CN109790184A - 姜黄素衍生物、其制备方法、以及用于检测β-淀粉样蛋白斑的包含该姜黄素衍生物的光声成像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素衍生物、其制备方法、以及一种用于检测β‑淀粉样蛋白斑的包含该姜黄素衍生物的光声成像剂。根据本发明的由化学式1表示的姜黄素衍生物表现出与β‑淀粉样蛋白的极好的选择性结合,从而能够通过光学成像方法或光声成像方法检测β‑淀粉样蛋白,特别是,姜黄素衍生物通过对具有特定波长范围的光的照射作出反应,可以高效地检测几乎没有噪声的光声信号,因此可用作用于检测β‑淀粉样蛋白的组合物以及用于诊断由于过量产生β‑淀粉样蛋白而引起的疾病的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素衍生物、其制备方法、以及一种用于检测β-淀粉样蛋白斑的包含该姜黄素衍生物的光声成像剂。
背景技术
随着现代医学的进步,世界各地的老年人口越来越多,因此,痴呆症患者的数量也在迅速增加。阿尔茨海默病是一种最常见的痴呆形式,其是一种以记忆丧失、认知和行为稳定性为特征的进行性神经退行性疾病。尽管目前尚不清楚该疾病发病的原因,但作为死亡后进行的脑组织分析结果,目前已经报道了由神经元中过度磷酸化的tau蛋白丝形成的位于神经元和神经原纤维缠结之间的由β-淀粉样肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑的积累[Ginsberg SD等人,Kluwer Academic/Plenum:New York,1999:pp 603-654;Lee VM等人,Neuron 1999;24:507-510;Selkoe DJ.JAMA 2000;283:1615-1617]。包括Aβ肽的39至43个氨基酸衍生自较大的淀粉样前体蛋白(APP)。在淀粉样蛋白的生产途径中,通过β-分泌酶和γ-分泌酶的连续蛋白水解,由APP中裂解出Aβ肽。Aβ肽作为可溶性蛋白被释放,并且在正常老化脑中的脑脊液(CSF)中可以以低水平检测到Aβ肽。在阿尔茨海默病的进程中,据发现,Aβ肽在脑或血管中聚集并形成淀粉样蛋白沉积[Blennow等人,Lancet.2006Jul 29;368(9533):387-403]。此外,已知淀粉样蛋白沉积在淀粉样蛋白变性中起作用,其中淀粉样蛋白异常沉积在不同器官和/或组织中并引起疾病[Chiti等人,Annu Rev Biochem.2006;75:333-66]。
因此,可以通过定量检测淀粉样蛋白聚集体来诊断包括阿尔茨海默病在内的疾病,目前已经对与β淀粉样蛋白聚集体结合良好并且易于表明β淀粉样蛋白聚集体的存在的荧光化合物进行了大量研究。这些化合物的代表是刚果红(CR),通过尸检然后用刚果红染色脑部可以确诊阿尔茨海默病。然而,刚果红的缺点是它具有很强的水溶性并且不能通过血脑屏障(BBB),因此即使施用于活着的人也无法进入脑部。除刚果红外,最早开发的化合物之一是柯胺-G的衍生物,但其也仅能以低水平通过血脑屏障,因此实际上无法使用[Klunk WE,等人,Neurobiol Aging 1994;15:691-8.Klunk WE,等人,Neurobiol Aging1995;16:541-8]。随后,开发了6-二烷基氨基-2-萘基亚乙基(FDDNP)的衍生物和硫磺素-T(ThT)衍生物[Agdeppa ED,等人,J Neuroscience 2001;21:1-5;Mathis CA,等人,BioorgMed Chem Lett 2002;12:295-298.]。此外,已经提交了专利关于各种苯并噻唑衍生物和二苯乙烯衍生物作为能够使β淀粉样蛋白成像的放射性同位素标记化合物[US 2002/0133019A1,US 2003/0149250 A1]。
先前开发的用于检测β淀粉样蛋白的荧光配体的制造方法复杂、分子量较大、并且在与β淀粉样蛋白聚集体结合后未显示显著的荧光特性的变化。此外,由于先前开发的荧光配体存在这样的缺点,即,其不仅选择性地与β淀粉样蛋白特异性结合,还会选择性地与磷酸化的tau蛋白纤维结合,因此这些荧光配体没有高检测选择性,而且在动物实验中吸收率低、并且从大脑中去除配体并不容易,因此实际上很难使用。因此,目前仍然需要开发这样的试剂,其可用于克服常规β-淀粉样蛋白检测配体的问题,并且能够仅对淀粉样蛋白聚集体进行特异性检测并成像。
众所周知,姜黄素是印度主食咖喱的主要成分,并且70岁至79岁的印度老年人的阿尔茨海默病发病率比美国人低4.4倍[Arch.Neurol.2000;57:824-830]。这表明姜黄素在预防和治疗阿尔茨海默病中具有疗效的潜在可能性。事实上,根据近期的文献,当将姜黄素注射至具有淀粉样蛋白聚集体的转基因小鼠中时,姜黄素通过血脑屏障与斑块结合。当将姜黄素喂给转基因小鼠时,淀粉样蛋白水平和斑块水平降低[J.Biol.Chem.2005;18:5892-5901]。此外,据报道姜黄素由于毒性低而具有安全性[J.Neurosci.2001;21:8370-8377;Anticancer Res.2001;21:2895-2900]。目前已经进行了这样的研究,即,通过使用姜黄素或其衍生物和姜黄油树脂提取物在小鼠中进行被动回避试验或Y-迷宫试验,以预测对小鼠痴呆的预防和治疗的作用[Korean patent application nos.2001-0013726 and 2001-0023065]。此外,已将新的姜黄素衍生物如肼基姜黄素用于抗血管生成活性的研究[韩国专利申请no.2005-0010058]。
同时,基于光声效应的光声成像作为生物医学成像模式引起了很多关注,该模式通过可视化黑色素和血红蛋白等内在生物分子来提供生物信息。由于基于纳米材料的光声响应的外源造影剂的开发,作为生物医学成像的光声成像在诊断和治疗方面(包括高灵敏度的实时靶向成像、多模式成像和图像引导治疗)的高潜力持续增长。
