CN113571195B - 基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型，包括：患者信息收集系统、AD疾病筛选系统、磁共振数据分析处理系统、生物标记事件特征提取系统和风险预测分析系统；本发明基于磁共振数据，组合了结构相磁共振、静息态功能磁共振、动脉自旋标记灌注磁共振的多模态数据，利用特征分类方法，预测不同认知功能状态患者的转归以及预后情况。有助于临床医生选择更有效的治疗手段。本发明磁共振的检测方法组合能起到协同作用提高单一检测方法的评估效率，有效预测认知功能障碍患者的转归及预后。该方法的优化组合较现有的方法更加高效，且降低了现有方法费用高、时间长、创伤大的局限性。

Description

基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，具体为基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是一种以进行性记忆力下降为突出、认知功能减低、伴有情绪人格改变的老年痴呆最常见的类型。随着我国人口老龄化的进展及医学水平的发展，中国已经成为世界上AD患者人数最多的国家，目前已高达800多万，65岁以上老年人AD发病率在4％-6％，并且呈不降反增态势。流行病学显示各国家发病率及患病率不同，与国家发达程度人民生活水平教育水平相关，AD已成为全球关注的公共健康问题。轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)是指记忆□或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准。MCI阶段个体认知功能仍保持良好，针对该阶段个体的早期干预能有效延缓疾病进展。

对AD的研究，各国学者都在进行不同的探索，但其病因病机仍然不很明确。目前存在的多种关于AD病理机制的假说，如炎性反应、β淀粉样蛋白(β-amyloidAβ)级联学说、Tau蛋白异常磷酸化、氧化应激假说等，但是没有一种假说可以很好阐述AD的发生发展，其治疗目前集中在对症状的缓解，虽然大量临床研究证实目前药物的有效性及安全性，但其长期治疗效果并不理想，而且价格昂贵，导致患者依从性较差。给家庭和社会增加照料和经济负担。为此，提出基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型。

发明内容

本发明的目的在于提供基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型，以解决上述背景技术中提出的目前没有一种假说可以很好阐述AD的发生发展，其治疗目前集中在对症状的缓解，虽然大量临床研究证实目前药物的有效性及安全性，但其长期治疗效果并不理想，而且价格昂贵，导致患者依从性较差。给家庭和社会增加照料和经济负担的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型，包括：

患者信息收集系统，在已有的认知障碍数据库基础上，收集AD患者和MCI患者的一般临床资料、神经心理量表评估、脑脊液、血液和影像资料；

AD疾病筛选系统，通过首先筛选AD疾病相关的血和脑脊液敏感生物标记物，测定脑脊液中Aβ1-42以及T-tau、P-tau蛋白水平，综合神经心理量表评估、ApoE基因，脑脊液Aβ1-42以及T-tau、P-tau蛋白测定结果筛选AD受试组；并将MCI受试者分为AD源性MCI组和非AD源性MCI组；

磁共振数据分析处理系统，sMRI数据基于SPM软件包计算各组受试者脑灰质、白质体积和密度；运用FreeSurfer软件包计算各组受试者脑皮层厚度；DTI数据应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；构建全脑白质网络模型；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示；REST数据基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包计算全脑功能连接的方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征；利用图论分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化；ASL数据通过Functool软件处理得出所有受试者3D-ASL的脑血流图，通过SPM软件得到感兴趣区的信号强度，获得脑血流的半定量测量值；

生物标记事件特征提取系统，结合多模态MRI数据分析处理，基于特定假设驱动的群组差异性测试，提取临床量表、皮层厚度、脑结构、脑网络连接、脑灌注生物标记事件特征；

风险预测分析系统，利用多模态MRI与量表特征、基因型内在与外在的关联性，借助多源数据的内在外在的一致性和互补性提取赋有HC、MCI、AD的特征参数；同时，通过不同模态MRI特征数据融合，基于支持向量机的机器学习方法从以上数据中自动分析获得规律，再在数据特点、性质、表征、随访后数据的变化趋势层面上，从中利用规律寻找对临床前期比较敏感的特征参数，建立预测多模态MCI、AD转归的风险预测模型；从而使预测模型更为可靠和精确。

优选的，所述患者信息收集系统与AD疾病筛选系统相连接，所述AD疾病筛选系统与磁共振数据分析处理系统相连接，所述磁共振数据分析处理系统与生物标记事件特征提取系统相连接，所述生物标记事件特征提取系统与风险预测分析系统相连接。

