CN109843255A

CN109843255A - 减少乙醇的漱口液制剂

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Publication number: CN109843255A
Application number: CN201780064999.8A
Authority: CN
Inventors: M·费沃拉; S·柯尔比; J·利布里兹; S·纳拉西姆汉; F·孙; D·奎罗兹
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Jinnange Ii Co ltd; Jinnango Zero Co ltd; Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2016-10-20
Filing date: 2017-10-16
Publication date: 2019-06-04
Anticipated expiration: 2037-10-16
Also published as: AU2017345165B2; EP3528776A1; JP2019531327A; BR112019008001A8; CA3040873A1; RU2019115128A; BR112019008001B1; RU2019115128A3; JP7229916B2; WO2018075384A1; BR112019008001A2; CN109843255B; US9974722B2; US20180110705A1; AU2017345165A1

Abstract

本发明提供了一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含一种或多种总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的多元醇溶剂、一种或多种非阴离子生物活性剂和水相，其中所述口腔护理组合物基本上不含烷基硫酸盐表面活性剂，以及提供了在口腔中使用此类组合物的方法。

Description

减少乙醇的漱口液制剂

技术领域

本发明整体涉及用于预防和消除口臭以及用于减少造成牙菌斑和龋齿形成的口腔微生物的漱口液。具体地讲，本发明涉及可有效预防上述问题的减少乙醇的漱口液。

背景技术

多年来人们已使用漱口液或漱口剂来预防口臭和消除造成口臭以及龋齿、牙菌斑和诸如齿龈炎和牙周炎之类的齿龈疾病的细菌和其他口腔微生物。为此，此前已设计了抗菌漱口剂来清洁口腔，保持口气清新和杀死这些病原微生物。

基于漱口剂的总体积(以下称为“％v/v”)，各种市售抗菌漱口液的乙醇含量为在大约20体积％和高达约30体积％的范围内。醇既用作溶媒、又用作溶剂，其中活性成分和添加剂诸如收敛剂、氟化物、颜色添加剂、风味油等可溶解并随后分散到溶液中。在保存和使用期间，乙醇还为漱口液提供防腐作用，并增强风味油感官提示。

然而，由于感觉到牙龈“烧伤”和/或“口干”感觉，有时可发现一些口腔清洁剂用户不接受在漱口剂中使用乙醇。因此申请人已认识到期望漱口液不含乙醇或包含低量乙醇，同时仍实现组合物成分的足够溶解度和组合物杀死造成口臭、牙菌斑和齿龈疾病的口腔微生物的能力。

发明内容

本发明提供了口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含一种或多种总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的多元醇溶剂、一种或多种非阴离子生物活性剂和水相，其中该口腔护理组合物基本上不含烷基硫酸盐表面活性剂。

具体实施方式

本发明的组合物可包含本文所述的要素及限制、或由本文所述的要素及限制组成或基本上由本文所述的要素及限制组成，以及任何本发明所述的另外或可任选的成分、组分或限制。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排它意义使用。

本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。

除非另外指明，否则所有引用的文献的相关部分均以引用方式并入本文。任何文献的引用都不应解释为承认它是对本发明的响应的现有技术。此外，仅将所有以引用方式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。

本文描述的减醇或无醇漱口剂和漱口液组合物提供了抗微生物有效量的一种或多种非阴离子生物活性剂，该非阴离子生物活性剂针对造成口腔恶臭和牙斑和牙结石积聚以及可能随之而来的所得牙齿和齿龈疾病的口腔微生物。

术语“抗微生物有效量的”意指可因为对口腔微生物具有毒性而达到特定医学目的的本发明化合物的浓度或量或含量。

短语“口腔可接受的”是指载体适合施用于口腔表面或被活体(包括但不限于哺乳动物和人类)摄取，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。

本文所用的术语“无菌水”意指用于灌洗/注射的无菌水U.S.P。USP名称意指用于灌洗/注射的无菌水是当前(截至本专利申请的提交日期)的美国药典官方专著的主题。

术语“分配系数”意指辛醇水分配系数(K_ow)。K_ow是辛醇相中的油或油性组分的重量浓度与两相辛醇和水体系在平衡和特定温度下水相中的油或油性组分的重量浓度之比。K_ow的对数称为log P。通常在20℃至25℃的温度下测量用于计算K_ow的实验值。

替代地，log P值可通过“C LOG P”程序方便地计算出来，也可以从Daylight CIS中获得。当实验log P值存在于Pomona92数据库中时，该程序还列出了该值。“计算的对数P”(C log P)由Hansch和Leo的片段方法确定(参见A.Leo在下述文献中所述：A.Leo,inComprehensive Medicinal Chemistry,Vol.4,C.Hansch,P.G.Sammens,J.B.Taylor andC.A.Ramsden,Eds.,p.295,Pergamon Press,1990(综合药物化学，第4卷，C.Hansch,P.G.Sammens,J.B.Taylor和C.A.Ramsden,Eds.第295页，佩加蒙出版社，1990年)，其以引用方式并入本文)。这种片段法基于每种油或油性组分的化学结构，并且考虑了原子的数量和类型、原子连接性和化学键合。C log P值(其被视为是对这种物化性质的可靠和广泛使用的估计)可用于替代用来测量log P值的实验K_ow方法。在某些实施方案中，使用下述软件获得计算的log P：Hansen Solubility Parameters in Practice(HSPiP)(实用汉森溶解度参数(HSPiP))，第三版(v3.1.20)，由Charles M.Hansen、Steven Abbott和HiroshiYamamoto编写，并且可在“http://www.hansen-solubility.com/index.php？id＝16”在线检索。该软件使用Yamamoto分子断裂(Y-MB)方法计算log P值，该方法将分子分解成官能团(即甲基或羰基)以估计log P值。

化合物或组分(例如，非阴离子生物活性剂)的log P越高，化合物或组分的疏水性程度越高。

如本文所用，术语“非阴离子的”意指生物活性剂不含带负电的部分。

术语“含量减少的”醇意指以总组合物的体积计的C₂-C₄一元醇量为高达10％v/v(或约1.0％v/v)、任选高达0.5％v/v(或约0.5％v/v)、任选高达0.1％v/v(或约0.1％v/v)。任选地，本发明的组合物不含C₂-C₄一元醇。

除非另外指明，否则与所列成分的所有百分比、份数和比率均基于每体积所述特定成分的活性重量(w/v％)或每组合物总重量所述特定成分的活性重量(w/w％)，并且因此活性重量不包括市售材料中可能包含的载体或副产物。

