CN109767435A - 一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法，属于脑网络分析技术领域；本发明通过数据预处理、脑网络划分、脑网络构建、持续同调构建脑网络过滤流、持续区间数据统计学分析与阿尔兹海默症脑网络特征提取实现对病人脑网络特征提取；本发明通过构建阈值可变的多尺度脑网络，避免了图论法中的阈值选取问题；其中网络复形流的持续特征发现机制，也可有效的减少计算负担，是一种行之有效的脑网络分析技术。将持续同调理论应用于阿尔兹海默症病人的脑分析领域，研究脑机制，发现疾病的脑网络连接特征，是一种创新性的研究思路，对于阿尔兹海默症的早期诊断、药物研制、诊疗方案制定具有重要意义。

Description

一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法

技术领域

本发明属于脑网络分析技术领域，具体涉及一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是老年人中常见的一种神经性疾病，其主要影响老年人脑部的中枢神经，使其发生退行性改变。当患者出现明显的阿尔茨海默病临床症状时，疾病多数已经进入晚期，完全无法治疗。故阿尔茨海默病的早期诊断和干预成为大多数研究关注的焦点。

阿尔茨海默病早期诊断的研究主要集中在对标记物特征提取的研究上，其中有神经心理学特征和生物学特征。神经心理学特征，面向具有临床症状的AD诊断，主要进行测量新联想形成和保持的记忆测验，以及反映执行功能的神经心理测验，其准确性达80％～90％，但对发现早期阿尔茨海默病，其显著性不高。生物学特征包括脑脊液(CSF)生物特征、血液生物特征、遗传特征和脑影像学特征。脑脊液生物特征，主要是测量脑脊液中Aβ、Tau蛋白脑脊液β-分泌酶、YKL-40和GAP-43等含量变化，其有效性较高，但获取CSF过程属于有创操作，患者不易接受。血液生物特征，主要测量与氧化应激有关的α1-抗胰蛋白酶、同型半胱氨酸、F2-异前列腺素，以及与脂代谢有关的24S-羟基胆固醇，与炎症反应有关的α-抗胰凝乳蛋白酶等含量变化。虽然研究人员在阿尔茨海默病人血液内发现了很多候选生物标记物特征，但其结果很难在其它个体研究中得到验证。

构建基于脑影像特征的大脑功能网络，从网络化的角度研究阿尔兹海默症的病理学特征，从而进一步探索发病机制，实现疾病的早期诊断，这是一种新的研究思路。许多研究人员围绕这个大背景，以探究阿尔兹海默症和正常人之间的差异为目标，得到了很多重要的研究成果。目前常用的阿尔兹海默症患者脑网络特征提取方法主要采用图论法，通过选取阈值，将构建的权重脑网络变成二值网络，然后采用图论分析方法提取网络的图论特征，如最短路径长度，小世界属性，节点度均值等作为网络特征，从而与阿尔兹海默症特征做关联，实现疾病的病理学发现。但是这种方法主要存在两点不足：(1)阈值选取问题。图论法的阈值采用人为选取策略选取，并没有明确的选取规则，基于选定的某一阈值构建的功能网络缺乏精确性；(2)图论法的基础是将网络抽象成两两互连模式，但此种方式计算负荷较大且仅适用于大尺度脑区分割方法，当面临中小尺度的脑网络划分策略时，表现出计算精度差、稳定性不佳等弊端，而今后脑网络的研究必将深入至微观领域，图论法已逐渐表现出其不足。持续同调是一种基于拓扑学的方法，通过构建阈值可变的多尺度脑网络，避免了图论法中的阈值选取问题；而其中网络复形流的持续特征发现机制，也可有效的减少计算负担，是一种行之有效的脑网络分析技术。将持续同调理论应用于阿尔兹海默症病人的脑分析领域，研究脑机制，发现疾病的脑网络连接特征，是一种创新性的研究思路，对于阿尔兹海默症的早期诊断、药物研制、诊疗方案制定具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法，包含以下步骤：

步骤一：数据预处理；对阿尔兹海默症患者进行磁共振扫描，得到静息态功能磁共振数据；并对得到的磁共振时间序列数据做时间层校正、头动校正、标准化、平滑以及去除协变量预处理工作；

步骤二：脑网络划分；选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点；针对每个节点的脑区分割结果，提取步骤一中经过预处理的时间序列数据，并对每个脑区中各个体素的时间序列做总体均值化处理，得到一组时间序列值；

步骤三：脑网络构建；利用步骤二中得到的每个脑区节点时间序列均值；假设第X个脑区中的时间序列数值为{X＝x₁,...,x_N}，第Y个脑区为{Y＝y₁,...,y_N}，其中N为时间节点的数量，做不同脑区之间的时间相关性分析，将得到的相关系数作为衡量连接强度的权重，从而确定脑网络连接中的边，最终构建出权重型功能脑网络；其中皮尔森相关系数计算公式为：