优选的，所述磁共振数据分析处理系统包括磁共振扫描单元和影像学数据处理单元；

所述磁共振扫描单元，通过Hachinski缺血量表排除血管性认知功能障碍；

所述影像学数据处理单元，用于获取受试者脑灰质、白质体积和密度和受试者脑皮层厚度。

优选的，所述磁共振扫描单元与影像学数据处理单元相连接。

优选的，所述影像学数据处理单元包括结构磁共振数据处理模块、弥散张量成像数据处理模块、静息态功能磁共振数据处理模块和动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块；

所述结构磁共振数据处理模块，基于SPM软件包计算受试者脑灰质、白质体积和密度，运用FreeSurfer软件包计算受试者脑皮层厚度；

所述弥散张量成像数据处理模块，应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；分析全脑白质，构建全脑白质网络；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示；

所述静息态功能磁共振数据处理模块，基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包，计算静息态下小脑-大脑功能连接；以独立成分分析方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征；利用中心度分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化；

所述动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块，基于Functool软件和SPM软件，得出受试者3D-ASL的脑血流图，通过测量工具，得到感兴趣区的信号强度，获得脑血流的半定量测量值，被试的测量部位包括双侧额叶、颞叶、顶叶和枕叶的皮质，双侧海马，双侧扣带回和双侧楔前叶。

优选的，所述结构磁共振数据处理模块与弥散张量成像数据处理模块相连接，所述弥散张量成像数据处理模块与静息态功能磁共振数据处理模块相连接，所述静息态功能磁共振数据处理模块与动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块相连接。

优选的，所述生物标记事件特征提取系统包括基于脑功能网络下的数据特征提取单元和基于多模态数据的模型训练单元；

所述基于脑功能网络下的数据特征提取单元，建立结构性连接，把大脑区域的连接转化为数值表示，即将复杂的脑分布分析转化为具有权重分配的脑功能网络进行分析；为了建立有效性连接，首先要获取不同体素或区域的大脑活动的时间序列，根据这些序列利用聚合测量来计算这些序列的相关性，构建在时间序列下的脑区相关性网络，即具有脑功能评估权重化后形成为脑连接网，能够很好的反映核磁数据下患者的不同脑功能连接的；将脑的功能性与结构性连接转化为数值形式，发生病变后脑的变化即可从可视化图像，以数值权重的形式进行更为直接的数字表征，结合人工智能分类模型，挖掘对于机器学习模型下最优的大脑相关生物指标组合，构建基于多模态脑生物指标下的模型构建；

所述基于多模态数据的模型训练单元，选取神经心理量表、APoE基因分型、脑脊液、多模态MRI数据进行有效生物标记物的特征分析，选择不同模态组合构建预测转归模型。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明基于磁共振数据，组合了结构相磁共振、静息态功能磁共振、动脉自旋标记灌注磁共振的多模态数据，利用特征分类方法，预测不同认知功能状态患者的转归以及预后情况。有助于临床医生选择更有效的治疗手段。增加病人的获益，减轻家庭和社会照料和经济负担。本发明磁共振的检测方法组合能起到协同作用提高单一检测方法的评估效率，有效预测认知功能障碍患者的转归及预后。该方法的优化组合较现有的方法更加高效，且降低了现有方法费用高、时间长、创伤大的局限性。

附图说明

图1为本发明的模块关系结构示意图；

图2为本发明的评估认知功能状态及预测转归的磁共振方法组合结构示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型，包括：患者信息收集系统与AD疾病筛选系统相连接，AD疾病筛选系统与磁共振数据分析处理系统相连接，磁共振数据分析处理系统与生物标记事件特征提取系统相连接，生物标记事件特征提取系统与风险预测分析系统相连接。磁共振数据分析处理系统包括磁共振扫描单元和影像学数据处理单元；磁共振扫描单元与影像学数据处理单元相连接。影像学数据处理单元包括结构磁共振数据处理模块、弥散张量成像数据处理模块、静息态功能磁共振数据处理模块和动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块；结构磁共振数据处理模块与弥散张量成像数据处理模块相连接，弥散张量成像数据处理模块与静息态功能磁共振数据处理模块相连接，静息态功能磁共振数据处理模块与动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块相连接。生物标记事件特征提取系统包括基于脑功能网络下的数据特征提取单元和基于多模态数据的模型训练单元。