多元醇溶剂

本发明的组合物包含至少一种总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的多元醇溶剂。开发了选择此类溶剂以用于制备口腔护理组合物的标准。首先通过计算它们的总汉森溶解度参数(HSP)来筛选溶剂。汉森参数将总Hildebrand值分成三个部分：分散力(dD)、极性组分(dP)和氢键合(dH)组分。使用汽化，范徳瓦尔徳力和溶解度之间的关系来计算Hildebrand值。总HSP是重要的，因为发现落入特定范围内的溶剂有利于溶解非阴离子生物活性剂而不妨碍它们的生物利用度。总HSP(d)分为分散力(dD)、极性力(dP)和氢键合力(dH)，并用公式(1)计算：

δ²＝δD²+δP²+δH² (1)

其中：

·δD为分散组分，

·δP为极性组分，并且

·δH为氢键合组分。

表1示出了各种溶剂的分散组分、极性组分和氢键合组分以及各种溶剂的总HSP计算。

表1：溶剂的分散组分、极性组分和氢键合组分以及溶剂的总HSP计算。

在一些实施方案中，组合物包含至少一种总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的多元醇溶剂，包括HSP为23.5至约28、约25至约28、约25至27.5、约26至约28、约26至27.8和26.6至27.8、约26至27.5和26.6至27.5的多元醇溶剂。

在一些实施方案中，溶剂选自2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-丁二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及它们中两种或更多种的混合物。在某些实施方案中，溶剂选自2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-丁二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇以及它们中两种或更多种的混合物。

根据某些实施方案，按组合物重量计，总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的组合物中的多元醇溶剂的总量为约5％至约30％，按组合物重量计，包括约5％至约25％、约5％至约20％、约10％至约30％、约10％至约25％、约15％至约25％和约15％至约30％。

非阴离子生物活性剂

在本发明的组合物中，非醇漱口液的増强的抗微生物功效归因于存在非阴离子生物活性剂相。当考虑防龋、防牙斑、抗齿龈炎或齿龈疾病治疗(或症状减轻)的效力、安全性和配制时，可用的此类试剂的典型示例是：

I.抗微生物的非阴离子生物活性剂，诸如：

卤代二苯醚

2',4,4'-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)

2,2'-二羟基-5,5'-二溴-二苯醚

卤代水杨酰苯胺

4'5-二溴水杨酰苯胺

3,4',5-三氯水杨酰苯胺

3,4',5-三溴水杨酰苯胺

2,3,3',5-四氯水杨酰苯胺

3,3',5-四氯水杨酰苯胺

3,5-二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺

5-n-辛酰基-3'-三氟甲基水杨酰苯胺

3,5-二溴-4'-三氟甲基水杨酰苯胺

3,5-二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺(氟洛芬)

苯甲酸酯

甲基-对羟基苯甲酸酯

乙基-对羟基苯甲酸酯

丙基-对羟基苯甲酸酯

丁基-对羟基苯甲酸酯

卤代碳酰苯胺

3,4,4'-三氯碳酰苯胺

3-三氟甲基-4,4'-二氯碳酰苯胺

3,3',4-三氯碳酰苯胺

酚类化合物(包括苯酚及其同系物、单烷基和多烷基和芳族卤代(例如F、Cl、Br、I)-苯酚、间苯二酚和儿茶酚以及它们的衍生物和双酚化合物)。此类酚类化合物尤其包括：苯酚及其同系物苯酚

2-甲基-苯酚

3-甲基-苯酚

4-甲基-苯酚

4-乙基-苯酚

2,4-二甲基-苯酚

2,5-二甲基-苯酚

3,4-二甲基-苯酚

2,6-二甲基-苯酚

4-正丙基-苯酚

4-正丁基-苯酚

4-正戊基-苯酚

4-叔戊基-苯酚

4-正己基-苯酚

4-正庚基-苯酚

2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯酚(丁香油酚)

单烷基和多烷基和芳烷基卤代苯酚

甲基-对氯苯酚

乙基-对氯苯酚

正丙基-对氯苯酚

正丁基-对氯苯酚

正戊基-对氯苯酚

仲戊基-对氯苯酚

正己基-对氯苯酚

环己基-对氯苯酚

正庚基-对氯苯酚

正辛基-对氯苯酚

邻氯苯酚

甲基-邻氯苯酚

乙基-邻氯苯酚

正丙基-邻氯苯酚

正丁基-邻氯苯酚

正戊基-邻氯苯酚

叔戊基-邻氯苯酚

正己基-邻氯苯酚

正庚基-邻氯苯酚

对氯苯酚

邻苄基-对氯苯酚

邻苄基-间甲基-对氯苯酚

邻苄基-间,间二甲基-对氯苯酚

邻苯乙基-对氯苯酚

邻苯乙基-间甲基-对氯苯酚

3-甲基-对氯苯酚

3,5-二甲基-对氯苯酚

6-乙基-3-甲基-对氯苯酚

6-正丙基-3-甲基-对氯苯酚

6-异丙基-3-甲基-对氯苯酚

2-乙基-3,5-二甲基-对氯苯酚

6-仲丁基-3-甲基-对氯苯酚

2-异丙基-3,5-二甲基-对氯苯酚

6-二乙基甲基-3-甲基-对氯苯酚

6-异丙基-2-乙基-3-甲基-对氯苯酚

2-仲戊基-3,5-二甲基-对氯苯酚

2-二乙基甲基-3,5-二甲基-对氯苯酚

6-仲辛基-3-甲基-对氯苯酚

对溴苯酚

甲基-对溴苯酚

乙基-对溴苯酚

正丙基-对溴苯酚

正丁基-对溴苯酚

正戊基-对溴苯酚

仲戊基-对溴苯酚

正己基-对溴苯酚

环己基-对溴苯酚

邻溴苯酚

叔戊基-邻溴苯酚

正己基-邻溴苯酚

正丙基-间,间二甲基-邻溴苯酚

2-苯基苯酚

4-氯-2-甲基苯酚

4-氯-3-甲基苯酚

4-氯-3,5-二甲基苯酚

2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚

3,4,5,6-四溴-2-甲基苯酚

5-甲基-2-戊基苯酚

4-异丙基-3-甲基苯酚

5-氯-2-羟基二苯基甲烷

间苯二酚及其衍生物间苯二酚

甲基-间苯二酚

乙基-间苯二酚

正丙基-间苯二酚

正丁基-间苯二酚

正戊基-间苯二酚

正己基-间苯二酚

正庚基-间苯二酚

正辛基-间苯二酚

正壬基-间苯二酚

苯基-间苯二酚

苄基-间苯二酚

苯乙基-间苯二酚

苯丙基-间苯二酚

对氯苄基-间苯二酚

5-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷

4'-氯-2,4-二羟基二苯基甲烷

5-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷

4'-溴-2,4-二羟基二苯基甲烷

双酚化合物

双酚A

2,2'-亚甲基双(4-氯苯酚)

