CN109847066A - 一种壳聚糖基增溶剂的制备方法及难溶药物的增溶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，先将壳聚糖分散在吡啶和三氯甲烷的混合液体中，然后在避光的条件下加入酰氯的三氯甲烷溶液，最后经过纯化得到N‑酰化壳聚糖，然后将其溶解在无水四氢呋喃中，再通过NaH活化N‑酰基壳聚糖的羟基，进而引发1,3‑丙磺酸内酯开环，经超滤纯化得到N‑酰化‑O‑磺丙基化壳聚糖。本发明还公开了一种使用所述的壳聚糖基增溶剂的难溶药物的增溶方法，采用本发明的增溶方法对难溶药物(含农药)进行增溶，可以很大程度地减少有机溶剂的使用，扩大其在水中的溶解度，在临床医学和农业生产中具有应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种难溶药物(含农药)增溶剂，具体涉及一种壳聚糖基增溶剂的制备方法及难溶药物的增溶方法。
背景技术
在医学上紫杉醇是一种公认的抗癌良药，但由于在水中的溶解度很低，因此在临床使用中需用无水乙醇和其他有机乳化剂才能使用，而这些助溶物质的存在会给患者带来痛苦。另一种解决方法是在紫杉醇的分子中引入亲水基团，但会导致昂贵的紫杉醇药效降低。
农药广泛的用于病虫害的防治以及抑制杂草的生长来提高农作物的质量和产率，对于我国这个农业大国而言，农药的使用是不可避免的。据报道，每年农作物在收获前由于病虫害而导致的农业减产可以达到10-16％，而农作物在储存的过程中也会遭到病虫害的侵害造成损失。在早期，人们就学会通过使用石灰、硫磺、尼古丁等抑制病虫害的繁殖，到目前为止可以使用的农药种类丰富，然而大部分药物是难溶于水的，在使用的过程中需要使用大量的有机溶剂。
壳聚糖是一种生物相容性好、无毒、价廉、环境友好型的天然大分子，其自然界总含量仅次于纤维素，广泛应用于药物、化妆品、食品添加剂等领域。
有鉴于此，本案发明人进行深入研究遂有本案的产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可溶于水的、具有双亲性结构的壳聚糖基增溶剂，以及使用该壳聚糖基增溶剂的难溶药物(含农药)的增溶方法。
为了达成上述目的，本发明的技术方案是：
一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，包括步骤如下：
(1)以壳聚糖、吡啶、三氯甲烷为原料，避光搅拌，得到第一液体；
(2)将步骤(1)得到的第一液体通过冰盐浴冷却至0℃以下，将酰氯溶于三氯甲烷中，然后滴入冰盐浴后的第一液体中，室温避光搅拌后升温回流12-36h，得到第二液体；
(3)旋蒸除去步骤(2)第二液体中的三氯甲烷，并用甲醇搅拌洗涤，抽滤得滤饼，甲醇重复洗涤，真空干燥，三氯甲烷避光提取得滤液，旋蒸除去三氯甲烷，自然风干得到N-酰基壳聚糖；
(4)以N-酰基壳聚糖、无水四氢呋喃为原料，室温搅拌溶解，得到第三液体；
(5)将步骤(4)的第三液体在冰浴下加入NaH进行活化，反复抽真空、充氮气驱除装置中的O2，保持30min；
(6)在步骤(5)活化后于60℃水浴继续活化，适时放出产生的氢气并保持气压稳定10min；
(7)在步骤(6)活化后升温60-100℃回流30min，逐滴加入1,3-丙磺酸内酯的三氯甲烷溶液，反应0.5-3h，得到第四液体；
(8)将步骤(7)的第四液体进行抽滤，用无水四氢呋喃提取，溶于蒸馏水后经超滤纯化，冷冻干燥即得N-酰基-O-磺丙基壳聚糖。
进一步地，所述步骤(1)中吡啶和三氯甲烷的体积比为1:1-5:1。
进一步地，所述步骤(2)中酰氯和壳聚糖的摩尔比为1:1-10:1。
进一步地，所述步骤(2)中所用的酰氯为脂肪长链酰氯，该脂肪长链酰氯包括辛酰氯、葵酰氯和十二酰氯的其中一种或多种。
进一步地，所述步骤(5)中NaH的用量和N-酰基壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1。
进一步地，所述步骤(7)中1,3-丙磺酸内酯的用量和N-酰基壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1。
