CN109824871A - 一种近红外二区荧光醌式聚合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醌式聚合物近红外二区成像造影剂的制备方法及用途，属于纳米生物医学成像技术领域。本发明首先使用2‑甲酸十二烷基酯‑噻吩并（3,4‑b）噻吩作为醌型结构单元，分别与噻吩、联噻吩、三联噻吩这三种不同长度的供体单元进行suzuki偶联反应，得到一类醌型结构的近红外二区荧光聚合物。该类醌式聚合物可通过控制侧链吸电子的2‑甲酸十二烷基酯酯基的密度，方便控制与增强近红外二区荧光强度。再将该近红外二区荧光聚合物与两亲性嵌段聚合物F‑127自组装，得到的水溶性纳米颗粒在近红外二区有很好的荧光亮度，可作为造影剂实现在近红外二区的细胞追踪成像，同时可精确引导对移植肿瘤的手术切除。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合物，尤其涉及一种近红外二区荧光醌式聚合物、制备方 法及其应用。
背景技术
近红外二区(NIR-II，1000-1700纳米)荧光成像的成像效果要优于传统的可 见光荧光成像与近红外一区(NIR-I，650-900纳米)荧光成像，这是因为近红外 二区发光有较低的自荧光吸收与组织散射，可导致更深的组织成像深度、更高的 空间分辨率和更高的对比度。因此，开发一种优异的近红外二区成像造影剂受到 人们的广泛关注。目前，低带隙的共轭聚合物纳米粒子因其具有制备方便、好的 稳定性和高生物相容性而被科学家应用于近红外二区成像。然而，目前已报道的 供体-受体(D-A)型结构共轭聚合物的供体和受体匹配与设计较为复杂，且该类 型的共轭聚合物为了实现低带隙近红外二区发射，会产生较强的分子内电荷转移 (ICT)，削弱发光强度，迟滞了共轭聚合物类近红外二区成像造影剂在生物成像 上的进一步应用。因此，开发一类近红外二区荧光强度可调控的低带隙共轭聚合物造影剂在生物医学领域有重要的意义。
发明内容
本发明为了解决现有供体-受体(D-A)型结构共轭聚合物的供体和受体共轭 聚合物会产生较强的分子内电荷转移(ICT)，削弱发光强度的问题，提供了一种 近红外二区荧光醌式聚合物，以及采用该聚合物制备近红外二区成像造影剂及其 制备方法和用途，旨在提高近红外二区成像造影剂的荧光强度，实现在活体内清 晰、准确的近红外二区成像效果。
本发明所采取的技术方案为：一种近红外二区荧光醌式聚合物，其结构式为：
其中，R可为下列结构式中的一种：
利用不同的R控制侧链2-甲酸十二烷基酯基团在聚合物骨架中的密度，很方便的增强近红外二区荧光发射强度。
上述近红外二区荧光醌式聚合物的制备方法为：以2-甲酸十二烷基酯-噻吩 并(3,4-b)噻吩作为醌型结构单元，以噻吩、联噻吩、三联噻吩中的一种作为共 聚结构单元，通过所述醌型结构单元和所述共聚结构单元聚合反应形成近红外二 区荧光醌式聚合物。
具体的，所述醌型结构单元和所述共聚结构单元聚合反应式为：
其中，X可为Br,Cl,I。
其中，R可为下列结构式中的一种：
具体的，包含以下步骤 S01将单体4,6-二溴代噻吩[3,4-b]噻吩-2-羧基十二烷基酯与所述共聚结构单元
本发明还提供了一种利用上述近红外二区荧光醌式聚合物制备造影剂的方 法，包括以下步骤 S01将近红外二区荧光醌式聚合物溶于四氢呋喃中，得到近红外二区荧光醌式聚 合物的四氢呋喃溶液；
S02将两亲性三嵌段聚合物F-127溶于水中，得到两亲性三嵌段聚合物F-127的 水溶液；
S03将近红外二区荧光醌式聚合物的四氢呋喃溶液与两亲性三嵌段聚合物F-127的水溶液混合得到混合溶剂液体；
S04采用透析法除去多余的四氢呋喃。
具体的，所述步骤S03是在室温超声条件下进行的。
步骤S01中近红外二区荧光醌式聚合物与四氢呋喃的质量混合比为：2:1-1:10 步骤S02中两亲性三嵌段聚合物F-127水溶液的浓度为：0.5毫克/毫升-2毫 克/毫升。
本发明还公开了上述近红外二区荧光醌式聚合物造影剂在肿瘤疾病成像中 的应用。
本发明所产生的有益效果包括：本发明设计、合成、制备了一种近红外二区 成像醌式聚合物造影剂，是由基于2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩为醌 型结构单元的近红外二区荧光聚合物与两亲性嵌段聚合物F-127自组装而成的。 合成路线与制备方法都十分简单。利用不同长度的噻吩链共聚结构单元与2-甲酸 十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩共聚所得到的醌式聚合物方便的实现了近红外 二区荧光的调控，使其水溶性纳米颗粒在近红外二区有很高的荧光量子效率，可 作为近红外二区造影剂实现对活体内各类病灶部位的高质量的近红外二区荧光 成像，包括全身血管成像，淋巴引流成像，类风湿性关节炎成像和移植肿瘤成像， 同时可精确引导对移植肿瘤的手术切除。而且，通过改变近红外二区荧光聚合物 中供体的结构，高效合成了一系列近红外二区的荧光分子，增加了近红外二区成 像造影剂的种类与选择空间。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的近红外二区造影剂的透射电镜照片；