患者信息收集系统，在已有的认知障碍数据库基础上，在知情同意的前提下，收集AD患者和MCI患者的一般临床资料、神经心理量表评估、脑脊液、血液、影像资料等，进行定期随访，并按照各自的标准化操作流程进行处理、分装、储存和使用，全程质控；

AD疾病筛选系统，筛选AD疾病相关的血和脑脊液敏感生物标记物，测定脑脊液中Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白水平研究，这是保证本课题高质量完成的前提。综合神经心理量表评估、ApoE基因，脑脊液Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白测定结果筛选AD受试组；并将MCI受试者分为AD源性MCI(aMCI)组和非AD源性MCI(naMCI)组；

磁共振数据分析处理系统，sMRI数据基于SPM软件包计算各组受试者脑灰质、白质体积和密度；运用FreeSurfer软件包计算各组受试者脑皮层厚度。DTI数据应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；构建全脑白质网络模型；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示。REST数据基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包计算全脑功能连接的方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征；利用图论分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化；ASL数据通过Functool软件处理得出所有受试者3D-ASL的脑血流(CerebralBloodFlow，CBF)图，通过SPM软件得到感兴趣区(regionofinterest，ROI)的信号强度，获得脑血流的半定量测量值；

生物标记事件特征提取系统，结合多模态MRI数据分析处理，基于特定假设驱动的群组差异性测试，提取临床量表、皮层厚度、脑结构、脑网络连接、脑灌注等生物标记事件特征；

风险预测分析系统，充分利用多模态MRI与其他生物信息学数据(量表特征、基因型等)内在与外在的关联性，借助多源数据的内在外在的一致性和互补性提取赋有HC、MCI、AD的特征参数；同时，通过不同模态MRI特征数据融合，基于支持向量机(SupportVectorMachine，SVM)的机器学习方法从以上数据中自动分析获得规律，再在数据特点、性质、表征、随访后数据的变化趋势层面上，从中利用规律寻找对临床前期比较敏感的特征参数，建立预测多模态MCI、AD转归的风险预测模型。从而使预测模型更为可靠和精确。

按不同方法采集磁共振：通过结构成像数据计算脑皮层厚度、静息态功能成像数据计算小脑-大脑功能连接、弥散张相成像计算脑白质网络属性、动脉自旋标记灌注成像计算全脑CBF值。

请参阅图2，评估认知功能状态及预测转归的磁共振方法组合如下6种组合：

皮层厚度、小脑-大脑功能连接；

皮层厚度、白质网络属性；

皮层厚度、脑CBF值；

层厚度、小脑-大脑功能连接、白质网络属性；

皮层厚度、小脑-大脑功能连接、脑CBF值；

皮层厚度、白质网络属性、脑CBF值。

将多模态磁共振数据采用不同分析方法处理。

对早晚期轻度认知障碍分类方法：

1.对患者筛选的入组标准：

AD组：符合2011年美国国家衰老研究所(NationalInstituteofAging，NIA)和阿尔茨海默病学会(Alzheimer’sAssociation，AA)发布的诊断标准(NIAAA诊断标准)，简易精神状态量表(MMSE)≤23，Hachinski缺血指数表＜4分以除外血管性痴呆及混合性痴呆。

aMCI组：采用Peterson教授(PetersenRC2004)、Winblad教授(WinbladBetal.2004)和Dubois教授(DuboisBetal.2010)提出的诊断标准:1)存在记忆障碍主诉(患者主诉或家属证实)，病程≥6月；2)客观记忆功能损害:听觉词语学习测验(AVLT)的20分钟延迟回忆评分小于等于相应年龄组的划界分(60-69岁，3分；70-79岁，2分)；3)总体认知功能正常:简易精神状态量表(MMSE)≥24，Mattis痴呆评定量表(MDRS-2)>120；4)日常生活能力正常或轻微受损:日常生活能力评估量表(ADL)评分在年龄与教育程度匹配的正常范围内；5)无痴呆，不符合美国NINCDS/ADRDA的诊断标准；6)排除精神性与血管性因素所致的认知障碍；HAMD<17，HIS≤4，皮层无病灶，皮层下无症状的腔梗病灶直径≤1cm，且不位于海马、尾状核头与丘脑背内侧。