在这方面,开发出具有光声效应的合适的纳米探针以提高光声成像的效率并优化各种生物医学应用是纳米技术中的重要技术问题。此外,展示光声效应的纳米探针的开发和人工操作可以提供对基于纳米材料的光声成像的基本理解的另一重要见解。原则上,光声效应是通过吸收局部加热目标的短脉冲辐射的声波产生,从而导致热膨胀。尽管消光系数和吸收光子转换为热量的转换效率是在基于纳米材料(如分子水平吸收剂)的光声成像中产生光声信号的主要因素,但纳米材料的表面环境提供了另一个决定光声效应效率的参数。由于伴随热膨胀的光声效应是通过从纳米材料到周围介质的热转换从局部加热的周围介质产生的,因此与热传递和发散动力学相关的表面环境是产生基于纳米材料的光声效应的敏感因素。
因此,开发和操作新形式的光声诊断剂,以便基本了解基于新的光声诊断的光声响应,这可以为设计和优化产生光声成像的造影剂提供重要的线索。
因此,本发明的发明人已经证实了根据本发明的由式1表示的姜黄素衍生物可用作用于检测β-淀粉样蛋白的组合物以及用于诊断由于过量产生β-淀粉样蛋白而引起的疾病的组合物,并且在研究对β-淀粉样蛋白具有优异选择性结合力的化合物时,发现其可以通过光学成像或光声成像方法被检测到,特别是能够响应于特定波长范围的光的照射来检测高光声信号,由此完成了本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明的一个目的是提供一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种制备姜黄素衍生物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于检测β-淀粉样蛋白斑的组合物,其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种用于诊断由于β-淀粉样蛋白斑的过量产生而引起的疾病的组合物,该组合物包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种使用姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐对β-淀粉样蛋白斑进行光学成像检测的方法。
本发明的另一个目的是提供一种使用姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐对β-淀粉样蛋白斑进行光声成像检测的方法。
[技术方案]
为了达到上述目的,本发明提供了由下式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐:
[式1]
其中R为氢、羟基、-B(OH)2、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基。
此外,本发明提供了一种制备由式1表示的姜黄素衍生物的方法,包括以下步骤:在有机溶剂中利用碱将由式2表示的化合物和由式3表示的化合物偶联,得到由式4表示的化合物(步骤1);在有机溶剂中利用碱将步骤1中得到的由式4表示的化合物与由式5表示的化合物偶联,得到由式1所示的化合物(步骤2),如下述反应方案1所示:
[反应方案1]
其中R的定义如上所述。
此外,本发明提供了一种用于检测β-淀粉样蛋白斑的组合物,其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明提供了一种用于诊断由于过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病的组合物,所述组合物包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐,所述疾病选自由痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、系统性淀粉样变性、荷兰型淀粉样变性、包涵体肌炎、地中海热、穆-韦综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多发性神经病、淀粉样心肌症、系统性老年性淀粉样变性病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、瘙痒症、克雅氏病、库鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺髓样癌、肌萎缩以及胰岛II型糖尿病所组成的组中。
此外,本发明提供了一种用于β-淀粉样蛋白斑的光学成像检测的方法,包括以下步骤:将由式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定β-淀粉样蛋白斑的荧光信号(步骤2)。
此外,本发明提供了一种用于β-淀粉样蛋白斑的光声成像检测的方法,包括以下步骤:将由式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定β-淀粉样蛋白斑的光声信号(步骤2)。
[有益效果]
由于根据本发明的由式1表示的姜黄素衍生物对β-淀粉样蛋白具有优异的选择性结合力,因而可以通过光学成像或光声成像方法检测β-淀粉样蛋白,特别是可以高效率地检测光声信号,并且响应于特定波长范围的光的照射而几乎没有噪声,因此姜黄素衍生物可以用作β-淀粉样蛋白检测的组合物以及用于诊断由于过量产生β-淀粉样蛋白而引起的疾病的组合物。
附图说明
图1a是实施例1和2的化合物(1a、1b)的吸收光谱。
图1b是示出了根据实施例1和2的化合物(1a、1b)的吸收波长变化的光声信号的变化的曲线图。
图1c是分别在680nm、700nm和720nm的吸收波长下获得的实施例1和2的化合物(1a、1b)的光声图像。
图2a示出了在与β-淀粉样蛋白聚集体结合之前和之后获得的实施例1和2的化合物(1a、1b)的光声信号的变化图。