采用上述技术方案后，本发明一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，具有以下有益效果：以壳聚糖为原料，先将壳聚糖分散在吡啶和三氯甲烷的混合液体中，然后在避光的条件下加入酰氯的三氯甲烷溶液，最后经过纯化得到N-酰化壳聚糖，然后将其溶解在无水四氢呋喃中，再通过NaH活化N-酰基壳聚糖的羟基，进而引发1,3-丙磺酸内酯开环，经超滤纯化得到N-酰化-O-磺丙基化壳聚糖，通过本发明的制备方法得到的N-酰化-O-磺丙基化壳聚糖可溶解在水中，且生物相容性好，可达到对难溶药物(含农药)增溶的目的，即酰基化长链可与难溶药物接触包裹在胶束的内部，磺丙基可作为亲水性基团以及提高产物的水溶性，具有广阔的应用前景。
一种使用所述的壳聚糖基增溶剂的难溶药物的增溶方法，包括如下步骤：
(9)配制N-酰基-O-磺丙基壳聚糖水溶液，将难溶药物溶于有机溶剂中；
(10)然后按照一定质量比将步骤(9)中难溶药物的有机溶液加入到步骤(9)中N-酰基-O-磺丙基壳聚糖的水溶液中，得到第五液体，室温超声0.5-1h；
(11)在步骤(10)第五液体超声后超滤0.5h，冷冻离心，过0.45μm滤膜，滤液真空冷冻干燥，即得含壳聚糖基增溶剂的自组装载药物。
进一步地，所述步骤(10)第五液体中N-酰基-O-磺丙基壳聚糖和难溶药物的质量比为0.2:1-1.6:1之间的任意比例。
进一步地，所述步骤(9)中所用的难溶药物为抗癌药物紫杉醇、农药灭幼脲或除去抗癌药物紫杉醇和农药灭幼脲外的其他难溶药物。
进一步地，所述步骤(11)中的自组装载药物不含有机溶剂，可溶于水。
采用上述技术方案后，本发明一种难溶药物的增溶方法，具有以下有益效果：采用本发明的增溶方法对难溶药物(含农药)进行增溶，可以很大程度地减少有机溶剂的使用，扩大难溶药物在水中的溶解度，在临床医学和农业生产中具有应用前景。
附图说明
图1为本发明本发明N-酰化-O-磺丙基化壳聚糖的合成路线。
具体实施方式
为了进一步解释本发明的技术方案，下面通过具体实施例来对本发明进行详细阐述。
实施例1：
本发明一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，如图1所示，包括如下步骤：
(1)准确称量1.61g壳聚糖(CS)浸泡在45mL吡啶-三氯甲烷混合液体中，避光搅拌(搅动混合液体即可)一天，得到第一液体，其中吡啶和三氯甲烷的体积比可为1:1-5:1，本实施例优选为2:1；
(2)将步骤(1)得到的第一液体通过冰盐浴冷却至0℃以下，将9.72g辛酰氯溶于5mL三氯甲烷，一小时内缓慢滴入冰盐浴后的第一液体中，室温避光搅拌，回流反应12-36h，本实施例优选为24h，得到第二液体，需要说明的是，本发明中辛酰氯还可采用除去辛酰氯外的其他脂肪长链酰氯，比如葵酰氯或十二酰氯等，并且酰氯和壳聚糖的摩尔比可为1:1-10:1；
(3)旋蒸除去步骤(2)第二液体中的三氯甲烷，并用甲醇搅拌洗涤一小时，抽滤，甲醇索提2天，然后真空干燥1天，三氯甲烷避光索提2天。旋蒸除去三氯甲烷，自然风干得到N-辛酰化壳聚糖(DOCS)；
(4)称取1.2g步骤(3)得到的N-辛酰化壳聚糖溶于80mL无水四氢呋喃(THF)(用NaH蒸馏除水)，室温搅拌溶解，得到第三液体；
(5)将步骤(4)的第三液体在冰浴条件下加入与壳聚糖的羟基等物质的量的NaH进行活化，抽真空，充氮气，重复数次以完全驱除O2，并保持充氮状态30min；需要说明的是，本发明NaH的用量和N-辛酰化壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1；
(6)在步骤(5)活化后于60℃水浴继续活化，适时释放活化过程产生的氢气以保持气压稳定10min；
(7)在步骤(6)活化后升温回流30min，恒压漏斗滴入与壳聚糖羟基等物质的量的1,3-丙磺酸内酯，继续搅拌反应0.5-3h，本实施例优选为1h，得到第四液体；需要说明的是，本发明1,3-丙磺酸内酯的用量和N-辛酰化壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1。