健康对照组：在社区随机选取例年龄、性别、教育程度匹配的健康老年人，满足1)受试者没有主观的记忆功能抱怨，且这一描述获得他人证实；2)经受教育年限校正后MMSE和MoCA在正常范围；3)CDR为0，其中记忆项得分必须为0；4)基于综合各认知领领域神经精神量表，神经内科医生评定受试者为认知健康者，且该受试者临床上不满MCI诊断；6)T2加权像上未见脑梗塞或其他血管损伤。

2.排除标准：

所有受试者需排除：代谢性、感染性疾病、恶性肿瘤、癫痫、颅内器质性疾病或药物等导致的认知障碍；近3个月有急性脑梗死或既往有脑叶梗死且遗留认知功能减退后遗症；有精神分裂症、严重焦虑抑郁症等精神类疾病；严重失眠；失语、严重听力或视力障碍、优势侧偏瘫等不能完成认知评测的状况；无严重的心、脑、肾疾病史，无酒精和药物滥用史。

3.患者信息收集模块进行资料收集:

(1)一般临床资料：包括年龄、性别、病程、教育程度、病史。

(2)血和脑脊液采集：测定脑脊液中Aβ1-42及T-tau、P-tau蛋白含量；取2ml血液通过DNA微阵列法检测ApoE基因型。

4.神经心理量表评估如表1：

表1：

5.磁共振扫描单元进行磁共振扫描：Hachinski缺血量表排除血管性认知功能障碍。

5.1入组被试均进行MRI扫描。扫描参数如下：

(1)T1WI参数：轴位扫描，层数20层，TR:250ms，TE:2.78ms，层厚：5mm，翻转角:70°，FOV:230mm×184mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。

(2)T2WI参数：轴位扫描，层数20层，TR：6000ms，TE：89ms，层厚：5mm，翻转角:120°，FOV:230mm×184mm，矩阵：448×358，体素大小:0.5×0.5×5.0mm。

(3)3D解剖像扫描参数：层数：176层，TR：1900ms，TE：2.52ms，翻转角：90°，FOV：256mm×256mm，层厚：1mm，矩阵：256×256，体素大小：1×1×1mm。

(4)静息态扫描参数：TR:2000ms，TE:25ms，层数：33层，层厚：4mm，层间距：0mm，矩阵：64×64，翻转角90°，FOV：240mm×240mm，体素大小3.8mm×3.8mm×3.0mm，时间点：240个。

(5)DTI参数：层厚：3mm，gap＝0，b值1000s/mm2，30axialslices，TR/TE＝8800/88ms，翻转角:90°，扩散敏感梯度方向30个，矩阵：128×128，FOV:230mm×230mm。

(6)ASL参数：层厚4mm、TR：4640ms、TE：10.7ms，标记后延迟时间(postedlabe-lingdelay，PLD)1525ms，层数：72，FOV：24cm×24cm，矩阵：512×8。

下面通过具体的试验来证明本发明的有益效果：

6.影像学数据处理单元

6.1结构磁共振数据处理模块:

6.1.1基于SPM软件包计算各组受试者脑灰质、白质体积和密度；

基于体素的形态学测量方法(voxel-basedmorphometry，VBM)是一种在体素水平对脑MRI影像进行分析的技术，能定量计算局部灰、白质密度和体积的变化，从而精确的显示脑组织形态学变化。

数据预处理的基本步骤是：(1)定位：每一个研究对象的MR图像进行人工定位，将前连合定位为坐标原点(0，0，0)，使得其近似的匹配到蒙特利尔神经学研究所(MontrealNeurologicalInstitute，MNI)空间；(2)分割：每一个研究对象的MR图像分割后均会得到得到灰质、白质和脑脊液3个部分的独立图像；(3)生成模板：利用DARTEL配准生成最优模板，在配准的过程中，将个像素点的体积变化信息存储在行列式中；(4)标准化：将灰质图像配准到创建的灰质模板上，得到每个图像对应的变形场，然后基于变形场将灰质图像配准到MNI空间，将图像进行调制以确保经过空间标准化后的灰质体积不变。(5)平滑：对图像进行8mm全宽半高高斯核平滑。经过上述空间预处理、空间标准化、调制和平滑之后的结构MRI图像进行统计分析。

