KR20230015706A - 구조적, 확산 및 기능적 신경영상과 apoe 유전형을 포함하는 다중모드 특징을 이용하여 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법에 관한 것으로, 알츠하이머병 구별을 위한 다중 모드 시스템을 형성하고 분류 정확도를 높이기 위해 다양한 신경 영상 기법(sMRI, FDG-PET, AV45-PET, DTI 및 rs-fMRI)을 아포지단백-E 유전자형과 결합하는 진단정보 제공방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 구조적, 확산 및 기능적 신경영상과 APOE 유전형을 포함하는 다중모드 특징을 이용하여 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 만성 대뇌 피질 위축 (예 : 후방 대상물 위축 및 내측 측두위 위축)과 인지 기능의 점진적인 감소를 특징으로 하는 신경 퇴행성 장애이다. 알츠하이머병은 일반적으로 65세 이상에서 진단된다. 인구의 수명이 증가함에 따라 알츠하이머병의 유병률과 사회에 대한 비용도 증가하고 있다. 따라서 알츠하이머병 또는 그 전구체 형태, 즉 경도인지장애(mild cognitive impairment, MCI)의 검출은 알츠하이머병의 진행을 늦추는데 도움이 되는 새로운 치료제를 제공하기 위한 생물 의학 연구의 중요한 목표이다. 경도인지장애는 과도기(정상 노화 및 치매 환자의 기능 및 인지기능 저하의 중간 단계를 의미함)로 치매가 없을 때 기억 장애가 뒤 따르는 광범위한 단계이다. 장애 임계값에 도달할 때까지 여러 영역의 인지장애로서 경도인지장애는 전 구성 알츠하이머병이라고 한다; 피험자는 계속해서 알츠하이머병으로 발달한다(이 유형의 환자는 MCI-전환 (MCI-coverting, MCIc) 그룹에 속함). 증상은 평균적으로 2 ~ 3 년 이내에 나타난다 (Lopez et al., 2012). 노인을 대상으로 한 전향적 인구 기반 연구에 따르면 MCIc 환자의 AD 또는 다른 형태의 치매로의 전환율은 연간 약 10-15 %이다 (Lopez et al., 2012; Mitchell and Shiri-Feshki, 2009; Wei et al., 2016). MCIc에 대한 상당한 지식에도 불구하고 정상 또는 치매로 전환되지 않는 MCI로 진단된 피험자의 47 % ~ 67 % (Clem et al., 2017; Ganguli et al., 2004; Lopez et al., 2012)에 대해서는 거의 이해가 없다. 대규모 지역 사회 표본에서 10 년 동안 MCI로 확인된 연구에서 치매로 전환될 위험이 더 큰 것으로 의심되는 사람들의 21 % (Dubois and Albert, 2004; Jicha et al., 2006)는 MCI의 진단된다 (Clem et al., 2017; Ganguli et al., 2004). 상기 연구들은 특정 피험자가 AD로 전환되지 않고 일정 기간 동안 진단적으로 안정적으로 유지될 수 있음을 시사한다 (이 유형의 환자는 MCI-안정 그룹 또는 MCI 그룹에 속함). 신경 영상 연구의 최근 결과는 AD가 초기에도 MCI의 초기 단계 또는 AD로 전환하기 전 여러 뇌 영역의 조직화된 구조 및 기능적 연결 (functional connectivity, FC)의 붕괴로 생성된 단절 증후군 (disconnection syndrome, 국소 구조 변화로 인한 네트워크 전반의 기능적 변화를 의미함)을 포함한다는 가설을 뒷받침한다 (Bishop et al., 2010; Clem et al., 2017; Daianu et al., 2013; de Vos et al., 2018; Dubois and Albert, 2004).
이전 연구는 MCI에서 AD 치매로의 전환을 예측하는 침습적 및 비침습적 바이오 마커의 잠재력을 보여주었다. 침습성 마커의 경우 APOE-ε4 유전자형 (APOE-ε4 대립 유전자의 경우 AD와 관련된 뇌 변화가 조기에 시작될 수 있음) (Dean et al., 2014; Liu et al., 2013) 및 아밀로이드-베타 (amyloid-beta, Aβ) 축적과 신경 섬유 병변은 AD에 대한 가장 중요한 바이오 마커로 간주된다 (Murphy and LeVine, 2010). Apolipoprotein-E (APOE) 유전자형 다형성은 신경 퇴행성 질환에서 가장 흔한 다형성으로 간주되며 AD 및 MCI 환자의 정상적인 인지 저하와 지속적으로 연관되어 있다. APOE-ε4는 가장 강력한 유전적 위험 인자이며 AD 위험을 2 ~ 3 배 증가시킨다. 또한 AD 발병 연령을 낮춘다 (Michaelson, 2014). 기능적 및 구조적 이미징을 포함한 비침습적 신경 이미징 기술의 최근 개발은 AD에 대해 일반적으로 사용되는 다양한 신경 이미징 바이오 마커를 발생 시켰다. 여러 신경 영상 기법 중에서 구조적 자기 공명 영상 (structural magnetic resonance imaging, sMRI)은 경증 증상이 있는 환자를 위한 준비된 가용성과 높은 공간 해상도로 인해 상당한 관심을 끌었다 (Cuingnet et al., 2011; Gupta et al., 2019b, 2019c; Long et al. al., 2017; Salvatore et al., 2015; Sun et al., 2019; Wei et al., 2016). sMRI는 또한 내 측두엽의 회백질 (gray matter, GM) 위축 및 해마/내 후각 피질을 포함하여 광범위한 뇌 영역의 이상을 나타낼 수 있으며, 이는 AD 환자의 구별 또는 분류를 위한 중요한 AD 특이 바이오 마커로 식별된다 (Cuingnet et al., 2011). 확산 텐서 영상 (diffusion tensor imaging, DTI 또는 diffusion MRI)에서 뇌의 수분 확산은 MR 신호 손실로 해석된다. 신경 퇴행성 과정은 물 분자의 움직임을 제한하는 장애물의 손실을 동반하기 때문에 (Acosta-Cabronero and Nestor, 2014), DTI는 AD 및 MCI 환자에서 미세 구조 백질 (white matter, WM) 손상의 유망한 마커를 나타낼 수 있다. 그래프 이론을 DTI 데이터에 적용한 연결 기반 분석은 AD에서 구조적 뇌 네트워크의 토폴로지 특성을 방해하여 연결 해제 이론을 지원한다. 특히, 뇌궁 (fornix), 후방 cingulum 및 parahippocampal gyrus의 변연 WM에 대한 지역 확산 메트릭은 MCI 변환을 예측하는 GM의 체적 측정보다 더 나은 성능을 보여주었다 (Sun et al., 2019). 임상 연구에서 fluorodeoxyglucose-positron 방출 단층 촬영 (FDG-PET), florbetapir-PET AV45 (아밀로이드 단백질 영상) 및 휴식 상태 fMRI (rs-fMRI)는 AD 진단을 위해 가장 일반적으로 사용되는 기능성 신경 영상 방법이다 (Gupta et al ., 2019a; Hojjati et al., 2018, 2017; Pan et al., 2019b, 2019a). FDG-PET는 뇌에서 18F-FDG를 통해 대뇌 포도당 대사를 측정하고, AD 환자의 뇌에서 신경 기능 장애를 반영하는 AD 환자의 특징적인 지역 대사 저하를 감지하는데 도움을 준다 (Mosconi et al., 2008). 대조적으로, florbetapir-PET AV45는 AD 뇌 균질 물에서 아밀로이드 단백질의 축적을 측정하고 더 빠른 생체 내 동역학을 갖는다. 아밀로이드 영상에서 florbetapir의 사용은 최근 부검 연구에서 검증되었으며, 그 안전성 프로필은 뇌영상에 대한 임상 적용을 가능하게 한다 (Camus et al., 2012). 또한 rs-fMRI 영상은 뇌의 고유 활동을 매핑하고 지역 간 FC의 동기화를 묘사하기위한 도구로 개발되었다 (Bi et al., 2018; de Vos et al., 2018). 최근 rs-fMRI 연구에 따르면 AD 및 MCI 환자의 일부 특정 기능 네트워크 (기본 모드 네트워크)에서 FC 패턴이 변경 될 수 있습니다. 저자는 대뇌 피질 전체에서 해마와 여러 영역 사이의 FC 감소, 즉 기본 모드 네트워크 내의 FC 감소 및 정면 네트워크 내의 FC 증가를 발견했다 (de Vos et al., 2018).
위의 연구에서 알츠하이머 병 진단 평가를 위한 다른 바이오 마커 (CSF vs. APOE-ε4 vs. 영상)의 우월성을 뒷받침하는 명확한 증거가 없었다. 바이오 마커의 선택은 주로 가격과 가용성에 달려 있다. 그럼에도 불구하고 일부 저자는 이미징 방식이 해부학적 및 시간적으로 질병의 여러 단계를 구별할 수 있다는 점을 고려할 때 유체 바이오 마커보다 이미징의 완벽성을 주장한다 (Khoury and Ghossoub, 2019; Marquez and Yassa, 2019). 위에서 언급한 연구는 MCI에서 AD로의 전환을 검출용 바이오 마커를 검출하기 위해 단일 양식만을 사용했다. 제안된 알고리즘 성능은 약 80-90 %로 최근 발표된 다중 모드 연구의 성능에 비해 낮다 (Fayao Liu et al., 2014; Gupta et al., 2019a; Ritter et al., 2015; Xu et al., 2016; Zhang et al., 2011). 현재까지 바이오 마커에 대한 단일 영상화 방식이 이전 연구 (Hyman et al., 2012; Jack et al., 2018, 2016)에서 설정한 모든 진단 요구 사항을 충족하지 않는 것은 사실이고 (각 바이오 마커가 다른 바이오 마커에 비해 고유 한 이점을 가지고 있기 때문임), 단일 (유전형이든 유체이든 영상이든) 바이오 마커는 그 자체로 AD의 이질적인 장애를 높은 정확도로 정확하게 구별할 수 없지만, 여러 방법이 보완 정보를 제공할 수 있으며, 이는 신경 영상 바이오 마커로서 진단 정확도를 향상시키기 위해 질병 방식에 대한 정보를 병합하는 CSF 데이터 또는 영상과 APOE의 조합을 포함하는 패널을 개발해야하는 요구로 이어질 수 있다 (Marquez and Yassa, 2019). sMRI, AV45-PET, FDG-PET, DTI 및 rs-fMRI처럼 다양한 유형의 신경 영상 (구조 및 기능)에서 얻은 정보 (다중 모드)를 유전자형 (APOE) 또는 생화학적 (CSF) 정보와 결합하면 단일 양식 방법과 비교한 AD 또는 MCI의 진단 성능 개선에 도움이 될 수 있다 (Gupta et al., 2019a; Schouten et al., 2016; Wei et al., 2016; Young et al., 2013; Zhang et al., 2011). 더욱이 최근에 바이오 마커의 조합은 AD 그룹을 인지적으로 건강한 피험자로 분류하는 강력한 진단 기술을 산출하며 특이성 및 민감도 점수가 90 % 이상에 이른다 (Bloudek et al., 2011; Khoury and Ghossoub, 2019; Rathore et al., 2017).
여러 연구에서 AD 또는 MCI를 조사하기 위한 다양한 신경 영상 기법의 조합이 보고되었다. Dai와 협력자들 (Dai et al., 2012)은 지역 GM 체적 측정과 기능 측정 (저주파 변동의 진폭, 지역 동질성 및 지역 FC 강도)을 특징으로 사용했다. 그들은 기능적 및 구조적 특성에 대해 뚜렷한 최대 불확실성 LDA 분류기를 훈련시키고 가중치 투표를 통해 분류자의 출력을 병합했다. Zhang과 공동 연구자 (Zhang et al., 2011)는 AD 환자에 대한 건강한 대조군 (healthy control, HC)을 구별하기 위해 다중 모드 방법을 사용했다. 그들은 분류를 위해 커널 기반 서포트 벡터 머신 (support vector machine, SVM) 분류기를 사용했으며 볼륨 지역 기능을 지역 FDG-PET 및 CSF 바이오 마커와 결합했다. Young과 공동 연구자들 (Young et al., 2013)은 HC와 AD를 구별하기 위해 sMRI, FDG-PET 및 APOE 유전자형 데이터를 결합하는 방법을 제안했다. 이 저자들은 Gaussian 프로세스를 다중 모드 커널 방법으로 사용했으며 MCI 대 MCIc 그룹의 분류를 위해 SVM 분류기를 적용했다. 그러나 진단 정확도는 낮았다. 또 다른 연구에서는 가우스 커널의 푸리에 변환을 사용하는 다중 커널 학습 (multiple kernel learning, MKL)이 sMRI 및 rs-fMRI (Fayao Liu et al., 2014) 신경 이미지를 모두 사용하여 AD 분류에 적용되는 시스템을 제안했다. Moradi와 공동 연구자들 (Moradi et al., 2015)은 GM 밀도 맵, 연령 및 인지 테스트를 기능으로 사용하고 AD 변환 차별을 위해 저밀도 분리 및 랜덤 포레스트와 같은 분류 알고리즘을 사용했다. 또 다른 연구에서는 SVM 분류기를 사용하여 다중 기능 기술 (지역 두께, 두께 측정에서 계산된 지역 상관 관계 및 APOE 유전자형)을 사용하여 AD를 분류하는 새로운 방법을 제안했다 (Zheng et al., 2015). Schouten과 공동 연구자들 (Schouten et al., 2016)은 기능적 MRI에서 계산된 모든 뇌 영역 간의 지역 체적 측정, 확산 측정 및 상관 측정을 결합했다. 그들은 분류를 위해 물류 탄성 망을 사용했다. 또한 Liu와 공동 작업자 (Liu et al., 2017)는 MCI와 MCIc를 구별하기 위해 독립적인 구성 요소 분석과 COX 모델을 사용했다. 연구에서 그들은 APOE 데이터 및 일부 인지측정과 함께 sMRI 및 FDG-PET 스캔을 사용했다. Hojjati와 공동 연구자들 (Hojjati et al., 2018)은 AD 검출을 위해 sMRI (피질 두께)와 rs-fMRI (그래프 측정)에서 추출한 특징을 결합하여 분류에 SVM을 사용했다. 위에 제시된 대부분의 다중 모드 방법은 여러 그룹 간의 AD 검출을 위해 sMRI 및 PET 이미지의 특징으로 수동으로 추출한 몇 가지 영역의 뇌 위축을 사용했다는 점은 주목할 가치가 있다. 그러나 어떤 영상 방식의 특징으로 적은 수의 뇌 영역 만 사용하면 구조적 및 생리적 이상의 시공간적 패턴을 전체적으로 정확하게 반영하지 못할 수 있다 (Fan et al., 2008). 또한 단순히 양식의 수를 늘리는 것만으로 양식을 결합해도 예측력이 증가하지 않는다.