(8)将步骤(7)的第四液体进行抽滤，用无水THF索提一天，直接溶于蒸馏水，得到反应液，将反应液转移至透析袋(Mw＝14000)中充分透析，冷冻干燥得到N-辛酰基-O-磺丙基-壳聚糖(SPOCS)，即壳聚糖基增溶剂，该壳聚糖基增溶剂对水难溶药物具有增溶作用。
本发明一种使用上述壳聚糖基增溶剂的难溶药物的增溶方法，包括如下步骤：
(9)称取6mg SPOCS粉末溶于3mL水中，40mg紫杉醇(即难溶药物)溶于3mL乙醇(即有机溶剂)中；需要说明的是，本发明的难溶药物为水难溶药物，难溶药物为抗癌药物紫杉醇、农药灭幼脲或除去抗癌药物紫杉醇和农药灭幼脲外的其他难溶药物；
(10)按一定比例量(W紫杉醇:WSPOCS＝0.5:1、0.7:1、1:1、1.3:1或者1.5:1)取步骤(9)中的紫杉醇溶液加入到步骤(9)中的SPOCS水溶液中，得到第五液体，室温超声30min；
(11)在步骤(10)第五液体超声后用蒸馏水透析30min，12000rpm/min下离心10min，0.45μm滤膜过滤，滤液真空冷冻干燥即得含壳聚糖基增溶剂的自组装载药物。按此方法获得的自组装载药物不含有机溶剂，易溶于水，可直接应用，具体地，本发明增溶后的紫杉醇在水中的溶解度可以达到6.08mg/mL，远高于传统未增溶的紫杉醇(传统的紫杉醇在水中的溶解度小于0.0001mg/mL)。
实施例2：
本发明一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)准确称量1.61g壳聚糖浸泡在45mL吡啶-三氯甲烷混合液体中(2:1)，避光搅拌一天；
(2)冰盐浴冷却至0℃以下，将10.94g月桂酰氯(即十二酰氯)溶于5mL三氯甲烷，一小时内缓慢滴入。室温避光搅拌，回流反应24h；
(3)旋蒸除去三氯甲烷，甲醇搅拌洗涤一小时，抽滤，甲醇索提2天，真空干燥1天，三氯甲烷避光索提2天。旋蒸除去三氯甲烷，自然风干得到N-月桂酰化壳聚糖(LCS)；
(4)称取1.2g N-月桂酰化壳聚糖溶于80mL无水THF(用NaH蒸馏除水)，室温搅拌溶解；
(5)冰浴条件下加入与壳聚糖含有的羟基等物质的量的NaH进行活化，抽真空，充氮气，重复数次以完全驱除O2，保持充氮状态30min；
(6)60℃水浴继续活化，适时释放活化过程产生的氢气以保持气压稳定10min；
(7)升温回流30min，恒压漏斗滴入与壳聚糖含有的羟基等物质的量的1,3-丙磺酸内酯，继续搅拌反应1h；
(8)抽滤，用无水THF索提一天，直接溶于蒸馏水，得到反应液，将反应液转移至透析袋(Mw＝14000)中充分透析，冷冻干燥得到N-月桂酰基-O-磺丙基-壳聚糖(SPLCS)，即壳聚糖基增溶剂。
本发明一种使用上述壳聚糖基增溶剂的难溶药物的增溶方法，包括如下步骤：
(9)称取6mgSPLCS粉末溶于3mL水中，8.5mg灭幼脲溶于4mL乙醇中；
(10)按一定比例量(W灭幼脲:WSPDLCS＝0.6:1、0.8:1、1.0:1、1.2:1或1.4:1)取灭幼脲溶液加入到上述SPLCS水溶液中，室温超声30min，；
(11)去离子水透析30min，12000rpm/min下离心10min，0.45μm滤膜过滤，滤液真空冷冻干燥即得含增溶剂的自组装载药物。按此专利获得的自组装载药物不含有机溶剂，易溶于水可直接应用，具体地，本发明增溶后的灭幼脲在水中的溶解度提高到0.0895mg/mL，显著高于传统灭幼脲原药(传统的灭幼脲在水中的溶解度仅为0.0002mg/mL)。
上述实施例和附图并非限定本发明的方法，任何所属技术领域的普通技术人员对其所做的适当变化或修饰，皆应视为不脱离本发明的专利范畴。
Claims (10)
1.一种壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
(1)以壳聚糖、吡啶、三氯甲烷为原料，避光搅拌，得到第一液体；
(2)将步骤(1)得到的第一液体通过冰盐浴冷却至0℃以下，将酰氯溶于三氯甲烷中，然后滴入冰盐浴后的第一液体中，室温避光搅拌后升温回流12-36h，得到第二液体；