6.1.2运用FreeSurfer软件包计算各组受试者脑皮层厚度如额叶、顶叶、海马、扣带回等。

数据预处理的基本步骤是：(1)将所有受试对象的MRI3D-T1WI结构像原始图像导入软件内。(2)图像格式转换：将所有受试对象的原始图像由Dicom格式转换成mgh格式。(3)图像配准：将个体图像尽量与标准模板相匹配，主要是在几何意义上校正，对个体图像进行平移，旋转，缩放等，使得形变后的个体图像与标准模板的相似度最大，从而使得不同个体间的解剖结构能够对应，方便后续处理。(4)不均匀场校正：由于在MRI成像过程中，磁场强度不均匀等因素可导致同一个脑组织结构(如灰质、白质、脑脊液等)在不同的区域对比度和灰度值有较大的不同，而脑影像的分割很大程度上取决于灰度值的差异，因此为了保证分割准确，需进行不均匀场校正。(5)脑组织的分割：去除脑影像中非脑组织部分(如头骨等)，将脑组织进行灰质、白质、脑脊液分割。(6)曲面重建：将完成分割后的脑组织，用一系列方法对脑白质和灰质进行三维曲面重建，得到的三维边界曲面能更好的区分脑组织，计算形态学指标。(7)图像后处理：包括计算基于表面形态学指标(脑皮层厚度、表面积、体积等)；(8)平滑：目的是去除噪声，并使得平滑后曲面上的顶点值近似满足正态分布；(9)统计分析：将所有预处理过的受试对象进行分组，在QDEC上进行统计分析，得到平均统计脑图，将得到的异常脑区作为ROI，将ROI平均值投射到每位患者，提取每位患者的平均脑皮层厚度、表面积、体积值。

6.2弥散张量成像数据处理模块：应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；分析全脑白质，构建全脑白质网络；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示。

数据预处理的基本步骤是：(1)通过对b＝0的图像应用DTI的仿射对应关系，对弥散加权图像数据进行涡流和头部运动校正；(2)去除多余的头皮和脑组织，然后通过三个张量矩阵对角化获得特征值(λ1，λ2，λ3)和特征向量；(3)计算部分各向异性(fractionalanisotropy，FA)，同时计算了从单个空间到标准空间的矩阵和逆矩阵；(4)使用(automatedanatomicallabeling，AAL)模板将大脑皮层和皮层下区域划分为116个功能区域，每个区域作为一个网络节点，使用FA图像构建单个空间模板下的AAL标准图像，并构建纤维网络以生成沿纤维束所有体素平均FA值的116×116矩阵；(5)在构建大脑网络时，为确定网络的边定义了一个阈值，采用确定性纤维追踪算法对FA图像进行确定性纤维追踪，当FA小于0.2或者追踪转角大于45°时停止追踪。采用白质纤维束数量(fibernumber，FN)定义网络的边并进行二值网络分析。定义两脑区间至少有三条白质纤维束(即阈值设定为3时)，脑区间存在边连接。

脑白质网络拓扑属性分析：分析脑白质网络拓扑属性，包括聚类系数(Cp)、最短路径长度(Lp)、局部效率(Eloc)、全局效率(Eglob)、标准化聚类系数(γ)、标准化特征路径长度(λ)、区域效率和小世界特性(σ)。节点i的聚类系数C(i)代表实际的边E(i)完全连接到子图Gi的边数的比率。整个网络的聚类系数Cp为网络中所有节点的聚类系数的平均值，反映整个网络的连接状态。最短的路径长度用L表示，从节点i到节点j的最短距离L_ij表示从节点i的连接可以到达节点j的次数。所有节点的平均距离是整个网络的平均最短路径长度(Lp)。最短路径长度衡量网络长距离连接的程度。局部效率(Eloc)定义为子图Gi中所有节点的最短路径倒数的平均值。全局效率(Eglob)衡量网络中信息传输的整体效率。全局效率定义为网络中所有节点的最短路径的倒数的平均值。区域效率Enodal(i)是结构网络的节点属性，它表示节点i与结构网络中所有其他节点之间的平均最短路径长度。Enodal(i)的定义如下：

小世界网络的特征，包括γ、λ、σ，λ＝Lp_real/Lp_rand，γ＝Cp_real/Cp_rand。对于小世界网络，σ＝γ/λ，通常>1。与随机网络相比，小世界网络不仅具有更高的局部连通性，而且具有与其近似相等的最短路径长度。

6.3静息态功能磁共振数据处理模块：基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包，计算静息态下小脑-大脑功能连接；以独立成分分析(ICA)方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征，网络间的相关性如:记忆、注意、执行、默认及突显网络的神经环路模式特征；利用图论分析方法如中心度分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化。