따라서, 본 발명의 주요 목표는 AD 검출을 위한 다중 모드 시스템을 구축하기 위해 5 가지 다른 이미징 양식 (sMRI, AV45, FDG-PET, DTI 및 rs-fMRI)을 APOE 유전자형과 결합하는 것이었다. 또한, AD를 다른 그룹과 구별하기 위해 세 가지 방법 (서로 완전히 다른)을 사용했다. 또한, 어떤 단일 방식의 뉴로 이미징이 고성능을 달성하거나 6 개 이진 분류 그룹 (AD vs. HC, MCI vs. MCIc, AD vs. MCIc, AD vs. MCI, HC vs. MCIc, HC vs. MCI)를 기반으로 하며 분류 단계 (전뇌 또는 복셀 분석)에서 어떤 결합된 방법이 잘 수행되는지 알고 싶었다. 또한 관심 복셀 (voxel of interest, VOI) 및 그래프 방법을 사용하여 상기 6 개의 이진 그룹이 서로 크게 다른 영역을 발견하는 것을 목표로 했다. 6 개의 이진 분류 그룹 모두에서 지역 및 복셀 차이를 연구하기 위해 전체 뇌 분할 및 복셀 방식이 사용되었다. NiftyReg (Gupta et al., 2019a; Young et al., 2013), pyClusterROI 스크립트 (Craddock et al., 2012), PANDA (Cui et al., 2013), DPRASF (Yan, 2010) 및 SPM12 (Ashburner and Friston, 2001)가 통합된 CAT12 도구 상자는 구조 및 기능 신경 영상 데이터에서 특징을 추출하였다. 또한 그래프 기반 분석 (John et al., 2017; Peraza et al., 2019)은 해부학적 특징 (GM 체적, 피질 두께 및 GM 영역 간 WM 경로 포함)을 사용하여 네트워크 연결의 구성을 연구하기 위해 수행되었고, Craddock 아틀라스에 포함된 200 개 뇌 영역의 지역 시계열을 사용하였다. 이 그래프 기반 분석을 위해 BRAPH 도구 상자를 사용했다 (Mijalkov et al., 2017). 나중에 분류 및 데이터 융합을 위해 EasyMKL (Aiolli and Donini, 2015; Donini et al., 2019) 분류기를 기반으로하는 MKL 알고리즘을 적용했다. 이 분류기는 예측 변수와 커널 조합 가중치를 동시에 학습하는 방식으로 작동한다. 또한 MKL 분류기에 대한 최적의 하이퍼 미터를 찾는데 도움이 되는 일회성 교차 검증 기술을 적용했다. 이 연구에서는 방사형 기저 함수 (radial basis function, RBF)-SVM 분류기를 적용하여 그 결과를 EasyMKL에서 얻은 결과와 비교했다. 본 발명의 결과는 6 개의 서로 다른 양식에서 서로 다른 측정 (또는 보완 정보)을 그룹화하면 최고의 개별 양식을 갖는 두 분류기를 함께 사용하는 것보다 6 개의 이진 분류 그룹 모두 (결합된 ROI 또는 결합된 VOI 또는 모두의 조합 사용)에서 훨씬 더 나은 성능을 나타냄을 보여주었다.
본 발명의 목적은 신경 영상 방식(sMRI, AV45, FDG, rs-fMRI 및 DTI)을 유전자 바이오 마커(APOE)와 결합하여 전뇌, 복셀 방식, 및 그래픽 분석 방법을 사용하여 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 1) 커널 매트릭스(kernel matrix) 계산 단계; 2) 커널 매트릭스 조합 단계; 3) 커널 매트릭스 정규화 단계; 4) 커널 매트릭스 선택 및 분류 단계; 5) 교차 검증하는 단계; 및 6) 알츠하이머병의 단계를 분류하는 단계를 포함하고, 상기 1) 커널 매트릭스(kernel matrix) 계산 단계는, 1-1) 전체 뇌 분할 분석(whole-brain parcellation analysis)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계; 1-2) 복셀 기반 형태 측정법(voxel-based morphometry)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계; 및 1-3) 그래프 이론 방법(graph theory method)로 커널 매트릭스를 계산하는 단계;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 커널 매트릭스(kernel matrix)는 sMRI, FDG-PET, AV45-PET, DTI 및 rs-fMRI을 포함하는 것이고, 상기 커널 매트릭스(kernel matrix)는 아포지단백 E 유전형(apolipoprotein E genotype)을 포함하는 것이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 1-1) 단계는 니프티레그(NiftyReg), 파이클러스터알오아이(pyClusterROI) 및 판다(PANDA) 도구상자를 이용하여 커널 매트릭스를 계산하는 것이고, 상기 1-2) 단계는 SPM12, DPARSF 및 FSL 도구상자를 이용하여 커널 매트릭스를 계산하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 rs-fMRI 특징은 REHO, ALFF 및 FALFF를 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 4) 단계는 다중커널학습(multiple kernel learning)으로 분류하는 것이고, 다중커널학습은 하기 [수학식 12]를 사용하는 것이다.
[수학식 12]
상기 [수학식 12]에서, K(x,y)로 sMRI, FDG, AV45, DTI, rs-fMRI 및 APOE를 정규화하는 것이고, 변수는 커널의 정규화된 값이며, w는 그에 따른 가중치임. 정규화된 각각의 값에 6개의 합이 1이 되도록 w 값을 각각 부여함.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 5) 단계는 leave-one-out 교차 검증을 사용하는 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 알츠하이머병의 진행 단계는 건강한 대조군, 경도 인지 장애, 전환성 인지 장애 및 알츠하이머병으로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것이다.
본 발명의 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법으로 특정 지표만으로 수행되는 검사와 비교하여 다양한 임상 지표에 관한 특징 및 그 추출과정의 변화에 따른 알츠하이머병 진행 단계를 분류할 수 있는 최적의 진단 수단을 제공하는 효과를 가질 수 있다.
도 1은 다중모드 프레임 워크(multimodal framework)의 개요를 나타낸 것이다.
도 2는 rs-fMRI 영상에 대한 특징 추출 과정을 보여주는 파이프라인을 나타낸 것이다.
도 3은 MKL 분류 과정을 나타낸 것이다.
도 4는 whole-brain parcellation 분석을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 5는 whole-brain parcellation 분석을 사용한 Cohen's kappa plot을 나타낸 것이다.
도 6은 관심영역(ROI) 특징(EasyMKL)을 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 voxel-wise(VOI) 특징(EasyMKL)을 사용하여 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 voxel-wise 분석을 사용한 Cohen's kappa plot을 나타낸 것이다.
도 9는 AV45-PET 영상을 사용하여 (A) AD vs. HC, 및 (B) MCIs vs. MCIc에 영향 받는 영역을 나타낸 것이다.
도 10은 DTI 영상을 사용하여 (A) AD vs. HC, 및 (B) MCIs vs. MCIc 분류를 위해 선택된 WM voxels를 나타낸 것이다.
도 11은 voxel-wise 분석을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 12는 whole-brain 및 voxel-wise 특징(EasyMKL)을 갖는 combined-(VOI+ROI) 특징을 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 combined-(VOI+ROI)을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 14는 sMRI 바이오 마커에 대한 AD, HC, MCIs 및 MCIc의 384 영역의 가중 상관 매트릭스 그래프를 나타낸 것이다.
도 15는 글로벌 구조 토폴로지(global structural topology)에서 AD vs. HC 군 사이의 차이를 나타낸 것이다.
도 16은 글로벌 구조 토폴로지(global structural topology)에서 MCIs vs. MCIc 군 사이의 차이를 나타낸 것이다.
도 17은 AD vs. HC 및 MCIs vs. MCIc 군의 차이를 구별할 수 있는 가장 예상되는 영역을 나타내는 뇌 지도를 나타낸 것이다.
도 18은 EasyMKL 및 RBF-SVM 분류기 사이의 분류결과 비교를 나타낸 것이다.
도 19는 voxel-wise 및 그래프 분석을 사용하여 모든 6개의 이진 분류 그룹에서 발견된 가장 의미있는 뇌 영역을 나타낸 것이다.
도 2는 rs-fMRI 영상에 대한 특징 추출 과정을 보여주는 파이프라인을 나타낸 것이다.
도 3은 MKL 분류 과정을 나타낸 것이다.
도 4는 whole-brain parcellation 분석을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 5는 whole-brain parcellation 분석을 사용한 Cohen's kappa plot을 나타낸 것이다.
도 6은 관심영역(ROI) 특징(EasyMKL)을 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 voxel-wise(VOI) 특징(EasyMKL)을 사용하여 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 voxel-wise 분석을 사용한 Cohen's kappa plot을 나타낸 것이다.
도 9는 AV45-PET 영상을 사용하여 (A) AD vs. HC, 및 (B) MCIs vs. MCIc에 영향 받는 영역을 나타낸 것이다.
도 10은 DTI 영상을 사용하여 (A) AD vs. HC, 및 (B) MCIs vs. MCIc 분류를 위해 선택된 WM voxels를 나타낸 것이다.
도 11은 voxel-wise 분석을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 12는 whole-brain 및 voxel-wise 특징(EasyMKL)을 갖는 combined-(VOI+ROI) 특징을 사용한 분류 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 combined-(VOI+ROI)을 사용한 (A) AD vs. HC, (B) MCIs vs. MCIc, (C) AD vs. MCIs, (D) AD vs. MCIc, (E) HC vs. MCIs, and (F) HC vs. MCIc에 대한 ROC 커브를 나타낸 것이다.
도 14는 sMRI 바이오 마커에 대한 AD, HC, MCIs 및 MCIc의 384 영역의 가중 상관 매트릭스 그래프를 나타낸 것이다.
도 15는 글로벌 구조 토폴로지(global structural topology)에서 AD vs. HC 군 사이의 차이를 나타낸 것이다.
도 16은 글로벌 구조 토폴로지(global structural topology)에서 MCIs vs. MCIc 군 사이의 차이를 나타낸 것이다.
도 17은 AD vs. HC 및 MCIs vs. MCIc 군의 차이를 구별할 수 있는 가장 예상되는 영역을 나타내는 뇌 지도를 나타낸 것이다.
도 18은 EasyMKL 및 RBF-SVM 분류기 사이의 분류결과 비교를 나타낸 것이다.
도 19는 voxel-wise 및 그래프 분석을 사용하여 모든 6개의 이진 분류 그룹에서 발견된 가장 의미있는 뇌 영역을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
<실시예 1> Participants
본 발명을 위해 ADNI 홈페이지에서 APOE 유전자형과 함께 5 가지 이미지 양식(sMRI, rs-fMRI, FDG-PET, AV45-PET 및 DTI)을 모두 사용할 수 있는 모든 대상의 데이터를 다운로드했다. 총 129 명의 피험자가 건강한 대조군 (healthy control, HC, n = 35), MCIc (n = 31), MCI (n = 30) 또는 AD (n = 33)로 분류되었으며 성별과 연령 비율이 일치한다. HC 그룹에서 참가자는 글로벌 임상 치매 등급 (clinical dementia rating, CDR) 점수가 0점, 미니 정신 상태 검사 (mini-mental state examination, MMSE) 점수가 27~30점, 기능 활동 설문지 (functional activities questionnaire, FAQ) 점수가 0~4점, 노인 우울증 척도 (geriatric depression scale, GDS) 점수는 0~4이다. MCI 그룹에서 MMSE 점수는 25~30점, FAQ 점수는 0~16점, GDS 점수는 0~13점이다. MCIc 그룹에서는 MMSE 점수가 19~30점, FAQ 점수는 0~18점, GDS 점수는 0~10점이다. AD 그룹에서 환자는 전체 CDR 점수 1점, MMSE 점수 14~24점, FAQ 점수 3~28점, GDS 점수 0~7점이다.
추적된 지 18 개월 미만이고 이 기간 내에 전환하지 않은 MCI 피험자는 고려하지 않았다. 표 1은 평균 연령과 그룹 별 성별 비율을 포함한 참가자 인구 통계 정보를 보여준다.
| Group | AD (n = 33) | MCIc (n = 31) | MCIs (n = 30) | HC (n = 35) |
| Sex (M/F) | 21/12 | 16/15 | 17/13 | 14/21 |
| Age | 75.65± 8.61 | 72.27± 7.40 | 72.90± 7.86 | 77.83± 6.17 |
| Body Weight (kg) | 75.81±13.60 | 80.71±17.43 | 82.14±15.03 | 75.76±18.62 |
| FAQ score | 19.34± 6.53 | 6.16± 7.38 | 1.86± 2.99 | 0.13± 0.48 |
| NPI-Q score | 4.46± 4.01 | 2.64± 3.32 | 1.66± 1.61 | 0.33± 0.78 |
| GDS score | 2.37± 2.59 | 2.03± 2.02 | 1.26± 0.96 | 1.13± 1.79 |
| MMSE score | 19.59± 4.56 | 26.32± 3.85 | 28.03± 1.25 | 29.13± 1.20 |
이 그룹 간의 인구 통계 및 임상 특징에서 통계적으로 유의미한 변화를 평가하기 위해 유의 수준을 0.05로 설정하여 Student 's t-test를 사용 했다. 연령 또는 성별 비율에 있어서 그룹 간에 유의미한 차이(p-value> 0.05)는 발견되지 않았다.
편향되지 않은 성능 추정치를 얻기 위해 분류 그룹을 훈련 및 테스트 세트에 대해 70:30의 비율로 두 개의 클러스터로 무작위로 분할했다. 모델은 훈련 세트에서 훈련되었고, 진단 특이성과 민감도의 성능 측정은 별도의 테스트 세트에서 수행되었다. 분할 단계에서 연령과 성별 분포를 유지했다.
