CN109789112A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

包含多不饱和长链酮和硅酮溶媒或多种硅酮溶媒共混物的药物组合物。该组合物具有治疗和预防包括皮肤病的炎性病症的效用。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及包含某些多不饱和长链酮和硅酮溶媒(特别是多种硅酮溶媒的共混物)的药物组合物。本发明还涉及所述药物制剂用于治疗或预防如某些皮肤病症例如皮炎和牛皮癣的炎性病症的用途。
背景技术
大量现有技术的参考文献描述了将某些多不饱和长链酮用于治疗包括牛皮癣、皮炎、皮肤癌、肾小球肾炎和类风湿性关节炎的病症(参见EP-A-1469859、WO2010/139482、WO2012/028688、WO2014/082960和WO2015/181135)。
这些参考文献描述的多不饱和长链酮具有两亲性，但主要具有疏水性，并因而不溶于水。缺乏水溶性限制了化合物的生物可利用度，并限制了技术人员向患者给予有用剂量的这些化合物的能力。特别是，缺乏水溶性限制了本领域技术人员向患者局部地给予该化合物的能力。
本发明多不饱和酮化合物的另一个问题是它们易于降解。这些化合物的任何制剂还应该确保化合物在延长期限内保持稳定。
本发明人试图增强活性多不饱和酮与皮肤的渗透性，同时还确保储存稳定性。令人惊讶地发现，在将多不饱和酮处于硅酮基溶媒(silicone-based vehicle)中用于给药时观察到了更高程度的渗透。这使得经皮给药的大量活性成分能够被皮肤吸收。此外，所得的组合物表现出优异的储存稳定性(包括化学稳定性和物理稳定性)。在不希望受理论束缚下，本发明人已经发现本文所述的药物组合物通常与增强根据本发明用途的硅酮基溶媒一起形成油包油型乳剂。
发明内容
因此，从一个方面来看，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物，
R-L-CO-CF3 (I)
其中R是未取代的直链C10-24不饱和烃基，所述烃基包含至少4个非共轭双键，
L是在R基团和羰基CO之间形成2至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的主链中包含S、SO、SO2中的至少一种；和
以下中的至少一种、优选至少两种：
(ii)环状硅酮；
(iii)弹性体硅酮；和
(iv)液体直链硅酮。
在一个示例性实施方式中，硅酮组分(ii)-(iv)的组合存在量为基于组合物总重量的至少30wt％、优选为至少40wt％、更优选为至少50wt％、例如至少60wt％。
具体地，本发明涉及如本文在前所定义的药物组合物，其中式(I)的化合物是：
或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
根据本发明，可以采用具有一系列粘度(从低至高)的多种硅酮溶媒。具体地，硅酮溶媒优选地包含液体硅酮、环状硅酮和弹性体硅酮中的两种或更多种，特别是全部的液体硅酮、环状硅酮和弹性体硅酮。在另一个实施方式中，本发明的组合物可以包含其它的硅基溶媒，如气相二氧化硅组合物，如200和类似组合物。可以加入固体二氧化硅(如气相二氧化硅)以增加粘度。
具体地，硅酮溶媒优选地包含环(二)甲基硅酮。
具体地，硅酮溶媒优选地包含环(二)甲基硅酮和弹性体硅酮。
具体地，硅酮溶媒优选地包含液体聚二甲基硅氧烷、环(二)甲基硅酮和弹性体硅酮。
从另一方面来看，本发明提供了治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括向需要其的动物(优选哺乳动物，例如人类)给予有效量的如上定义的组合物。