数据预处理的基本步骤是:(1)由于扫描开始时，受试者需要对环境进行适应以及磁共振信号欠稳定等因素，去除功能图像10个时间点的数据；(2)时间层校正：对余下的230个时间点的功能图像进行时间层校正，以减小不同扫描层面因扫描时间的差异而造成的影响；(3)头动校正：以减小因头部移动对信号产生的不良影响。我们查看自动生成的头动参数文件，将旋转大于30或在X、Y、Z三个方向上位移大于3mm的受试者排除；(4)空间标准化：将功能图像配准到3D-T1图像上，并标准化到蒙特利尔神经病学研究所(MNI)空间，重采样体素大小为3mmx3mmx3mm；(5)空间平滑：功能图像采用全宽半高(FWHM)6x6x6mm3的高斯核进行平滑来提高信噪比；(6)去线性漂移：去除在扫描过程中因受试者适应的线性趋势和扫描仪温度改变对信号产生的影响；(7)滤波：频率选择(0.01Hz-0.08Hz)，为了消除头动和其他非神经元因素造成的残留效应们将六个头动参数、白质信号与脑脊液信号作为协变量进行回归。此外，由于受试者之间的头动伪影可能存在差异，我们计算出每位受试者的头动位移(FD)值来校正头动对结果的影响。

6.3.1种子点功能连接：预处理数据之后，以左右侧小脑脚II为种子点计算小脑-大脑功能连接，得到其神经环路模式特征。

6.3.2独立成分分析：预处理数据之后，以独立成分分析方法筛选出记忆、注意、执行、默认及突显等网络，计算网络相关性。

6.3.3中心度分析：预处理数据之后，功能图像进一步采用ECM软件进行处理，ECM基于体素的连接矩阵来计算特征向量，主要计算体素水平的连接度。

6.4动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块：基于Functool软件和SPM软件，得出受试者3D-ASL的脑血流(CerebralBloodFlow，CBF)图，通过测量工具，得到感兴趣区(regionofinterest，ROI)的信号强度，获得脑血流的半定量测量值。每位被试的测量部位包括双侧额叶、颞叶、顶叶和枕叶的皮质，双侧海马，双侧扣带回和双侧楔前叶。

数据预处理的基本步骤是:(1)运用SPM8分割工具将高分辨率的结构MRI图像分割成灰质(GM)，白质(WM)、脑脊液(CSF)。基于平均ASL-MRI图像和sMRI图像之间配准的一致性，将分割后的结构MRI图像投射到ASL-MRI图像空间上，以用于提取ASL-MⅪ图像中的平均WM和CSF信号；(2)ASL图像的预处理采用的是Functool软件，对ASL图像进行头动校正和去噪声。去噪音包括空间平滑，采用4mm3半高全宽(FWHM)高斯核平滑；巴特沃斯高通滤波(临界频率＝0.01Hz)和去时间噪声。我们将头动参数、全脑信号、白质信号和脑脊液信号作为协变量进行回归。将旋转大于30或在X、Y、Z三个方向上位移大于3mm的受试者排除。接下来我们采用ASL软件包中的单室模型进行成对减法和CBF量化处理，并最终产生CBF图像；(3)接着对CBF图像进行异常值清除和部分容积效应(PVE)校正来获得最终的平均CBF图，通过Pearson相关分析计算每个CBF时间点的灰质体素与其他图像的均值之间的相关系数。

7.基于脑功能网络下的数据特征提取单元

构建具有特异性连接的脑连接网络是核磁数据分析中的基础步骤。对建立结构性连接，可以基于DTI等，使用某种跟踪，从而把大脑区域的连接转化为数值表示，即将复杂的脑分布分析转化为具有权重分配的脑功能网络进行分析。为了建立有效性连接，首先要获取不同体素或区域的大脑活动的时间序列，根据这些序列利用聚合测量来计算这些序列的相关性，构建在时间序列下的脑区相关性网络，即具有脑功能评估权重化后形成为脑连接网，能够很好的反映核磁数据下患者的不同脑功能连接的。对于结构性的脑网络，根据医学上的连接模式来构建脑网络，可用于疾病的分类，能取得很好的效果。对功能性脑网络，可基于相关性的方法，基于偏序相关性的方法和稀疏化的方法等。通过上述方式获取的脑连接网络，将脑的功能性与结构性连接转化为数值形式，发生病变后脑的变化即可从可视化图像，以数值权重的形式进行更为直接的数字表征，结合现今稳定的人工智能分类模型，挖掘对于机器学习模型下最优的大脑相关生物指标组合，更为精准的构建基于多模态脑生物指标下的模型构建。