2,2'-亚甲基双(3,4,6-三氯苯酚)(六氯苯酚)

2,2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)

双(2-羟基-3,5-二氯苯基)硫化物

双(2-羟基-5-氯苄基)硫化物

其它抗微生物的非阴离子生物活性剂包括但不限于：合克替啶；脂肪酸化合物，诸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸，花生四烯酸维生素E、维生素E乙酸酯、芹菜素以及它们的混合物；长链脂肪醇，诸如授予Mordas等人的美国专利公布US 20110123462中所述，该文献全文以引用方式并入本文(其示例包括但不限于1-癸烯-3-醇；顺式-4-癸烯-1-醇、反式-2-癸烯-1-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、顺式-4-癸烯醛、反式-2-癸烯醛、顺式-7-癸烯醛、顺式-5-辛烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、1-辛烯-3-醇、顺式-3-壬烯-1-醇、反式-2-壬烯-1-醇、顺式-6-壬烯-1-醇、9-癸烯-1-醇、反式-2-十一烯-1-醇、反式-2-十二碳烯-1-醇、反式-2-辛烯醛、反式-2-壬烯醛、6-壬烯醛、顺式-2-癸烯醛、反式-2-十一烯醛、反式-2-十二烯醛、顺式-3-辛烯-1-醇、3-辛烯-2-醇、10-十一碳烯-1-醇、反式-2-十三烯-1-醇、它们的立体异构体及其混合物)；N'-烷基-L-精氨酸烷基酯(例如，月桂酰精氨酸乙酯)和N'-烷基-L-精氨酸烷基盐，诸如授予Engelman等人的美国专利5,874,068中所述，该文献全文以引用方式并入本文；和表面活性剂，包括阳离子表面活性剂诸如氯化十六烷基吡啶、氯己定以及它们的混合物。油诸如薄荷油和鼠尾草油在本文中也是可用的。

还可用作抗微生物的非阴离子生物活性剂的是一种或多种生物活性精油或它们的混合物。此类精油的非限制性示例包括：

百里酚[(CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH，也称为异丙基-间甲酚]仅微溶于水但可溶于醇，它的存在是醇在成熟的高醇商业漱口液中是必需的原因之一。

水杨酸甲酯[C₆H₄OHCOOCH₃，也称为冬绿油]另外还为其提供风味剂及其抗菌功能。

桉油脑(C₁₀H₁₈O，也称为桉油酚)是一种萜烯醚，并且提供清凉、辛辣味道。如果需要，可将相同量的桉油脑用于替代某些制剂中的百里酚。

薄荷醇(CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH)，也称为六氢百里香酚)也仅微溶于醇并且具有相当的挥发性。薄荷醇除了任何抗菌性质外，还提供清凉、麻刺感。

II.抗炎的非阴离子生物活性剂，诸如：

NFkB抑制剂，诸如取代的间苯二酚(诸如4-己基间苯二酚和4-辛基间苯二酚)、(E)-3-(4-甲基苯磺酰基)-2-丙烯腈(诸如可从密苏里州圣路易斯西格玛-奥尔德里奇公司(Sigma-Aldrich of St.Louis,Mo.)商购的“Bay 11-7082”)、四氢姜黄素类化合物(诸如可从新泽西州皮斯卡塔韦的萨宾萨公司(Sabinsa Corporation of Piscataway,N.J.)获得的四氢姜黄素CG)、毛泡桐(Paulownia tomentosa)木材的提取物及其组合、黄柏皮提取物(PCE)、野甘菊(Tanacetum parthenium)、生姜(Zingiber officinale)、银杏(GinkoBiloba)、黄栌(Cotinus coggygria)、枸杞(Lycium barbarum)、牛奶蓟提取物(Silybummarianum)、金银花(Lonicera japonica)、秘鲁香脂(Myroxylon pereirae)、鼠尾草(Salvia officinalis)、蔓越莓提取物(Vaccinium oxycoccos)、苋菜油(Amaranthuscruentus)、石榴(Punica granatum)、马黛茶(Ilex paraguariensis叶提取物)、白百合花提取物(Lilium Candidum)、橄榄叶提取物(Olea europaea)、根皮素(苹果提取物)、lifenol(啤酒花:Humulus lupulus)提取物、甘草查尔酮(甘草:Glycyrrhiza膨胀提取物成分)、symrelief(没药醇和生姜提取物)、厚朴酚(Houpu magnolia[Magnolia officinalis的树皮提取物)、和厚朴酚(Magnolia grandifloris的球果、树皮和叶子提取物)及其混合物以及它们的混合物；非甾体抗炎药，诸如水杨酸衍生物(例如阿司匹林)、对乙酰氨基酚衍生物(诸如对乙酰氨基酚)吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托达酸)、杂芳基乙酸(托麦汀双氯芬酸和酮咯酸)芳基丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、酮洛芬、芬普仑、恶丙嗪)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸、甲氯芬那酸)烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和氧苯那拉松)及其混合物。

其它可用的非阴离子生物活性剂可见于授予Doron Friedman的美国专利公布2007/0190080和授予Mordas等人的美国专利公布20120003162，这些专利中的每个均全文以引用方式并入本文。

任选地，任何以上提及的化合物的混合物都可用作非阴离子生物活性剂。

非阴离子生物活性剂以有效实现生物活性诸如抗炎、止痛、防龋、防牙斑、抗齿龈炎或减轻齿龈疾病症状的量存在于口腔组合物中。按总组合物的重量计，用于i)治疗或减少炎症或其他齿龈疾病症状或ii)提供镇痛、防龋、防牙斑、抗齿龈炎的非阴离子生物活性剂的有效量为在约0.01％、任选地约0.01％至约5％、任选地约0.03％至约1％或任选地约0.03％至约0.5％的范围内。在某些实施方案中，非阴离子生物活性剂是水不溶性的或大体上水不溶性的，意味着它在25℃下在水中的溶解度为小于约1重量％或任选地小于约0.1重量％。在其他实施方案中，非阴离子生物活性剂是根据由非阴离子生物活性剂的分配系数(log P)测量的生物活性剂的疏水性程度来定义的。在某些实施方案中，生物活性剂的logP为大于2(或约2)、任选地大于3(或约3)、或任选地大于3.5(或约3.5)、但任选地小于9(或约9)或任选地小于7(或约7)。

选择非阴离子生物活性剂并且使用HSPiP软件(v3.1.20)的其计算的log P值在表2中提供。

表2：使用HSPiP软件(v3.1.20)计算的log P值。

在某些实施方案中，非阴离子生物活性剂包括至少一种抗微生物或生物活性精油，包括但不限于百里酚、桉油脑、薄荷醇和水杨酸甲酯以及它们的组合。

在某些实施方案中，精油以可有效在口腔中提供抗微生物活性的量使用。在具体的实施方案中，本发明所公开的组合物中存在的精油总量可为本组合物的0.001％(或约0.001％)至0.35％(或约0.35％)w/v或任选为0.16％(或约0.16％)至0.28％(或约0.28％)w/v。