图2b是在与β-淀粉样蛋白聚集体结合之前和之后获得的实施例1和2的化合物(1a、1b)的光声图像。
图3是用于检测在将实施例1的化合物(1a)施用于野生型小鼠和痴呆诱导的小鼠(5XFAD小鼠)后获得的β-淀粉样蛋白的光声图像。
图4a是用于检测将实施例1的化合物(1a)施用于痴呆诱导的小鼠(5XFAD小鼠)后获得的β-淀粉样蛋白的光学图像。
图4b是用于检测将实施例1的化合物(1a)施用于野生型小鼠(WT小鼠)后获得的β-淀粉样蛋白的光学图像。
图5a是用于检测将实施例1的化合物(1a)施用于痴呆诱导的小鼠(5XFAD小鼠)后通过脑提取获得的β-淀粉样蛋白的光学图像。
图5b是用于检测将实施例1的化合物(1a)施用于野生型小鼠(WT小鼠)后通过脑提取获得的β-淀粉样蛋白的光学图像。
具体实施方式
在下文中,将详细描述本发明。
本发明提供了由下式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐:
[式1]
其中R为氢、羟基、-B(OH)2、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基。
优选地,R为羟基或-B(OH)2。
更优选地,R为3-羟基或4-羟基。
根据本发明的由式1表示的姜黄素衍生物的优选实例的化学结构总结于下表1中。
表1:
可以以药学上可接受的盐的形式使用本发明的由式1表示的姜黄素衍生物,并且作为盐,可以使用由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐由无机酸(如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等)、无毒有机酸(如脂肪族单羧酸酯和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和烷二酸酯、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等)以及有机酸(如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等)产生。这种药学上无毒的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸酯、己烷-1,6-二酸酯、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐以及扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过常规的方法制备,例如,可以通过下述方式制备:将式1表示的姜黄素衍生物溶解在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈中,加入有机酸或无机酸,过滤生成的沉淀物并将其干燥,或在减压下蒸馏除去溶剂和过量的酸,然后干燥,随后在有机溶剂中结晶。
此外,可使用碱以获得药学上可接受的金属盐。可以通过(例如)以下方式获得碱金属盐或碱土金属盐:将所述化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的溶液中,过滤不溶性化合物盐、蒸发并干燥滤液。此时,制备钠、钾或钙盐作为金属盐在药学上是有利的。此外,通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应获得相应的盐。
此外,本发明包括所有由式1表示的姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐,以及可由其制备的溶剂化物、水合物等。
此外,本发明提供了一种制备由式1表示的姜黄素衍生物的方法,包括以下步骤:在第一有机溶剂中使由式2表示的化合物和由式3表示的化合物偶联,得到由式4表示的化合物(步骤1);在第二有机溶剂中使步骤1中得到的由式4表示的化合物与由式5表示的化合物偶联,得到由式1所示的化合物(步骤2),如下述反应方案1所示:
其中R与上述式1中的限定相同。
在下文中,将针对每个步骤详细描述根据本发明的制备姜黄素衍生物的方法。
在根据本发明的制备方法中,步骤1为在有机溶剂中利用碱将式2表示的化合物和式3表示的化合物偶联,得到式4表示的化合物的步骤。
在这种情况下,作为步骤1中使用的有机溶剂,可以单独使用或组合使用乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等,优选使用乙酸乙酯,但不限于此。
此外,作为步骤1中使用的碱,可以使用正丁胺、哌啶、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铷、氢氧化钙等,优选使用正丁胺,但不限于此。
此外,步骤1中的反应温度可以为0℃至50℃,优选20℃至30℃,但不限于此。
此外,步骤1中的反应时间可以为1小时至24小时,优选6小时至10小时,但不限于此,只要反应进行直至所有原料消失即可。
在根据本发明的制备方法中,步骤2为在有机溶剂中利用碱将步骤1中得到的式4表示的化合物与式5表示的化合物偶联,以得到式1所示的化合物。
在这种情况下,作为步骤2中使用的有机溶剂,可以单独使用或组合使用乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等,优选组合使用乙酸乙酯,但不限于此。
此外,作为步骤2中使用的碱,可以使用正丁胺、哌啶、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化铷、氢氧化钙等,优选使用哌啶,但不限于此。
此外,步骤2中的反应温度可以为30℃至120℃,优选60℃至100℃,但不限于此。
此外,步骤2中的反应时间可以为1小时至24小时,优选6小时至10小时,但不限于此,只要反应进行直至所有原料消失即可。