基于多模态数据的模型训练单元

选取神经心理量表(如AVLT、DST等)、APoE基因分型、脑脊液、多模态MRI数据进行有效生物标记物的特征分析，选择不同模态组合构建预测转归模型。SVM是一种面对小样本数据的有监督机器学习分类模型，其模型训练建立在统计学VC理论和结构性风险最小的基本理论基础上，将非线性分布的小样本数据投射至高维平面使其线性可分，根据有限的样本信息，在模型复杂度、学习能力、泛化能力间建立最佳的分类决策面。

模型的分类任务构建分两步决策进行，首先选取病人与健康人群显著特征作为第一步模型训练特征，做病人与健康人群的初步筛选模型，选取病人46人，健康人群30人，以4折交叉验证的模式对模型进行训练，其中结构成像提取的生物标记皮层厚度作为病人判读的基本特征，弥散张量成像构建的白质网络特征，静息态功能成像为以小脑为种子节点构建大脑-小脑的脑网络连接特征，以上述三种特征来构建病人筛选模型，模型最优表现结果如下表2：

表2病人与健康人群模型分类结果

由表2可见，以小脑为种子节点的方式获取的特征进行模型训练，模型对病人的分类准确率表现最优，分类效果稳定，具有良好的分类率，对将病人群体从健康人群体中的筛选具有较大的参考作用。

经上述分类模型筛选出的个病人，混杂有AD与MCI两类病人，选取病人的灌注数据作为特征基础，结合多种生物标记，作为第二步模型训练特征，作AD与MCI两类病人的二分类任务。

AD与MCI群模型分类结果如表3：

表3：

	Max	Min	Ave
				ASL	81.82％	70.25％	73.65％
ASL+DTI	60.00％	60.00％	60.00％
				ASL+REST	90.00％	60.00％	66.25％
ASL+DTI+REST	80.00％	60.00％	65.00％

由表3可见，以ASL特征单独作为模型训练依据下的分类结果表现较佳，结合其他生物标记后的模型即使在训练中出现良好表现，但模型表现稳定性较低，不适合具有特异性生物标记的疾病人群筛选场景。

通过上述不同生物标记物下的分类模型检验，模型的稳定表现基本满足一种辅助医生对疾病监测的分类依据，对医学诊断具有较大的辅助作用。

综上所述，本发明主要采集AD患者、MCI患者一般临床资料、神经心理量表评估信息、脑脊液Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白测定、ApoE基因型、磁共振数据包括:结构成像(sMRI)、静息态功能成像(REST)、弥散张相成像(DTI)、动脉自旋标记灌注成像(ASL)数据。结合神经心理量表评估、ApoE基因，根据脑脊液Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白测定结果筛选AD受试组；并将MCI受试者分为AD源性MCI(aMCI)组和非AD源性MCI(naMCI)组。对各被试多模态MRI数据进行处理分析，提取特征参数，通过机器学习建模、模型检验，构建多模态的评估阿尔兹海默病、轻度认知功能障碍患者的认知功能状态系统，并预测其转归及预后。

目前对AD缺乏有效的治疗手段，防治AD最有效的办法就是早期干预。本发明基于磁共振数据，组合了结构相磁共振、静息态功能磁共振、动脉自旋标记灌注磁共振的多模态数据，利用特征分类方法，预测不同认知功能状态患者的转归以及预后情况。有助于临床医生选择更有效的治疗手段。增加病人的获益，减轻家庭和社会照料和经济负担。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.基于小脑功能连接特征的阿尔茨海默病早期的预测模型，其特征在于，包括：

患者信息收集系统，在已有的认知障碍数据库基础上，收集AD患者和MCI患者的一般临床资料、神经心理量表评估、脑脊液、血液和影像资料；

AD疾病筛选系统，通过首先筛选AD疾病相关的血和脑脊液敏感生物标记物，测定脑脊液中Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白水平，综合神经心理量表评估、ApoE基因，脑脊液Aβ_1-42以及T-tau、P-tau蛋白测定结果筛选AD受试组；并将MCI受试者分为AD源性MCI组和非AD源性MCI组；

