂可以与合适的标记偶联和/或是结合二级结合剂的三级结合剂的靶（受体）。合适的二级和更高级结合剂可包括抗体、二级抗体和众所周知的链霉抗生物素蛋白-生物素系统（Vector Laboratories，Inc.）。结合剂或底物也可以用如本领域已知的一种或多种标签“加上标签”。然后，此类标签可以是更高级结合剂的靶。合适的标签包括生物素、地高辛、His-标签、谷胱甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-标签、A型流感病毒血细胞凝集素（HA）、麦芽糖结合蛋白等等。在肽或多肽的情况下，标签优选在N末端和/或C末端处。合适的标记是可通过适当的检测方法检测的任何标记。典型的标记包括金颗粒、乳胶珠、吖啶酯、鲁米诺、钌、酶促活性标记、放射性标记、磁性标记（“例如磁珠”，包括顺磁性和超顺磁性标记）和荧光标记。酶促活性标记包括例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶及其衍生物。用于检测的合适底物包括二氨基联苯胺（DAB）、3,3'-5,5'-四甲基联苯胺、NBT-BCIP（4-氯化硝基四氮唑蓝和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸酯，可作为来自Roche Diagnostics的现成原液）、CDP-Star™（Amersham Bio-sciences）、ECF™（Amersham Biosciences）。合适的酶-底物组合可以导致有色反应产物、荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法测量（例如使用光敏薄膜或合适的相机系统）。至于测量酶促反应，上文给出的标准类似地适用。典型的荧光标记包括荧光蛋白（例如GFP及其衍生物）、Cy3、Cy5、德克萨斯红、荧光素和Alexa染料（例如Alexa568）。进一步的荧光标记可例如得自Molecular Probes（Oregon）。还考虑了使用量子点作为荧光标记。放射性标记可以通过任何已知和适当的方法，例如光敏薄膜或磷光体成像仪进行检测。
多肽的量也可以优选地如下测量：（a）使包含如本文其它地方所述的多肽的结合剂的固体支持物与包含肽或多肽的样品接触，和（b）测量与支持物结合的肽或多肽的量。用于制造支持物的材料是本领域众所周知的，并且尤其包括商购可得的柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁珠、胶体金属颗粒、玻璃和/或硅芯片和表面、硝酸纤维素条、膜、片层、duracyte、反应托盘的孔和壁、塑料管等。
在再一个方面，在测量形成的复合物的量之前，从结合剂和至少一种标记物之间形成的复合物中去除样品。相应地，在一个方面，结合剂可以固定在固体支持物上。在再一个方面，可以通过施加洗涤溶液，从固体载体上形成的复合物中去除样品。形成的复合物应该与样品中存在的至少一种标记物的量成比例。应理解，待施加的结合剂的特异性和/或灵敏度限定了样品中包含的至少一种标记物的比例程度，所述标记物能够被特异性结合。关于如何进行测量的进一步细节也可以在本文其它地方找到。形成的复合物的量应该转化成至少一种标记物的量，其反映样品中确实存在的量。在一个方面，此类量可以基本上是样品中存在的量，或者在另一个方面，由于形成的复合物与原始样品中存在的量之间的关系，其为其一定比例的量。
术语“结合剂”、“检测剂”和“特异性结合生物标记物的试剂”在本文中可互换使用。优选包含特异性结合相应的分别生物标记物的结合部分的试剂。“结合剂”或“试剂”的实例是核酸探针、核酸引物、DNA分子、RNA分子、适体、抗体、抗体片段、肽、核酸（PNA）或化学化合物。优选试剂是特异性结合待测量的生物标记物的抗体。术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体（例如，双特异性抗体）和抗体片段，只要它们显示出所需的抗原结合活性（即其抗原结合片段）。优选地，抗体是多克隆抗体。更优选地，抗体是单克隆抗体。
术语“特异性结合”或“特异性地结合”指在其中它们不与其它分子显著结合的条件下，其中结合对分子显示出彼此结合的结合反应。当提及作为生物标记物的蛋白质或肽时，术语“特异性结合”或“特异性地结合”指其中结合剂以至少10-7M的亲和力结合相应的生物标记物的结合反应。术语“特异性结合”或“特异性地结合”优选指对于其靶分子至少10-8M、或甚至更优选至少10-9 M的亲和力。术语“特异性”或“特异性地”用于指示样品中存在的其它分子不显著结合对于靶分子特异性的结合剂。
ST2，也称为“白细胞介素1受体样1”，是在机械应激的条件下由心脏成纤维细胞和心肌细胞产生的IL-1受体家族的成员。ST2是白细胞介素1受体家族成员，并且以膜结合的同种型和可溶性同种型（sST2）两者存在。在本发明的上下文中，应该测量可溶性ST2的量（参见Dieplinger等人（Clinical Biochemistry，43，2010: 1169至1170）。ST2也称为白细胞介素1受体样1或IL1RL1，在人中由IL1RL1基因编码。人ST2多肽的序列是本领域众所周知的，并且例如可经由GenBank取得，参见NP_003847.2 GI:27894328。
如本文使用的，术语“量”涵盖如本文提及的生物标记物的绝对量、所述生物标记物的相对量或浓度、以及与其相关联或可以由其衍生的任何值或参数。此类值或参数包含来自通过直接测量从所述肽获得的所有特定物理或化学性质的强度信号值，例如质谱或NMR谱中的强度值。此外，所涵盖的是通过本说明书中其它地方指定的间接测量获得的所有值或参数，例如响应从特异性结合的配体获得的肽或强度信号，从生物读出系统测量的应答量。应理解，也可以通过所有标准数学运算获得与上述量或参数相关联的值。