<실시예 2> Three Features
2-1. sMRI acquisition
ADNI 홈페이지에서 1.5T T1 강조 MR 영상을 획득하였다. MRI 이미지는 Philips, GE 또는 Siemens Medical 시스템 스캐너를 사용하여 데이터 센터에서 얻었다. 스캐너마다 획득 프로토콜이 다르기 때문에 이미지 정규화 단계는 ADNI에서 수행했다. 이미지 보정에는 보정, 그래디언트 비선형성(grad-warp)으로 인한 이미지 기하학 왜곡, 파동으로 인한 강도 불균일성 감소 또는 ADNI에 의해 각 이미지에 사용된 1.5T 스캔의 잔류 강도 불균일성이 포함되었다. sMRI 영상에 대한 자세한 내용은 ADNI 웹사이트(http://adni.loni.usc.edu/methods/mri-tool/mri-analysis/)에서 확인할 수 있다. 모든 스캔은 각 스캔 사이에 간격이 있는 해상도를 가졌다. 본 발명에서는 FMRIB 소프트웨어 라이브러리(FSL, v.6.0)(Smith, 2002) 도구 상자를 사용하여 얻은 sMRI 이미지를 다시 전처리했다. 해부학적 sMRI 이미지의 경우, 여기에는 BET 기능을 사용하여 각 이미지에서 비뇌 조직 추출이 포함된다. 그런 다음 각 이미지의 불균일한 인공물을 수정하기 위해 N4 바이어스 필드 수정을 위해 두개골이 벗겨진 이미지를 ANT(Tustison et al., 2010) 도구 상자에 전달했다. 표준 Montreal Neurological Institute(MNI) 152 템플릿(Grabner et al., 2006)에 공동 등록을 위해 FSL 도구 상자(Jenkinson et al., 2012)도 사용했다.
2-2. FDG-PET image acquisition
ADNI는 4가지 유형의 FDG-PET 샘플을 제공하며, 이는 1) Co-registered Dynamic; 2) 공동 등록, 평균; 3) 공동 등록, 평균, 표준화된 이미지 및 복셀 크기 및 4) Co-reg, Avg, Std Img 및 Vox Siz, 균일 해상도로 명명된다. 유형 (3) 기준 FDG-PET 이미지는 ADNI 홈페이지에서 다운로드했다.
다운로드한 기준선 FDG-PET 샘플은 DICOM 형식이었다. 첫 번째 단계에서 dcm2nii(Li et al., 2016) 도구 상자를 사용하여 이러한 DICOM 형식 이미지를 Nifty 형식으로 변환했다. 나중에 이러한 이미지는 복셀 크기가 2 x 2 x 2 mm3 인 표준 91 x 109 x 91 텐서 차원 이미지 그리드와 함께 SPM12 도구 상자(MATLAB 2019b에 통합됨)를 사용하여 MNI 152 템플릿으로 공간적으로 정규화되었다. 이 이미지 그리드는 환자의 후방(AC-PC) 축이 AC-PC 라인과 평행한 것으로부터 유래되었다. 위의 정규화 단계는 두 가지 수준, 즉 비강체 공간 변환이 뒤따르는 전역 아핀 변환으로 수행된다. 일반적인 아핀 변환에는 12개 매개변수 설계가 필요하지만 비강체 공간 변환은 3차원 코사인 변환의 가장 낮은 주파수 요소 시퀀스를 사용한다. 또한, 강도 정규화 단계는 AAL 템플릿 이미지의 도움으로 얻은 전역 GM의 평균 점수로 각 복셀을 깊이별로 분할하여 수행되었다. FDG-PET 이미징에 대한 자세한 내용은 ADNI 홈페이지(http://adni.loni.usc.edu/methods/pet-analysis-method/pet-analysis/)에서 확인할 수 있다. 또한 이러한 전처리 단계를 완료한 후 SPM12 도구 상자를 사용하여 FDG-PET 이미지를 해당 sMRI T1 강조 이미지에 공동 등록했다.
2-3. AV45-PET image acquisition
ADNI는 다음과 같은 네 가지 유형의 AV45-PET 샘플을 제공하고, 이는 1) AV45 공동 등록, dynamic; 2) AV45 공동 등록, 평균; 3) AV45 Co-reg, Avg, 표준화된 이미지 및 복셀 크기 및 4) AV45 Co-reg, Avg, Std Img 및 Vox Siz, 균일한 해상도이다. 유형 (3) 기준 AV45-PET 이미지는 ADNI 홈페이지에서 다운로드했다. 각 스캔에 대해 NeuroStat "mcoreg" 루틴(ADNI 조직이 뒤따름)을 사용하여 5분 프레임(플로베타피르의 경우 4개, 주입 후 50-70분 획득)을 프레임(강체 번역/회전, 6개의 자유도)에 공동 등록했다 (Jagust et al., 2015). 다운로드한 기준 AV45-PET 샘플은 DICOM 및 ECAT 형식이었다. 첫 번째 단계에서 dcm2nii(Li et al., 2016) 도구 상자를 사용하여 이 DICOM 및 ECAT 형식 이미지를 Nifty 형식으로 변환했다. 나중에 이 이미지는 FDG-PET 이미지에 대해 섹션 2.2에서 도입한 것과 동일한 프로세스를 사용하여 복셀 크기가 2 x 2 x 2 mm3 인 표준 91 x 109 x 91 텐서 차원 이미지 그리드와 함께 SPM12 도구 상자(MATLAB 2019b에 통합됨)를 사용하여 MNI 152 템플릿으로 공간적으로 정규화되었다. AV45-PET 이미징에 대해 더욱 자세한 내용은 ADNI 웹사이트(http://adni.loni.usc.edu/methods/pet-analysis-method/pet-analysis/)에서 확인할 수 있다. 또한 위에서 언급한 전처리 단계를 완료한 후 SPM12 도구 상자를 사용하여 AV45-PET 이미지를 해당 sMRI T1 강조 이미지에 공동 등록했다.
2-4. Resting-state functional MR image (rs-fMRI) acquisition
3.0-T Philips Medical sMRI 스캐너를 사용하여 fMRI 이미지를 획득했다. 모든 rs-fMRI 이미지는 ADNI 홈페이지에서 가져왔다. 각 주제에 대한 샘플은 6720개의 DICOM 이미지로 구성되었다. 환자는 스캔 과정에서 생각하지 않고 긴장을 풀고 스캐너에 누워 있어야 했다. 시퀀스 매개변수는 다음과 같다: 펄스 시퀀스 = GR, TR = 3000 ms, TE = 30 ms, 플립 각도 = 80°, 데이터 매트릭스 = 64 x 64, 픽셀 간격 X, Y = 3.31 mm 및 3.31 mm, 슬라이스 두께 = 3.33 mm, 축 슬라이스 = 48, 슬라이스 갭 없음, 시점 = 140. rs-fMRI 영상의 신호대잡음비(signal-to-noise ratio, SNR)가 제한적이기 때문에 수집된 데이터는 fMRI 영상에 대한 잡음의 영향을 줄이기 위해 전처리되었다. rs-fMRI 이미지의 사전 처리를 위해 Data Processing Assistant for Resting-state fMRI(DPARSF)(Yan, 2010) 소프트웨어를 사용했고, 소프트웨어는 (http://d.rnet.co/DPABI/DPABI_V2.3_170105.zip)에서 다운로드할 수 있다. 각 피사체에 대해 전체 전처리는 9단계로 나누어진다: DICOM 형식을 NIFTY 형식으로 변환, 처음 10개 시점 제거, 슬라이싱 타이밍, 이미지의 시계열을 조정하기 위한 머리 움직임 보정, 뇌는 모든 이미지에서 동일한 방향에 위치, 정규화, 반값 전폭으로 평활화(FWHM), 선형 경향을 제거하여 시간이 지남에 따라 체계적으로 증가하거나 감소하는 잔류 노이즈를 제거(Smith et al., 1999), 0.01-0.08 Hz 변동을 유지하기 위한 시간적 필터링, 및 생리학적 인공물(Fransson, 2005), 비뉴런 혈액 산소 수준 의존(BOLD) 변동 및 머리 움직임을 제거하기 위한 공변량 제거.
2-5. Diffusion tensor imaging (DTI) imaging acquisition
DTI 이미지도 ADNI 홈페이지에서 다운로드했다. DTI 프로토콜은 TR/TE가 12000/1046 ms, 복셀 크기가 0.9375 x 0.9375 x 2.35 mm3, 매트릭스 크기가 256 x 256, 45 슬라이스, 30 그래디언트 방향, 및 b 값이 1000 s/mm2 인 스핀 에코 확산 가중 에코 평면 이미징을 사용했다. DTI 이미징에 대한 자세한 내용은 ADNI 웹페이지(http://adni.loni.usc.edu/data-samples/data-types/)에서 확인할 수 있다. 이 ADNI 프로토콜은 고정된 스캔 시간에서 SNR을 최적화하기 위해 여러 다른 DTI 프로토콜을 자세히 비교한 후 선택되었다(Chen et al., 2018; Jahanshad et al., 2013). DTI 데이터의 전처리는 FSL(Version 6.0, FMRIB, Oxford, UK)의 확산 도구 상자를 사용하여 수행되었다. FSL 사전 처리에는 (i) 와전류 및 머리 움직임에 대한 수정, (ii) 두개골 스트리핑, (iii) 데이터를 확산 텐서 모델에 피팅하여 분수의 이방성(fractional anisotropy, FA) 및 평균 확산(mean diffusivity, MD)의 맵을 계산하는 것이 포함되었다. FSL 도구 상자를 사용하여 소용돌이 및 EPI 보정 DWI 이미지의 각 복셀에 단일 확산 텐서를 장착했다. 스칼라 이방성 맵은 결과적 확산 텐서 고유값 λ1, λ2, 및 λ3에서 얻었다. 확산 이방성의 정도를 측정하는 FA는 다음과 같이 표준 방식으로 정의되었다.
여기서 <λ>는 MD 또는 모든 방향의 평균 확산 비율과 같다. 결과 이미지는 SNR을 개선하고 맵의 가우스 분포를 보장하기 위해 5mm FWHM의 가우스 커널로 매끄럽게 했다.
2-6. APOE genotype
각 피험자에 대한 APOE 유전자형도 ADNI 홈페이지에서 얻었다. APOE 유전자형은 보균자에서 산발성 알츠하이머병 발병 위험에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 각 피험자의 APOE 유전자형은 두 개의 대립 유전자가 혈액에 존재하는 것을 나타내는 한 쌍의 숫자로 기록되었다. 이 유전적 특징은 각 참가자에 대한 단일 범주형 변수였으며 5가지 가능한 값 중 하나를 가질 수 있었다: (ε2, ε3), (ε2, ε4), (ε3, ε3), (ε3, ε4) 및 (ε4, ε4). 가장 흔한 대립 유전자는 APOE ε3이지만 APOE-ε4 변이의 보인자는 알츠하이머병 발병 위험이 증가하는 반면 APOE ε2 변이는 보인자를 보호한다(Michaelson, 2014). 세 가지 유전적 다형성 중 APOE는 MCI 상태 및 안정성과 가장 높은 상관관계를 보인다(Brainerd et al., 2013). 최근 여러 연구에서 APOE-ε4 상태를 알츠하이머병으로의 전임상 진행의 비교적 늦은 위험과 연결했다. 최근까지 ε4 변이체(ε4/ε4 및 ε4/ε3 조합 포함)는 MCI 상태와 일관되지 않게 연결되었으며, 이는 상태 분류의 임상적 및 방법론적 차이를 모두 반영하는 것 같다. 본 발명에서 유전자형 데이터는 스캔 당시 채취한 10ml 혈액 샘플에서 얻었고 분석을 위해 즉시 펜실베니아 대학교 AD Biomarker Fluid Bank Laboratory로 보냈다.
<실시예 3> Three Feature Extraction Processes
도 1은 제안된 프레임워크의 블록도를 보여준다. 본 발명에서는 각 이미징 양식에서 특징을 추출하기 위해 세 가지 유형의 분석을 수행했다.
(1) 전체 뇌의 구획(아틀라스 기반 분할)은 신경 영상을 통해 뇌 영역을 측정하는 비 침습적 방법을 제공하는 정량적인 방법이다. 해당 수동 세분화는 물론 sMRI 스캔을 사용하여 라벨이 없는 이미지에 조직 라벨을 할당하여 작동한다.
- sMRI, FDG 및 AV45-PET 스캔의 경우 각각에서 384 개의 관심 영역 (ROI)을 추출하기 위해 2mm Atlas of Intrinsic Connectivity of Homotopic Areas(AICHA) 템플릿 이미지 (Joliot et al., 2015)를 사용
- rs-fMRI 및 DTI 스캔의 경우 각 rs-fMRI 이미지와 2mm Johns Hopkins University에서 200개의 ROI를 추출하기 위해 2mm Craddock 아틀라스 템플릿(Craddock et al., 2012)을 사용
- 각 DTI 이미지에서 50 개의 ROI를 추출하기 위해 각 rs-fMRI 이미지와 2mm Johns Hopkins University (JHU) WMlabels 아틀라스에서 200 개의 ROI를 추출
(2) 복셀 방식 분석 또는 형태 측정법(Voxel-wise analysis or morhpometry, voxel-based morphometry, VBM)은 여러 뇌 이미지를 복셀 방식의 비교를 통해 뇌 조직의 국소 농도 차이를 측정하는 신경 해부학에 대한 컴퓨터를 사용한 접근 방식이다. 통계를 사용하여 환자 그룹 간의 뇌 구조 차이를 인식하고, 이는 다시 질병 환자의 위축 또는 정상 조직 확장의 존재를 추론하는 데 사용할 수 있다.