磁共振数据分析处理系统，sMRI数据基于SPM软件包计算各组受试者脑灰质、白质体积和密度；运用FreeSurfer软件包计算各组受试者脑皮层厚度；DTI数据应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；构建全脑白质网络模型；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示；REST数据基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包计算全脑功能连接的方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征；利用图论分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化；ASL数据通过Functool软件处理得出所有受试者3D-ASL的脑血流图，通过SPM软件得到感兴趣区的信号强度，获得脑血流的半定量测量值；

生物标记事件特征提取系统，结合多模态MRI数据分析处理，基于特定假设驱动的群组差异性测试，提取临床量表、皮层厚度、脑结构、脑网络连接、脑灌注生物标记事件特征；

风险预测分析系统，利用多模态MRI与量表特征、基因型内在与外在的关联性，借助多源数据的内在外在的一致性和互补性提取赋有HC、MCI、AD的特征参数；同时，通过不同模态MRI特征数据融合，基于支持向量机的机器学习方法从以上数据中自动分析获得规律，再在数据特点、性质、表征、随访后数据的变化趋势层面上，从中利用规律寻找对临床前期比较敏感的特征参数，建立预测多模态MCI、AD转归的风险预测模型；从而使预测模型更为可靠和精确；

所述患者信息收集系统与AD疾病筛选系统相连接，所述AD疾病筛选系统与磁共振数据分析处理系统相连接，所述磁共振数据分析处理系统与生物标记事件特征提取系统相连接，所述生物标记事件特征提取系统与风险预测分析系统相连接；

所述磁共振数据分析处理系统包括磁共振扫描单元和影像学数据处理单元；

所述磁共振扫描单元，通过Hachinski缺血量表排除血管性认知功能障碍；

所述影像学数据处理单元，用于获取受试者脑灰质、白质体积和密度和受试者脑皮层厚度；

所述磁共振扫描单元与影像学数据处理单元相连接；

所述影像学数据处理单元包括结构磁共振数据处理模块、弥散张量成像数据处理模块、静息态功能磁共振数据处理模块和动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块；

所述结构磁共振数据处理模块，基于SPM软件包计算受试者脑灰质、白质体积和密度，运用FreeSurfer软件包计算受试者脑皮层厚度；

所述弥散张量成像数据处理模块，应用FSL工具包，采用基于纤维束示踪的空间统计方法计算生成纤维束各向异性图；分析全脑白质，构建全脑白质网络；对白质纤维束数量进行追踪与三维显示；

所述静息态功能磁共振数据处理模块，基于Matlab平台，应用SPM8、Dpabi软件包，计算静息态下小脑-大脑功能连接；以独立成分分析方法分析不同认知状态下各静息态脑网络的特征；利用中心度分析方法分析不同认知状态下模块化结构特征与动态变化；

所述动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块，基于Functool软件和SPM软件，得出受试者3D-ASL的脑血流图，通过测量工具，得到感兴趣区的信号强度，获得脑血流的半定量测量值，被试的测量部位包括双侧额叶、颞叶、顶叶和枕叶的皮质，双侧海马，双侧扣带回和双侧楔前叶；

所述结构磁共振数据处理模块与弥散张量成像数据处理模块相连接，所述弥散张量成像数据处理模块与静息态功能磁共振数据处理模块相连接，所述静息态功能磁共振数据处理模块与动脉自旋标记灌注磁共振数据处理模块相连接；

所述生物标记事件特征提取系统包括基于脑功能网络下的数据特征提取单元和基于多模态数据的模型训练单元；

所述基于脑功能网络下的数据特征提取单元，建立结构性连接，把大脑区域的连接转化为数值表示，即将复杂的脑分布分析转化为具有权重分配的脑功能网络进行分析；为了建立有效性连接，首先要获取不同体素或区域的大脑活动的时间序列，根据这些序列利用聚合测量来计算这些序列的相关性，构建在时间序列下的脑区相关性网络，即具有脑功能评估权重化后形成为脑连接网，能够很好的反映核磁数据下患者的不同脑功能连接的；将脑的功能性与结构性连接转化为数值形式，发生病变后脑的变化即可从可视化图像，以数值权重的形式进行更为直接的数字表征，结合人工智能分类模型，挖掘对于机器学习模型下最优的大脑相关生物指标组合，构建基于多模态脑生物指标下的模型构建；

所述基于多模态数据的模型训练单元，选取神经心理量表、APoE基因分型、脑脊液、多模态MRI数据进行有效生物标记物的特征分析，选择不同模态组合构建预测转归模型。

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