(3)旋蒸除去步骤(2)第二液体中的三氯甲烷，并用甲醇搅拌洗涤，抽滤得滤饼，甲醇重复洗涤，真空干燥，三氯甲烷避光提取得滤液，旋蒸除去三氯甲烷，自然风干得到N-酰基壳聚糖；
(4)以N-酰基壳聚糖、无水四氢呋喃为原料，室温搅拌溶解，得到第三液体；
(5)将步骤(4)的第三液体在冰浴下加入NaH进行活化，反复抽真空、充氮气驱除装置中的O2，保持充氮状态30min；
(6)在步骤(5)活化后于60℃水浴继续活化，适时释放活化过程中产生的气体并保持气压稳定10min；
(7)在步骤(6)活化后升温60-100℃回流30min，逐滴加入1,3-丙磺酸内酯的三氯甲烷溶液，反应0.5-3h，得到第四液体；
(8)将步骤(7)的第四液体进行抽滤，用无水四氢呋喃提取，溶于蒸馏水后经超滤纯化，冷冻干燥即得N-酰基-O-磺丙基壳聚糖。
2.如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中吡啶和三氯甲烷的体积比为1:1-5:1。
3.如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中酰氯和壳聚糖的摩尔比为1:1-10:1。
4.如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所用的酰氯为脂肪长链酰氯，该脂肪长链酰氯包括辛酰氯、葵酰氯和十二酰氯的其中一种或多种。
5.如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中NaH的用量和N-酰基壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1。
6.如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)中1,3-丙磺酸内酯的用量和N-酰基壳聚糖的摩尔比为1:1-5:1。
7.一种使用如权利要求1所述的壳聚糖基增溶剂的难溶药物的增溶方法，其特征在于，包括如下步骤：
(9)配制N-酰基-O-磺丙基壳聚糖水溶液，将难溶药物溶于有机溶剂中；
(10)然后按照一定质量比将步骤(9)中难溶药物的有机溶液加入到步骤(9)中N-酰基-O-磺丙基壳聚糖的水溶液中，得到第五液体，室温超声0.5-1h；
(11)在步骤(10)第五液体超声后超滤0.5h，冷冻离心，过0.45μm滤膜，滤液真空冷冻干燥，即得含壳聚糖基增溶剂的自组装载药物。
8.如权利要求7所述的难溶药物的增溶方法，其特征在于：所述步骤(10)第五液体中N-酰基-O-磺丙基壳聚糖和难溶药物的质量比为0.2:1-1.6:1。
9.如权利要求7所述的难溶药物的增溶方法，其特征在于：所述步骤(9)中所用的难溶药物为抗癌药物紫杉醇、农药灭幼脲或除去抗癌药物紫杉醇和农药灭幼脲外的其他难溶药物。
10.如权利要求7所述的难溶药物的增溶方法，其特征在于：所述步骤(11)中的自组装载药物不含有机溶剂，可溶于水。
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|---|---|---|---|---|
| CN116396414A (zh) * | 2023-04-10 | 2023-07-07 | 华侨大学 | 一种壳聚糖基农药增溶剂的制备方法及其增溶方法 |
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| 张晓林，李明春，辛梅华，王军: "N,N-双十二烷基-3,6-O-磺丙基壳聚糖对紫杉醇的增溶作用", 《化工进展》 * |
| 段久芳: "《天然高分子材料》", 30 September 2016 * |
Cited By (1)
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| CN116396414A (zh) * | 2023-04-10 | 2023-07-07 | 华侨大学 | 一种壳聚糖基农药增溶剂的制备方法及其增溶方法 |
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