此外,本发明提供了用于检测β-淀粉样蛋白斑的组合物,其包含式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明提供了用于诊断由过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病的组合物,其包含式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的“用于检测…的组合物”和“用于诊断…的组合物”可用于光学成像或光声成像方法,例如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或位置发射断层扫描(PET),并且优选地,可以用于具有高检测效率的光声成像方法。
用于本发明的术语“光声”是指这样一种现象,其中一种物质吸收光,从而局部升温,并作为压力传播到物质中,并且可以将其用于精密光谱仪,因为其能够以高灵敏度测定微光的吸收,并且还可以测定难以通过一般光学方法测量的样品。
本发明中使用的术语“光声成像方法”是指这样一种检测或诊断方法,该方法能够通过使用根据本发明的式1表示的姜黄素衍生物作为表现出光声效应的物质来测量和成像光声信号,其中该方法是基于光声效应开发的混合生物医学成像模态。光声成像照射非电离激光脉冲,并且激光传递的能量被组织或造影剂吸收并转换成热量以引起瞬态热弹性膨胀并进一步引起宽带(例如,MHz)超声波的发射。此时,由超声换能器检测产生的超声波以形成图像。所发射的超声波的发射量(即,光声信号的强度)与局部能量沉积成比例。由于光声成像是通过吸收照射光而产生的现象,因此光学吸收是光声成像的重要因素。生物组织中的光学吸收由诸如血红蛋白或黑色素之类的内在分子或从外部引入的造影剂介导。
本文所用的术语“β-淀粉样蛋白斑”是指患者组织上各种不溶性纤维蛋白的沉积和聚集状态。β-淀粉样蛋白斑包括通过淀粉样蛋白的聚集形成的聚集体和/或由淀粉样蛋白的另外组合形成的淀粉样蛋白沉积物。
在本发明中,通过根据本发明的由式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与淀粉样蛋白斑之间的“结合”进行“β-淀粉样蛋白斑的检测”或“由于过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病的诊断”,其中“结合”是指化学相互作用,例如共价键、离子键、亲水-亲水相互作用、疏水-疏水相互作用和复合化合物键。
在本发明中,“由于过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病”可包括痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、全身性淀粉样变性、荷兰型淀粉样变性病、包涵体肌炎、地中海热、穆-韦综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多发性神经病变、淀粉样蛋白病、全身性老年性淀粉样变性、遗传性脑出血伴淀粉样变性、痒病、克雅氏病、库鲁病、格-斯-施综合征、甲状腺髓样癌、肌萎缩、胰岛II型糖尿病等。
在临床施用时,根据本发明的用于诊断的组合物可以口服施用或肠外施用,并且可以以一般药物制剂的形式使用。该组合物可进一步包含药学上可接受的载体或添加剂。在制剂的情况下,可以使用稀释剂或赋形剂进行配制,例如通常使用的填料、填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂等。
因此,由于根据本发明的式1表示的姜黄素衍生物对β-淀粉样具有优异的选择性结合力,因此可以通过光学成像或光声成像方法检测β-淀粉样蛋白,特别是可以高效率地检测光声信号,并且响应于特定波长范围的光的照射而几乎没有噪声,因此姜黄素衍生物可用作用于检测β-淀粉样蛋白的组合物和用于诊断由于过量产生β-淀粉样蛋白而引起的疾病的组合物。
根据本发明的式1表示的姜黄素衍生物具有两种化学结构特征。查看这些特征,第一个特征是两端的两个芳环是共轭的,第二个特征是这两个芳环中的一个芳环被氮取代基取代,并且另一个芳环被羟基取代基取代。本发明的发明人发现,在不具有这两种化学结构特征的化合物的情况下,对β-淀粉样蛋白的选择性结合力显著降低。
具体而言,通过使用根据本发明的化合物以及不具有上述两种化学结构特征的比较用化合物拍摄光学图像和光声图像,结果表明:可以认识到尽管根据本发明的化合物的施用浓度显著低于比较用化合物的施用浓度,但在本发明的情况下,成像的结果更清楚。
因此,本发明的发明人预期上述两种化学结构特征显著改善了对β-淀粉样蛋白的选择性结合力。
本发明的另一方面可以提供一种使用式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐检测β-淀粉样蛋白的方法。
本发明提供了一种用于β-淀粉样蛋白斑的光学成像检测的方法,包括以下步骤:将式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定β-淀粉样蛋白斑的荧光信号(步骤2)。
此外,本发明提供了一种用于β-淀粉样蛋白斑的光声成像检测的方法,包括以下步骤:将式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定β-淀粉样蛋白斑的光声信号(步骤2)。
在这种情况下,根据本发明的式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐对β-淀粉样蛋白斑显示出高结合亲和力,因此形成特异性结合。
可以通过将可检测量的包含根据本发明的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐的组合物引入组织或受试者,从而实现将组合物施用于受试者的步骤。向组织或受试者的引入通过本领域技术人员已知的方法而施用给组织或受试者。
