CN109824580A - 一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化工的技术领域，涉及2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法，更具体地，涉及一种以5‑甲基‑3,4‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮(以下简称：吡啶酮)和氯气为原料，先合成2‑羟基‑5‑甲基吡啶(以下简称：吡啶酚)，再氯化制备2‑氯‑5‑甲基吡啶的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机化工的技术领域，涉及2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，更具体地，涉及一种以5-甲基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(以下简称：吡啶酮)和氯气为原料，先合成2-羟基-5-甲基吡啶(以下简称：吡啶酚)，再氯化制备2-氯-5-甲基吡啶的方法。2-氯-5-甲基吡啶是一种非常有应用价值的有机中间体，己广泛应用于农药、医药、精细化工等领域。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶的合成路线主要有直接氯化法，环合法，3-甲基吡啶氧化法，重氮化法等。其中环合法是主要的工业化合成方法。
环合法：有两条合成路线，第一条以苄胺、丙醛为原料，经过环化，三氯氧磷氯化合成2-氯-5-甲基吡啶。此方法产物与副产氯苄及溶剂分离困难，很难得到纯品。(如EP0546418，US5304651)。另一条以吗啉、丙醛为原料，经过环化、脱氢、氯化等步骤合成。此方法路线较长，2-氯-5-甲基吡啶收率偏低，总体成本较高。(如US4612377，US4645839)，但是近年来，有了较大工艺改进，如CN104418798B，采用釜式连续化操作；CN106117128B，采用连续流微通道反应器实现了吡啶酮氯加成反应的连续化操作。
现有合成2-氯-5-甲基吡啶的方法如CN106117128A所述，吡啶酮氯加成物在三氯氧磷氯苯液回流条件下进行反应，生成2-氯-5-甲基吡啶。通过回收三氯氧磷及溶剂氯苯，得到2-氯-5-甲基吡啶。该反应是放热反应，间歇工艺反应热难以快速移除，容易产生副反应。吡啶酮氯加成物是个中间体，不稳定易于变质，造成氯化过程选择性低。
发明内容
本发明的目的在于开发一种在微通道连续流反应器中以吡啶酮为原料制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，与现有工艺相比较，创造性的采用吡啶酮先合成吡啶酚，再合成2-氯-5-甲基吡啶的新工艺。同时采用固光或光气替代三氯氧磷实现全流程连续化清洁生产，具有生产成本低、原料利用率高和产物选择性较高等优点。
本发明是一种利用微通道反应器以吡啶酮为原料制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，按照下述步骤进行。其中本发明所用原料吡啶酮，是以US4612377专利所介绍的吗啉-丙醛法工艺制备的，具体合成路线简介如下：丙醛和吗啉在碱性催化下，经高温裂解制备吗啉基丙醛，再与丙烯酸甲酯反应，合成戊酯后，和醋酸铵反应得到吡啶酮。
(1)吡啶酮溶液配制：在室温下，将吡啶酮溶于氯苯中，在不断的搅拌下，配制成均相溶液；
(2)吡啶酚合成：反应过程中所采用的是连续流微通道反应器，吡啶酮氯苯液经计量泵打入微通道反应器，氯气流量通过质量流量计及针型阀控制，两股物料在微通道中混合反应，前3块板和后3块板控制不同的温度，在一定的停留时间后，产物经过冷却得到，其中向第4块板泵入缚酸剂溶液吸收生成的氯化氢，促使反应不断正向进行。
(3)2-氯-5-甲基吡啶合成：反应过程中所采用的是连续流微通道反应器，反应板块数4，冷却板块数1，吡啶酚氯苯液和固光或光气氯苯液按照一定流量经计量泵打入微通道反应器，在一定温度和停留时间后，产物经过冷却得到。
在步骤(2)吡啶酚合成中，前3块板反应温度为10～90℃，优选30～60℃；后3块板的温度为120～220℃，优选150～200℃；反应停留时间为30-240s，优选60-150s(以吡啶酮氯苯液液体流量计算停留时间，不计氯气所占体积)；原料吡啶酮氯苯液的含量为10～70％，优选50％～60％；氯气与吡啶酮物质的量比为1:1～1.3:1，优选1:1～1.1:1；所用缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、吡啶等，缚酸剂的用量约为吡啶酮重量的1.0～1.5倍，缚酸剂的水溶液浓度为10～50％。
在步骤(3)2-氯-5-甲基吡啶合成中，反应温度为100～240℃，优选150～200℃；反应停留时间为60-240s，优选120-200s；原料吡啶酚溶液的含量为10～70％，优选50％～60％，氯苯为溶剂；固光氯苯液中光气的含量为10～60％，优选30％～50％，光气与吡啶酚物质的量比为1:1～3:1，优选1.05:1～1.8:1。本发明采用2-氯-5-甲基吡啶合成新路线