步骤四：持续同调构建脑网络过滤流；选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤三中得到的权重型功能脑网络，得到基于不同阈值的过滤网络，并构建单纯脑网络复形流；在此过滤流网络中，考察网络变化过程中0阶贝蒂数与1阶贝蒂数的拓扑不变性特征的动态演变规律，记录这些特征在过滤网络中产生和消失的位置，得到持续同调过滤网络区间数据，并绘制barcode图；

步骤五：持续区间数据统计学分析；采用单连接聚类法对步骤四中得到的持续同调区间特征做统计学分析；在barcode图中引入脑区节点位置信息，利用单连接树状图，重新计算节点之间的单连接距离，构建单连接矩阵用于比较脑网络特征差异；结合单连接层次聚类统计分析结果，最终得到具有脑区连接信息的单连接树状图，以及单连接矩阵；单连接距离计算公式为：

d_X(x_i，x_j)＝min{max c_X(w_l，w_l+1)|x_i＝w₀，...，w_k＝x_j}

其中，设脑网络为(X,c_X),d_X是节点x_i和节点x_j之间的单连接距离，{x_i＝w₀,...,w_k＝x_j}是节点x_i和节点x_j之间的一条路径；d_X的最小值是遍历节点x_i和节点x_j之间所有的路径；即为单连接矩阵；

步骤六：阿尔兹海默症脑网络特征提取；结合步骤四中得到的barcode图，以及步骤五中得到的单连接树状图和单连接矩阵变化情况，从脑网络连接的角度，提取阿尔兹海默症病人持续同调过滤网络中拓扑不变量的局部脑连接特征和全局脑连接特征，作为阿尔兹海默症脑网络特征一；根据持续同调过滤网络中邻接矩阵的变化情况，提取不同脑区连接的动态过程作为阿尔兹海默症脑网络特征二，包括0维特征，即脑区连接情况,以及1维特征，即脑区之间构成拓扑不变量中的环结构的情况；

步骤七：输出病人脑网络特征提取结果。

本发明的有益效果在于：本发明是一种基于拓扑学的方法，通过构建阈值可变的多尺度脑网络，避免了图论法中的阈值选取问题；而其中网络复形流的持续特征发现机制，也可有效的减少计算负担，是一种行之有效的脑网络分析技术。将持续同调理论应用于阿尔兹海默症病人的脑分析领域，研究脑机制，发现疾病的脑网络连接特征，是一种创新性的研究思路，对于阿尔兹海默症的早期诊断、药物研制、诊疗方案制定具有重要意义。

附图说明

图1为本发明研究流程图；

图2为本发明AAL模板90个脑区分割示意图；

图3为本发明脑网络构建流程示意图；

图4为本发明持续同调网络特征barcode收敛曲线；

图5为本发明单连接树状图；

图6为本发明第1代全脑连接可视化示意图；

图7为本发明第6代全脑连接可视化示意图。

具体实施方式

本发明通过数据预处理、脑网络划分、脑网络构建、持续同调构建脑网络过滤流、持续区间数据统计学分析与阿尔兹海默症脑网络特征提取实现对病人脑网络特征提取；本发明通过构建阈值可变的多尺度脑网络，避免了图论法中的阈值选取问题；其中网络复形流的持续特征发现机制，也可有效的减少计算负担，是一种行之有效的脑网络分析技术。将持续同调理论应用于阿尔兹海默症病人的脑分析领域，研究脑机制，发现疾病的脑网络连接特征，是一种创新性的研究思路，对于阿尔兹海默症的早期诊断、药物研制、诊疗方案制定具有重要意义。下面结合附图对本发明做进一步描述。

实施例1：

结合图1，本发明的实现包括以下步骤：

(1)阿尔兹海默症疾病诊断首先需进行功能磁共振扫描以进一步确诊。提取病人静息态功能磁共振数据，数据成像采用3T磁共振扫描仪，偏转角度77°，重复时间TR为2m，恢复时间32ms，成像矩阵64×64，视野FOV为256×256mm²，扫描层数34，容积成像150，体素厚度4mm。采用SPM8完成时间层校正、头动校正、标准化、平滑等处理，采用DPABI完成协变量去除、局部一致性校验等工作。

(2)选择AAL(Anatomical Automatic Labeling)脑网络分割模板，将大脑分割成90个功能特异的局部ROI脑区结构，每个脑区抽象成脑网络节点，并利用SPM8得到每个脑区时间序列均值向量。图2为AAL脑网络分割示意图。