从另一方面来看，本发明提供了如上所述的组合物在制备用于在治疗或预防动物中的炎性病症中使用的药物中的用途。
从另一方面来看，本发明提供了用于在治疗或预防动物中的炎性病症中使用的如上所述的组合物。
所述病症优选为皮肤病，如牛皮癣或皮炎，如特应性皮炎。
动物受试者可以是用作研究皮肤病的模型的哺乳动物(如啮齿类动物(小鼠、大鼠、兔子)、猴(或其它非人类的灵长类动物)、猪或其它实验动物)或人类。
从另一方面来看，本发明提供了包括承载如上文定义的组合物的容器的制品。
可以以多种不同形式(如乳剂、泡沫剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂以及喷雾剂(spray)，如雾剂(mist)或气溶胶剂(aerosol)给予本发明药物组合物。优选局部给药。
定义
术语“本发明的化合物”是指式(I)的活性剂、或其盐或溶剂化物，特别是指如本文定义的化合物A或B。
具体实施方式
本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物和至少一种硅酮溶媒(优选为两种、三种、四种或更多种这类硅酮溶媒)。在优选的实施方式中，硅酮溶媒包括十甲基环五硅氧烷(环(二)甲基硅酮5，D5)、液体二甲基硅酮和弹性体硅酮。我们已经惊奇地发现，与基于链烷烃溶媒的制剂相比，采用硅酮溶媒导致式(I)活性成分至皮肤的渗透性增加。我们的结果证实，硅酮基制剂使得活性成分至猪皮的渗透性更佳，导致活性成分的组织浓度可能是基于链烷烃的制剂的组织浓度的2至4倍。
如果本发明的组合物是油包油型乳剂形式，则是特别优选的。在不希望受理论束缚下，认为如果粘度增加(例如，通过在药物组合物中包含合适的弹性体硅酮)，那么根据本发明形成的油包油型乳剂具有更强的物理稳定性。此外，这类乳剂还显示出良好的渗透性。
因此，本发明使用的硅酮溶媒可以不溶解式(I)的化合物。反而，式(I)的化合物可以分散在硅酮溶媒中。
本发明的药物组合物
本发明依靠至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物与至少一种如至少两种硅酮溶媒的组合。
在一个优选的实施方式中，组合物包含式(I)的化合物、环(二)甲基硅酮和二甲基硅酮。
本发明的化合物
该组合物包含至少一种式(I)的化合物：
R-L-CO-CF3 (I)。
优选地，在本发明的组合物中仅存在一种式(I)的化合物。
基团R优选地包含5至9个双键，优选地5至8个双键，例如5至7个双键，如5或6 个双键。这些键应该是非共轭的。如果双键不与羰基官能团共轭，也是优选的。
基团R中存在的双键可以具有顺式或反式构型，但是，如果存在的大部分双键(即至少 50％)具有顺式构型，则是优选的。在其它有利的实施方式中，基团R中的所有双键均具有顺式构型，或者所有双键均具有顺式构型，此外与羰基基团最接近的双键可以具有反式构型。
基团R可以具有10和24个之间的碳原子，优选17至19个碳原子。
R基团是未取代的。R基团是直链的。它优选地源自天然来源，如长链脂肪酸或酯。
连接基团L在R基团和羰基之间提供2至5个主链原子(优选2至4个主链原子)的桥连基团。连接基团主链中的原子可以是碳和杂原子，并包含S、SO或SO2中的至少一种。连接基团优选是未取代的。它优选为直链的。
连接基团的优选组成部分是-CH2-、-S-、-SO-和-SO2-，其可以以任何(化学上有意义的) 顺序彼此组合以形成连接基团。因此，通过采用两个亚甲基和一个-S-基团，便形成了连接基团-SCH2CH2-。
连接基团L的主链含有至少一个杂原子。如果与R基团连接的连接基团的第一个主链原子是选自-S-、-SO-和-SO2-的杂原子或杂原子组，则也是优选的。