- sMRI, FDG 및 AV45-PET 스캔은 SPM12 도구 상자를 사용하여 VBM을 적용
- rs-fMRI 스캔은 SPM12와 통합된 DPRASF 도구 상자를 사용하여 VBM을 적용
- DTI 스캔은 FSL (v.6.0)의 TBSS (tract-based spatial statistics, 트랙 기반 공간 통계) 기능을 사용
(3) 그래프 이론 방법은 대뇌 피질의 두께, 회백질 부피 및 회백질 영역간의 백질 트랙을 포함하여 뇌의 해부학적 특징을 통해 네트워크의 구성을 정량화하는 강인한 방법이다. 그래프 이론은 서로 다른 신경 영상 양식에 적용할 때 미리 결정된 구획 구조로 정의된 뇌 복셀 또는 영역으로 표현되는 결과는 정점 또는 노드가 있는 네트워크이며, 에지는 추정된 영역 간의 상관 강도로 추정되는 영역간의 개별 데이터 관계로 표시된다. 구조적 네트워크의 에지는 항상 지역 용량 간의 상관 관계로 표시되는 것이 아니라, 백질 트랙 연결 영역의 밀도 또는 수로 표시된다. sMRI, FDG 및 AV45-PET 네트워크의 분석에서 노드는 일반적으로 해부학적 세분화 또는 뇌를 여러 영역으로 분할하여 정의된다.
- 각 sMRI, FDG 및 AV45-PET 이미지에서 384 개의 ROI를 추출하기 위해 2mm AICHA 아틀라스 템플릿 이미지 (이미 384 개의 개별 영역으로 분할 됨)를 사용
- 기능적 네트워크의 경우 rs-fMRI 및 DTI 이미지의 경우 200 개의 ROI 추출에 2mm Craddock 아틀라스 템플릿 이미지를 사용하고, 2mm JHU-WM (ICBM-DTI-81) 레이블 아틀라스를 사용
- 각 DTI 이미지에서 50 개의 ROI를 추출
- 네트워크의 노드가 정의된 후 서로 다른 지역 간의 관계를 나타내는 에지가 계산
- MATLAB 2019a에 통합 된 BRAPH 도구 상자 (Mijalkov et al., 2017)를 사용
<실시예 4> Feature Extraction Using Atlas-Based Segmentation
(1) 도 1과 같이 각 이미징 방식에 대한 일련의 이미지 전처리 단계를 완료 한 후에 각 방식에서 특징을 추출한다. 도 1의 분홍색 점선은 전체 뇌 분석을 위한 특징 추출을 보여준다.
- sMRI, FDG 및 AV45-PET 이미지의 경우 각 이미지에서 384 개의 ROI를 추출하기 위해 2mm AICHA 아틀라스 템플릿 이미지를 사용 (Gupta et al., 2019a).
- 그런 다음 오픈 소스 NiftyReg 도구 상자 (Modat et al., 2010)를 사용하여 이미지를 처리(이 도구는 이미지에 대해 빠른 이형 비강성 등록(fast diffeomorphic non-rigid registration)을 수행하는 등록 도구)
등록 절차 이후, 384 개의 분할 영역이 있는 템플릿을 기반으로 대상 레이블이 지정된 이미지를 얻었다.
(2) 라벨링된 MR 및 PET 이미지의 384개의 ROI 각각에 대해 baseline MRI, FDG 및 AV45-PET 데이터에서 각각 회백질 부피와 포도당의 상대적 대뇌 대사율을 계산하고 나중에 이를 특징으로 사용
- 각 sMRI 및 PET 이미지에 대해 384 개의 특징을 획득
- rs-fMRI 이미지의 경우 각 rs-fMRI 이미지에서 200 개의 ROI를 추출하기 위해 https://ccraddock.github.io/cluster_roi/에서 다운로드 한 pyClusterROI Python 스크립트를 실행
이 방법은 공간적으로 제한되고 정규화된 절단 스펙트럼 클러스터링 알고리즘을 사용하여 개별 수준 및 그룹 수준을 나누어 구획을 생성한다. ROI가 공간적으로 일관되도록 결과 ROI의 복셀이 연결되었는지 확인하기 위해 공간 제약을 부화한다.
- DTI 이미지의 경우 Ubuntu 18.04 운영 체제의 MATLAB R2019a와 통합된 https://www.nitrc.org/projects/panda/에서 다운로드 할 수 있는 뇌 확산 이미지(PANDA 도구 상자)를 분석하는 파이프라인을 실행
- PANDA 파이프 라인은 FMRIB 소프트웨어 라이브러리 (FSL), Pipeline System for Octave andMATLAB (PSOM), Diffusion Toolkit 및 MRIcron 패키지를 사용하여 복셀 레벨 또는 아틀라스 레벨에서 통계 분석이 가능한 확산 메트릭스(예 : FA 및 MD)를 추출
- DTI 이미지의 구획을 위해 이미 50개의 개별 ROI로 분할된 2mm JHUWM (ICBM-DTI-81) 레이블 아틀라스를 사용
이 프로세스를 완료한 후 50개의 구분된 영역이 있는 템플릿을 기반으로 대상 레이블이 지정된 이미지를 얻는다.
<실시예 5> Feature Extraction Using Voxel-Wise Morphometry
도 1의 빨간색 점선은 sMRI, FDG, AV45-PET, rs-fMRI 및 DTI 이미지에서 복셀 단위 분석 (또는 특징 추출)을 위한 파이프라인을 보여준다.
- sMRI, FDG 및 AV45 이미지의 복셀 방식 분석을 위해 우리는 계산 해부학 도구 상자 (CAT 버전 12)와 통합 된 통계 매핑 방법 (SPM12) 도구 상자를 사용
- https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/
- http://www.neuro.uni-jena.de/cat/
(1) 첫 번째로, MRI 데이터는 뇌 크기가 다른 것을 보상하기 위해 SPM 템플릿에서 제공하는 12개의 매개 변수 아핀변환을 사용하여 해부학적으로 표준화 되었다. 동아시아 뇌 이미지 템플릿을 선택하고 다른 모든 요소는 기본 설정으로 두었다.
(2) 두 번째로, sMRI 이미지는 이미지 강도 불균일성 보정이 완료된 후 통합 조직 분할 방법을 사용하여 회백질, 백질 및 CSF 이미지로 분할되었다. 획득한 선형 변환 및 분할된 이미지는 diffeomorphic anatomical registration via exponentiated lie algebra(DARTEL)방법을 사용하여 비선형 왜곡하고, DARTEL 기반 MNI152 템플릿 이미지에 대한 개선 된 템플릿을 생성하도록 변조 된 다음 8mm FWHM 커널을 사용하여 평활화한다. DARTEL 기반 MNI152 템플릿 이미지의 경우 개선된 템플릿을 만들이 위해 변조하고 8mm FWHM 커널을 사용하여 평활화한다.
(3) 마지막으로, Voxelwise 통계 평가로 구성된다. 통계 매개 변수 맵을 구성하기 위해 일반 선형 모델 추정 회귀 매개 변수를 기반으로 대비 값을 계산한다. 이 기술은 두 개의 회백질 이미지 세트 간에 주요 지역 밀도 차이가 있는지 확인하기 위해 two-sample t-test를 실행한다.
FDR(false discovery rate) 및 FWER(family wise error rate) 보정을 실행 한 후 두 GM 이미지 세트 간의 주요 밀도 차이를 나타내는 지역 정보 값을 얻었다. 이 데이터를 기반으로 클러스터 값을 획득하여 ROI 바이너리 마스크를 생성했으며, 이후 형태 측정 특징으로 사용하기 위해 회백질 뇌 이미지에서 회백질 볼륨을 획득하는데 사용한다. 또한 FDG 및 AV45 이미지를 VBM 분석에 제출하기 전에 첫 번째 단계는 FDG 및 AV45 이미지를 해당 sMRI이미지와 함께 등록하는 것이었다. 이 등록을 위해 SPM12 도구 상자를 사용했다. 등록 후 sMRI VBM 분석에 사용한 것과 동일한 방법을 사용했다. SPM12를 사용하여 AD, MCI, MCIc 및 HC 그룹에서 포도당 소비에 대한 대뇌 대사율 (cerebral metabolic rate for glucose, CMRgl)의 지역-전체-뇌 차원에서 그룹 간 변경에 대한 통계 맵을 생성했다.
rs-fMRI 이미지의 경우 SNR의 영향을 줄이려면 선택한 데이터를 사전 처리해야한다. 이 연구에서는 MATLAB R2019a와 통합 된 DPARSF 도구 상자를 사용하여 도 2와 같이 전체 뇌 ALFF, 분수 (fALFF) 및 REHO 특징 맵을 계산했다. 공간 평활화는 ALFF, FALFF 및 REHO 계산 전에 4X4X4mm FWHM 가우시안 커널로 수행되었다. 저주파의 드리프트를 최소화하기 위해 선형 트랜딩은 프로세스에서 제거한다.
AD 환자 그룹과 다른 그룹 사이의 ALFF, fALFF 및 REHO 차이를 조사하기 위해 개별 ALFF, fALFF 및 REHO 맵에 대해 Random-effects two samplet-test를 환자의 나이를 혼동 공변량으로 간주하고 다음과 같이 복셀 방식으로 구현한다. ALFF는 주파수 영역의 빠른 푸리에 변환으로 피험자의 각 개별 복셀의 시간 코스를 필터링하여 계산한 다음 전력 범위 또는 스펙트럼을 얻는다. 지정된 주파수의 전력은 이 주파수의 진폭의 제곱에 상대적이므로 제곱근은 전력 범위의 각 주파수 도메인에서 계산된 다음 각 개별 복셀에서 0.01-0.08Hz에 걸쳐 평균 제곱근을 획득한다. 나중에 이 평균 제곱근은 ALFF지수로 사용한다. fALFF는 전체 주파수 스펙트럼 (0-0.25 Hz)에 대한 총 진폭에 대한 저주파 스펙트럼 (0.01-0.08 Hz) 내의 진폭 비율로 계산된다. 일반적으로 주어진 신호에서 감지 할 수 있는 전체 주파수 범위에 걸쳐 진폭 합계의 일부로 계산된다. REHO는 주어진 복셀과 가장 가까운 이웃의 시계열 간의 유사성 또는 동기화를 평가하는 복셀 기반 뇌 활동 측정이다(Zang et al., 2004). 이 값은 인접한 복셀 27 개마다 시계열과 Kendall의 일치 계수를 사용하여 계산된다. 그런 다음 Kendall의 일치 계수 값 (0 ~ 1 범위)이 각 복셀 중심에 할당된다. REHO지도에서 강도가 높은 복셀은 이웃 복셀의 시계열과 더 큰 유사성을 보여준다.
DTI 이미지의 경우 DTIfit 접근 방식을 사용하여 FA 맵을 만들고 TBSS 환경에 입력하여 WMtract를 따라 확산 측정의 변화를 조사했다. 먼저 모든 FA 데이터를 공통 공간 (FMRIB58_FA)에 비선형 적으로 정렬한 다음 정규화된 FA 이미지를 평균하여 평균 FA 이미지를 생성하고 임계값(FA>0.2)(주로 회백질 또는 CSF였던 복셀 제외)을 설정하여 평균 FA 골격을 생성했다. 다음으로 각 참가자의 FA 데이터를 평균 FA 골격에 투영한 다음 복셀 방식의 통계 분석을 수행했다. FSL의 비-파라메트릭 순열 간섭 도구인 Randomize를 사용하여 백질 골격에서 FA에 대한 Voxel방식의 통계 분석을 수행한다. 임계값 없는 클러스터 향상(p<0.05)을 사용하여 다중 비교를 수정했다. 백질 영역은 FSL에 포함된 JHU-WM (ICBM-DTI-81) label atlas로 식별된다.
<실시예 6> Graph Generation and Construction of sMRI, FDG-PET, AV45-PET, fMRI, and DTI Brain Networks
AD, MCI, MCIc 및 HC 피험자의 sMRI, FDG-PET 및 AV45-PET 네트워크 토폴로지를 평가하기 위해 이 피험자의 T1 이미지는 NiftyReg 도구 상자를 사용하여 2mm-AICHA-atlas 템플릿 이미지로 통합되어 사전 처리된다. 총 384 개의 영역이 각 이미지에서 추출되어 네트워크 연구에 노드로 포함된다. 이 뇌 영역 사이의 에지는 Pearson 상관관계로 계산되었고 음의 상관관계는 0으로 설정된다. 네트워크의 연결 분석은 0.5 %의 단계 크기로 5-25 %의 밀도 범위에 걸쳐 네트워크 수를 제어하면서 binary undirected graphs에서 수행된다.
- rs-fMRI 이미지의 기능적 네트워크 토폴로지를 평가하기 위해 MATLAB 2019a에 통합된 DPARSF 도구 상자를 사용(또한 rs-fMRI 이미지에 대해 따랐던 특징 추출에 대해 동일한 방법을 따른다("Voxel-Wise Morphometry를 사용한 특징 추출"섹션 참조))
- Craddock 템플릿 atlas에 포함 된 200 개의 뇌 영역의 지역 시계열이 각 환자에 대해 추출(영역 간의 관계를 계산하기 위해 Pearson 계수를 사용하고 binary undirected graphs에서 네트워크 분석을 수행)
- AD, MCI, MCIc 및 HC 대상에서 DTI 네트워크 토폴로지를 평가하기 위해 대상의 DWI 이미지는 MATLAB 2019b에 통합된 PANDA 도구 상자를 사용하여 사전 처리
- PANDA 도구 상자는 각 DTI 이미지에서 50 개의 WM 영역을 추출하기 위해 2mm JHU-WM (ICBMDTI-81) 레이블 아틀라스 템플릿 이미지를 사용(추출된 영역은 나중에 네트워크 분석에 노드로 포함)
- sMRI 뇌 이미지를 위한 네트워크를 구성하기 위해 위에서 설명한 것과 동일한 매개 변수를 사용하여 동일한 절차를 수행
- 또한 로컬 효율성, 특성 경로 길이, 전이성 및 모듈성을 포함하여 구조 및 특징 네트워크의 노드 또는 글로벌 토폴로지 조직을 정량화하기 위해 여러 그래프 메트릭이 계산
- 로컬 효율성은 로컬 하위 그래프 또는 영역 내에서 데이터 전송의 평균 효율성을 측정 한 것으로, 주어진 노드와 다른 모든 노드 사이의 가장 짧은 평균 경로 길이의 역으로 정의
노드 i의 로컬 효율성은 다음과 같이 정의한다.