如本文使用的，术语“比较”指将来自受试者的样品中生物标记物的量与本说明书中其它地方指定的生物标记物的参考量进行比较。应理解，如本文使用的比较通常指相应参数或值的比较，例如，将绝对量与绝对参考量进行比较，同时将浓度与参考浓度进行比较，或将从样品中的生物标记物获得的强度信号与从参考样品获得的相同类型的强度信号进行比较。比较可以手动或计算机辅助进行。因此，比较可以由计算装置进行。来自受试者的样品中生物标记物的测量或检测量的值和参考量可以例如彼此比较，并且所述比较可以通过执行用于比较的算法的计算机程序自动执行。执行所述评估的计算机程序将提供以合适的输出格式的所需评价。对于计算机辅助比较，可以将测量量的值与对应于由计算机程序存储在数据库中的合适参考的值进行比较。计算机程序可以进一步评估比较的结果，即以合适的输出格式自动提供所需的评价。对于计算机辅助比较，可以将测量量的值与对应于由计算机程序存储在数据库中的合适参考的值进行比较。计算机程序可以进一步评估比较的结果，即以合适的输出格式自动提供所需的评价。
根据本发明，生物标记物可溶性ST2的量（或BNP型肽或心肌肌钙蛋白的量）应该与参考进行比较。参考优选是参考量。如本文使用的，术语“参考量”指允许将受试者分配到（i）处于进展为LVH风险中的组、或（ii）不处于进展为LVH的风险中的组的量。可以从待与测试样品一起，即同时或随后分析的参考样品确定合适的参考量。
原则上，可以通过应用标准统计方法，基于关于给定生物标记物的均值或平均值，对于如上文指定的受试者群组计算参考量。特别地，测试例如旨在鉴定受试者的方法的准确度最好通过其接受者操作特征（ROC）来描述（特别参见Zweig 1993，Clin. Chem. 39:561-577）。ROC曲线图是在所观察的整个数据范围内，起因于连续改变决策阈值的所有灵敏度相对于特异性对的图。方法的临床表现取决于其准确度，即其将受试者正确地分配到某种预后或诊断的能力。通过绘制适合于作出区分的完整阈值范围的灵敏度相对于1-特异性，ROC图指示两种分布之间的重叠。在y轴上的是灵敏度或真阳性分数，其定义为真阳性测试结果的数目与真阳性数目和假阴性测试结果数目的乘积之比。在疾病或状况的存在下，这也被认为是阳性的。它仅由受影响的亚组计算。在x轴上的是假阳性分数，或1-特异性，其定义为假阳性结果的数目与真阴性数目和假阳性结果数目的乘积之比。它是特异性指数，并且完全由未受影响的亚组计算。因为真和假阳性分数是完全分开计算的，所以通过使用来自两个不同亚组的测试结果，ROC图不依赖于群组中事件的普遍性。ROC图上的每个点表示对应于特定决策阈值的灵敏度/特异性对。具有完美区别的测试（在两个结果分布中没有重叠）具有穿过左上角的ROC图，其中真阳性分数为1.0或100%（完全灵敏度），并且假阳性分数为0（完全特异性）。关于没有区别的测试的理论图（关于两组的结果的相同分布）是从左下角到右上角的45°对角线。大多数图落入这两个极端之间。如果ROC图完全低于45°对角线，则可以通过将“阳性”标准从“大于”反转为“小于”或反之亦然容易地进行补救。定性地，图越接近左上角，测试的总体准确度越高。取决于期望的置信区间，可以从ROC曲线衍生阈值，允许分别以灵敏度和特异性的适当平衡诊断给定事件。相应地，待用于本发明的上述方法的参考，即允许区分受试群组者中处于进展为LVH的风险中的受试者或不处于进展为LVH的风险中的那些的阈值（如本文其它地方所述），可以优选地通过如上所述对于所述群组建立ROC，并且由其衍生阈值量来生成。取决于对于诊断方法所需的灵敏度和特异性，ROC图可以允许衍生合适的阈值。应理解，为了排除处于进展为LVH的风险中的受试者（即拒绝）需要最佳的敏感性，而对于评价为处于进展为LVH的风险中的受试者（即纳入），设想最佳的特异性。
设想参考量是年龄特异性的参考量。这特别适用于BNP型肽。如本文其它地方所述，本发明的方法优选包括测量来自受试者的样品中BNP型肽（例如BNP或NT-proBNP）的量以及与参考量的比较。本领域众所周知，一般群体中BNP型肽的量的中值随着年龄而增加，关于BNP型的参考量优选是年龄特异性的，即取决于待测试的受试者的年龄。
在某些实施方案中，术语“参考量”在本文中指预定值。所述预定值应该允许区分处于进展为LVH的风险中的受试者或不处于进展为LVH的风险中的那些。
优选地，测试受试者的样品中高于参考量的可溶性ST2的量指示受试者处于进展为LVH的风险中。还优选地，样品中低于参考量的可溶性ST2的量指示受试者不处于进展为LVH的风险中。
因此，本发明的方法允许鉴定处于进展为LVH的风险中的受试者或鉴定不处于进展为LVH的风险中的受试者。
在一个实施方案中，参考量衍生自i）已知不处于进展为LVH的风险中的受试者或其组，或ii）已知处于进展为LVH的风险中的受试者或其组。优选地，参考量衍生自如本文上文与术语“受试者”或其组结合定义的受试者。
如果i）参考量衍生自已知不处于进展为LVH的风险中的受试者或其组，则与参考量基本上相同或者与参考量相比降低的受试者的样品中生物标记物可溶性ST2的量，指示不处于进展为LVH的风险中的受试者。
如果ii）参考量衍生自已知处于进展为LVH的风险中的受试者或其组，则与参考量基本上相同或者与参考量相比增加的受试者的样品中生物标记物可溶性ST2的量，指示处于进展为LVH的风险中的受试者。
本发明的方法可以进一步包括待测试的受试者中的至少一种进一步参数的评价。优选地，所述至少一种进一步的参数选自
● eGFR，
● 来自受试者的样品中BNP型肽的量，