如果连接基团L的主链含有至少一个-CH2-连接基团，则是非常优选的。理想地，与羰基相邻的连接基团的原子是-CH2-。
如果杂原子-S-、-SO-或-SO2位于羰基的α、β、γ或δ位，则是优选的，优选地位于羰基的β或γ位。
因此，高度优选的连接基团是-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
优选的式(I)的化合物是式(I')的那些化合物：
R-Y1-CH2-CO-CF3 (I')
其中R如前所定义；和
Y1选自S、SO或SO2。
用于在本发明中使用的高度优选的化合物如下所述：
其中X是CF3。
高度优选地将以下化合物用于本发明：
在可能的情况下，化合物可以作为盐或溶剂化物存在于组合物中。然而，优选地，不采用这种形式。
可以使用J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,2000,2271-2276或J.Immunol.,1998,161,3421中描述的已知化学合成途径制备式(I)的化合物。
在制剂中存在的本发明多不饱和长链酮的含量优选为基于制剂总重量的0.1wt％至5.0 wt％、优选为1.0wt％至4.0wt％、例如约3.0wt％。
硅酮溶媒
本发明的组合物优选地包含多种硅酮溶媒的共混物。溶媒是指用作将药物活性剂配制和 /或施用在其中的稀释剂的载体或培养液。
硅酮溶媒可以包含环状硅酮、液体直链硅酮和/或弹性体硅酮。硅酮是指低聚硅氧烷或聚硅氧烷。在本发明的一个优选实施方式中，硅酮溶媒包含环状硅酮组分和弹性体硅酮组分。在本发明的另一个优选的实施方式中，硅酮溶媒包含环状硅酮组分、液体直链硅酮组分和弹性体硅酮组分。在更加优选的实施方式中，硅酮溶媒包含作为环状硅酮组分的环(二)甲基硅酮和作为液体直链硅酮组分的液体聚二甲基硅氧烷。弹性体硅酮组分可以是高分子量的弹性体硅酮，如在市售硅酮弹性体制剂中发现的，如道康宁(Dow Corning)的弹性体10(Elastomer 10)。
环状硅酮
环状硅酮优选为环(二)甲基硅酮。环(二)甲基硅酮是下式的环状硅氧烷：
本发明的环(二)甲基硅酮优选地具有n＝1-5，甚至更优选地n＝2-4，例如n＝3。因此，环状硅酮可以选自由以下所组成的组：六甲基环三硅氧烷(n＝1)、八甲基环四硅氧烷(n＝2)、十甲基环五硅氧烷(n＝3)、十二甲基环六硅氧烷(n＝4)和十四甲基环七硅氧烷(n＝5)。在优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含十甲基环五硅氧烷(也被称为环(二)甲基硅酮 5或D5)。可以通过添加纯环(二)甲基硅酮或者通过添加含有作为其组分之一的环(二)甲基硅酮的商业混合物，使得环(二)甲基硅酮存在于组合物中。例如，可以加入含有87-88％环(二) 甲基硅酮5的道康宁弹性体10。应该由加入的“纯”环(二)甲基硅酮的量以及由源自含有环 (二)甲基硅酮的其它成分的环(二)甲基硅酮的量来计算环(二)甲基硅酮的存在总量。
环状硅酮组分的存在量优选为基于组合物总重量的至少50wt％。优选地，环状硅酮的存在量为基于组合物总重量的60至99wt％，优选为70至95wt％，例如85至90wt％。
液体直链硅酮
液体直链硅酮是指在25℃和环境压力下为液体的直链聚硅氧烷。术语“直链”是指硅氧烷不含环状基团和侧链硅氧烷分支。在一个优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含作为所述液体直链硅酮的液体聚二甲基硅氧烷。聚二甲基硅氧烷也被称为二甲基硅酮，并且在下文中这两个术语可互换使用。通常基于它们的粘度(其取决于链长)来出售市售的聚二甲基硅氧烷。需要低粘度的聚二甲基硅氧烷以确保二甲基硅酮为液体。