本发明实现了吡啶酮连续化反应制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，与现有的制备工艺相比，具有如下优点：
1)本发明采用合成2-氯-5-甲基吡啶的新路线，并结合使用微通道反应器，实现吡啶酮连续化生产2-氯-5-甲基吡啶的过程。
2)本发明采用连续流微通道连续流反应器，2-氯-5-甲基吡啶合成的反应时间从传统的数小时缩短到几十秒至几分钟，显著提高了反应效率。
3)吡啶酚的稳定性优于吡啶酮，抑制了氯化副反应的发生，进一步提高了反应选择性。
具体实施方式
实施例1
原料配制：称取1000g含量95％的吡啶酮，将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中，搅拌使其完全溶解待用。
吡啶酚合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照原料30％吡啶酮氯苯液与氯气物质的量比1:1.05同时进料，前3块板温度50℃，后3块板温度160℃，在第4块板泵入吡啶酮等质量的碳酸钠水溶液(碳酸钠含量10％)。通过调节泵的流量来控制反应物料的停留时间为90s，吡啶酚氯苯液连续出料收集，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反应。
2-氯-5-甲基吡啶的合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照光气与吡啶酚物质的量比1.1:1，同时进料吡啶酚氯苯液与30％固光氯苯液，微反应器采用4块反应板，1块冷却板，设定循环介质温度180℃，停留时间60s，收料至带冷凝装置的1000mL四口瓶中，设置冷媒温度-15℃。以吡啶酮为原料计收率为93.5％，选择性99.1％。
实施例2
(间歇合成工艺)
原料配制：称取1000g含量95％的吡啶酮，将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中，搅拌使其完全溶解待用。
吡啶酚合成：向装有温度计和搅拌的500mL四口瓶中投入225.2g吡啶酮氯苯溶液(吡啶酮约0.5mol)，降温至约20℃开始通入氯气，氯气流量10L/h，控制反应温度50℃，氯气与吡啶酮物质的量比为1.05:1，反应时间约1h，然后升温至160℃，保温反应2h，得到吡啶酚氯苯液，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反应。
2-氯-5-甲基吡啶的合成：向装有温度计和搅拌的500mL六口瓶中投入50g氯苯作为底料，设置冷冻泵温度-25℃冷凝，搅拌升温至75-78℃，称取吡啶酚氯苯液259.3g采用蠕动泵滴加，将配制的固光氯苯溶液用滴加漏斗进行滴加，尾气用循环碱吸收，反应过程中保持体系回流，4h滴加毕，85℃保温2h。保温结束，以吡啶酮为原料计收率为91.9％，选择性98.4％。
实施例3(采用三氯氧磷为氯化剂)
原料配制：称取1000g含量95％的吡啶酮，将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中，搅拌使其完全溶解待用。
吡啶酚合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照原料吡啶酮氯苯液与氯气物质的量比1:1.05同时进料，前3块板温度50℃，后3块板温度160℃，在第4块板泵入吡啶酮等质量的碳酸钠水溶液(碳酸钠含量10％)。通过调节泵的流量来控制反应物料的停留时间为90s，吡啶酚氯苯液连续出料收集，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反应。
2-氯-5-甲基吡啶的合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照三氯氧磷与吡啶酚物质的量比1.1:1，同时进料吡啶酚氯苯液与三氯氧磷氯苯液，微反应器采用4块反应板，1块冷却板，设定循环介质温度180℃，停留时间60s，收料至带冷凝装置的1000mL四口瓶中，设置冷媒温度-15℃。以吡啶酮为原料计收率为92.4％，选择性98.6％。
实施例4(采用光气替代固光)
原料配制：称取1000g含量95％的吡啶酮，将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中，搅拌使其完全溶解待用。
吡啶酚合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照原料吡啶酮氯苯液与氯气物质的量比1:1.05同时进料，前3块板温度50℃，后3块板温度160℃，在第4块板泵入吡啶酮等质量的碳酸钠水溶液(碳酸钠含量10％)。通过调节泵的流量来控制反应物料的停留时间为90s，吡啶酚氯苯液连续出料收集，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反应。