在一些实施方案中，本发明的组合物含有百里酚以及额外还含有桉油脑、薄荷醇或水杨酸甲酯或它的混合物。任选地，所述组合物含有所有这四种精油。

在某些实施方案中，百里酚的用量为0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v或任选0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v。在某些实施方案中，桉油脑的用量可为0.001％(或约0.001％)至0.11％(或约0.11％)w/v或任选0.085％(或约0.085％)至0.10％(或约0.10％)w/v。在某些实施方案中，薄荷醇的用量为0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v或任选0.035％(或约0.035％)至0.05％(或约0.05％)w/v。在某些实施方案中，水杨酸甲酯的用量为0.001％(或约0.001％)至0.08％(或约0.08)w/v或任选0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v。

在已知的抗微生物漱口液中，精油(活性成分)的载体通常是水-醇混合物，通常是水-乙醇。在过去，某些抗菌漱口液组合物需要的醇含量为高达约27％v/v。这种高含量是有助于活性物质提供必要的抗微生物功能以及提供澄清的在美学上吸引人的液体介质所必需的。仅仅降低醇含量而不添加其他配方组分导致浑浊的有效性较低的产品。

不受任何理论限制，据信在这些高醇含量的口腔用组合物中，醇使抗微生物精油增溶并这样一来通过活性剂增强机制发挥作用。抗微生物精油更易于分散于整个溶液中并保持游离或未结合以攻击整个口腔中的病原微生物。据信降低醇含量不利地影响该增强机制。然而，根据本发明，令人惊奇地且出乎意料地发现，如果漱口液组合物包含本文所教导的非醇溶剂，则可降低醇含量或消除醇而不牺牲抗微生物效力或澄清度。

在某些实施方案中，所公开的本发明组合物中存在的油相的总量不应当超过该漱口液组合物的1.35％w/v(或约1.35％w/v)。任选地，总油相的存在量可以为漱口液组合物的0.04％(或约0.04％)至1.35％(或约1.35％)w/v或任选0.10％(或约0.10％)至0.4％(或约0.4％)w/v。

水相

将包含水的水相添加至本组合物的油相以形成水包油或油包水分散体、微乳液或乳液。

在某些实施方案中，按组合物的重量计，水相的含量为约60％至约99％，包括约75％至约99％、约85％至99％或任选地约75％至约93％。在某些实施方案中，组合物中的水的总量为约60％至约90％，包括约75％至约90％和约80％至90％。

或者，可将本发明的漱口液组合物配制成干粉、口香糖、半固体、固体或液体浓缩物形式。在此类实施方案中，例如，在液体浓缩物或粉末制剂的情况下，根据需要添加适量水，或者可以使用本领域已知的标准蒸发程序除去水以制备干粉形式的组合物。脱水的或冻干的形式对储存和运输有利。

表面活性剂

在某些实施方案中，本发明的组合物不含或基本上不含烷基硫酸盐表面活性剂。烷基硫酸盐表面活性剂包括但不限于硫酸化C₈至C₁₈，任选硫酸化C₁₀至C₁₆偶数碳链长度醇，用合适的碱性盐诸如碳酸钠或氢氧化钠及其混合物使其中和，由此使得烷基硫酸盐表面活性剂具有偶数C₈至C₁₈链长度，任选C₁₀至C₁₆链长度。在某些实施方案中，烷基硫酸盐选自由以下项组成的组：月桂基硫酸钠、十六烷基硫酸盐以及它们的混合物。以烷基硫酸盐表面活性剂的重量(w/v)计，就烷基硫酸盐表面活性剂而言使用的“基本上不含”被定义为制剂的含量为小于2％(或约2％)、或任选地1％(或约1％)、或任选地0.1％或任选0.01％(或约0.01％)。任选地，本发明的组合物不含烷基硫酸盐表面活性剂。

在本组合物的某些实施方案中，可掺入表面活性剂以有助于疏水性活性物质的溶解。在某些实施方案中，添加至组合物的表面活性剂的量可为组合物的0.05％(或约0.05％)至2.0％(或约2.0％)w/v或任选地0.1％(或约0.1％)至0.5％(或约0.5％)w/v。

合适的示例包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物。然而，在某些实施方案中，以组合物的重量计，本发明的漱口液的总表面活性剂浓度为约3％w/w％或更小，任选地，总表面活性剂浓度为约2％w/w或更小、或约1.5％或更小，任选地，总表面活性剂浓度为约1％w/w或更小，任选地，总表面活性剂浓度为约0.5％w/w或更小，任选地，总表面活性剂浓度为约0.25％w/w或更小，或任选地，总表面活性剂浓度为约0.2％w/w或更小。

可用于本文的阴离子表面活性剂包括但不限于：肌氨酸型表面活性剂或肌氨酸盐诸如月桂酰肌氨酸钠；牛磺酸盐诸如甲基椰油酰牛磺酸钠；月桂基磺基乙酸钠；月桂酰羟乙基磺酸钠；月桂基醚羧酸钠；月桂基醚硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠，以及它们的混合物。在授予Agricola等人的美国专利No.3,959,458中公开了许多合适的阴离子表面活性剂，该专利全文以引用方式并入本文。在一些实施方案中，阴离子表面活性剂为烷基醚硫酸盐，诸如月桂基醚硫酸钠等。

可用于本发明的组合物的非离子表面活性剂包括但不限于氧化烯基团(本质上是亲水的)与有机疏水化合物缩合生成的化合物，其本质上可以是脂肪族或烷基芳族的。合适的非离子表面活性剂的示例包括但不限于：烷基多糖苷；例如以商品名CRODURET(新泽西州爱迪生的禾大公司(Croda Inc.,Edison,N.J.))商购获得的乙氧基化氢化蓖麻油；和/或脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合得到的产物；脂族醇的环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；泊洛沙姆，诸如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108，以及它们的混合物。在一些实施方案中，非离子表面活性剂为泊洛沙姆407钠。在一些实施方案中，非离子表面活性剂为泊洛沙姆188钠。