● 来自受试者的样品中心肌肌钙蛋白的量，和
● 受试者的血压（即血压值）。
在一个优选实施方案中，评价下述参数：来自受试者的样品中BNP型肽的量和/或来自受试者的样品中心肌肌钙蛋白的量。因此，测量BNP型肽的量和/或心肌肌钙蛋白的量。随后，可以将该量与参考量（或多个参考量）进行比较。
在另一个优选实施方案中，评价下述参数：eGFR、来自受试者的样品中BNP型肽的量和血压。
在另一个优选实施方案中，本发明的方法包括评价如上文提及的所有四个参数：eGFR、来自受试者的样品中BNP型肽的量、来自受试者的样品中心肌肌钙蛋白的量和血压。
参数“BNP型肽”和“心肌肌钙蛋白”
在一个优选实施方案中，该方法可以进一步包括测量至少一种进一步的生物标记物，即BNP型肽和/或心肌肌钙蛋白的量。优选地，该方法进一步包括测量BNP型肽例如NT-proBNP的量。还优选地，该方法进一步包括测量心肌肌钙蛋白的量。此外，设想该方法进一步包括测量心肌肌钙蛋白和BNP型肽的量。在进一步的步骤中，将量（或多个量）与参考进行比较。在一个实施方案中，所述参考是如本文其它地方指定的参考量。
术语“心肌肌钙蛋白”指在心脏的细胞且优选心内膜下细胞中表达的所有肌钙蛋白同种型。这些同种型在本领域中得到良好表征，如Anderson 1995，CirculationResearch，第76卷，no. 4: 681-686和Ferrieres 1998，Clinical Chemistry，44: 487-493中所述。优选地，术语“心肌肌钙蛋白”是肌钙蛋白I，且更优选，肌钙蛋白T。
脑利钠肽型肽（本文也称为BNP型肽）优选选自proBNP前体、proBNP、NT-proBNP和BNP。前肽前体（在proBNP前体的情况下为134个氨基酸）包含短信号肽，其被酶促切掉以释放前肽（在proBNP的情况下为108个氨基酸）。前肽被进一步切割成N末端前肽（NT-前肽，在NT-proBNP的情况下为76个氨基酸）和活性激素（在BNP的情况下为32个氨基酸）。优选地，根据本发明的脑利钠肽是NT-proBNP、BNP及其变体。BNP是活性激素，并且具有的半衰期比其各自的无活性配对物NT-proBNP短。优选地，脑利钠型肽是BNP（脑利钠肽），且更优选NT-proBNP（激素原脑利钠肽的N末端）。
BNP型肽（例如NT-proBNP或BNP）的量的另外测量在具有sST2水平增加的受试者中（即，在其中样品中sST2的量高于参考的受试者中）是特别有利的。如上所述，这些受试者处于进展为LVH的风险。在这些受试者中（即在来自这些受试者的样品中）BNP型肽的量的另外确定允许区分受试者是处于进展为LVH的短期风险中还是处于长期风险中。具有sST2和BNP型肽水平增加的受试者正在向LVH过渡。因此，来自受试者的样品中高于参考量（对于BNP型类型）的BNP型肽的量优选指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者。来自受试者的样品中低于参考量（对于BNP型类型）的BNP型肽的量优选指示处于进展为LVH的长期风险中的受试者。因此，来自受试者的样品中低于参考量的BNP型的量指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
因此，特别考虑本发明的方法包括测量sST2和BNP型肽，例如NT-proBNP或BNP，以及比较sST2的量与参考量（对于sST2）和BNP型肽的量与参考量（对于BNP型肽）。优选地，高于参考的sST2的量和（即结合）高于参考的BNP型的量指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者和/或其中高于参考的sST2的量和（即结合）低于参考的BNP型的量指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者。然而，其为进展为LVH的短期风险的受试者处于进展为LVH的长期风险中。
处于进展为LVH的短期风险中的受试者被视为在短时间间隔内（特别是在已获得样品后）处于进展为LVH的风险中的受试者。此类受试者处于进展为LVH的立即风险中。处于进展为LVH的长期风险中的受试者被视为在长时间间隔内（特别是在已获得样品后）处于进展为LVH的风险中的受试者。优选地，处于长期风险中的受试者不处于短期风险中。因此，受试者不处于进展为LVH的立即风险中，并且因而很可能在短时间间隔内（在已获得样品后）未进展为LVH。
在本发明的意义上的短时间间隔（或短期）优选为约一个月至约三年的间隔，更优选为约一个月至约两年的间隔，特别是约一个月至约18个月（优选在已获得样品后）。
在本发明的意义上的长时间间隔（长期）优选为约3年至约20年的间隔，更优选为约5年至约20年，最优选为约5年至约17年的间隔。
在本发明的意义上的进一步的长时间间隔（长期）可以是约5年至约15年，或约7至约12年的间隔。
本文上文给出的定义已作必要的修正应用于本发明的下述方法和用途。
如上所述，BNP型肽的测量允许评价具有增加的sST2的受试者是处于进展为LVH的长期风险中还是处于短期风险中。
相应地，本发明涉及用于区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险（即不处于短期风险中）的受试者的方法，所述受试者优选在血液、血清或血浆样品中具有增加水平的sST2，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险。