여기서 di는 부분 그래프 Gi의 노드 수를 나타내고, li,j는 노드 i와 j사이의 최단 경로 길이이다. 그래프에서 두 정점 사이의 거리는 둘 사이에 있는 가장 짧은 경로의 길이이다. 그렇지 않을시 거리는 무한하며 한 노드와 나머지 모든 나머지 노드 사이의 최단 경로 평균을 characteristic path length라고 한다.
characteristic path length lG는 다음과 같이 계산한다.
여기서 n은 그래프 네트워크의 정점 수(v)이고 d(vi,vj)는 정점 vi와 vj 사이의 최단 거리를 나타낸다. 전 이율(또는 군집계수)은 삼각형 수에 대한 두 모서리를 교차하는 경로의 비율로 정의된다. 또한 노드가 두 번째 노드에 연결되고 다시 세 번째 노드에 연결되면 전이성은 초기 노드가 세 번째 노드에 연결될 확률을 재현한다. 다음과 같이 계산할 수 있다.
여기서 aij는 이진 연결 행렬의 (i,j) 항목이다. 노드 i와 j 사이에 링크가 있는 경우에는 aij=aji=1이고, 그렇지 않으면 aij=aji=0이다. 네트워크에는 자체 루프가 없으므로 aij=0이다. 모듈성은 주어진 그룹에 속하는 네트워크 에지의 비율에서 에지가 무작위로 분포된 경우 예상 비율을 뺀 값이다. 또한 네트워크를 커뮤니티로 나눌 수 있는 정도를 계산한다. 다음과 같이 계산할 수 있다.
여기서 네트워크는 M개의 겹치지 않는 모듈(또는 클러스터)로 완전히 분할되고, qij는 모듈 i의 노드와 모듈 j의 노드를 연결하는 모든 링크의 비율을 나타낸다.
<실시예 7> Classification Techniques
지도 학습에서 분류는 연관이 이어진 이미 식별된 인스턴스를 포함하는 데이터학습 세트를 시반으로 새 샘플이 속하는 카테고리를 결정하는 작업과 유사하다. neuroimaging에서 서로 다른 정보 소스에는 서로 다른 이미징 방식(sMRI, FDG, AV45, DTI 및 rs-fMRI), 동일한 방식과 또는 다른 특징 하위 집합에서 특징을 추출하는 서로 다른 방식(예 : 모든 이미지에 대한 ROI 기반 또는 복셀 기반)이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 전체 뇌 구획, 복셀 단위 분석 및 그래픽 표현과 같은 동일한 신경 영상 양식에서 특징을 추출하기 위해 세 가지 다른 방법을 적용했다. 우리는 주로 두 가지 방법 각각에 대한 커널로 특징 하위 집합을 사용하는 처음 두 가지 접근 방식에 관심을 가졌다. 나중에 접근 방식을 결합(또는 연결)한다. 우리는 특히 복셀 또는 해부학적 기준에 따라 추출된 특징의 하위 집합을 기반으로 모델을 조사하여 해부학적 위치를 추정할 수 있는 예측을 달성하는데 관심이 있었다.
7-1. Multiple Kernel Learning
데이터 포인트 간의 유사성 측정을 기반으로 하는 SVM (Cortes and Vapnik, 1995; Samper-Gonzalez et al., 2018)과 같은 커널 방법은 차원 축소 및 분류에 큰 성공을 거두었다. 커널화(kernelization)는 기본 데이터 공간을 더 높은 차원의 특징 공간에 투영한다. 원래 공간에 있는 변수 간의 비선형 관계는 변환된 공간에서 선형이 된다. [수학식 5]를 훈련 샘플로, 여기서 [수학식 6]은 데이터 샘플, M은 모든 양식의 특성 수, [수학식 7]은 해당 클래스 레이블이다. 목표는 복잡한 패턴을 형성하는 체계적이고 우아한 방법으로 인해 커널 공간에서 최적의 특징 설명과 최대 마진 분류기를 동시에 획득하는 것입니다. 따라서 데이터를 투영하기 위해 커널 트릭을 사용한다.
알려진 바와 같이, 입력 공간 (Χ)의 커널 (K)에 대해 특징 공간이라고 하는 힐베르트 공간 (f)이 존재하며 투영 Ø은 매핑 φ:X → f에 의해 주어진다. X의 2-대상(x,y)으로 K=(x,y)=<φ(x),φ(y)>, 여기에서 <.,.>는 유클리드 또는 결과값의 내부 점이다. 커널 함수의 예로는 선형, RBF 등이 있다. 최근 논문에 따르면 단일 커널을 사용하는 대신 여러 커널을 사용하면 의사 결정 기능의 해석 가능성이 향상되고 경우에 따라 최종 성능이 향상된다. MKL에서 데이터는 기본 커널의 조합으로 표시된다. 각 기본 커널은 엔티티의 다른 양식 또는 특징을 나타낸다. MKL은 다음 분석 작업이 가장 많은 이점을 얻을 수 있도록 기본 커널의 최적 조합을 찾으려고한다. 분류 작업은 MKL을 통해 특히 잘 표현된다. 최적의 조합은 최대 분류 정확도를 제공하는 것이다. LIBSVM과 같은 기존 해결자(solvers)로 해결되는 MKL 최적화의 이중 형태는 [수학식 8]로 제공된다.
여기에서, αi, αj는 원시 지원 벡터를 이중 문제로 변환할 때 얻은 변수 인 라그랑주 승수(Lagrange multipliers)이고, km(xm i,xm j)는 각 샘플 쌍에 적용되는 m 번째 커널 함수이고, C는 초평면과 지지 벡터 사이의 거리를 제어하는 정규화 매개 변수이다. n 개의 훈련 샘플 세트에서 m 번째 모달리티의 i 번째 샘플의 특징은 벡터 xm i에 있으며 해당 클래스 레이블은 +1 또는 -1이다. βm로 표시되는 m 번째 모달리티 커널의 가중치는 그리드 검색을 사용하거나 고정 α가 있는 별도의 최적화 문제로 분리된다. 각각의 새 테스트 샘플 s에 대해 커널 함수가 훈련 샘플에 대해 계산된다. MKL 개요는 도 3에 나와 있다. 최근 연구에 따르면 커널 매개 변수 선택이 서로 다른 두 개 이상의 커널에 기본 데이터 세트를 포함하면 성능이 향상되는 것으로 나타났다. 최근 연구에 따르면 각각의 커널 매개 변수 선택이 다른 하나 이상의 커널에 기본 데이터 세트를 포함하면 성능이 향상된다. 그런 다음 모든 커널은 [수학식 11]을 통해 단위 트레이스로 정규화된다.
여기서는 sMRI, FDG, AV45, DTI, rs-fMRI 및 APOE 유전자형 특징에 맞게 가중치를 설정한다. 결합된 커널은 다음과 같이 설명할 수 있다.
그런 다음 EasyMKL (Aiolli and Donini, 2015; Donini et al., 2019) 솔버를 사용하여 최적 가중치를 계산하여 SVM이 해결하는 간단한 2 차 문제를 최적화하여 분류기 성능을 최대화하는 기본 커널 조합을 검색한다. 입증된 경험적 성공 외에도 다른 MKL 접근 방식에 비해 EasyMKL의 분명한 장점은 결합할 커널 수에 대한 높은 확장성이다. 훈련 데이터 세트에서 가장자리를 최대화하는 계수 η를 찾는다. 여기서 여백은 양수 샘플과 음수 샘플의 볼록 껍질 사이의 거리로 계산된다. 특히 EasyMKL이 최적화하고자 하는 일반적인 문제는 다음과 같다.
여기서 y는 훈련 샘플이 대각선에 있는 대각 행렬이고 λ는 정규화 하이퍼 파라미터인 반면 도메인 Γ는 훈련 세트의 음수 및 양수 샘플 세트, 즉 [수학식 11]에 대한 두 개의 확률 분포를 나타낸다 (Aiolli and Donini, 2015; Donini et al., 2019).
모든 요소는 포지티브 및 네거티브 학습 샘플의 볼록 껍질에 있는 한 쌍의 샘플과 유사하다. 솔루션에서 목적 함수의 첫 번째 표현은 획득된 (제곱) 모서리를 나타낸다. 즉, 특징 공간에서 양수 샘플의 볼록 껍질에 있는 점과 음수 샘플의 볼록 껍질에 있는 점 사이의 (제곱) 거리이다. 동일한 양식에서 둘 이상의 구별 커널을 선택할 수 있도록 허용하면서 양식간에 희소성을 적용한다. 즉, 양식 내에서 양식에 대한 희소성과 비 희소성이 있으므로 볼록 최적화 문제가 된다. 또한 EasyMKL 분류기 외에도 얻은 결과를 비교하기 위해 SVM 분류기와 함께 RBF 커널 (또는 가우시안 커널)을 적용했다. RBF 커널은 원점 (또는 일부 지점)과의 거리에 따라 점수가 달라지는 함수이다. 상기 내용은 [수학식 12]로 표시되고, 여기서 ∥x1 - x2∥2는 두 데이터 포인트 x1과 x2 사이의 제곱된 유클리드 거리이다.
RBF 커널에는 감마(γ)와 C의 두 가지 매개변수가 있으며 성능은 이에 따라 다르다. C 값이 작을 때 분류기는 잘못 분류된 입력 포인트(높은 편향, 낮은 분산)로 괜찮지만 C 값이 높으면 분류기는 잘못 분류된 데이터에 대해 심하게 페널티를 받으므로 오분류된 입력 포인트(낮은 편향, 높은 분산)를 피하기 위해 뒤로 기울어진다. 또한, 값이 낮을 때는 결정 마진의 곡선이 상당히 낮아 결정 영역이 매우 크지만, 값이 높으면 결정 마진의 곡선이 높아 입력 포인트 주변에 결정 경계 막대가 생성된다. 본 발명의 경우 RBF-SVM 분류기에 대한 최적의 하이퍼파라미터(C 및 감마) 값을 찾기 위해 scikit-learn(v0.20)(Pedregosa et al., 2011) 라이브러리의 GridSearch 방법을 적용했다. GridSearch는 C = 1 ~ 9 및 γ=le-4 ~ 7 범위에서 수행되었습니다.
7-2. Cross validation (CV)
교차 검증(CV)은 예측 설계의 일반화 지식을 추정하고 과소 또는 과대적합을 방지하기 위해 가장 널리 사용되는 데이터 리샘플링 방법 중 하나이다. CV는 주로 예측이 목적이고 예측 모델의 정확도를 평가할 필요가 있는 설정에 많이 적용된다. 분류 문제의 경우 모델은 일반적으로 학습 샘플이라고 하는 알려진 샘플과 테스트 샘플이라고 하는 모델을 검사하는 알 수 없는 샘플 세트로 맞춰진다. 목표는 훈련 기간에 제안된 모델을 테스트하기 위한 샘플을 갖고 특정 모델이 독립 샘플에 어떻게 적응하는지에 대한 통찰력을 제시하는 것이다. CV 라운드에는 샘플을 보완적인 하위 집합으로 분할한 다음 개별 하위 집합에 대한 분석을 수행하는 작업이 포함된다. 그 후, 연구는 다른 하위 집합(테스트 샘플이라고 함)에 대해 검증된다. 변동성을 줄이기 위해 여러 개의 다른 파티션을 사용하여 CV의 여러 라운드를 수행하고 나중에 결과의 평균을 취한다. CV는 모델 성능 평가의 강력한 절차이다. 본 발명에서는 scikit-learn(v0.20)(Pedregosa et al., 2011) 라이브러리의 LOOCV(leave-one-out CV)를 활용했다. LOOCV는 폴드의 대부분이 "1"이고 "k"는 데이터 세트의 속성 수로 고정되는 CV 프로세스이다. 이는 폴드 수가 샘플의 인스턴스 수와 동일함을 의미한다. 따라서 학습 알고리즘은 각 인스턴스에 대해 한 번씩 사용되며 다른 모든 인스턴스는 학습 샘플로 활용하고 선택한 인스턴스는 단일 항목 테스트 샘플로 활용한다. 이 유형의 CV는 훈련 샘플의 크기가 제한적이고 검증할 속성의 수가 많지 않을 때 유용하다.
7-3. Implementation
본 발명의 분류 프레임워크 및 검증 실험은 성능을 측정하기 위한 scikit-learn v0.20(Pedregosa et al., 2011) 라이브러리에 대한 인터페이스 및 MKL 프레임워크용 MKLpy(v0.5, https://github.com/IvanoLauriola/MKLpy)를 사용하여 Python 3.5에서 실시하였다. 주요 소스 코드는 GitHub 웹사이트 (https://github.com/Alzheimer1/Classification-of-Alzheimer-s-disease)에서 사용할 수 있다. 데이터 세트 목록은 보충 섹션에서 사용할 수 있다. 단, 원본 이미지 특징은 별도로 준비해야 한다.
<Result>
이 섹션에서는 5 개의 신경 영상 및 wholebrain parcelation, voxel-wise 방법 및 그래픽 방법을 사용하는 APOE 유전자형 양식 모두에 대한 각 분류 (AD 대 HC, MCI 대 MCIc, AD 대 MCI, AD 대 MCIc, HC 대 MCI, HC 대 MCIc)의 성능 결과를 제시합니다.
본 발명은 sMRI, FDG, AV45, rs-fMRI, DTI 및 APOE 유전자형 데이터의 통합을 위해 다중 모드 융합 접근 방식을 구현했다. AD 환자를 건강한 피험자와 구별하기 위해 결합된 표현을 사용했다.
분류 작업이 더 높은 정확도와 더 높은 AUC 점수, 더 높은 정밀도, 더 나은 감도 및 단일 모드 분류에 대한 특이도로 수행되는 경우 결합된 접근 방식은 성공적인 것으로 간주된다. 단일 모드 접근 방식과 함께, 우리는 5 개의 신경 영상화 양식과 2 개의 APOE 유전자형 양식의 데이터를 포함하는 연결된 데이터 벡터의 분류를 평가하고 이를 기준선으로 사용했다. 또한 전체 뇌 구획 및 복셀 방식 분석을 사용하여 각 양식에서 특징 추출을 완료한 후 추출된 특징을 다항 커널 함수를 통해 전달하여 원래 비선형 저차원 특징을 분리 가능해진 더 높은 차원의 공간에 매핑한다.