可用于本发明的两性表面活性剂包括但不限于脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂肪族基可以是直链或支链的，并且其中脂肪族取代基之一包含约8个至约18个碳原子，并且其中之一包含阴离子水溶性基团，例如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐。合适的两性表面活性剂的示例包括但不限于烷基亚氨基二丙酸酯、烷基两性甘氨酸盐(单或双)、烷基两性丙酸盐(单或双)、烷基两性醋酸盐(单或双)、N-烷基-β-氨基丙酸、烷基多氨基羧酸酯、磷酸化咪唑啉、烷基甜菜碱、烷基氨基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、椰油基酰胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基氨基磺基甜菜碱以及它们的混合物。在某些实施方案中，两性表面活性剂选自以下项组成的组：烷基酰胺丙基甜菜碱、两性乙酸盐诸如月桂酰两性乙酸钠以及它们的混合物。也可采用任何上述表面活性剂的混合物。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂的更详细的描述可见于：授予Lennon的美国专利No.7,087,650；授予Martin等人的美国专利No.7,084,104；授予Sekiguchi等人的美国专利No.5,190,747；以及授予Gieske等人的美国专利No.4,051,234，这些专利中的每个全文以引用方式并入本文。

在某些实施方案中，添加至具有烷基磺酸盐表面活性剂的本发明漱口液的额外表面活性剂选自牛磺酸盐。可任选地，额外的表面活性剂选自甲基月桂酰基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，额外的表面活性剂是甲基椰油酰基牛磺酸钠。

糖醇溶剂

根据某些实施方案，本发明的组合物包含一种或多种糖醇溶剂。糖醇溶剂可选自常规用于口腔用产物和可摄入产物中的那些多羟基官能团化合物。在某些实施方案中，糖醇应当是非代谢性糖醇和非发酵性糖醇。在具体的实施方案中，糖醇包括但不限于山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。在某些实施方案中，糖醇选自由山梨醇和木糖醇或它们的混合物组成的组。在一些实施方案中，糖醇包含山梨醇。在某些实施方案中，添加的糖醇的总量包含的组合物为约30％w/v或更少。在某些实施方案中，糖醇的总量包含的组合物为约20％w/v或更小。糖醇的量包含的组合物可以是约1.0％w/v至约30.0％w/v，包括约10.0％w/v至约30.0％w/v、约10.0％w/v至约20.0％w/v、约7％w/v至约30％w/v、约7％w/v、约10％w/v、约14％w/v、约20％w/v、约21％w/v或约30％w/v。

胶束大小

本发明的漱口液组合物包含称为胶束的两性分子胶态聚集体。在某些实施方案中，本发明的胶束的聚集体尺寸为小于200nm(或约200nm)、任选100nm(或约100nm)、任选50nm(或约50nm)或任选10nm(或约10nm)。

任选成分

不溶性颗粒

在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物任选地包含安全有效量的水不溶性颗粒。水不溶性颗粒可以是磨粒(诸如牙科可接受的磨料)或非磨料颗粒。

在某些实施方案中，牙科可接受的磨料包括(但不限于)水不溶性钙盐(例如碳酸钙和多种磷酸钙)、氧化铝、二氧化硅、合成树脂以及它们的混合物。合适的牙科可接受的磨料通常可被定义为那些在本发明的组合物中所使用的浓度下具有约30至约250的放射性牙本质磨损值(RDA)的磨料。在某些实施方案中，磨料为非结晶的二氧化硅水合物磨料，尤其是沉淀二氧化硅或研磨的硅胶的形式，其可例如分别以商品名ZEODENT(新泽西州爱迪生的J.M.邱博公司(J.M.Huber Corporation,Edison,N.J.))和SYLODENT(纽约州纽约的W.R.格雷斯公司(W.R.Grace&Co.,New York,N.Y.))商购获得。在某些实施方案中，以磨料的重量计，根据本发明的组合物的含量为约1％至约20％或任选约5％至约10％。

替代地，不溶性颗粒为肉眼可见的并且在本发明的组合物中稳定的非磨料颗粒。

根据所需的产品特性，非磨料颗粒可具有任何大小、形状或颜色。非磨料颗粒通常具有小的圆形或大体上圆形的球或球体的形状，然而，本文还设想了片状或杆状构型。一般来讲，非磨料颗粒的的平均直径为约50μm至约5000μm、任选地约100μm至约3000μm或任选地约300μm至约1000μm。所谓术语“稳定”和/或“稳定性”，其意指磨料或非磨料颗粒在正常搁置条件下不碎裂、凝聚或分离。在某些实施方案中，术语“稳定”和/或“稳定性”还意指本发明的组合物在室温下8周、任选26周、任选52周后，不含(肉眼)可见的或稍可见的不溶性颗粒沉淀迹象。

通常将本文的非磨料颗粒掺入本组合物中，以组合物的重量计，其含量为约0.01％至约25％、任选地约0.01％至约5％或任选地约0.05％至约3％。

本文的非磨料颗粒通常将包含结构材料和/或任选的包封材料。

结构材料为非磨料颗粒提供一定的强度，以使得非磨料颗粒在正常搁置条件下在本发明的组合物中保持其可区别性地检测的结构。在一个实施方案中，结构材料还可在使用时用牙齿、舌头或口腔粘膜上的极小剪切力进行破裂和分解。

非磨料颗粒可以是固体或液体、填充或未填充的，只要它们在本发明的组合物中能稳定即可。取决于与其他组分的相容性以及待包封在非磨粒颗粒中的材料(如果有的话)，用于制备非磨料颗粒的结构材料有所变化。用于制备本文非磨料颗粒的示例性材料包括：多糖和糖类衍生物，诸如结晶纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、硝酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶粉(阿拉伯树胶)、琼脂、琼脂糖、麦芽糖糊精、海藻酸钠、海藻酸钙、葡聚糖、淀粉、半乳糖、葡糖胺、环糊精、几丁质、直链淀粉、支链淀粉、糖原、昆布多糖、地衣多糖、凝胶多糖、菊粉、果聚糖、果胶、甘露聚糖、木聚糖、藻酸、阿拉伯酸、葡甘露聚糖、琼脂糖、琼脂胶、洁牙剂、角叉菜胶、岩藻多糖、糖胺聚糖、透明质酸、软骨素、肽聚糖、脂多糖、瓜尔胶、淀粉和淀粉衍生物；低聚糖，诸如蔗糖、乳糖、麦芽糖、糖醛酸、胞壁酸、纤维二糖、异麦芽糖、车前糖、松三糖、龙胆三糖、麦芽三糖、水苏糖、葡萄糖苷和多葡萄糖苷；单糖诸如葡萄糖、果糖和甘露糖；合成聚合物，诸如丙烯酸类聚合物和共聚物，包括聚丙烯酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、和聚(乙烯-乙酸乙烯酯)以及羧基乙烯基聚合物、聚酰胺、聚(乙烯基甲醚-马来酸酐)、聚(己二酸-L-赖氨酸)、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚邻苯二甲酸乙二酯、聚(对苯二甲酰-L-赖氨酸)、聚芳砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(ε-己内酯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚二甲基硅氧烷、聚氧乙烯、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚苯乙烯、聚(苯乙烯-丙烯腈)、聚酰亚胺和聚(乙烯醇)；和其它材料，诸如脂肪、脂肪酸、脂肪醇、乳固体、糖蜜、明胶、面筋、白蛋白、虫胶、酪蛋白酸盐、蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、氢化牛油、甘油单棕榈酸酯、甘油二棕榈酸酯、氢化蓖麻油、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、12-羟基硬脂醇、蛋白质和蛋白质衍生物；以及它们的混合物。本文的组分可在其他段落中作为本发明组合物的可用组分进行描述。在某些实施方案中，该段落所述的组分形成非磨料颗粒的结构，以便在正常搁置条件下大体上不从颗粒溶解或分散并进入本发明的组合物中。