优选地，来自受试者的样品中高于参考量的BNP型肽的量指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者。优选地，来自受试者的样品中低于参考量的BNP型肽的量指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者。然而，不处于进展为LVH的短期风险中的受试者处于进展为LVH的长期风险中。
在一个实施方案中，具有增加水平的sST2的受试者展示样品（例如血液、血清或血浆样品）中高于参考量的sST2的水平，即量。在一个优选实施方案中，对于受试者群组中（例如一般群体的受试者群组中）的生物标记物，sST2的水平大于90%百分位数。优选地，群组包含的受试者具有与待测试的受试者大致相同的年龄。
进一步地，本发明涉及用于鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者。
此外，本发明涉及用于预测受试者是否处于进展为LVH的长期风险中的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）预测受试者是否处于进展为LVH的长期风险中。
优选地，高于参考量的sST2的量与低于参考量的BNP型肽的量的组合指示处于进展为LVH的长期风险中的受试者。
此外，本发明涉及用于鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
此外，本发明涉及用于预测受试者是（或否）处于进展为LVH的短期风险中的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）预测受试者是（或否）处于进展为LVH的短期风险中。
优选地，高于参考量的sST2的量与高于参考量的BNP型肽的量的组合指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者。此外，高于参考量的sST2的量与低于参考量的BNP型肽的量的组合指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者（并且因此处于长期风险中的受试者）。此外，低于参考量的sST2的量与低于参考量的BNP型肽的量的组合指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
在上述方法的步骤（b）中，设想将BNP型肽的量与关于BNP型肽的参考量进行比较，并且将sST2的量与关于sST2的参考量进行比较。
参数“eGFR”
参数eGRF优选通过测定来自受试者的样品中的eGFR（估计的肾小球滤过率）来评价。eGFR是估计的肾小球滤过率。该术语是本领域众所周知的，例如在Chowdhury中描述，所述参考文献通过引用并入本文（American Journal of Hypertension，2015，28（3）: 380ff）。它是通过肾脏的过滤流体的流速的估计，即每单位时间从肾脏（肾）肾小球毛细血管过滤到肾小囊内的流体体积的估计。eGFR基于受试者的血清样品中肌酸酐的量。已设计了许多公式以基于血清肌酸酐水平估计GFR值。
参数“血压”
本发明的方法还可以包括受试者血压的评价。血压可以是收缩压或舒张压。特别地，术语“血压”指收缩压。因此，该方法可以包括提供血压值。如何评价血压是本领域众所周知的。优选地，通过测定血压来评价血压。
在一个实施方案中，血压的评价不是对人体或动物体进行实践的。例如，设想从受试者的医疗记录评价血压。因此，本发明的方法可以包括基于受试者的医疗记录提供受试者的血压值的步骤。
在本发明方法的一个实施方案中，将至少一种进一步的参数与合适的参考进行比较。因此，考虑将BNP型肽的量与参考量（对于BNP型肽）进行比较，将心肌肌钙蛋白的量与参考量（对于心肌肌钙蛋白）进行比较，将eGFR值与参考eGFR值进行比较，和/或将血压值与参考血压值进行比较。基于根据本发明进行的比较的结果，鉴定受试者。
所述参考量或参考值可以如上文结合关于可溶性ST2的参考量所述获得，例如，得自如上所述的受试者或受试者组（例如已知处于进展为LVH的风险中的受试者或已知不处于进展为LVH的风险中的受试者）。
在下文中，指示了关于另外参数的变化方向种类，并且因此高于或低于参考的量或值是否指示处于风险中（或不处于风险中）的受试者。
优选地，测试受试者的样品中高于参考量的心肌肌钙蛋白和/或BNP型肽的量指示受试者处于进展为LVH的风险中。还优选地，样品中低于参考量的心肌肌钙蛋白和/或BNP型肽的量指示受试者不处于进展为LVH的风险中。
优选地，测试受试者中高于参考血压值的血压值指示受试者处于进展为LVH的风险中。还优选地，测试受试者中低于参考血压值的血压值指示受试者不处于进展为LVH的风险中。
优选地，测试受试者中低于参考eGFR值的eGFR值指示受试者处于进展为LVH的风险中。还优选地，测试受试者中高于参考eGFR值的eGFR值指示受试者不处于进展为LVH的风险中。
还应该评价除sST2的量之外的参数。因此，诊断算法根据上文给出的关于参数的方向种类是明显的。例如，测试受试者的样品中高于参考量的sST2的量与高于参考量的心肌肌钙蛋白和/或BNP型肽的量的组合指示受试者处于进展为LVH的风险中。
在一个实施方案中，基于sST2的量和关于至少一种进一步的参数的值（例如BNP型肽的量）以及与合适的参考得分的比较来计算得分。
在本发明方法的一个实施方案中，所述方法进一步包括根据比较结果推荐和/或启动至少一项患者管理措施的步骤。优选地，如果受试者处于进展为左心室肥大的风险中，则推荐或启动所述至少一项患者管理措施。