2-氯-5-甲基吡啶的合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照光气与吡啶酚物质的量比1.1:1，同时进料吡啶酚氯苯液与配制的光气氯苯液，微反应器采用4块反应板，1块冷却板，设定循环介质温度180℃，停留时间60s，收料至带冷凝装置的1000mL四口瓶中，设置冷媒温度-15℃。以吡啶酮为原料计收率为93.4％，选择性99.2％。
实施例5(不引入缚酸剂)
原料配制：称取1000g含量95％的吡啶酮，将其投入装有1000g氯苯的四口瓶中，搅拌使其完全溶解待用。
吡啶酚合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照原料吡啶酮氯苯液与氯气物质的量比1:1.05同时进料，前3块板温度50℃，后3块板温度160℃。通过调节泵的流量来控制反应物料的停留时间为90s，吡啶酚氯苯液连续出料收集，向其中加入DMF(占吡啶重量的12％)用于下一步反应。
2-氯-5-甲基吡啶的合成：反应过程采用连续流微通道反应器，按照光气与吡啶酚物质的量比1.1:1，同时进料吡啶酚氯苯液与固光氯苯液，微反应器采用4块反应板，1块冷却板，设定循环介质温度180℃，停留时间60s，收料至带冷凝装置的1000mL四口瓶中，设置冷媒温度-15℃。以吡啶酮为原料计收率为90.8％，选择性97.8％。
实施例6-12
在实施例1的基础上，考察吡啶酚合成过程不同参数对反应结果的影响(2-氯-5-甲基吡啶的合成过程同实施例1)
实施例13-20
在实施例1的基础上，考察2-氯-5-甲基吡啶的合成过程不同参数对反应结果的影响(吡啶酚合成过程同实施例1)
Claims (10)
1.一种微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
(1)吡啶酮溶液配制：在室温下，将吡啶酮溶于氯苯中，在不断的搅拌下，配制成均相溶液；
(2)吡啶酚合成：反应过程中所采用的是连续流微通道反应器，吡啶酮氯苯液经计量泵打入微通道反应器，氯气流量通过质量流量计及针型阀控制，两股物料在微通道中混合反应，前3块板和后3块板控制不同的温度，在一定的停留时间后，产物经过冷却得到，其中向第4块板泵入缚酸剂溶液吸收生成的氯化氢，促使反应不断正向进行；
(3)2-氯-5-甲基吡啶合成：反应过程中所采用的是连续流微通道反应器，反应板块数4，冷却板块数1，吡啶酚氯苯液和固光或光气氯苯液按照一定流量经计量泵打入微通道反应器，在一定温度和停留时间后，产物经过冷却得到。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(2)中，前3块板反应温度为10～90℃；后3块板的温度为120～220℃；反应停留时间为30-240s。
3.根据权利要求2所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(2)中，前3块板反应温度为30～60℃；后3块板的温度为150～200℃；反应停留时间为60-150s。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(2)中，原料吡啶酮氯苯液的含量为10～70％；氯气与吡啶酮物质的量比为1:1～1.3:1。
5.根据权利要求4所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，原料吡啶酮氯苯液的含量为50％～60％；氯气与吡啶酮物质的量比为1:1～1.1:1。
6.根据权利要求1所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，所用缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、吡啶，缚酸剂的用量为吡啶酮重量的1.0～1.5倍，缚酸剂的水溶液浓度为10～50％。
7.根据权利要求1所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为100～240℃；反应停留时间为60-240s。
8.根据权利要求7所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为150～200℃；反应停留时间为120-200s。
9.根据权利要求1所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(3)中，吡啶酚溶液的含量为10～70％；固光氯苯液中光气的含量为10～60％，光气与吡啶酚物质的量比为1:1～3:1。
10.根据权利要求9所述的微通道反应器制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，其特征在于，在步骤(3)中，吡啶酚溶液的含量为50％～60％，固光氯苯液中光气的含量为30％～50％，光气与吡啶酚物质的量比为1.05:1～1.8:1。
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