在其他实施方案中，本文的结构材料包含选自由以下项组成的组：多糖及其衍生物、糖类及其衍生物、低聚糖、单糖以及它们的混合物，或者任选包含具有多种水溶性程度的组分。在一些实施方案中，结构材料包含乳糖、纤维素和羟丙基甲基纤维素。

合适的非磨料颗粒还包括美国专利No.6,797,683中所详细描述的有机凝胶颗粒，该专利以引用的方式全文并入本文。为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒通常包含选自以下物质的结构材料：蜡(例如蜂蜡、石蜡、水不溶性的蜡、碳基蜡、硅酮蜡、微晶蜡等)、甘油三酯、酸甘油三酯、聚合物、(甲基)丙烯酯氟代烷基酯聚合物和共聚物、丙烯酸酯聚合物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯聚合物和共聚物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、脂肪酸酰胺、亚烷基多元醇、链烷醇胺的脂肪酸酰胺、单硬脂酸甘油酯、(芳基取代的)糖、二苄基山梨醇(或甘露醇、拉比托醇等)、低级一元醇、三元醇、低级聚二醇的缩合物和预缩合物、丙烯/乙烯缩聚物等。任选地，为有机凝胶颗粒的非磨料颗粒的结构材料包括蜂蜡、卡洛巴蜡、低分子量乙烯均聚物(如得自贝克石油公司(Baker Petrolite Corp.)的Polywax 500、Polywax 1000或Polywax 2000聚乙烯材料)或石蜡。

本文的非磨料颗粒可包封有、包含或填充有包封材料。此类包封材料可以是水溶性的或水不溶性的。合适的被包封材料包括本文所述的有益剂，例如：口腔护理活性物质、维生素、颜料、染料、抗微生物剂、螯合剂、荧光增白剂、风味剂、香料、湿润剂、矿物质以及它们的混合物。本文的包封材料大体上保留在非磨料颗粒内，并且在正常搁置条件下大体上不从颗粒中溶解出来并进入本发明的组合物中。

本文中尤其可用的可商购获得的非磨料颗粒为那些以商品名Unisphere和Unicerin得自瑞典的殷迪化工公司(Induchem AG(Switzerland))和以商品名ConfettiDermal Essentials得自美国纽约的联合卫士公司(United-Guardian Inc.(NY,USA))的非磨料颗粒。Unisphere和Unicerin颗粒是由微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、维生素、颜料和蛋白质制成的。使用时，Unisphere和Unicerin颗粒在极小的剪切力下就发生碎裂，几乎没有抵抗力，并且易于分散在本发明的组合物中。

可供掺入本发明组合物中的合适的非磨料颗粒在美国专利No.6,797,683(有机凝胶颗粒)、美国专利No.6,045,813(可破裂小珠)、美国专利公开2004/0047822A1(可见的胶囊)和美国专利No.6,106,815(胶囊包裹的或颗粒状的油性物质)进行了详细描述，这些专利文献中的每个均以引用方式全文并入本文。

在某些实施方案中，磨料和/或非磨料颗粒具有与这些颗粒在其中配制的载体不同或任选地大体上不同的密度。

风味剂或香料

在某些实施方案中，还可添加风味剂或香料来修饰或增强漱口液的口味，或者减少或掩盖诸如百里酚之类的成分的尖锐的“刺激”或“灼烧”。可掺入的合适的风味剂包括但不限于茴香油、对丙烯基茴香醚、苄醇、留兰香油、柑橘油、香草醛等等。在这些实施方案中，添加至组合物的风味油的量可为该组合物的0.001％(或约0.001％)至1.0％(或约1.0％)w/v，或任选0.1％(或约0.10％)至0.30％(或约0.30％)w/v。

取决于所需的具体口味和口感，所采用的具体风味剂或香料以及其他改善口味的成分将有所变化。本领域的技术人员可选择和定制这些类型的成分来提供所需的结果。

缓冲剂

在某些实施方案中，可以像现有技术的漱口剂和漱口液中那样添加额外的常规组分。然而某些含醇漱口液的pH为约7.0，降低醇含量可能需要添加附加的酸性防腐剂，例如山梨酸或苯甲酸，这降低了pH含量。然后需要缓冲液体系来将组合物的pH控制在最佳含量。这一般是通过添加弱酸及其盐或弱碱及其盐来实现的。在一些实施方案中，已经发现有用的体系是，以组合物的重量计，组合物的0.01％w/v(或约0.01％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的苯甲酸钠和苯甲酸，以及组合物的0.001％w/v(或约0.001％w/v)至1.0％w/v(或约1.0％w/v)的柠檬酸钠和柠檬酸、组合物的0.01％(或约0.01％)至1.0％(或约1.0％)的磷酸和磷酸钠/钾。在某些实施方案中，缓冲剂的掺入量为维持pH处于3.0(或约3.0)至8.0(或约8.0)、任选3.5(或约3.5)至6.5(或约6.5)、任选3.5(或约3.5)至5.0(或约5.0)。不受任何理论的限制，据信这些pH含量可为精油提供还使其抗微生物活性最大化以及促进稳定性的环境。

释放氟化物的化合物

在某些实施方案中，在本发明的漱口液组合物中可存在提供氟化物的化合物。这些化合物可微溶于水或可完全溶于水，并且其特征在于其在水中释放氟离子或含氟离子的能力。典型的提供氟化物的化合物是无机氟化盐诸如可溶性碱金属盐、碱土金属盐和重金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化铜、氟化锌、氟化锡、氟化亚锡、氟化钡、六氟硅酸钠、六氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、单氟磷酸铝和二氟磷酸铝以及氟化焦磷酸钠钙。还可使用氟化胺类，诸如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物和9-十八烯胺-氢氟化物)。

在某些实施方案中，以组合物的重量计，提供化合物的氟化物的存在量通常以足以释放的氟化物为高达0.15％(或约0.15％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.1％(或约0.1％)、任选0.001％(或约0.001％)至0.05％(或约0.05％)。