本发明的液体直链硅氧烷可以是总粘度为1-50cSt、优选为5-40cSt、甚至更优选为10-30 cSt的聚二甲基硅氧烷。在特别优选的实施方式中，聚二甲基硅氧烷组分的粘度为约20cSt。因此，市售的二甲基硅酮20是合适的并且将其用于本发明的示例性实施方式中。
液体直链硅酮组分的存在量优选为基于组合物总重量的0.1至5.0wt％、优选为0.3至3.0wt％、更优选为0.5至1.5wt％，例如，基于组合物总重量的约1.0wt％。
由于环(二)甲基硅酮倾向于原位蒸发，因而在本发明的组合物中采用二甲基硅酮是有价值的。二甲基硅酮的使用确保了液体与任何弹性体组分一起保留在皮肤上。这增强了活性剂的分散。
由于二甲基硅酮不溶于环(二)甲基硅酮，因此优选地使用上述的较小百分比以将其分散最大化。低分子量二甲基硅酮(即低粘度的二甲基硅酮)的使用还增强了其在环状硅酮溶媒中的分散。
弹性体硅酮
本发明的组合物还优选地含有硅酮弹性体。可以将这些弹性体称为硅酮橡胶。弹性体硅酮可以是用于作为乳膏剂、软膏剂或任何其它局部药物组合物中的溶媒、软化剂和/或赋形剂使用的硅酮弹性体，如弹性体10中使用的那些。通常，弹性体硅酮也是PDMS但具有更高的分子量，并且因此具有比液体直链硅酮大得多的粘度。在本发明中使用的弹性体硅酮与环状硅酮的组合可以具有至少10,000cSt(cSt＝厘沲)、如至少100,000cSt、更优选为至少 200,000cSt、如350,000厘沲至490,000厘沲的粘度。因此，弹性体本身具有至少500,000厘沲的粘度。弹性体具有非常高的粘度，并且通常以硅酮流体的形式进行供应。该弹性体可以例如具有200,000或更高的重均分子量(Mw)，例如250,000至900,000。
因此，本发明的组合物可以包含聚二甲基硅氧烷的组合以获得所需的组合物。可以采用低粘度的液体聚二甲基硅氧烷和高粘度的弹性体聚二甲基硅氧烷的组合。
硅酮弹性体的存在量优选为基于组合物总重量的1至20wt％，优选为3至15wt％。
硅酮溶媒(即，所有硅酮组分的组合)的存在量优选为基于组合物总重量的至少70wt％、优选为至少80wt％、更优选为至少90wt％、例如至少95wt％，如至少99wt％。
在优选的实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含下式的化合物或其盐：
和
包含液体聚二甲基硅氧烷、环(二)甲基硅酮和弹性体硅酮的硅酮溶媒。
理想地，该组合物应该包含约70％(w/w)的弹性体10。
理想地，该组合物应该包含约1％的二甲基硅酮20。
在一个最优选的实施方式中，该组合物包含环状硅酮，所述环状硅酮的含量为基于组合物总重量的至少50wt％，优选地其含量为基于组合物总重量的60至99wt％、优选为70至 95wt％、例如85至90wt％；
弹性体硅酮，优选地所述弹性体硅酮的存在量为基于组合物总重量的1至20wt％、优选为5至15wt％；和
液体直链硅酮(如聚二甲基硅氧烷)，所述液体直链硅酮的含量为基于组合物总重量的 0.1至5wt％、优选为0.3至3wt％、更优选为0.5至1.5wt％，例如，基于组合物总重量的约1wt％。
其它组分
该组合物还可以包含抗氧化剂。
该组合物还可以包含二氧化硅，如气相二氧化硅。这种组分可以为基于制剂总重量的1 wt％至5.0wt％、优选为1.0wt％至4.0wt％、例如约3.0wt％。
本发明的制剂可以是非水性的。痕量的金属可以导致本发明化合物氧化降解，因此也可以存在螯合剂，例如EDTA或其盐。本发明的组合物还可以含有其它的活性组分，例如，其它药物，尽管这不是优选的。