如本文使用的，术语“推荐”意指建立可以应用于受试者的合适支持措施的提议。患者管理措施指可以应用于处于进展为LVH的风险中的受试者的所有措施，以便避免或延迟对LVH的进展。例如，患者管理措施包括监测程度（例如，密切、定期或弱监测）、药物治疗或生活方式推荐。特别地，所述至少一项患者管理措施选自：密切监测，抗高血压药物的施用和生活方式改变。在一个实施方案中，如果受试者处于进展为LVH的短期风险中，则推荐（或启动）药物治疗如抗高血压药物的施用。
优选的抗高血压药物选自血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素-II-受体阻滞剂（ARB）、醛固酮拮抗剂和β阻滞剂。
β阻滞剂优选选自普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔和奈必洛尔。
ACE抑制剂优选选自依那普利、卡托普利、雷米普利和群多普利。
醛固酮拮抗剂优选选自依普利酮、螺内酯、坎利酮、己烯酮（Mexrenone）和丙利酮（Prorenone）。
待推荐或启动的生活方式改变优选选自戒烟、节制饮酒、体力活动增加、体重减轻和钠（盐）限制。
本文上文给出的定义已作必要的修正应用于下文。
相应地，本发明涉及用于预测受试者进展为LVH的风险的方法，所述方法包括：
（a）测量来自受试者的样品中生物标记物可溶性ST2的量，和
（b）将可溶性ST2的量与参考进行比较。
优选地，通过进行预测风险或提供进展为LVH的受试者风险预测的进一步步骤（c）来预测风险。所述步骤基于步骤（b）的结果。
根据本发明，应该预测受试者进展为LVH的风险。因此，可以鉴定处于进展为LVH风险中或不处于其风险中的受试者。如本文使用的，术语“预测风险”优选地指评价根据其受试者将进展为LVH的概率。更优选地，预测在某个时间窗口内的风险/概率。本文上文结合鉴定处于进展为LVH的风险中的受试者的方法给出了优选的预测窗口。在本发明的一个优选实施方案中，预测窗口优选为至少约5年，或特别是至少约10年的时期。在本发明的一个特定优选实施方案中，预测窗口优选为约17年（或更长）的时期。此外，预测窗口可以是大约20年的时期。优选地，所述预测窗口从在其下已获得待测试的样品的时间点计算。
因此，本发明特别设想预测在约5年、约10年、约17年或约20年内进展为LVH的风险。
进一步地，设想预测受试者是否处于短期风险中（或不是），或者受试者是处于进展为LVH的短期风险中还是处于长期风险中。上文结合鉴定处于进展为LVH的风险中的受试者的方法公开了用于长期和短期预测的优选间隔。上文还公开了优选的诊断算法。
如本领域技术人员将理解的，此类预测通常不预期对于100%的受试者是正确的。然而，该术语要求可以以适当和正确的方式对于统计学显著部分的受试者进行预测。通过本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具，例如置信区间的确定、p值确定、斯氏t检验、曼怀二氏检验等，可以毫不费力地确定一部分是否是统计学显著的。在Dowdy和Wearden，Statistics for Research，John Wiley & Sons，New York 1983中可以找到详细信息。优选的置信区间为至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、或至少99%。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，由本发明设想的概率允许风险增加、正常或降低的预测对于给定群组或群体中至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的受试者是正确的。该术语优选涉及与受试者群体中的平均风险相比，预测受试者是处于升高的风险中还是处于减少的风险中。已结合鉴定处于危险中的受试者的方法来定义术语“升高的风险”和“减少的风险”。
如本文使用的，术语“预测风险”意指待通过本发明的方法分析的受试者被分配到处于进展为LVH的风险中的受试者组内、或被分配到不处于进展为LVH的风险中的受试者组内。
上文已定义了术语“样品”、“受试者”、“LVH”和“参考量”。另外，优选的诊断算法在上文指出。定义和说明相应地应用于风险预测方法。
本发明的方法可以进一步包括如上所述在待测试的受试者中评价至少一种进一步的参数。优选地，所述至少一种进一步的参数选自eGFR、来自受试者的样品中BNP型肽的量、来自受试者的样品中心肌肌钙蛋白的量和受试者的血压。优选的组合在本文上文中描述。
在本发明方法的一个实施方案中，将至少一种进一步的参数与合适的参考进行比较。因此，考虑将BNP型肽的量与参考量（对于BNP型肽）进行比较，将心肌肌钙蛋白的量与参考量（对于心肌肌钙蛋白）进行比较，将eGFR值与参考eGFR值进行比较，和/或将血压值与参考血压值进行比较。基于根据本发明进行的比较的结果，预测风险。
另外，考虑预测进展为LVH的短期风险或长期风险。在一个实施方案中，预测受试者是否处于进展为LVH的短期风险中（或不是）。在另一个实施方案中，预测受试者是否处于长期风险中（或不是）。该预测优选基于BNP型肽的量和sST2的量的测量，以及BNP型肽的量与参考量（对于BNP型肽）的比较以及sST2的量与参考量（对于sST2）的比较。优选的诊断算法在本文其它地方公开。
在本发明方法的一个实施方案中，所述方法进一步包括根据比较结果推荐和/或启动至少一项患者管理措施的步骤。优选地，如果受试者处于进展为左心室肥大的风险中，则推荐或启动所述至少一项患者管理措施。优选的患者管理措施在上文描述。
本发明进一步涉及sST2或特异性结合受试者的样品中的sST2的试剂（如上定义）用于鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的用途。