그 후 데이터 융합 기술을 사용하여 여러 커널 특징을 단일 형식으로 결합한 후 6 개 그룹의 이진 분류를 위한 EasyMKL 분류기를 통과했다. 편향되지 않은 성능 평가를 위해 분류 그룹은 각각 훈련 및 테스트 세트로 70:30 비율로 두 세트로 무작위로 분할되었다. 훈련 세트에서 람다 (λ) 매개 변수에 적합한 값을 찾는 것은 매우 어렵고 그 값은 분류 결과에 영향을 준다. 따라서 EasyMKL 알고리즘의 0에서 1까지의 람다에 대한 최적의 하이퍼 파라미터 값을 찾기 위해 훈련 세트에 대해 leaveone-out 교차 검증 기법을 사용했다.
각 방법에 대해 하이퍼 파라미터에 대해 얻은 최적화된 값을 사용하여 훈련 그룹을 사용하여 EasyMKL 분류기를 훈련했다. 결과 분류기의 성능은 학습 단계에서 사용되지 않은 테스트 데이터 세트의 나머지 30 % 데이터에서 추정되었다.
<시험예 1> Classification Performance Across Single and Combined Modalities Using Whole-Brain Parcelation Analysis
- 전체 뇌 분석을 위해 NiftyReg 도구 상자와 함께 sMRI, FDG 및 AV45-PET 이미지에 대한 2mm AICHA atlas 템플릿 이미지를 사용하여 각 신경 영상 양식에서 384개의 ROI를 추출했다 (도 1B 참조).
- 각 rs-fMRI 및 DTI 이미지에 대해 각 rs-fMRI 및 DTI 이미지에서 200 개 및 50 개의 ROI를 추출하기 위해 2mm Craddock atlas 템플릿과 2mm JHU-WM(ICBM-DTI-81) label atlas를 사용했다. 각각 pyClusterROI Python 스크립트와 PANDA 도구 상자를 사용한다.(도 1B 참조).
- 전체적으로 단일 이미지에 대해 1404 개의 특징, 각 sMRI, FDG 및 AV45-PET 이미지에서 384 개의 특징, 각 rsfMRI 이미지에서 200 개의 특징, 각 DTI 이미지에서 50 개의 특징, APOE 유전자형 데이터에서 2 개의 특징을 얻었다. 이후 데이터 세트 내의 중복성을 최소화하기 위해 획득된 특징을 정규화 기술을 통해 전달했다. 또한 다항식 커널 행렬에서 저차원의 정규화된 특성을 전달하여 고차원 특성 공간에 매핑한다. 그런 다음 분류를 위한 EasyMKL 알고리즘을 통과하기 전에 이러한 모든 고차원 특징을 하나의 형태로 통합했다. 획득한 AUC-ROC 그래프와 Cohen의 kappa 점수는 도 4, 5에 표시된다.
- 단일 양식의 경우 APOE 유전자형만 사용하여 AD 대 HC에 대한 전체 뇌 MKL 분석(도 6)은 85.71 %의 정확도를 달성했다. sMRI (90.48 %), FDG-PET (91.5 %), AV45-PET (89.39 %) 및 rs-fMRI (92.42 %)를 사용하여 유사한 정확도를 얻었다. DTI-FA를 사용하면 유전자형 및 기능적 영상에 비해 정확도가 93.17 %로 증가했다. 결합된 ROI 특성이 분류기를 통과하면 정확도가 96.05 %로 증가했다. 또한 획득한 Cohen의 kappa 값은 0.9066으로 개별 양식의 kappa 값보다 1에 가깝다. 도 5는 결합된 ROI에 대한 Cohen의 kappa 플롯을 보여준다.
- 여기에서 AD 대 HC 분류의 경우 결합된 ROI 특징이 단일 양식에 비해 매우 잘 수행되었다. 마찬가지로 단일 양식의 경우 APOE 유전자형만을 사용한 MCI 대 MCIc (도 6)에 대한 전체 뇌 MKL 분석은 85.24 %의 정확도를 달성했다. FDG-PET (86.88 %), AV45-PET (89.47 %) 및 rs-fMRI (88.52 %)를 사용하여 유사한 정확도를 얻었다. sMRI 추출 ROI 특징을 사용하면 다른 단일 양식에 비해 달성된 정확도가 더 낮았다(84.71 %). DTI-FA를 사용하면 유전자형 및 특징 이미지와 비교하여 정확도가 91.80 %로 증가했다. 또한 결합된 ROI 특성이 분류기를 통과했을 때 정확도는 94.74 %로 증가했고 획득한 Cohen의 kappa 값은 0.8950 (도 4)으로 개별 양식에 비해 1에 가깝다. 여기서 MCI 대 MCIc 분류의 경우 결합된 ROI 특징이 단일 양식에 비해 매우 잘 수행되었다. 마찬가지로 AD 대 MCIc 분류 문제의 경우 6 가지 특성 양식 조합을 사용하여 최상의 성능을 얻었으며 Cohen의 kappa 0.8502로 정확도 94.89 %를 달성했다. 이 경우 rs-fMRI 및 DTI-FA 단일 모드 특징은 다른 단일 모드 특징보다 (AD vs. MCIc) 그룹을 분류하는 데 더 나은 성능을 보였으며 얻은 정확도는 92.06 및 93.65 %였다. AD vs. MCI 그룹의 경우, 우리가 제안한 기술은 93.59 %의 정확도를 달성했으며, 이는 이 그룹을 분류하기 위해 DTI-FA (unimodal) 특징에서 얻은 최고의 정확도보다 1.66 % 높다. AD 대 MCI 그룹에 대해 얻은 Cohen의 kappa 점수는 0.8562 (도 5)로 최대 일치값 1에 가깝다. HC 대 MCIc 분류 문제의 경우, HC와 MCIc를 구별하기 위해 바이오 마커의 6 가지 양식을 모두 결합하는 제안 된 방법은 단일 양식 바이오 마커에 비해 좋은 결과를 얻었다. 이 분류 문제에 대해 제안된 방법은 Cohen의 kappa 0.8814로 94.24 %의 정확도를 달성했다(도 5). 이 경우 도 6에서 세 가지 (FDG-PET, AV45-PET, rs-fMRI) 기능 영상 특징이 다른 단봉 특징에 비해 잘 수행되었으며 획득한 Cohen의 kappa 점수는 0.7610, 0.7981, 0.8129 임을 알 수 있고 모두 1에 가깝다. 마찬가지로 HC 대 MCI 그룹의 경우 제안된 기술의 정확도는 95.55%로 이 그룹을 분류하기 위해 DTIFA(unimodal) 특징에서 얻은 최고 정확도보다 1.62 % 더 높다. HC 대 MCI 그룹에 대해 획득한 Cohen의 kappa 점수는 0.8697 (도 5)로 최대 일치값 1에 가깝다. 따라서 도 4 내지 6에서 모든 분류 조합에 대해 제안된 방법이 1 ~ 3 %의 다양한 바이오 마커의 개별 양식에 비해 높은 수준의 성능을 달성했으며 제안된 계획도 달성했다고 말할 수 있다. 개별 양식 기반 방법보다 6 가지 분류 조합 간의 더 높은 수준의 일치를 보인다.
- 추출된 ROI의 수는 sMRI, FDG-PET 및 AV45-PET 이미지의 경우 다른 양식에 비해 약간 높았지만 각 단일 및 결합 모델에 대한 입력으로 사용되는 실제 기능 수는 모델마다 다르다. HC vs. MCIc 그룹을 제외하고 (AD vs. HC, MCIs vs. MCIc, AD vs. MCIc, AD vs. MCIs, HC vs. MCIs) 분류 세트에서 sMRI, FDG-PET, AV45-PET 및 rsfMRI에 대해 추출된 ROI 특징의 수는 DTI-FA ROI 특징의 수보다 높았고, 획득된 정확도는 명시된 분류 그룹의 DTI-FA ROI 특징보다 낮았다. 1404개의 ROI 중 sMRI에서 선택한 384개의 ROI, FDG-PET에서 선택한 384개의 ROI, AV45-PET에서 선택한 384개의 ROI, rs-fMRI에서 200개의 ROI, DTI-FA에서 50개의 ROI, APOE 유전자형의 나머지 2개 ROI 중 전체 특징 수의 27.3 % (sMRI, FDG-PET, AV45-PET 각각), 14.5% (rs-fMRI), 3.5% (DTI-FA) 및 0.1% (APOE)에 해당한다. 도 4에서는 도 6에 제시된 각 연구에 대한 ROC 곡선 (plots of the TPR vs. the FPR for dissimilar possible cutpoints)을 보여준다. 얻은 AUC는 각 플롯에 표시된다. 도 4는 제안된 방법이 개별 양식보다 모든 분류 세트에 대해 더 높은 AUC 값을 달성했음을 보여준다. AD 대 HC 및 HC 대 MCI 분류 그룹의 경우 제안된 방법은 95 % 이상의 AUC를 달성한 반면 MCI 대 MCIc, AD 대 MCI, AD 대 MCIc 및 HC 대 MCIc 그룹의 경우, 제안된 방법은 95 % 미만의 AUC를 달성했다 (MCI 대 MCIc, AD 대 MCI, AD 대 MCIc 및 HC 대 MCIc) < 95% < (AD 대 HC 및 HC 대 MCI).
<시험예 2> Classification Performance Across Single and Combined Modalities Using Voxel-Wise Analysis
- sMRI, FDG-PET 및 AV45-PET 이미지의 복셀 방식 분석을 위해 MATLAB R2019a의 CAT12 도구 상자와 통합된 SPM12 도구 상자를 사용했다. DTI 이미지의 경우 FSL 도구 상자의 DTIfit 및 TBSS 함수를 사용했다. rs-fMRI 이미지의 복셀 방식 분석을 위해 MATLAB R2019a에서 DPARSF 도구 상자를 사용했다. 그 후, 데이터 세트 내의 중복성을 최소화하기 위해 정규화 기술을 통해 APOE 유전자형 데이터에서 두 가지 특징을 가진 이러한 획득된 특징을 전달했다. 또한 다항식 커널 행렬에서 이러한 저차원의 정규화된 특성을 전달하여 고차원 특성 공간에 매핑했다. 그런 다음 분류를 위해 EasyMKL 알고리즘을 통과하기 전에 모든 고차원 특징을 하나의 형태로 융합했다. 얻어진 결과는 도 7에 나타나 있으며, 도 8은 복셀 방식 분석을 사용한 6 개 분류 그룹 모두에 대한 Cohen의 kappa 플롯을 보여준다.
- AD 대 HC 그룹에 대한 통계적 two-sample t-tests의 결과를 비교한 후 활성화 맵에서 그룹의 유의 수준을 나타내는 통계값을 계산했다. 이 표는 AD 대 HC 세트에서 관찰된 주요 영향을 받는 영역과 MNI 공간 형태의 피크 영역, 클러스터 수준 p 점수 및 T-score의 피크 강도를 포함한 자세한 정보와 함께 얻은 각 그룹의 복셀 클러스터를 지정한다. 다중 비교에 대한 편향 변경을 달성하기 위해 복셀 수준에서 Puncorrected≤0.001의 상관관계가 없는 임계 값, PFDR=0.05의 FDR 값 및 클러스터 수준에서 PFWER=0.05의 FWER 값을 사용했다. ROI 바이너리 마스크는 각 양식의 선택된 클러스터에서 생성되었으며 나중에 회백질 및 백질 볼륨이 두 이미지 세트(AD 대 HC)에서 제거되었다. 도 9A는 AV45-PET 신경 이미지를 사용하여 이러한 그룹이 서로 다른 가장 중요한 영역을 보여 준다. 마찬가지로, 도 10A는 이러한 그룹이 DTI-FA 신경 이미지를 사용하여 서로 다른 가장 중요한 영역을 보여 준다.
- MCI 대 MCIc 그룹의 경우, 복셀 수준에서 Puncorrected≤0.001의 상관관계가 없는 임계값, PFDR=0.05의 FDR 값 및 클러스터 수준에서 PFWER=0.05의 FWER 값을 사용하여 다중 비교를 위해 편향 변경을 수행한다. ROI 바이너리 마스크는 각 양식의 선택된 클러스터에서 생성되었으며 이후 회백질 및 백질 볼륨이 두 이미지 세트 (MCI 대 MCIc)에서 제거되었다. 도 9B는 AV45-PET 신경 이미지를 사용하여 이러한 그룹이 서로 다른 가장 중요한 영역을 보여 준다. 마찬가지로, 도 10B는 DTI-FA 신경 이미지를 사용하여 이러한 그룹이 서로 다른 가장 중요한 영역을 보여 준다. 또한 AD 대 MCIc, AD 대 MCI, HC 대 MCIc, HC 대 MCI 그룹에 대한 복셀 클러스터 계산에 대해 AD 대 HC 및 MCI 대 MCIc에 대해 따랐던 동일한 절차를 따른다. 각각의 개별 양식에서 일련의 특징 추출을 완료한 후 얻은 특징을 다항 커널 매트릭스를 통해 전달하여 이러한 저차원 특징을 고차원 특징 공간에 매핑한다. 그런 다음 분류를 위해 EasyMKL 알고리즘을 통과하기 전에 이러한 모든 고차원 특징을 하나의 형태로 융합했다. 도 7은 voxel-wise 특징을 사용하여 AD 대 HC 그룹에 대한 분류 결과를 보여준다. 단일 모달리티 결과와 비교하여 이 그룹에 대해 결합된 특징이 매우 잘 수행되었음을 보여준다. 결합된 특징은 도 11에 표시되어 있는 대로 AD 대 HC 그룹을 분류하는 데 95.55 % AUC를 달성했으며, Cohen의 kappa 값은 0.9014이며, 이는 도 7 및 8에 표시된 것처럼 1에 가깝다. 두 그룹은 그들 사이에 좋은 수준의 일치를 가지고 있다. 도 7은 복셀 방식 특징을 사용한 MCI 대 MCIc 그룹의 분류 결과를 보여준다. 또한 결합된 특징이 단일 모드 성능과 비교하여 MCI 대 MCIc 그룹을 분류하는데 매우 잘 수행되었음을 보여준다. 결합된 특징은 도 11에 표시되어 있는 대로 MCI 대 MCIc 그룹을 분류할 때 94.90 %의 AUC를 달성했다. Cohen의 kappa 값은 도 7 및 8에 표시된 것처럼 1에 가까운 0.8825였다. 두 그룹 간의 또한 AD 대 MCIc 및 AD 대 MCI 분류 그룹의 경우, 우리가 제안한 시스템은 개별 양식 바이오 마커와 비교하여 높은 수준의 성능과 일치(0.9145 및 0.8869)를 달성했다.