如果组合物不含链烷烃，则是优选的。理想地，存在的唯一辅料是硅酮(和任选的抗氧化剂)。
理想地，该组合物是以软膏剂、乳膏剂、油膏剂或凝胶剂的形式。
在另一个优选的实施方式中，可以给予作为喷雾剂(例如，气溶胶雾剂)的本发明组合物。应当理解，喷雾制剂比尤其是乳膏剂需要的粘度更低，因此与其它局部制剂相比，可以降低较高粘度的弹性体硅酮的含量。
因此，从另一方面来看，本发明提供了包含以适于喷雾的形式的本发明药物组合物的喷雾装置。
可喷雾的组合物的粘度可以为1至50cSt、优选为5至40cSt、甚至更优选为10至30cSt。
适合于将组合物喷雾到皮肤表面上的装置是众所周知的。可以使用任何雾化的喷雾型或气溶胶型喷雾装置。由于该装置还使产品保持在气密环境(air tightenvironment)中，因而优选使用气溶胶喷雾或泵喷雾。任何能够保持气密环境的喷雾装置都是理想的。
根据预期的应用机制，本发明的组合物作为整体可以具有1.0至300,000cSt的粘度。例如，喷雾剂可以具有1至1000cSt的粘度，洗剂可以具有1000至100,000cSt的粘度，并且凝胶剂可以具有10,000至300,000cSt的粘度。
稳定性
本发明的化合物可以分解成多种副产物。通过配制如本文所述的化合物可以减少副产物的产生。
如实施例所示，本发明的组合物具有优异的长期储存稳定性。“稳定”是指通过HPLC 测量的纯度面积％在以5℃储存6个月后降低不超过10％，并且优选地在以5℃储存6个月后降低不超过8.0％，优选地以5℃储存6个月后降低不超过5.0％。
优选地，以25℃储存6个月后，峰面积减少不超过20％。最优选地，以25℃储存6个月后，峰面积减少不超过10％。
制品
本发明的组合物是适合向患者给药的。为了给予组合物，可以将组合物装在容器(例如，用于容纳组合物的密封的可折叠铝管)中，该组合物以及空气(特别是容器中的氧气)基本上不能渗入至该容器中。该容器可以与组合物的给药说明书一起形成试剂盒的部件。在给药途径是局部给药的情况下，该容器可以是可被压缩的管或桶。对于本发明的一些应用，不含空气或基本上不含空气的系统是有用的，例如，具有不含空气的泵的可用泵抽吸的瓶。在一个实施方式中，可以将泵置于层压的铝管上并相应地使用该泵。
如上所述，喷雾装置也是令人感兴趣的。
合适的容器的体积可以至100ml，如5至100ml。
治疗
将本发明的组合物提议用于在治疗或预防炎性疾病中使用，所述炎性疾病包括牛皮癣、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病性肾病、类风湿性关节炎或皮炎。具体地，待治疗的病症是可以被局部治疗的一种病症。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指下列中的至少一种：
(i)抑制疾病，即阻止、减轻或延缓疾病或其复发或其至少一种临床或亚临床症状的进展，或
(ⅱ)缓解或减轻疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
“预防”是指(i)预防或延缓哺乳动物中发展的疾病的临床症状的出现。
对待治疗的受试者的益处是统计学上显著的，或至少是患者或医生可察觉到的。通常，技术人员可以理解何时进行“治疗”。如果将本发明的组合物用于治疗(即治疗已经显示症状的病症而非进行预防)，则是特别优选的。当将本发明组合物用于治疗比用于预防时，本发明的组合物可能更加有效。
可以将本发明的组合物用于任何动物受试者，特别是哺乳动物，并且更具体地用于人类或作为疾病模型的动物(例如小鼠、猴子等)。