术语“组织”是指受试者身体的一部分。组织的实例可包括脑、心脏、肝脏、血管和动脉。“可检测量”是通过所选检测方法检测所需的组合物的量。本领域技术人员可以容易地确定引入待检测患者的组合物的量。例如,可以将组合物施用于受试者,同时增加组合物的量,直到可以通过所选择的检测方法检测到组合物中的活性成分。术语“受试者”意指人或其他动物。本领域技术人员可以通过将组合物以可检测的量引入受试者,然后在施用后的不同时间点检测标记,从而容易地确定根据本发明的姜黄素衍生物与淀粉样蛋白聚集体结合所需的时间。
可以通过全身施用或局部施用途径将本发明的组合物施用于受试者。例如,该组合物可以口服施用、直肠施用、肠外施用(静脉内施用、肌肉内施用或皮下施用)、脑池内施用、阴道内施用、腹膜内施用、膀胱内施用、局部施用(粉末、软膏或滴剂),或在口腔内或通过鼻腔喷雾剂施用。该组合物可以施用于受试者,使其可以穿过身体。另外,可以将组合物施用于特定的目标器官或组织。
在本发明的β淀粉样蛋白聚集体的检测方法中,将包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐的组合物以可检测的量引入受试者,在经过足以使化合物与淀粉样蛋白聚集体结合的时间后,可以在受试者中非侵入性地检测荧光标记。或者,将组织样品与受试者分离,并将组合物引入到该组织样品中,然后在经过足以使组合物中的姜黄素衍生物与淀粉样蛋白聚集体结合的时间后,检测荧光标记。可以使用光学成像或光声成像方法来进行检测荧光标记的步骤,如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET),这些为体内核医学分析方法,特别是可以通过具有较高的检测效率的光声成像方法来实现。
在脑中成像β-淀粉样蛋白斑具有几个潜在的优点。成像技术可以通过识别脑内积聚有过量的β-淀粉样蛋白斑并因此很可能患上阿尔茨海默病的患者,从而改进诊断方法。该技术还可用于监测阿尔茨海默病的进展。一旦获得抗β淀粉样蛋白药物治疗,脑中β-淀粉样蛋白斑的成像可以提供监测治疗的重要手段。
难以直接在体内进行β-淀粉样蛋白斑成像的原因是由于斑块具有许多与正常组织相同的物理特性,例如密度和含水量。出于这一原因,尝试使用磁共振成像(MRI)和计算机轴向断层扫描(CAT)对β-淀粉样蛋白斑成像显示出令人失望的结果,而用抗体、血清淀粉样P蛋白或其他探针分子标记β-淀粉样蛋白斑的尝试为组织外围的检测提供了一些选择性,但如果是组织内部,其只能提供劣质图像。
然而,即使不使用放射性同位素,本发明的式1表示的姜黄素衍生物也可以仅使用荧光特性或光声特性成像,并且通过利用与β-淀粉样蛋白斑结合前后荧光特性的差异,还能够以高灵敏度检测β-淀粉样蛋白斑。
在下文中,将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而,应当注意的是,以下实施例仅用于说明本发明,而不是意图限制本发明的范围。
实施例1-4:化合物1a(R=4-OH)、化合物1b(R=3-OH)、化合物1c(R=4-B(OH)2)和化合物1d(R=3-B(OH)2)的制备
将化合物2(0.5g,3.2mmol)和相应的化合物3(0.5g,3.2mmol)溶解在乙酸乙酯(50ml)中,在0℃加入正丁胺(0.11g,1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时直至原料消失。将溶液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂,将残余物进行色谱分离(SiO2,EtOAc/正己烷=3/7(v/v)),得到化合物4(0.55g,62%)。
接着,将制备的化合物4(0.1g,0.36mmol)和相应的醛(化合物1a=4-羟基苯甲醛;化合物1b=3-羟基苯甲醛;化合物1c=4-甲酰基苯基硼酸;化合物1d=3-甲酰基苯基硼酸)(Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo,USA))溶解在乙酸乙酯(50ml)中,在0℃加入哌啶(30mg,0.36mmol)。将反应混合物在80℃搅拌8小时直至原料消失。将溶液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂,将残余物进行色谱分离(SiO2,EtOAc/正己烷=1/1(v/v)),得到化合物1a和1b(1a:37%)、(1b:32%)、(1c:41%)、(1d:38%)。
实施例1(化合物1a):
1H NMR(500MHz,Aceton-d6):3.09(6H,s),6.24(1H,s),6.73(1H,d,J=15.3Hz),6.78(2H,d,J=8.4Hz),6.82(1H,d,J=16.0Hz),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.65-7.67(4H,m),7.83(1H,d,J=16.0Hz),7.94(1H,d,J=15.3Hz);
13C NMR(125MHz,CDCl3,d,ppm):39.3,101.0,112.0,114.5,116.2,118.4,122.1,126.5,131.3,132.0,144.6,147.9,153.5,160.9,177.6,179.9。
实施例2(化合物1b):
1H NMR(500MHz,Aceton-d6):3.09(6H,s),6.31(1H,s),6.75(1H,d,J=15.3Hz),6.79(2H,d,J=9.1Hz),6.92-6.95(2H,m),7.20-7.27(3H,m),7.69(2H,d,J=9.1Hz),7.77(1H,d,J=16.0Hz),7.99(1H,d,J=15.3Hz),8.68(1H,OH);