(3)利用各个脑区节点的时间序列值做相邻脑区之间时间相关性分析。采用皮尔森相关算法计算脑区之间相关系数作为脑网络连接边权重，构建出权重型功能脑网络，图3为脑网络构建流程。假设第X个脑区中的时间序列数值为{X＝x₁,...,x_N}，第Y个脑区为{Y＝y₁,...,y_N}，其中N为时间节点的数量，则皮尔森相关系数计算公式如下：

(4)采用多尺度脑网络阈值选择策略，阈值分别选取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6这六个值，经过每个阈值过滤(即脑区之间相关系数小于规定阈值，则此连接边不存在，反之存在)构建持续同调脑网络单纯复形流。提取单纯复形流中每个网络0阶贝蒂数特征以及同调群的拓扑不变量特征，考察特征持续性，在barcode图中绘制0阶贝蒂数特征产生和消失时对应的过滤值曲线，图4为持续同调单纯复形流对应的贝蒂数特征收敛曲线图。

(5)采用单连接聚类统计分析法，将脑网络中的两个非连接单元抽象成两个聚类目标，发现采用单连接层次聚类得到的树状图节点融合顺序与持续同调中同调群的融合顺序一致，利用此特性可以在barcode图中融合脑区位置信息，最后完成全脑持续同调单连接树状图的绘制，如图5所示。利用单连接树状图，重新计算节点之间的单连接距离，构建单连接矩阵用于比较脑网络特征差异。如图6与图7所示。单连接距离计算公式如下：

d_X(x_i，x_j)＝min{max c_X(w_l，w_l+1)|x_i＝w₀，...，w_k＝x_j}

其中，设脑网络为(X,c_X),d_X是节点x_i和节点x_j之间的单连接距离，{x_i＝w₀,...,w_k＝x_j}是节点x_i和节点x_j之间的一条路径。d_X的最小值是遍历节点x_i和节点x_j之间所有可能的路径。即为单连接矩阵。

(6)首先，从图4中的barcode图可以看出阿尔兹海默症患者的同调曲线相比于正常患者来说，具有一定的重尾分布规律，即阿尔兹海默症患者曲线在较大的过滤值下才会收敛于稳定，表面具有较强的聚类(局部)效应。图5中的单连接树状图也可以看出这点，正常人的树状图中具有较多持续性强的特征出现(即图中水平长距离直线数量较多)，而阿尔兹海默症患者特征的持续性较弱。这表明正常人的树状曲线最终收敛时具有较高的全局连接性和较低的局部连接性，而阿尔兹海默症患者具有较低的全局连接性和较高的局部连接性。这种局部和全局连接特点作为本发明提取的阿尔兹海默症脑网络特征之一，可用于揭示持续同调中与阿尔兹海默症关联性高的隐藏局部网络拓扑。

其次，图6与图7表示不同过滤值(选择0.1/0.6)时AAL的90个脑区邻接矩阵变化情况，随着阈值的增加，持续同调单纯复形流中的脑网络拓扑呈现逐渐连通的趋势。图6和图7分别表示连接第1代和第6代的全脑连接变化可视化图，其中图6为初始连接情况，图7为全连接情况。

根据上述持续同调的变化特征，可构建出全脑邻接矩阵的变化图，从中提取阿尔兹海默症患者脑网络特征之二，如表1、表2所示。表1为阿尔兹海默症病人在持续同调网络中的部分0维特征变化情况，表2为部分1维特征变化情况。这些特征从病理学角度揭示阿尔兹海默症患者与正常人的脑连接差异。

表1持续同调中部分0维特征变化情况

表2持续同调中部分1维特征变化情况

现有部分关于默认网络(Default Mode Network，DMN)的研究，其被认为和阿尔兹海默症、精神分裂症等神经类疾病密切相关，阿尔兹海默症由病程引起的淀粉沉积使默认网络首先受到危害，因此，从图2的阿尔兹海默症患者全脑网络中进一步提取DMN网络，采用持续同调方法提取DMN网络特征，这些特征也可作为阿尔兹海默症研究的重要指标。表3为利用本发明方法，提取全脑连接中DMN脑网络特征的结果。

表3 DMN网络部分0维特征变化情况

实施例2

步骤一：数据预处理。对阿尔兹海默症患者进行磁共振扫描，得到静息态功能磁共振数据。并对得到的磁共振时间序列数据做时间层校正、头动校正、标准化、平滑以及去除协变量等预处理工作。

步骤二：脑网络划分。选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点(nodes)。针对每个节点的脑区分割结果，提取步骤一中经过预处理的时间序列数据，并对每个脑区中各个体素的时间序列做总体均值化处理，得到一组时间序列值。