为了治疗疾病，需要向患者给予有效量的活性组合物。“治疗有效量”是指在为了治疗病状、失调或病症向动物给药时组合物的量足够用于实现这种治疗。“治疗有效量”将根据组合物、疾病及其严重程度和待治疗的受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化，并且最终由主治医生决定。
应该理解，根据本发明使用的药物组合物理想地为用于局部给药的形式，例如，作为软膏剂、凝胶剂、油膏剂或乳膏剂。
治疗剂量通常在约0.5和2000mg/天之间，例如，在约1-10mg/天至1500mg/天之间。可以采用其它的范围，包括例如6-500mg/天、7-500mg/天、8-500mg/天、9-500mg/天、10-500mg/天、50-300mg/天、100-200mg/天。
给药可以是每天一次、每天两次、或每天更多次，并且可以在疾病或病症的维持期期间减少，例如，每两天或三天一次，而不是每天一次或每天两次。剂量和给药频率将取决于临床症状，随着至少一种或多种(优选多于一种)的本领域技术人员已知的急性期的临床症状的减轻或消失来确定缓解期的维持。
附图说明
图1示出了采用PBS作为接受溶液的24小时后猪耳真皮中的化合物A的组织浓度。
图2示出了采用PBS作为接受溶液的24小时后猪耳角质层和表皮中的化合物A的组织浓度。
图3示出了渗透6小时时的化合物A渗透的平均百分数(μg/cm2×h)(95％置信区间)。
实施例
在实验中采用了以下化合物：
化合物A
X＝CF3。
实施例1-3％化合物A硅酮制剂体外渗透至猪皮
实验
将含有3％化合物A的硅酮基制剂中的渗透至新鲜猪皮的化合物A与在类似条件下的基于凡士林/链烷烃的制剂进行比较。分析24小时后的角质层/表皮和真皮中的化合物A的累积量。
组合物
表1：本发明制剂和对比性制剂
对比例1 实施例1
原料 ％(w/w) ％(w/w)
化合物A 3.2 3.2
凡士林(链烷烃，软) 77.4 -
液体链烷烃 19.4 -
弹性体10(约87-88％环(二)甲基硅酮5-NF) - 72.6
环(二)甲基硅酮5 - 23.2
二甲基硅酮20 - 1.0
总和(％) 100 100
方法
表2.Bronaugh扩散池实验的实验参数
将该项研究中所采用的新鲜猪耳皮预先取出约0.5-1mm的厚度。
结果：表3
池 膜类型 制剂 施用剂量(mg) 施用的活性成分(μg) 膜厚度(mm)
1 新鲜猪耳皮 对比例1 54.2 499.5 0.840
2 新鲜猪耳皮 对比例1 57.4 443.7 0.710
3 新鲜猪耳皮 对比例1 55.0 455.4 0.787
4 新鲜猪耳皮 对比例1 55.9 475.2 0.713
5 新鲜猪耳皮 对比例1 56.2 463.5 0.757
6 新鲜猪耳皮 对比例1 51.8 1437.0 0.796
7 新鲜猪耳皮 对比例1 53.4 1587.0 0.711
8 新鲜猪耳皮 实施例1 54.0 1542.0 0.776
9 新鲜猪耳皮 实施例1 59.3 1695.0 0.925
10 新鲜猪耳皮 实施例1 55.7 1635.0 0.873
11 新鲜猪耳皮 实施例1 54.3 2395.0 0.879
12 新鲜猪耳皮 实施例1 56.0 2475.0 0.927
13 新鲜猪耳皮 实施例1 51.6 2670.0 0.877
14 新鲜猪耳皮 实施例1 59.9 2530.0 0.884
表4. 24小时后化合物A的组织分析
表5. 24小时后化合物A的组织分析结果
结论：采用新鲜猪皮以比较含有3％(w/w)化合物A的改性硅酮基制剂与含有3％化合物A的凡士林基参考制剂的体外渗透性研究。硅酮基制剂比来源凡士林基制剂产生的化合物A组织浓度更高。
实施例2
硅酮薄膜测试：采用硅酮膜进行体外研究。采用以下的测试制剂：
表6.