锌盐

在某些实施方案中，可添加锌盐如氯化锌、醋酸锌或柠檬酸锌作为“消毒清洁”感觉的收敛剂、作为呼吸保护增强剂或作为抗牙结石剂，用量为组合物的0.0025％w/v(或约0.0025％w/v)至0.1％w/v(或约0.1％w/v)。

敏感性还原剂

在某些实施方案中，可将量为组合物的0.1％(或约0.1％)至5.0％(或约5.0％)w/v的敏感性还原剂(即硝酸钾盐和草酸钾盐)掺入本发明中。其他释放钾的化合物也是可行的(如KCl)。高浓度的磷酸钙还可提供一些附加的敏感性还原效果。这些试剂据信通过在牙齿表面上形成封闭表面的矿物沉积或通过为牙齿内的神经提供钾以使神经去极化来发挥作用。关于合适的敏感性还原剂的更详细论述可见于授予Hodosh的US20060013778和授予Markowitz等人的美国专利No.6,416,745，该文献均以引用的方式全文并入本文。

抗牙结石剂

在某些实施方案中，可将具有抗牙结石有益效果的化合物(如多磷酸盐、膦酸酯、多种羧酸盐、多天冬氨酸、磷酸肌醇等)掺入本发明中。也可用作抗牙结石剂的是阴离子聚合物型多羧酸盐。此类材料是本领域所熟知的，以它们的游离酸形式或者部分中和的或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式采用。优选的是分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体(优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的按重量计1:4至4:1的共聚物。这些共聚物可例如作为GAF化学公司(GAF Chemicals Corporation)的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)并且优选S-97药品等级(M.W.70,000)购得。

额外的成分

尽管可将本发明的漱口液组合物配制成对肉眼来说基本澄清的和/或无色的，优选将验收合格的食品染料用于为本发明组合物提供令人愉悦的颜色。这些可选自但不限于一系列可接受的食品染料。适用于该目的的染料包括FD&C黄色5号、FD&C黄色10号、FD&C蓝色1号和FD&C绿色3号。可添加常规量的这些物质，通常各用量为组合物的0.00001％w/v(或约0.00001％w/v)至0.0008％w/v(或约0.0008％w/v)，任选0.00035％w/v(或约0.00035％w/v)至0.0005％w/v(或约0.0005％w/v)。

本发明的漱口液组合物可使用其他常规的成分，包括本领域已知和使用的那些。此类成分的示例包括增稠剂、悬浮剂和软化剂。可用于本发明的增稠剂和助悬剂可见于授予Pullen等人的美国专利No.5,328,682，该文献以引用的方式全文并入本文。在某些实施方案中，这些物质的组合物的掺入量为0.1％w/v(约0.1％w/v)至0.6％w/v(或约0.6％w/v)、任选0.5％w/v(或约0.5％w/v)。

实施本发明的方法

本文示例性公开的本发明可在无本文未具体公开的任何组分、成分或步骤的情况下实施。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗牙斑、齿龈炎、齿龈疾病或口腔恶臭的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物的口腔组织(即，软组织和硬组织)施用本发明的口腔组合物的步骤，本发明的口腔组合物的量可有效地减少或预防牙齿衰落和/或减少或预防与牙斑、齿龈炎或齿龈疾病相关的症状。

在另外的实施方案中，本发明涉及治疗或减少与发炎组织相关的症状的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物的组织施用有效减少与炎症相关的症状的量的本发明组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于减少造成牙斑，齿龈炎，齿龈疾病或口腔恶臭的口腔微生物的数量的方法，该方法包括向具有此类微生物的哺乳动物的组织施用有效减小此类口腔微生物数量的量的本发明组合物的步骤。

在某些实施方案中，将本发明的组合物涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面，进行至少两次连续的涂敷，任选进行至少(或超过)3(或约3)次，或者任选至少(或超过)5(或约5)次连续的涂敷。

当涂敷至牙齿和/或口腔的柔软表面时，在某些实施方案中，让组合物保持与牙齿和/或口腔的柔软表面接触至少(或超过)10(或约10)秒、任选20(或约20)秒、任选30(或约30)秒、任选50(或约50)秒或任选60(或约60)秒。

上文已经阐述了本发明的多个实施方案。每个实施方案都通过解释本发明而非限制本发明的方式提供。事实上，对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或精神的前提下对本发明作出多种修改和变化。例如，作为一个实施例的部分示出或描述的特征可用于另一个实施例，从而形成又一个实施例。因而，本发明旨在涵盖此类修改和变型，只要这些修改和变型落入所附的权利要求书及其等同物的范围内。

实施例

实施例1：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

九种测试制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·20％溶剂

使用体外单菌种变异链球菌生物膜模型制备和测试上述漱口液制剂。将变异链球菌生物膜培养22小时(N＝24)，并暴露于制剂三十秒。处理后，对生物膜加以中和并冲洗。使用Misonix XL-2000超声波处理器(康涅狄格州纽顿市的克索尼卡公司(Qsonica,LLC,Newtown,Conn.))经由超声处理获得生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen试剂盒(芝加哥的塞尔斯国际公司(Celsis International PLC,Chicago))。用CelsisLuminex溶解细菌，然后用生物荧光标记Celsis LuminATE测定细菌中的三磷酸腺苷(ATP)。ATP浓度通过RLU(相对光单位)测量，该RLU为细胞活力的指示。降低的log RLU指示处理后较少细菌存活。降低log RLU无菌水阴性对照通常产生的log RLU为在7.0和8.0之间，而阳性对照(可商购获得的精油漱口液)通常产生的log RLU为在5.5和6.5之间。

表3示出了对具有20％溶剂负载和1％活性月桂醇硫酸钠(SLES)表面活性剂的九种制剂的总汉森溶解度参数(HSP)值的体外单菌种变异链球菌生物膜模型杀灭结果。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。

表3：生物膜杀灭结果与总HSP值(20％溶剂、1％活性月桂醇硫酸钠[SLES]作为表面活性剂)

实施例2：0.25％泊洛沙姆407表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

六种测试制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风(味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·0.25％泊洛沙姆407(非离子表面活性剂)和

·20％溶剂

表4示出对具有20％溶剂负载和0.25％泊洛沙姆407表面活性剂的六种制剂的总汉森溶解度参数(HSP)值的体外单菌种变异链球菌生物膜模型杀灭结果。如有必要，用0.1MNaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH4.2。

表4：生物膜杀灭结果与总HSP值(20％溶剂，0.25％泊洛沙姆407作为表面活性剂)。

实施例3：用20％1,2-丁二醇溶剂和各种表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

四种测试制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·X％表面活性剂和

·20％1,2-丁二醇

表5示出了对具有20％1,2-丁二醇溶剂负载的四种制剂的不同表面活性剂的体外单菌种变异链球菌生物膜模型杀灭结果。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。