- AD vs. MCIc 그룹의 경우 AV45-PET 및 DTI-FA는 다른 단일 모드 바이오 마커에 비해 높은 분류 정확도를 얻었지만 획득된 정확도는 0.9145 (도 8) Cohen의 kappa 점수로 96.20 %를 얻어 결합된 VOI 프로세스에서 얻은 정확도보다 3% 낮았다. 마찬가지로 AD vs. MCI 그룹에 대해 제안된 방법은 0.8869 (도 8) Cohen의 kappa 점수로 95.16 %의 정확도를 달성했다. HC 대 MCIc 분류 그룹의 경우 AV45-PET 개별 양식 바이오 마커는 다른 단일 양식 바이오 마커에 비해 매우 잘 수행되었다. AV45-PET 바이오 마커를 사용하여 얻은 정확도와 Cohen의 kappa 점수는 94.02 %와 0.8481이었다 (도 8). 또한 HC 대 MCIc 그룹의 분류를 위해 결합 된 VOI 특징을 EasyMKL 분류기를 통해 전달했으며 분류기를 적용한 후 정확도가 1.5% 증가했다. 이는 결합된 VOI 특징이 이 그룹을 분류하는 데 도움이 되었음을 시사한다. 마찬가지로 HC 대 MCI 분류 그룹의 경우 ALFF 및 fALFF의 rs-fMRI 특징은 다른 개별 양식 바이오 마커와 비교하여 좋은 수준의 성능과 동의 (0.8386 및 0.8248)를 달성했다. 이 경우 APOE 유전자형의 개별적인 특징도 FDG-PET 이미징 방식 바이오 마커에 비해 잘 수행되었지만, 개별 방식 바이오 마커의 성능은 결합된 VOI 결과에 비해 그다지 좋지 않았다(도 7). 결합된 VOI 특징은 HC 대 MCI 그룹을 분류하는데 0.8864의 Cohen의 kappa 점수로 94.43%의 정확도와 94.67%의 AUC를 달성했다. 도 11은 6개 분류 그룹 모두에 대한 ROC 곡선을 보여준다.
모든 분류 작업의 빨간색 실선은 해당 특정 그룹에 대한 결합된 VOI 특징을 나타낸다. 결과적으로 도 7과 도 8, 11에서 모든 분류 조합에 대해 제안된 방법이 단일 양식 바이오 마커에 비해 1~3%의 높은 수준의 성능을 달성했으며 제안된 계획도 단일 양식 기반 방법과 비교하여 6가지 분류 조합 각각 간의 높은 수준의 일치를 보인다. 도 7은 단일 특징에 비해 결합된 특징을 사용하는 이점을 명확하게 보여준다.
- AD 대 HC 피험자의 서로 다른 가장 중요한 영역을 비교하기 위하여, (left/right) temporal-mid, (left/right) frontal-sup, (left/right) occipital-mid, (left/right) occipital-inf, (left/right) temporalsup, (left/right) fusiform, (left/right) hippocampus, (left/right) temporal-inf, (left/right) precentral, (left/right) sagittal stratum 등이 가장 다른 영역임을 확인할 수 있었다.
- 마찬가지로 MCI 대 MCIc 그룹의 경우에는, (left/right) precentral, (left/right) precuneus, (left/right) frontal-mid, (left/right) cingulum-mid, (left/right) temporal-inf, (left/right) temporal-sup, (left/right) frontal-dup-medial, (left/right) cerebellum-9, (left/right) thalamus, and (left/right) fusiform 등이 가장 다른 영역임을 확인할 수 있었다.
- AD 대 MCIc 그룹의 경우, (left/right) frontal-inf-tri, (left/right) frontal-inf-oper, (left/right) frontal-inf-orb, (right) hippocampus, (left/right) precentral, (left/right) thalamus, (left) pallidum, (left/right) lingual, and (left/right) inferior longitudinal fasciculus 등이 가장 다른 영역임을 확인할 수 있었다.
- AD 대 MCIs 그룹의 경우, (left/right) precentral, (left/right) frontal-mid, (left/right) hippocampus, (left/right) temporal-inf, (left/right) frontal-inf-orb, (left/right) occipitalmid, (right) posterior corona radiate, and (left/right) precuneus 등이 가장 다른 영역임을 확인할 수 있었다.
- HC 대 MCIc 및 HC 대 MCI 그룹의 경우 ((left/right) precentral, (left/right) cerebellum-6, (left/right) precuneus, (left/right) frontal-mid, (left/right) corticospinal tract, (left/right) lingual, (right) amygdala, and the (left/right) occipital-sup 등이 가장 다른 영역임을 확인할 수 있었다. 복셀 클러스터를 계산할 때 모든 분류 문제에서 (left/right) precentral 영역이 발견되었다는 점은 흥미롭다.
- 도 12는 전체 뇌 및 복셀 방식에서 추출된 특징을 APOE 유전자형과 연결 한 후 6 개 분류 그룹 모두에 대한 결합된 (VOI + ROI) 분류 결과를 보여준다. 이는 특징을 EasyMKL 분류기에 전달하기 전에 다항 커널 행렬을 적용하여 저차원 특징을 고차원 특징 공간에 매핑하여 모든 특징이 분류에 대한 중요성을 드러냈다. 이러한 고차원적 특징은 하나의 형태로 융합되었다. 그런 다음 분류를 위해 특징을 MKL 알고리즘에 전달했다.
- AD 대 HC 분류 그룹의 경우 Combined-(VOI + ROI) 특징은 Combined-VOI 및 Combined-ROI 특징에 비해 매우 잘 수행되었다. AUC 및 Cohen의 kappa 점수는 결합된 ROI 및 결합된 VOI에 비해 2-2.5 % (97.78 %, 0.9456) 증가했다(도 12, 13). 또한 MCI 대 MCIc 분류 그룹의 경우 도 12 및 13은 Combined-(VOI + ROI)의 기능이 다른 각각 Combined-VOI와 Combined-ROI 특징에 비해 매우 높은 96.94% (2 % 증가)의 AUC를 달성했음을 보여준다. 획득한 Cohen의 kappa 값 (0.9247)도 Combined-VOI 및 Combined-ROI에 비해 높았다. 또한 AD vs. MCI, HC vs. MCI, HC vs. MCIc 분류 그룹의 경우, 본 발명에서 제안하는 시스템은 각 그룹에 대해 Combined-VOI 및 Combined-ROI로 얻은 결과와 비교할 때 매우 잘 수행되었다. 도 12에서 세 그룹(AD 대 MCI, HC 대 MCI, HC 대 MCIc)에 대해 측정된 모든 결과가 2~3% 증가함을 알 수 있다. 이 세 그룹에 대해 얻은 AUC 점수는 96.25%, 96.59% 및 96.67%이다. 마찬가지로 AD vs. MCIc 그룹의 경우 Combined-ROI 방법이 Combined-(VOI + ROI) 및 Combined-VOI 방법에 비해 매우 잘 수행되었다. 측정된 결과 차이는 AD 대 MCIc 그룹에 대해 Combined-ROI와 Combined-(VOI C ROI) 방법 (단지 1 %) 사이에서 그다지 높지 않았다. 도 12는 Combined-ROI 및 Combined-VOI의 기능에 비해 Combined-(VOI + ROI) 특징을 사용할 때의 이점을 명확하게 보여준다.
<시험예 3> Graph Network Construction and Analysis for All Six Classification Groups
- 그래프 분석 또는 그래프 네트워크 구성을 위해 MATLAB 2019a에 통합된 BRAPH 도구 상자를 사용했다. 또한 6개의 이진 분류 그룹(AD 대 HC, MCI 대 MCIc, AD 대 MCIc, AD 대 MCI, HC 대 MCIc 및 HC 대 MCI) 모두에 대해 구조 및 기능 그래프 이론을 수행했다. 노드 측정을 수행하고 binary undirected graphs를 사용하여 비교를 수행했으며, 네트워크의 연결 수와 가능한 연결 수 사이의 비율을 나타내는 일련의 네트워크 밀도 (5%~ 25%범위)에 대해 측정을 단계크기 0.5%로 평가했다. 로컬 효율성, 특성 경로 길이, 전이성 및 모듈성을 포함하여 구조 및 기능 네트워크의 노드 또는 글로벌 토폴로지 구성을 정량화하기 위해 여러 그래프 메트릭이 계산되었다. 6개의 이진 분류 그룹 모두에 대해 각각 1000 개의 순열이 있는 비모수 순열 테스트 샘플이 그룹 간의 차이를 평가하기 위해 수행되었으며, 이는 p <0.05에서 귀무가설의 양측 검정에 대해 유의했다. sMRI 피험자의 AD, HC, MCI 및 MCIc의 구조적 상관 행렬 그래프가 도 14에 나와 있다. 모든 그룹은 양측 상동 영역간에 강한 상관관계를 나타냈다. 도 15 및 16의 플롯은 95 % 신뢰 구간 (CI) (짙은 회색 음영)의 하한 및 상한 (어두운 빨간색 구)을 밀도 함수로 보여준다. 파란색, 녹색, 분홍색 및 자주색 구체는 세트 간의 차이를 보여 주며 CI를 넘어 서면 변화가 p <0.05에서 통계적으로 유의했음을 나타낸다.
- 중간에 있는 작은 진한 빨간색 점(값이 0 근처)은 순열 테스트 후 무작위 집합 사이의 전역 네트워크 측정값의 평균값을 지정한다.
- 또한 모든 양식을 사용하여 6개의 이진 분류 그룹 모두에 대한 노드의 단계를 비교했다. FDR 보정 값은 6개의 이진 분류 그룹 모두에 대해 0.05로 일정하게 유지되었다. 도 15에서 AD 대 HC에 대해 표시된 글로벌 네트워크 토폴로지와 관련하여, 본 발명은 다른 신경 영상 방식보다 FDG(0.15에서 시작)만을 사용하여 더 긴 특성 경로 길이를 발견했으며 경로 길이는 차이 값의 평균값을 초과했다. 로컬 효율성의 경우 AV45 양식이 평균값보다 높은 (0.05에서) 시작된 유일한 모드임을 발견했다. 또한 AD와 HC 그룹의 모듈성 그래프를 비교하여 sMRI가 모든 양식 중에서 가장 큰 차이(모듈화는 0.14에서 시작)를 보였으며 네트워크 밀도는 25 %까지 거의 일정했다(네트워크 토폴로지가 널리 퍼짐). rs-fMRI 양식은 일부 네트워크 밀도에서 감소했음에도 불구하고 0.06에서 시작하여 25%까지 증가하는 다른 양식에 비해 전이 그래프에서 매우 잘 수행되었다. 또한 도 17A, B에 표시된 AD 대 HC 그룹에 대한 지역 또는 노드 네트워크 토폴로지도 계산했다. 도 17A, B는 AV45 및 FDG-PET 양식이 AD 대 HC 그룹에 대한 노드 네트워크 토폴로지에서 중요한 영역 변화의 수를 보여주는 유일한 신경 이미지임을 보여준다. 결절 정도는 right g-frontal-sup-1, left g-cuneus-2, left g-frontal-sup-3, left g-frontal-sup-1, left g-frontal-med-orb-1, and right s-precentral-3 영역에서 유의한 증가를 보였다. 마찬가지로 MCI 대 MCIc 그룹의 경우 FDG를 사용하여 특성 경로 길이와 로컬 효율성이 증가하는 것을 발견했다(두 경우 모두 도 15에 표시된 것처럼 0.01에서 시작 함). 모듈화의 경우 sMRI는 5%의 네트워크 밀도를 달성했지만 그 후 25 %로 감소했다. 동시에 DTI 신경 이미지의 모듈성은 네트워크 밀도에서 10%에서 25%로 증가했다. 마찬가지로, 전이성의 경우 평균값 미만에서 시작된 다른 양식과 비교하여 AV45 양식은 0(차이)에서 시작된 유일한 양식이었으며 모든 단일 네트워크 밀도에서 네트워크가 증가했다.
- 이 전이성 플롯은 MCI 대 MCIc 그룹에 대해 가장 널리 퍼진 토폴로지 변화를 보여준다. 도 17C, D는 AV45-FDG가 MCI 대 MCIc 그룹의 노드 토폴로지에서 중요한 영역 변화의 수를 보여주는 가장 중요한 양식이라는 것을 보여준다. Left s-postcentral-2, right g-parietal-inf-1, left g-frontal-inf-tri, right g-lingual-2, right g-parahippocampus-5, left n-thalamus-6, left s-parietooccipital-4, left-lingual-3, left g-cingulum-post-2는 MCI 대 MCIc 분류 그룹의 절점 정도로 표시되는 가장 중요한 영역이다. rs-fMRI는 특성 경로 길이 측정의 증가를 보여주는 유일한 양식이다. 0.38(차이)에서 시작하고 CI 내부 및 평균 값 위에 있지만 15~17% 네트워크 밀도에서 일부 네트워크는 CI 상한 외부에 있으며 다시 18% 밀도에서 네트워크가 있으며, 25% 밀도에 도달 할 때까지 CI 내부에 있다. 또한 약 13 %의 네트워크 밀도에서 일부 네트워크가 평균값(작은 진한 빨간색 점으로 표시됨)에 가깝다는 것을 알 수 있다. AD 대 MCIc 그룹에 대해 가장 널리 퍼진 토폴로지 변화를 보여준다. FDG-PET 양식은 로컬 효율성 측정에 대해서만 증가함을 보여준다. 다른 단일 양식에 비해 sMRI 및 AV45-PET 양식에 대한 거의 모든 네트워크 밀도에서 모듈 성과 전이성이 증가한다. FDG-PET 양식은 CI 내부 및 평균 값 위에 있는 특성 경로 길이를 보여주는 유일한 방법이다. 모든 양식의 국소 효율 측정값을 비교 한 결과, 모든 양식이 CI 내에 있지만 rs-fMRI 양식이 평균값(작은 진한 빨간색으로 표시됨) 위에 있는 유일한 신경 이미지라는 것을 발견했다. 모듈성이 증가하고 동시에 sMRI 양식에서 알 수 있듯이 AD 대 MCI 그룹의 전이성이 감소했지만 두 플롯 모두 95% CI내에 있다. right n-caudate-2, left g-insula-anterior-2, left g-frontal-mid-orb-1, left g-cuneus-2, right g-angular-3, right g-occipital-pole-1, right n-thalamus-6 는 FDG 및 sMRI 이미지를 사용하여 AD 대 MCI 분류 그룹에 대한 노드 정도로 표시된 가장 중요한 영역이었다. 이 플롯에서 특성 경로 길이가 rs-fMRI 양식 (다른 양식에 비해 매우 높음)에서 5% 밀도에서 0.8 (차이)에서 시작함을 알 수 있다. 그러나 밀도가 8~13%에서 갑자기 감소하기 시작하고 하한(어두운 빨간색 구로 표시됨)을 가로 지르고 나중에 다시 14%의 네트워크 밀도에서 증가한다. rs-fMRI 양식은 국소 효율, 모듈성 및 전이성이 평균값(작은 진한 빨간색 구) 위에 있는 유일한 신경 이미지이다. 또한 이 이미지는 95%의 신뢰 구간의 중간에 있다.