对比例1 对比例2 实施例1
％(w/w) ％(w/w) ％(w/w)
化合物A 3.2 3.2 3.2
凡士林(链烷烃，软) 77.4 72.6 -
液体链烷烃 19.4 - -
弹性体10(约87-88％环(二)甲基硅酮5-NF) - 24.2 72.6
环(二)甲基硅酮5 - - 23.2
二甲基硅酮20 - - 1.0
100 100 100
表7.Franz扩散池实验的实验参数：
简而言之，Franz扩散池是经常用于制剂开发的体外皮肤渗透测定法。Franz扩散池装置由经膜隔开的两个主腔室组成。可以将动物和人类皮肤用作膜。经由顶部腔室将测试产物施加到膜上。底部腔室包含流体，定期地从底部腔室中取样以进行分析。该测试确定在每个时间点已经渗透到膜的活性物质的含量。将腔室保持在37℃的恒定温度下。因此，Franz扩散池分析允许比较特定制剂是否将活性剂递送至皮肤。
在使用之前采用反渗水洗涤膜。
表8.实验设置1
图3和表9示出了结果。
表9. 6小时后透过硅酮薄膜的化合物A溶液的累积渗透量
在该模型中，实施例制剂显示出具有显著更高的薄膜渗透性。
实施例3：稳定性数据
测试了在5℃和25℃下的以上含有3％化合物A的硅酮基组合物的稳定性。将产物按 5g分装入多个密封的铝管中，在该铝管内部涂有环氧酚醛树脂漆。在T＝0个月、T＝1个月、 T＝3个月和T＝6个月时监测在储存一批与实施例1相同的组合物期间所形成的杂质含量。
表10
以5℃储存实施例1
基于该项探索性研究在冰箱和升高的温度下所获得的数据，可以预期实施例1制剂能够以2-8℃储存至少6个月。
表11
以25℃储存实施例1
实施例4
使用以下制剂进行第二次测试：
表12
实施例2
原料 ％(w/w)
化合物A 1.1
弹性体10(约87-88％环(二)甲基硅酮5-NF) 73.9
环(二)甲基硅酮5 24.0
二甲基硅酮20 1.0
总和(％) 100
测试在25℃下上述实施例2组合物的稳定性。将产物按5g分装入多个密封的铝管中，在该铝管内部涂有环氧酚醛树脂漆。在T＝0个月、T＝1个月、T＝2个月和T＝3个月时监测在储存一批与实施例1相同的组合物期间所形成的杂质含量。
表13：实施例2制剂的稳定性数据
从表13可以看出，在以25℃储存三个月的过程中，组合物的纯度仅从92.9％略微降低至89.5％。基于在该项探索性研究中获得的数据，可预期实施例2制剂能够以2-8℃储存至少6个月。
实施例5
硅酮薄膜测试：采用硅酮膜进行体外研究。采用以下的测试制剂：
表14
实施例3 实施例4
％(w/w) ％(w/w)
化合物A 3.2 3.2
凡士林(链烷烃，软) 10 5
液体链烷烃 - -
弹性体10(约87-88％环(二)甲基硅酮5-NF) 62 67
环(二)甲基硅酮5 23.8 23.8
二甲基硅酮20 1.0 1.0
总计(％) 100 100
可以以Franz扩散池实验测量化合物A累积渗透量(表7)，并且可以根据确定以百分比表示的相对于施用剂量的化合物A的平均累积渗透量的标准步骤来确定化合物A累积渗透量。对于本发明的许多应用，得到最佳累积渗透量的制剂是优选的。
实施例6
采用以下制剂来进行进一步的稳定性测试：
表15
测试了在5℃和25℃下的以上含有3％化合物A的硅酮基组合物的稳定性。将产物按 5g分装入多个密封的铝管中，在该铝管内部涂有环氧酚醛树脂漆。在T＝0个月、T＝1个月、 T＝3个月、T＝6个月和T＝12个月时(通过HPLC)监测在储存一批与实施例1相同的组合物期间所形成的杂质含量。
报道了这两种组合物的外观，以及实施例1组合物的含量和纯度。表16至18报道了结果。
表16-以5℃储存的实施例1
表17-以25℃储存的实施例1
表18-对比例3。

Claims (21)

1.一种药物组合物，包含：
(i)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物，
R-L-CO-CF3 (I)
其中R是未取代的直链C10-24不饱和烃基，所述烃基包含至少4个非共轭双键，
L是在R基团和羰基CO之间形成2至5个原子的桥的连接基团，其中L在所述连接基团的主链中包含S、SO、SO2中的至少一种；和
以下中的至少一种、优选至少两种：
(ii)环状硅酮；
(iii)弹性体硅酮；和