本发明进一步涉及sST2或特异性结合受试者的样品中的sST2的试剂（如上定义）用于预测受试者进展为LVH的风险的用途。
术语“特异性结合生物标记物的试剂”在本文中可互换使用。优选地，它涉及包含特异性结合相应生物标记物的结合部分的试剂。“结合剂”或“试剂”的实例是核酸探针、核酸引物、DNA分子、RNA分子、适体、抗体、抗体片段、肽、核酸（PNA）或化学化合物。优选试剂是特异性结合待测量的生物标记物的抗体。术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体（例如，双特异性抗体）和抗体片段，只要它们显示出所需的抗原结合活性（即其抗原结合片段）。优选地，抗体是多克隆抗体。更优选地，抗体是单克隆抗体。
上述用途可以进一步涵盖受试者的样品中的BNP型肽（或与其特异性结合的试剂）、心肌肌钙蛋白（或与其特异性结合的试剂）的用途。进一步地，它可以涵盖用于确定eGFR和/或血压的手段的使用。
在一个优选实施方案中，上述用途进一步涵盖BNP型肽或与其特异性结合的试剂的用途。BNP型肽或与其特异性结合的试剂的另外用途允许区分受试者中的长期风险和短期风险。
相应地，本发明涉及在如本文定义的来自受试者的样品中的以下：
（i）sST2（可溶性ST2）和BNP型肽，和/或
（ii）特异性结合sST2的试剂和特异性结合BNP型肽的试剂。
用于a）鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者、用于预测受试者是否处于进展为LVH的长期风险中、用于鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者、或用于预测受试者是否处于进展为LVH的短期风险中的用途。
最后，本发明涉及来自受试者的样品中的BNP型肽（例如BNP或NT-proBNP）用于区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险的所述受试者的用途，所述受试者具有增加水平的sST2（优选在血液、血清或血浆中）。另外，本发明涉及来自受试者的样品中的BNP型肽（例如BNP或NT-proBNP）用于区分处于进展为LVH的短期风险中的受试者和不处于进展为LVH的短期风险中的受试者的用途，所述受试者具有增加水平的sST2（优选在血液、血清或血浆中）。
上文提及的所有参考文献都就其整个公开内容以及其在上文描述中明确提及的特定公开内容而通过引用并入本文。
实施例
下述实施例应该示出本发明。然而，它们不应该被解释为限制本发明的范围。
实施例1：使用来自Stanislas研究的样品的LVH结果病例对照研究设计
表1：LVH病例对照研究中的患者特征
图例：LVH结果病例对照研究用来自Stanislas群组的参与者的样品进行设计。Stanislas群组的参与者是具有两个生物学父母和至少两个孩子的家庭（Siest等人，2008）。Stanislas群组已伴随在初次检查就诊1（V1）5年后的就诊2（V2）、在10年后的就诊3（V3）、以及在17年后的就诊4（V4）的3次健康检查和血液采样进行随访。
LVH病例对照研究的大小包含来自202个受试者的4次就诊（V1-4）的连续样品，其中101个受试者在V4时进展为LVH。在初始检查中，在V1时，对于病例对照研究的所有202个受试者显示LVH的不存在。对于在就诊4（V4）期间鉴定的LVH的存在或不存在，LVH结果病例与101个对照相匹配。匹配包括在首次就诊时的年龄、性别和收缩压，因为这些变量与可获得的文献中的LV质量显著相关。结果可变的LV质量用ASE方法计算，以体表面积为指数（杜波阿公式），二分化（根据Lang等人2015年的截断值）。在V4时的匹配过程包括：无LVH（女性中为<96 g/m2，而男性中为116 g/m2）的一个患者与患有LVH（女性中为>=96g/m2，而男性中为116 g/m2）的一个患者相匹配，伴随下述先决条件：
1/相同性别
2/相同年龄（1年精确度）
3/指数化LV质量中的δ> 20 g/m2，以避免具有接近LV质量的患者的匹配
4/在首次就诊时的收缩BP的δ<=10 mmHg。
在V4和基线（V1）时比较LVH和无LVH患者之间的患者特征。
描述：
在基线（V1）无LVH的Stanislas群组的101个参与者在V4时进展为LVH。选择101个年龄、性别和SBP匹配的对照，其在V1和V4两者时均未显示LVH。对于医疗史、生物学、血液动力学和人口统计学的几个其它变量没有发现显著差异。
结论：
LVH结果病例对照研究适于鉴定与5、10或17年内快速进展为LVH的风险相关的生物标记物。
实施例2：一般群体中的循环ST2水平与进展为LVH的风险的关联
表2：在V4时的LVH与在V1或V2时的生物标记物之间的关联的粗略和调整的比值比。
图例：对于在V1（n=100无LVH组，n= 100 LVH组）、V2（n=99无LVH组，n=94 LVH组）、V3（n=57无LVH组，n=67 LVH组）时的生物标记物水平（ST2、cTNThs、Mimecan、NTproBNP）之间的关联，评估粗略以及SBP和eGFR调整的比值比。
描述：
发现循环ST2的水平升高具有与LVH结果相关的显著比值比。在与LVH结果变量相关的不同早期时间点（V1和V2）时，循环ST2而不是循环Mimecan的比值比达到统计学显著性。发现循环cTNThs的水平升高具有与至少在一个时间点（V2）的LVH结果相关的显著比值比。ST2的基线水平显示就在5、10和17年内进展为LVH而言的最佳预后价值。cTNThs的基线水平显示就在10年内进展为LVH而言的中等预后信息。相比之下，mimecan的基线水平没有显示就进展为LVH而言的预后价值。