13C NMR(125MHz,CDCl3,d,ppm):39.3,101.5,112.1,114.1,115.1,118.4,120.5,121.9,122.0,130.2,132.4,136.2,143.7,149.0,153.8,158.0,176.6,180.9。
实施例3(化合物1c):
1H NMR(500MHz,Aceton-d6):3.11(6H,s),6.34(1H,s),6.76(1H,d,J=15.3Hz),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=15.3Hz),7.30(2H,s),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.73(2H,d,J=7.65Hz),7.86(1H,d,J=15.3Hz),7.93(2H,d,J=7.65Hz),8.01(1H,d,J=15.3Hz);
13C NMR(125MHz,CDCl3,d,ppm):39.3,101.6,112.1,114.1,121.9,122.4,127.9,132.5,134.8,136.4,143.5,149.2,153.8,176.5,180.9。
实施例4(化合物1d):
1H NMR(500MHz,Aceton-d6):3.10(6H,s),6.31(1H,s),6.75(1H,d,J=15.3Hz),6.79(2H,d,J=9.2Hz),7.02(1H,d,J=15.3Hz),7.34(2H,s),7.45(1H,dd,J=7.5Hz),7.68(2H,d,9.2Hz),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=15.3Hz),7.93(1H,d,J=7.5Hz),7.99(1H,d,J=15.3Hz),8.23(1H,s);
13C NMR(125MHz,CDCl3,d,ppm):39.3,101.4,112.1,114.1,121.6,121.9,128.4,130.9,132.4,133.9,134.4,136.8,144.0,149.0,153.7,176.7,180.8。
实验例1:用于检测淀粉样蛋白斑的姜黄素衍生物的光声信号的放大的评价
(1)Aβ42原纤维的制备
将Aβ42(rPeptide(Bogart,GA,30622))作为Aβ肽溶解于pH7.4的PBS缓冲液中,终浓度为100μM,然后使用磁力棒以1200rpm的转速在室温下搅拌3天。通过ThT(硫磺素T)检测证实Aβ原纤维的形成。
(2)实施例1和2的姜黄素衍生物(1a和1b)的吸收光谱(图1a)
用SpectraMax M2(Molecular Devices)测定根据本发明实施例1和2的两种姜黄素衍生物化合物的最大激发波长。通过使用PBS缓冲溶液,使用最终浓度为100μM的实施例1和2的姜黄素衍生物1a和1b化合物。结果,所有两种姜黄素衍生物都显示出450nm至750nm的吸收波长(图1a)。
(3)实施例1和2的姜黄素衍生物(1a和1b)的光声信号(图1b和1c)
使用最终浓度为100μM的实施例1和2的姜黄素衍生物1a和1b化合物。测定680nm至900nm的光声信号,在680nm处显示最强的声学信号(图1b和1c)。图1b示出了取决于吸收波长变化的光声信号的变化的照片,图1c示出了取决于680nm、700nm和720nm波长变化的光声图像的变化。
(4)用于检测淀粉样蛋白斑的实施例1和2的姜黄素衍生物(1a、1b)的光声信号的放大(图2a和2b)
该实验是体外研究与β-淀粉样蛋白聚集体结合的实施例1和2的两种姜黄素衍生物的光声变化的结果。使用100μM粘性Aβ42肽测定在与100μM姜黄素衍生物(1a、1b)结合后的声信号的放大。光声信号的放大与它们的物理聚集密切相关。当姜黄素衍生物与Aβ42聚集体结合时,单个分子不与Aβ42聚集体结合,但许多姜黄素衍生物与Aβ42聚集体结合。这导致姜黄素衍生物的物理聚集,从而导致光声信号的放大。作为本发明实验的结果,在姜黄素衍生物与Aβ42聚集体结合的情况下,而不是在姜黄素衍生物未与Aβ42聚集体结合的情况下,证实了光声信号的放大(图2a和2b)。图2a示出了姜黄素衍生物(1a、1b)在与β-淀粉样蛋白聚集体结合之前和之后的光声信号的变化的图。图2b比较了与β-淀粉样蛋白聚集体结合之前和之后的光声图像。
实验例2:使用实施例1和2的姜黄素衍生物(1a、1b)化合物对阿尔茨海默病小鼠模型进行的体内光声成像实验。
(1)使用实施例1的化合物(1a)检测野生型小鼠和痴呆诱导型小鼠中β淀粉样蛋白的光声成像的比较实验(图3)
将实施例1的化合物1a(400μg/kg)注射到13月龄的痴呆诱导型小鼠(5XFAD小鼠)和野生型对照小鼠的尾静脉中,30分钟后,进行光声成像。如图3所示,静脉注射到野生型对照小鼠后,在小鼠脑中未检测到实施例1的化合物1a的信号。然而,静脉注射到痴呆诱导型小鼠后,观察到存在于小鼠脑中的β淀粉样蛋白斑的信号(图3)。该结果证实,实施例1的化合物(1a)与β-淀粉样蛋白聚集体结合并显示出高的光声信号。
实验例3:使用实施例1和2的姜黄素衍生物(1a、1b)化合物对阿尔茨海默病小鼠模型进行的体内光学成像实验。
(1)使用实施例1的化合物(1a)检测野生型小鼠和痴呆诱导型小鼠中β淀粉样蛋白的光学成像的比较实验(图4)。
由本发明研发的姜黄素衍生物不仅可以用作光声诊断剂,还可以用作光学诊断剂。将实施例1的化合物1a(400μg/kg)注射到13月龄的痴呆诱导型小鼠(5XFAD小鼠)和野生型小鼠(WT小鼠)的尾静脉后,进行10分钟至180分钟的光学成像。图4a示出了对痴呆诱导型小鼠的实验结果,图4b示出了野生型小鼠的实验结果。如图4所示,静脉注射到野生型小鼠后,结果表明,实施例1的化合物(1a)的信号在小鼠的脑中迅速消失,在静脉注射入痴呆诱导型小鼠后,可以检测出小鼠脑中存在的β-淀粉样蛋白聚集体。该结果证实,实施例1的化合物(1a)与β-淀粉样蛋白聚集体结合并显示出高的光学信号。