表5：表面活性剂对生物膜杀灭结果(20％1,2-丁二醇作为溶剂)。

表5示出当与1,2-丁二醇作为溶剂一起使用时，所有表面活性剂具有足够的生物膜功效。

实施例4：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·15％1,2-丁二醇

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为5.31。

实施例5：1,3-丁二醇、山梨醇和0.25％泊洛沙姆407表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

四种测试制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·10-30％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.0500％的三氯蔗糖NF(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·0.0050％FD&C Green No.3

·适量水

·0.25％泊洛沙姆407(非离子表面活性剂)和

·5-20％1,3-丁二醇

使用体外单菌种变异链球菌生物膜模型制备和测试上述漱口液制剂。将变异链球菌生物膜培养22小时(N＝24)，并暴露于制剂三十秒。处理后，对生物膜加以中和并冲洗。使用Misonix XL-2000超声波处理器(康涅狄格州纽顿市的克索尼卡公司(Qsonica,LLC,Newtown,Conn.))经由超声处理获得生物膜。使用Celsis Rapid Detection RapiScreen试剂盒(芝加哥的塞尔斯国际公司(Celsis International PLC,Chicago))。用CelsisLuminex溶解细菌，然后用生物荧光标记Celsis LuminATE测定细菌中的三磷酸腺苷(ATP)。ATP浓度通过RLU(相对光单位)测量，该RLU为细胞活力的指示。降低的log RLU指示处理后较少细菌存活。

表6用log RLU示出了对于具有5％和20％溶剂负载和0.25重量％泊洛沙姆407表面活性剂的制剂的变异链球菌生物膜杀灭测试的结果。如有必要，用0.1M NaOH或0.1M HCl将最终制剂调节为pH 4.2。

表6：变化的溶剂和山梨醇含量与生物膜杀灭结果(5-20％溶剂、10-30％山梨醇、 0.25％泊洛沙姆407作为表面活性剂)。

实施例6：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·5％1,2-丁二醇

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为6.55。

实施例7：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·10％1,2＝丁二醇

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为6.23。

实施例8：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·20％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·15％1,2-丁二醇

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为5.90。

实施例9：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·10％山梨醇溶液USP(70％)(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·0.25％泊洛沙姆407(非离子表面活性剂)和

·20％溶剂

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为4.83。

实施例10：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

测试的制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·14％木糖醇溶液(糖醇)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·0.25％泊洛沙姆407(非离子表面活性剂)和

·10％1,2-丁二醇

制剂的所得的平均log RLU+/-95％Cl为4.82。

实施例11：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

四种测试制剂包括：

·0.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·5-25％溶剂

表7：生物膜杀灭结果与变化的溶剂含量(5-25％溶剂、1％活性月桂醇硫酸钠 [SLES]作为表面活性剂)。

实施例12：1％活性月桂醇硫酸钠表面活性剂杀灭体外单菌种变异链球菌生物膜的功效。

五种测试制剂包括：

·.0323％薄荷醇USP(精油)

·0.0639％百里酚NF(精油)

·0.0922％桉油脑USP(精油)

·0.0660％水杨酸甲酯NF(精油)

·0.0850％薄荷风味剂N&A(风味剂/精油)

·0.1170％糖精钠USP颗粒(甜味剂)

·0.1200％苯甲酸USP(pH调节)

·0.0354％苯甲酸钠(pH调节)

·适量水

·1％活性月桂醇硫酸钠(非离子表面活性剂)和

·5-25％溶剂

表8：生物膜杀灭结果与变化的溶剂含量(5-25％溶剂、1％活性月桂醇硫酸钠 [SLES]作为表面活性剂)。

Claims

1.一种口腔护理组合物，包含一种或多种总汉森溶解度参数(HSP)为约23至28的多元醇溶剂、一种或多种非阴离子生物活性剂和水相，其中所述口腔护理组合物基本上不含烷基硫酸盐表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种多元醇溶剂的总汉森溶解度参数(HSP)为约26至28。

3.根据权利要求1的组合物，其中所述一种或多种多元醇溶剂选自由以下项组成的组：2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-丁二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及它们中的两种或更多种的混合物。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种非阴离子生物活性剂选自由以下项组成的组：百里酚，桉油脑，薄荷醇，水杨酸甲酯以及它们中两种或更多种的组合。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含烷基硫酸盐表面活性剂。

6.根据权利要求1所述的组合物，还包含至少一种烷基醚硫酸盐。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述至少一种烷基醚硫酸盐包括月桂醇硫酸钠。

8.根据权利要求1所述的组合物，还包含至少一种泊洛沙姆表面活性剂。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆表面活性剂选自由以下项组成的组：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108以及它们中两种或更多种的组合。

10.根据权利要求1所述的组合物的C₂-C₄一元醇量为高达1.0％v/v(或约1.0％v/v)。

11.根据权利要求1所述的组合物，还包含的糖醇量为约7％w/v至约30％w/v。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述糖醇包含山梨醇。

13.一种口腔护理组合物，包含：一种或多种多元醇，所述一种或多种多元醇选自由以下项组成的组：2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-丁二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇以及它们中的两种或更多种的混合物；一种或多种非阴离子生物活性剂，所述一种或多种非阴离子生物活性剂选自由以下项组成的组：百里酚、桉油脑、薄荷醇、水杨酸甲酯以及它们中的两种或更多种的组合；山梨醇；和水，其中所述口腔护理组合物基本上不含烷基硫酸盐表面活性剂。

14.根据权利要求13所述的口腔护理组合物，还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自由以下项组成的组：月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188以及它们中的两种或更多种的组合。

15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中所述表面活性剂包括泊洛沙姆407。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物不含烷基硫酸盐表面活性剂。

17.根据权利要求16所述的组合物具有的C₂-C₄一元醇量为约1.0％v/v或更少。

18.根据权利要求14所述的组合物，包含：5重量％至约30重量％的所述一或多种多元醇溶剂；约0.001w/v至约0.35％w/v的所述一种或多种非阴离子生物活性剂；和约7％w/v至约30％w/v的所述山梨醇。

19.一种减少造成一种或多种病症的口腔微生物的数量的方法，所述一种或多种病症选自由以下项组成的组：牙斑、齿龈炎、齿龈疾病、口腔恶臭和此类条件中的两种或更多种的组合，所述方法包括向所述口腔的表面施用根据权利要求1所述的组合物的步骤。

20.一种减少造成一种或多种病症的口腔微生物的数量的方法，所述一种或多种病症选自由以下项组成的组：牙斑、齿龈炎、齿龈疾病、口腔恶臭和此类条件中的两种或更多种的组合，所述方法包括向所述口腔的表面施用根据权利要求13所述的组合物的步骤。