图2为利用计算机模拟的聚合物一、聚合物二和聚合物三最高占据分子轨道和最低未占分子轨道波函数图；
图3为本发明实施例1、2、3所得的近红外二区造影剂的吸收谱图；
图4为本发明实施例1、2、3所得的近红外二区造影剂的荧光谱图；
图5为实施例3得到的聚合物三纳米粒子、PDA-PEG纳米粒子和PDFT1032纳米 粒子在近红外二区的发光强度对比图；
图6聚合物三纳米粒子制得的造影剂在小鼠腿部的血管系统成像；
图7聚合物三纳米粒子制得的造影剂在小鼠口腔的局部成像。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证 性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
近红外二区荧光聚合物一的合成
醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚单元为噻吩 的近红外二区荧光醌式聚合物一的合成方法：
将单体4,6-二溴代噻吩[3,4-b]噻吩-2-羧基十二烷基酯与2,5-双(三甲基甲锡烷)噻吩按物质的量比1:1-1:2，溶于1-5mL无水甲苯中在90-120℃下无氧环境 中反应2-24小时得到聚合物一。其中，以(二亚苄基丙酮)二钯(3.0微摩尔，2.75 毫克)与三苯基膦(12微摩尔，3.15毫克)为该反应的催化剂。反应结束后， 待反应液冷却，再将反应液倒入大量甲醇中沉降。收集沉淀物并在真空干燥箱中 干燥，得到近红外二区荧光聚合物一。
合成路线为：
近红外二区荧光聚合物二的合成
醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚单元为联噻 吩近红外二区荧光聚合物二的合成方法：
将单体4,6-二溴代噻吩[3,4-b]噻吩-2-羧基十二烷基酯与5,5’-双(三甲基甲 锡烷)-2,2’联噻吩按物质的量比1:1-1:2，溶于1-5mL无水甲苯中在90-120℃下 无氧环境中反应2-24小时得到聚合物二。其中，(二亚苄基丙酮)二钯(3.0微摩 尔，2.75毫克)与三苯基膦(12微摩尔，3.15毫克)为催化剂。反应结束后， 待反应液冷却，再将反应液倒入大量甲醇中沉降。收集沉淀物并在真空干燥箱中 干燥，得到近红外二区荧光聚合物二。
合成路线为：
近红外二区荧光聚合物三的合成
醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚单元为三联 噻吩近红外二区荧光聚合物三的合成方法：
将单体4,6-二溴代噻吩[3,4-b]噻吩-2-羧基十二烷基酯与5,5”-双(三甲基甲锡烷)-2,2’:5’,2”-三联噻吩(0.1毫摩尔，57.7毫克)按物质的量比1:1-1:2，溶于 1-5mL无水甲苯中在90-120℃下无氧环境中反应2-24小时得到聚合物三。其中， (二亚苄基丙酮)二钯(3.0微摩尔，2.75毫克)与三苯基膦(12微摩尔，3.15毫 克)为催化剂。反应结束后，待反应液冷却，再将反应液倒入大量甲醇中沉降。 收集沉淀物并在真空干燥箱中干燥，得到近红外二区荧光聚合物三。。
合成路线为：
实施例1:
将0.5毫克醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚 结构单元为噻吩的近红外二区荧光聚合物一溶于1毫升四氢呋喃中，再将15毫 克两亲性三嵌段聚合物F-127溶于10毫升水中。在室温超声条件下，将溶解好 的近红外二区荧光聚合物一的四氢呋喃溶液直接加入F-127水溶液中，得到混合 溶剂液体。再通过透析法将多余的四氢呋喃除去，即可得造影剂。
如图1所示，配制浓度为0.05毫克/毫升的聚合物一造影剂水溶液，测试其 透射电镜图，可得该造影剂纳米粒子粒径为30纳米到100纳米，且都为类球形。
如图2所示，利用计算机模拟的最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占分 子轨道(LUMO)波函数图，图中HOMO和LUMO轨道的电子云大都集中在共轭 主链上，区别不大，可以明显看出聚合物一具有醌式结构的特征。
如图3与4所示，配制浓度为0.01毫克/毫升的聚合物一造影剂水溶液，测 试其吸收与发射光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在813纳米波段，而发 射峰则在1100纳米波段，在1300纳米左右还有发射肩峰，明显是二窗发射材料。
实施例2:
将0.5毫克醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚 结构单元为联噻吩的近红外二区荧光聚合物二溶于1毫升四氢呋喃中，再将15 毫克两亲性三嵌段聚合物F-127溶于10毫升水中。在室温超声条件下，将溶解 好的近红外二区荧光聚合物二的四氢呋喃溶液快速加入F-127水溶液中，得到混 合溶剂液体。再通过透析法将多余的四氢呋喃除去，即可得造影剂。
如图2所示，利用计算机模拟的最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占分 子轨道(LUMO)波函数图，可以明显看出聚合物二具有醌式结构的特征。