(2)使用实施例1中的化合物(1a)检测野生型小鼠和痴呆诱导型小鼠脑中β淀粉样蛋白的光学成像的比较实验(图5)。
为了评价姜黄素衍生物(其已被开发为光声诊断剂和光学诊断剂)在活体小鼠脑中的β-淀粉样蛋白结合活性,将实施例1的化合物(1a)(400μg/kg)注射到13月龄的痴呆诱导型小鼠和野生型小鼠的尾静脉中,30分钟后,提取小鼠的脑部并进行光学成像(图5)。图5a示出了痴呆诱导型小鼠的实验结果,而图5b示出了野生型小鼠的实验结果。如图5所示,可以通过实施例1的化合物(1a)在小鼠脑部检测到较强的光学信号,当切开并观察大脑中央部分时,可以证实大脑皮质中实施例1的姜黄素衍生物(1a)的强信号。该结果证实,实施例1的化合物(1a)与β-淀粉样蛋白聚集体结合并显示出高的光学信号。
Claims (11)
1.一种由下式1表示的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐:
[式1]
其中R为氢、羟基、-B(OH)2、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基。
2.根据权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐,其中R为羟基或-B(OH)2。
3.根据权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐,其中R为3-羟基或4-羟基。
4.一种制备由式1表示的姜黄素衍生物的方法,包括以下步骤:在有机溶剂中利用碱将由式2表示的化合物和由式3表示的化合物偶联,得到由式4表示的化合物(步骤1);在有机溶剂中利用碱将步骤1中得到的由式4表示的化合物与由式5表示的化合物偶联,得到由式1表示的化合物(步骤2),如下述反应方案1所示:
[反应方案1]
其中R如权利要求1中所定义。
5.一种用于检测β-淀粉样蛋白斑的组合物,其包含权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的用于检测β-淀粉样蛋白斑的组合物,其特征在于,将用于检测的所述组合物用于光学成像或光声成像方法中。
7.一种用于诊断由于过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病的组合物,所述组合物包含权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的用于诊断的组合物,其特征在于,所述由于过量产生β-淀粉样蛋白斑而引起的疾病选自由痴呆、阿尔茨海默病、唐氏综合征、淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、系统性淀粉样变性、荷兰型淀粉样变性、包涵体肌炎、地中海热、穆-韦综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多发性神经病、淀粉样心肌症、系统性老年性淀粉样变性病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、瘙痒症、克雅氏病、库鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺髓样癌、肌萎缩以及胰岛II型糖尿病所组成的组中。
9.根据权利要求7所述的用于诊断的组合物,其特征在于,将所述用于诊断的组合物用于光学成像或光声成像方法中。
10.一种用于β-淀粉样蛋白斑的光学成像检测的方法,包括以下步骤:将权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定所述β-淀粉样蛋白斑的荧光信号(步骤2)。
11.一种用于β-淀粉样蛋白斑的光声成像检测的方法,包括以下步骤:将权利要求1所述的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐与含有β-淀粉样蛋白斑的样品混合(步骤1);测定所述β-淀粉样蛋白斑的光声信号(步骤2)。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110615808A (zh) * | 2019-05-24 | 2019-12-27 | 中国药科大学 | 一种与Aβ寡聚体具有亲和力的荧光化合物及制备方法与应用 |
CN111606795A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-09-01 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种碘标姜黄素及其作为淀粉样蛋白沉积物显像剂的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120183474A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-07-19 | Chongzhao Ran | Methods and System for Detecting Soluble Amyloid-Beta |
WO2015034996A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | The General Hospital Corporation | Imaging brown adipose tissue with curcumin derivatives |