(iv)液体直链硅酮。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中硅酮组分(ii)-(iv)的组合存在量为基于所述组合物的总重量的至少30wt％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含含量为基于所述组合物的总重量的至少50wt％的环状硅酮，优选地包含含量为基于所述组合物的总重量的60至99wt％、优选地70至95wt％、例如85至90wt％的环状硅酮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述环状硅酮选自由六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷和十四甲基环七硅氧烷所组成的组，优选为十甲基环五硅氧烷(环(二)甲基硅酮5)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含弹性体硅酮，优选地其中所述弹性体硅酮的存在量为基于所述组合物的总重量的1至20wt％，优选为5至15wt％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述弹性体硅酮是作为乳膏剂、软膏剂或任何其它局部药物组合物中的溶媒、软化剂和/或赋形剂使用的硅酮弹性体制剂，如弹性体10。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述弹性体硅酮与所述环状硅酮的组合的粘度为至少10,000cSt(cSt＝厘沲)、如至少100,000cSt、更优选为至少200,000cSt，如350,000厘沲至490,000厘沲。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含作为所述液体直链硅酮的聚二甲基硅氧烷，例如，所述聚二甲基硅氧烷的含量为基于所述组合物的总重量的0.1至5wt％、优选为0.3至3wt％、更优选为0.5至1.5wt％，例如，基于所述组合物的总重量的约1wt％。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述聚二甲基硅氧烷的粘度为1至50cSt、优选为5至40cSt、甚至更优选为10至30cSt、如20cSt，优选为二甲基硅酮20。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述硅酮组分(ii)-(iv)的组合存在量为基于所述组合物的总重量的至少70wt％、优选为至少80wt％、更优选为至少90wt％、例如至少95wt％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述式(I)的化合物具有式(I')
R-Y1-CH2-CO-CF3 (I’)
其中R如前所定义；和
Y1选自S、SO或SO2，优选地
X＝CF3＝化合物A
X＝CF3＝化合物B。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述式(I)的化合物的存在量为基于制剂的总重量的0.1wt％至5.0wt％、优选为1.0wt％至4.0wt％、例如约3.0wt％。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含抗氧化剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在惰性气氛中，通过HPLC测量的所述式(I)的化合物的纯度面积％在以5℃储存6个月后降低不超过10％，并且优选为在以5℃储存6个月后降低不超过8.0％，优选为在以5℃储存6个月后降低不超过5.0％。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，为适于局部给药的形式。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，为油包油型乳剂的形式。
17.一种制品，其包括容纳权利要求1-16中任一项所述的药物组合物的容器和任选的所述组合物的使用说明书。
18.根据权利要求17所述的制品，其是喷雾装置。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物用于在治疗动物中的如皮炎或牛皮癣的炎性病症中使用。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗动物中的如皮炎或牛皮癣的炎性病症的药物中的用途。
21.一种治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括向需要其的动物，优选哺乳动物，例如人类给予有效量的权利要求1至16中任一项所述的组合物。
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