如图3与4所示，配制浓度为0.01毫克/毫升的水溶液，测试其吸收与发射 光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在667纳米波段，而发射峰则在1077纳 米波段，在1300纳米左右还有发射肩峰，明显是二窗发射材料。
实施例3:
将0.5毫克醌型结构单元为2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩，共聚 结构单元为三联噻吩的近红外二区荧光化合物三溶于1毫升四氢呋喃中，再将 15毫克两亲性三嵌段聚合物F-127溶于10毫升水中。在室温超声条件下，将溶 解好的近红外二区荧光化合物四氢呋喃溶液快速加入F-127水溶液中，得到混合 溶剂液体。再通过透析法将多余的四氢呋喃除去，即可得造影剂。
如图2所示，利用计算机模拟的最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占分 子轨道(LUMO)波函数图，可以明显看出聚合物三具有醌式结构的特征。
如图3与4所示，配制浓度为0.01毫克/毫升的水溶液，测试其吸收与发射 光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在608纳米波段，而发射峰则在1070纳 米波段，在1300纳米左右还有发射肩峰，明显是二窗发射材料。
如图5所示，配制浓度为0.01毫克/毫升的聚合物三纳米粒子水溶液，与同 浓度已报道的PDA-PEG和PDFT1032纳米粒子水溶液，用配有1064长通滤光片 的近红外二区成像仪比较近红外二区发光强度，可看出在相同质量度条件下，聚 合物三纳米粒子的近红外二区发光强度比PDA-PEG和PDFT1032纳米粒子水溶液 更大，是一种性能更加优异的二区荧光成像造影剂。
如图6所示，配制浓度为2毫克/毫升的聚合物三纳米粒子水溶液，选用健 康BALB/c小鼠，尾静脉注射150毫升造影剂后，用近红外二区成像仪对小鼠腿 部进行血管系统成像可以清晰的观察到血管分布，分辨率较高。
如图7所示，配制浓度为2毫克/毫升的聚合物三纳米粒子水溶液，选用携 带有口腔鳞状细胞癌的裸鼠，尾静脉注射150毫升造影剂后，用近红外二区成像 仪对小鼠进行头部口腔局部成像，观测不同时间点，可以看出在尾静脉注射24-36 小时后，该造影剂在口腔肿瘤部位有明显富集，二区荧光强度明显高于周围组织， 证明其可对癌症病灶成像。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技 术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些 改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种近红外二区荧光醌式聚合物，其特征在于，聚合物结构式为：
其中，R可为下列结构式中的一种：
2.一种权利要求1所述的近红外二区荧光醌式聚合物的制备方法，其特征在于：使用2-甲酸十二烷基酯-噻吩并(3,4-b)噻吩作为醌型结构单元，与供体单元进行suzuki偶联反应，所述供体单元为与噻吩、联噻吩、三联噻吩中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述醌型结构单元为
其中，X可为Br,Cl,I。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述供体单元为
。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述聚合物合成路线为：
其中，R可为下列结构式中的一种：
。
6.根据权利要求2所述的近红外二区荧光醌式聚合物的制备方法，其特征在于：包含以下步骤
S01将醌型结构单元与所述共聚结构单元溶于无水甲苯中得到混合溶液；
S02向混合溶液中加入催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯与三苯基膦进行催化反应；S02待反应结束，反应液冷却，将反应液倒入甲醇中沉降，收集沉淀物，制得。
7.一种利用权利要求1所述近红外二区荧光醌式聚合物制备造影剂的方法，其特征在于：包括以下步骤
S01将近红外二区荧光醌式聚合物溶于四氢呋喃中，得到近红外二区荧光醌式聚合物的四氢呋喃溶液；
S02将两亲性三嵌段聚合物F-127溶于水中，得到两亲性三嵌段聚合物F-127的水溶液；
S03将近红外二区荧光醌式聚合物的四氢呋喃溶液与两亲性三嵌段聚合物F-127的水溶液混合得到混合溶剂液体；
S04采用透析法除去多余的四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的制备造影剂的方法，其特征在于：所述步骤S03是在室温超声条件下进行的。
9.根据权利要求7所述的制备造影剂的方法，其特征在于：步骤S01中近红外二区荧光醌式聚合物与四氢呋喃的质量混合比为：2:1-1:10；步骤S02中两亲性三嵌段聚合物F-127水溶液的浓度为：0.5毫克/毫升-2毫克/毫升。
10.权利要求7所述近红外二区荧光醌式聚合物制备的造影剂在肿瘤疾病诊疗药物中的应用。
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