结论：
循环ST2而不是Mimecan的水平升高可以帮助鉴定在5、10或17年内处于快速进展为LVH的风险中的患者。
实施例3：一般群体中与收缩压和eGFR组合的循环ST2水平与进展为LVH的风险的关联
表3：在V4时的LVH与在V1、V2或V3时的生物标记物w/o NTproBNP的嵌套模型的比较
图例：在LVH结果病例对照研究的202个受试者的样品中测量了Mimecan和ST2。报告P值和似然比统计学，以比较关于在V1和V2时的每种生物标记物w/o NTproBNP的嵌套模型。
描述：其显示，模型M5优于模型M0。与单独的NTproBNP相比，发现升高的循环ST2水平改善LVH结果和NTproBNP之间的关联。相比之下，用模型M2未发现模型M0的改善。未发现Mimecan改善LVH结果和单独的NTproBNP之间的关联。
结论：
为了鉴定在5、10或17年内处于进展为LVH的风险中的受试者，优选的标记物组合包含NTproBNP、收缩压、eGFR和ST2。
实施例4：循环生物标记物水平与在5、10或17年内的LVH结果的关联
表4：关于在V4时的LVH与在V1或V2时的生物标记物之间的关联的生物标记物水平。
<u>生物标记物</u> <u>无LVH　　　　　　　　　　　V1 n=100</u> <u>LVH　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　V1 n=100</u>
<u>NTproBNP</u> <u>40.9</u> <u>38.1</u>
<u>Mimecan</u> <u>49.85</u> <u>47.03</u>
<u>CysC</u> <u>0.81</u> <u>0.79</u>
<u>ST2</u> <u>23.58</u> <u>26.82</u>
<u>V2 n=100</u> <u>V2 n=100</u>
<u>NTproBNP</u> <u>43.3</u> <u>51.7</u>
<u>Mimecan</u> <u>49.91</u> <u>50.96</u>
<u>CysC</u> <u>0.83</u> <u>0.82</u>
<u>ST2</u> <u>24.74</u> <u>27.58</u>
<u>V3 n=57</u> <u>V3 n=57</u>
<u>NTproBNP</u> <u>31.6</u> <u>40.6</u>
<u>Mimecan</u> <u>53.42</u> <u>53.81</u>
<u>CysC</u> <u>0.80</u> <u>0.82</u>
<u>ST2</u> <u>23.69</u> <u>27.02</u>
<u></u> <u>V4 n=101</u> <u>V4 n=101</u>
NTproBNP <u>51.20</u> <u>86.02</u>
Mimecan <u>59.90</u> <u>62.20</u>
CysC <u>0.85</u> <u>0.89</u>
ST2 <u>23.40</u> <u>26.24</u>
图例：在LVH结果病例对照研究的202个受试者的样品中测量NTproBNP、Mimecan，胱抑素C和ST2。报道了中值，以比较在V1（n=100无LVH组，n= 100 LVH组）、V2（n=99无LVH组，n=94 LVH组）、V3（n=57无LVH组，n=67 LVH组）、以及V4（n=101无LVH组，n=101 LVH组）时，每种生物标记物的水平升高。
描述：
循环ST2而不是循环Mimecan、胱抑素C或NTproBNP的水平升高在V1时达到统计学显著性（分别为p=0.08、0.21、0.23或0.85）。在V1时，LVH结果前17年，无法发现循环NTproBNP、胱抑素C或Mimecan的水平升高。在V3时，LVH结果之前的前10年，观察到略微升高的NTproBNP水平。当LVH已变得明显时，NTproBNP的水平升高在V4时达到显著性（p<0.0001）。
ST2的基线水平显示就在5、10和17年内进展为LVH而言的最佳预后价值。NTproBNP的基线水平显示就在5或10年内进展为LVH而言的中等预后信息。NTproBNP显示与在V4时的明显LVH相关的最佳诊断价值。相比之下，胱抑素C或Mimecan的基线水平没有显示就在5、10或17年内进展为LVH而言的任何预后价值。
结论：
循环ST2的水平升高可以帮助鉴定在5、10或17年内处于进展为LVH的风险中的患者。循环NTproBNP的水平升高可以帮助鉴定在10或5或3年内处于快速进展为LVH的风险中的患者。
为了鉴定在5、10或17年内处于进展为LVH的风险中的受试者，优选的标记物组合包含ST2和NTproBNP。
为了鉴定在5、10或17年内处于进展为LVH的风险中的在年轻年龄（约40岁）时的受试者，优选的标记物组合包含ST2和NTproBNP。
当LVH变得明显时，循环NTproBNP或cTNThs的水平升高可以帮助区分风险。

Claims (24)

1.一种用于鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的方法，其包括以下步骤：
（a）测量来自所述受试者的样品中生物标记物可溶性ST2（sST2）的量，和
（b）将所述可溶性ST2的量与参考进行比较。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括步骤（c）：基于步骤（b）中进行的比较的结果，鉴定处于进展为左心室肥大的风险中的受试者。