US20150087937A1 (en) * | 2008-07-31 | 2015-03-26 | Massachusetts General Hospital | Curcumin derivatives for amyloid-beta plaque imaging |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2207780C (en) | 1997-06-13 | 2003-07-29 | National Slag Limited | Process for making expanded slag |
GB2328443B (en) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | In situ formation of pharmaceutically acceptable polymeric material |
AU8670201A (en) | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Univ Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
ES2435070T3 (es) | 2001-08-27 | 2013-12-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Derivados de estilbeno y su uso para unión y formación de imágenes de placas amiloides |
KR100604696B1 (ko) | 2004-12-16 | 2006-07-31 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 커큐민 유도체 |
SG194363A1 (en) | 2004-12-17 | 2013-11-29 | Univ Pennsylvania | Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
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CN104974024B (zh) | 2008-03-21 | 2017-11-14 | 综合医院公司 | 检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物 |
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KR101282885B1 (ko) | 2012-11-14 | 2013-07-05 | 한국원자력연구원 | 스티릴피리다진온 유도체를 이용한 아밀로이드 단백질 응집물의 검출 방법 |
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KR101737872B1 (ko) * | 2015-06-25 | 2017-05-19 | 한국원자력연구원 | 커큐민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 베타―아밀로이드 플라크 검출용 광음향 영상화제 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150087937A1 (en) * | 2008-07-31 | 2015-03-26 | Massachusetts General Hospital | Curcumin derivatives for amyloid-beta plaque imaging |
US20120183474A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-07-19 | Chongzhao Ran | Methods and System for Detecting Soluble Amyloid-Beta |
WO2015034996A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | The General Hospital Corporation | Imaging brown adipose tissue with curcumin derivatives |
Non-Patent Citations (6)
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110615808A (zh) * | 2019-05-24 | 2019-12-27 | 中国药科大学 | 一种与Aβ寡聚体具有亲和力的荧光化合物及制备方法与应用 |
WO2020238375A1 (zh) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | 中国药科大学 | 一种与Aβ寡聚体具有亲和力的荧光化合物及制备方法与应用 |
CN111606795A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-09-01 | 安徽医科大学第一附属医院 | 一种碘标姜黄素及其作为淀粉样蛋白沉积物显像剂的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US10675365B2 (en) | 2020-06-09 |
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JP6765518B2 (ja) | 2020-10-07 |
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