步骤三：脑网络构建。利用步骤二中得到的每个脑区节点时间序列均值，做不同脑区之间的时间相关性分析，将得到的相关系数作为衡量连接强度的权重，从而确定脑网络连接中的边(edges)，最终构建出权重型功能脑网络。

步骤四：持续同调构建脑网络过滤流。选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤三中得到的权重型功能脑网络，得到基于不同阈值的过滤网络，并构建单纯脑网络复形流。在此过滤流网络中，考察网络变化过程中的拓扑不变性特征(0阶贝蒂数、1阶贝蒂数)的动态演变规律，记录这些特征在过滤网络中产生和消失的位置，得到持续同调过滤网络区间数据，并绘制barcode图。

步骤五：持续区间数据统计学分析。采用单连接聚类法对步骤四中得到的持续同调区间特征做统计学分析。在barcode图中引入脑区节点位置信息，结合单连接层次聚类统计分析结果，最终得到具有脑区连接信息的单连接树状图，以及单连接矩阵。

步骤六：阿尔兹海默症脑网络特征提取。结合步骤四中得到的barcode图，以及步骤五中得到的单连接树状图和单连接矩阵变化情况，从脑网络连接的角度，提取阿尔兹海默症病人持续同调过滤网络中拓扑不变量的局部脑连接特征和全局脑连接特征，作为阿尔兹海默症脑网络特征一。根据持续同调过滤网络中邻接矩阵的变化情况，提取不同脑区连接的动态过程作为阿尔兹海默症脑网络特征二，包括0维特征，即脑区两两连接情况；以及1维特征，即脑区之间构成模块化结构(拓扑不变量中的环结构)的情况。

步骤七：输出病人脑网络特征提取结果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种基于持续同调技术的阿尔兹海默症脑网络特征提取方法，其特征在于,包含以下步骤：

步骤一：数据预处理；对阿尔兹海默症患者进行磁共振扫描，得到静息态功能磁共振数据；并对得到的磁共振时间序列数据做时间层校正、头动校正、标准化、平滑以及去除协变量预处理工作；

步骤二：脑网络划分；选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点；针对每个节点的脑区分割结果，提取步骤一中经过预处理的时间序列数据，并对每个脑区中各个体素的时间序列做总体均值化处理，得到一组时间序列值；

步骤三：脑网络构建；利用步骤二中得到的每个脑区节点时间序列均值；假设第X个脑区中的时间序列数值为{X＝x₁,...,x_N}，第Y个脑区为{Y＝y₁,...,y_N}，其中N为时间节点的数量，做不同脑区之间的时间相关性分析，将得到的相关系数作为衡量连接强度的权重，从而确定脑网络连接中的边，最终构建出权重型功能脑网络；其中皮尔森相关系数计算公式为：

步骤四：持续同调构建脑网络过滤流；选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤三中得到的权重型功能脑网络，得到基于不同阈值的过滤网络，并构建单纯脑网络复形流；在此过滤流网络中，考察网络变化过程中0阶贝蒂数与1阶贝蒂数的拓扑不变性特征的动态演变规律，记录这些特征在过滤网络中产生和消失的位置，得到持续同调过滤网络区间数据，并绘制barcode图；

步骤五：持续区间数据统计学分析；采用单连接聚类法对步骤四中得到的持续同调区间特征做统计学分析；在barcode图中引入脑区节点位置信息，利用单连接树状图，重新计算节点之间的单连接距离，构建单连接矩阵用于比较脑网络特征差异；结合单连接层次聚类统计分析结果，最终得到具有脑区连接信息的单连接树状图，以及单连接矩阵；单连接距离计算公式为：

d_X(x_i，x_j)＝min{max c_X(w_l，w_l+1)|x_i＝w₀，...，w_k＝x_j}

其中，设脑网络为(X,c_X),d_X是节点x_i和节点x_j之间的单连接距离，{x_i＝w₀,...,w_k＝x_j}是节点x_i和节点x_j之间的一条路径；d_X的最小值是遍历节点x_i和节点x_j之间所有的路径；即为单连接矩阵；

步骤六：阿尔兹海默症脑网络特征提取；结合步骤四中得到的barcode图，以及步骤五中得到的单连接树状图和单连接矩阵变化情况，从脑网络连接的角度，提取阿尔兹海默症病人持续同调过滤网络中拓扑不变量的局部脑连接特征和全局脑连接特征，作为阿尔兹海默症脑网络特征一；根据持续同调过滤网络中邻接矩阵的变化情况，提取不同脑区连接的动态过程作为阿尔兹海默症脑网络特征二，包括0维特征，即脑区连接情况,以及1维特征，即脑区之间构成拓扑不变量中的环结构的情况；

步骤七：输出病人脑网络特征提取结果。