3.权利要求1和2的方法，其中所述样品是血液、血清或血浆样品。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述受试者是表面上健康的。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述受试者未患有心力衰竭。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述受试者为30至50岁，或其中所述受试者为40至50岁，特别地其中所述受试者为40至45岁。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其进一步包括测量来自所述受试者的样品中BNP型肽（例如NT-proBNP）的量和/或心肌肌钙蛋白的量，并且将所述BNP型肽的量和/或所述心肌肌钙蛋白的量与参考（或多个参考）进行比较，特别地其中测量所述BNP型肽的量且与参考进行比较。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其进一步包括确定来自所述受试者的样品中的eGFR（估计的肾小球滤过率）。
9.权利要求1至8的方法，其进一步包括评价所述受试者的收缩压。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中鉴定了在约20年的时期内处于进展为LVH的风险中的受试者。
11.权利要求10的方法，其中高于所述参考的sST2的量和高于所述参考的BNP型的量指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者，和/或其中高于所述参考的sST2的量和低于所述参考的BNP型的量指示不处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
12.一种用于预测受试者进展为LVH的风险的方法，所述方法包括：
（a）测量来自所述受试者的样品中所述生物标记物可溶性ST2的量，和
（b）将所述可溶性ST2的量与参考进行比较，和任选地
（c）基于步骤（b）的结果预测所述受试者进展为LVH的风险。
13.一种用于区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险的受试者的方法，所述受试者在血液、血清或血浆样品中具有增加水平的sST2，所述方法包括以下步骤：
（a）确定来自所述受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量，和
（b）将因此确定的量与参考量进行比较，和任选地
（c）区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险。
14.一种用于鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自所述受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者。
15.一种用于预测受试者是否处于进展为LVH的长期风险中的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自所述受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）预测所述受试者是否处于进展为LVH的长期风险中。
16.权利要求14或15的方法，其中高于所述参考量的sST2的量与低于所述参考量的BNP型肽的量的组合指示处于进展为LVH的长期风险中的受试者。
17.一种用于鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自所述受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
18.一种用于预测受试者是否处于进展为LVH的短期风险中的方法，所述方法包括以下步骤：
（a）测量来自所述受试者的样品中BNP型肽例如NT-proBNP或BNP的量和sST2的量，和
（b）将因此测量的量与参考量进行比较，和任选地
（c）预测所述受试者是否处于进展为LVH的短期风险中。
19.权利要求17或18的方法，其中高于所述参考量的sST2的量与高于所述参考量的BNP型肽的量的组合指示处于进展为LVH的短期风险中的受试者。
20.i）来自受试者的样品中的sST2（可溶性ST2）和BNP型肽和/或ii）特异性结合来自受试者的样品中的sST2的试剂和特异性结合来自受试者的样品中的BNP型肽的试剂用于鉴定处于进展为LVH的长期风险中的受试者、用于预测受试者是否处于进展为LVH的长期风险中、用于鉴定处于进展为LVH的短期风险中的受试者、或用于预测受试者是否处于进展为LVH的短期风险中的用途。
21.来自受试者的样品中的BNP型肽例如BNP或NT-proBNP用于区分进展为LVH的短期风险和进展为LVH的长期风险的所述受试者的用途，所述受试者优选在血液、血清或血浆中具有增加水平的sST2。
22.受试者的样品中的sST2或特异性结合sST2的试剂用于鉴定处于进展为左心室肥大（LVH）的风险中的受试者的用途，特别地其中所述试剂是抗体或其抗原结合片段。
23.受试者的样品中的sST2或特异性结合sST2的试剂用于预测受试者进展为LVH的风险的用途，特别地其中所述试剂是抗体或其抗原结合片段。
24.权利要求1至19中任一项的方法、或权利要求20至23中任一项的用途，其中所述受试者不患有高血压。
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