<Discussion>
- 본 발명의 결과는 6개의 이진 분류 그룹을 모두 분류하기 위한 다중 모드 행동에 대한 통찰력을 제공했으며, 임상 수준에서 AD의 차이성에 대한 향후 분석에 가장 중요한 영역 또는 단일 양식이 어떠한 것인지 보여준다. 여기에서 우리가 제안한 아이디어는 AD환자 및 기타 그룹의 분류를 위해 여러 신경 영상 방식(sMRI, AV45, FDG, rs-fMRI 및 DTI)을 유전자 바이오 마커(APOE)와 결합하여 전뇌, 복셀 방식, 및 그래픽 분석 방법을 사용한다. 본 발명은 sMRI / PET, rs-fMRI 및 DTI 신경 이미지를 분할하기 위해 세 가지 유형의 Atlas(AICHA, pyClusterROI 및 JHU-WM)를 사용했다. 또한 sMRI 및 PET 이미지를 분할하기 위해 이미 384개의 ROI로 분할 된 AICHA atlas를 사용했다. 마찬가지로, rs-fMRI 신경 이미지의 경우 Craddock atlas와 함께 pyClusterROI Python 스크립트를 적용하여 rs-fMRI 이미지를 200개의 뇌 영역으로 분할한다(이는 공간적으로 제한된 정규화 컷 스펙트럼 클러스터링 프로세스를 사용하여 fMRI 이미지를 분할하는 잘 알려진 기술이기 때문임). 또한 fMRI 이미지가 시계열(ADNI rs-fMRI 데이터는 140 개의 시계열 또는 시점으로 구성됨)로 구성되어 있으므로 fMRI 데이터를 사용하여 뇌를 분할하려면 비슷한 시점의 복셀을 그룹화하여 영역을 형성해야 했다. 이는 일반적으로 각 클러스터가 하나의 영역을 구성하는 데이터 기반 클러스터링 방법을 사용하여 수행된다. 상기의 이유로 rs-fMRI 이미지에 대해 pyClusterROI 스크립트를 선택했다. 또한 DTI 이미지의 경우 이미 50개의 뇌 영역으로 분할된 JHU-WM(ICBM-DTI-81) label atlas를 적용했다. 본 발명에서 각각의 장점 때문에 신경 이미지의 다양한 양식에 대해 서로 다른 아틀라스를 선택했으며 특정 신경 이미지 양식에 대해 더 높은 뇌 ROI를 추출하기 위해 선택했다. 각 방법에서 특징 추출이 완료된 후, 다항식 커널 함수를 통해 저차원 추출 특징을 전송하여 고차원 특징에 매핑했다. 그 후, 추가 분석 전에 6개의 모든 고차원적 특징을 하나의 형태로 융합했다. 나중에 분류를 위해 EasyMKL 분류기를 통해 이러한 단일 모드 및 다중 모드 특징을 전달하고 각 방법의 평균 정확도를 보고했다. 이 절차는 기계 학습 접근 방식의 성능을 비교하는 데 널리 사용되고 있다. 이전 연구에서는 이미 AD 분류에 다중 모드 방법을 적용했지만 (Zhang et al., 2011; Young et al., 2013; Liu et al., 2014; Ritter et al., 2015; Schouten et al., 2016; Hojjati et al., 2018; Gupta et al., 2019a) 다른 그룹과 함께 본 발명에서는 6개의 이진 분류 그룹(AD 대 HC, MCI 대 MCIc, AD 대 MCIc, AD 대 MCI, HC 대 MCIc, HC 대 MCI)의 분류를 위해 5 가지 유형의 신경 이미지 양식과 2 개의 APOE 유전자형 점수를 결합한 최초의 연구이다. 본 발명에서 제안한 방법은 최근 발표된 결과와 비교하여 6개의 이진 그룹을 분류하기 위해 단일 모드 기능에 비해 성능 측면에서 다중 모드 특징을 사용하여 개선되었음을 분명히 보여주었다. 또한 본 발명에서는 6개의 이진 그룹의 플롯(특성 경로 길이, 로컬 효율성, 모듈성 및 전이성)을 연구하고 가장 그룹에서 많은 영역을 찾기 위해 그래프 이론적 전략(글로벌 및 노드 네트워크 토폴로지)을 채택했다.
- Influence of the different types of neuroimaging modality
ROI와 VOI 특징을 모두 사용하여 각 양식에 대해 얻은 Cohen의 카파 점수를 비교했다. 점수는 6개의 분류 그룹 각각에 대해 계산되었다. 도 5에 표시된 Cohen의 카파 결과는 ROI 기반 특징을 사용하여 계산되었다. 마찬가지로 도 8에 표시된 Cohen의 카파 결과는 VOI 기반 특징을 사용하여 계산되었다. 도 5 및 8에 표시된 결과는 DTI-FA 양식 바이오마커가 다른 5개 바이오마커와 비교하여 6개의 이진 분류 그룹을 분류하면서 그룹 간에 높은 수준의 일치를 달성했음을 분명히 보여준다. 또한 VOI 기반 DTI-FA(0.8~0.87 이상) 특징이 ROI 기반 DTI-FA(0.75~0.84 이상) 특징보다 약간 더 나은 성능을 보였다고 말할 수 있다.
- Influence of the type of features (ROI and VOI)
참조 지도책(AICHA, Craddock 및 JHU-WM)이 있는 지역(ROI) 특징을 얻은 Cohen의 카파 점수를 EasyMKL 분류기를 사용하여 신경 이미지의 5가지 다른 유형에 대한 복셀(VOI) 특징(SPM12, DPARSF, TBSS)에 대해 얻은 것과 비교했다. 점수는 동일한 6개의 이진 분류 그룹에 대해 평가되었다. 도 5에 표시된 Cohen의 카파 결과는 ROI 기반 분석에 대한 것이고 마찬가지로 도 8에 표시된 Cohen의 카파 결과는 VOI 기반 분석에 대한 것이다. 도 5와 8에 표시된 결과는 지역 또는 복셀 특징을 사용하여 얻은 Cohen의 카파 점수에서 눈에 띄는 차이를 보여주지 않았다. 두 특징 모두 매우 잘 수행되었으며 6개의 이진 분류 그룹 모두에 대해 서로 높은 수준의 일치를 달성했다.
- Influence of the classification method
EasyMKL 분류기에서 얻은 결과와 RBF-SVM 분류기에서 얻은 결과를 비교했다. 도 6, 7, 12는 EasyMKL 및 RBF-SVM 분류기를 사용하여 6개의 모든 바이너리 그룹에 대해 얻은 분류 결과를 보여준다. 마찬가지로, 도 18은 EasyMKL 및 RBF-SVM 분류기를 사용하여 6개의 모든 이진 분류 작업에 대해 얻은 정확도를 비교한 플롯을 보여준다. 도 18에 표시된 결과는 EasyMKL 분류기가 RBF-SVM과 비교하여 6개의 이진 그룹 모두에 대해 높은 분류 정확도를 달성했음을 보여준다. 또한 EasyMKL이 SVM이 해결하는 간단한 2차 문제를 보다 효율적인 방식으로 최적화했음을 시사한다.
<Reference>
Acosta-Cabronero, J., Nestor, P.J., 2014. Diffusion tensor imaging in Alzheimer's disease: insights into the limbic-diencephalic network and methodological considerations. Frontiers in Aging Neuroscience 6. https://doi.org/10.3389/fnagi.2014.00266
Aiolli, F., Donini, M., 2015. EasyMKL: a scalable multiple kernel learning algorithm. Neurocomputing 169, 215-224. https://doi.org/10.1016/j.neucom.2014.11.078
Albert, M.S., 2011. Changes in cognition. Neurobiology of Aging 32, S58-S63. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2011.09.010
Angelucci, F., Spalletta, G., di Iulio, F., Ciaramella, A., Salani, F., Varsi, A.E., Gianni, W., Sancesario, G., Caltagirone, C., Bossu, P., 2010. Alzheimer's Disease (AD) and Mild Cognitive Impairment (MCI) Patients are Characterized by Increased BDNF Serum Levels. Current Alzheimer Research 7, 15-20. https://doi.org/10.2174/156720510790274473
Ashburner, J., Friston, K.J., 2001. Why Voxel-Based Morphometry Should Be Used. NeuroImage 14, 1238-1243. https://doi.org/10.1006/nimg.2001.0961
Bi, X., Jiang, Q., Sun, Q., Shu, Q., Liu, Y., 2018. Analysis of Alzheimer's Disease Based on the Random Neural Network Cluster in fMRI. Frontiers in Neuroinformatics 12. https://doi.org/10.3389/fninf.2018.00060
Bishop, N.A., Lu, T., Yankner, B.A., 2010. Neural mechanisms of ageing and cognitive decline. Nature 464, 529-535. https://doi.org/10.1038/nature08983
Bloudek, L.M., Spackman, D.E., Blankenburg, M., Sullivan, S.D., 2011. Review and Meta-Analysis of Biomarkers and Diagnostic Imaging in Alzheimer's Disease. JAD 26, 627-645. https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110458
Brainerd, C.J., Reyna, V.F., Petersen, R.C., Smith, G.E., Kenney, A.E., Gross, C.J., Taub, E.S., Plassman, B.L., Fisher, G.G., 2013. The apolipoprotein E genotype predicts longitudinal transitions to mild cognitive impairment but not to Alzheimer's dementia: Findings from a nationally representative study. Neuropsychology 27, 86-94. https://doi.org/10.1037/a0030855
Camus, V., Payoux, P., Barre, L., Desgranges, B., Voisin, T., Tauber, C., La Joie, R., Tafani, M., Hommet, C., Chetelat, G., Mondon, K., de La Sayette, V., Cottier, J.P., Beaufils, E., Ribeiro, M.J., Gissot, V., Vierron, E., Vercouillie, J., Vellas, B., Eustache, F., Guilloteau, D., 2012. Using PET with 18F-AV-45 (florbetapir) to quantify brain amyloid load in a clinical environment. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 39, 621-631. https://doi.org/10.1007/s00259-011-2021-8
Chen, H.-J., Gao, Y.-Q., Che, C.-H., Lin, H., Ruan, X.-L., 2018. Diffusion Tensor Imaging With Tract-Based Spatial Statistics Reveals White Matter Abnormalities in Patients With Vascular Cognitive Impairment. Frontiers in Neuroanatomy 12. https://doi.org/10.3389/fnana.2018.00053
Cheng, B., Liu, M., Zhang, D., Munsell, B.C., Shen, D., 2015. Domain Transfer Learning for MCI Conversion Prediction. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 62, 1805-1817. https://doi.org/10.1109/TBME.2015.2404809
Clem, M.A., Holliday, R.P., Pandya, S., Hynan, L.S., Lacritz, L.H., Woon, F.L., 2017. Predictors That a Diagnosis of Mild Cognitive Impairment Will Remain Stable 3 Years Later: Cognitive And Behavioral Neurology 30, 8-15. https://doi.org/10.1097/WNN.0000000000000119
Cohen, J., 1960. A Coefficient of Agreement for Nominal Scales. Educational and Psychological Measurement 20, 37-46. https://doi.org/10.1177/001316446002000104
Cortes, C., Vapnik, V., 1995. Support-vector networks. Mach Learn 20, 273-297. https://doi.org/10.1007/BF00994018
Craddock, R.C., James, G.A., Holtzheimer, P.E., Hu, X.P., Mayberg, H.S., 2012. A whole brain fMRI atlas generated via spatially constrained spectral clustering. Human Brain Mapping 33, 1914-1928. https://doi.org/10.1002/hbm.21333
Cui, Y., Liu, B., Luo, S., Zhen, X., Fan, M., Liu, T., Zhu, W., Park, M., Jiang, T., Jin, J.S., the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2011. Identification of Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease Using Multivariate Predictors. PLoS ONE 6, e21896. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0021896
Cui, Z., Zhong, S., Xu, P., He, Y., Gong, G., 2013. PANDA: a pipeline toolbox for analyzing brain diffusion images. Frontiers in Human Neuroscience 7. https://doi.org/10.3389/fnhum.2013.00042
Cuingnet, R., Gerardin, E., Tessieras, J., Auzias, G., Lehericy, S., Habert, M.-O., Chupin, M., Benali, H., Colliot, O., 2011. Automatic classification of patients with Alzheimer's disease from structural MRI: A comparison of ten methods using the ADNI database. NeuroImage 56, 766-781. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2010.06.013
Dai, Z., Yan, C., Wang, Z., Wang, J., Xia, M., Li, K., He, Y., 2012. Discriminative analysis of early Alzheimer's disease using multi-modal imaging and multi-level characterization with multi-classifier (M3). NeuroImage 59, 2187-2195. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.10.003
Daianu, M., Jahanshad, N., Nir, T.M., Toga, A.W., Jack, C.R., Weiner, M.W., Thompson, for the Alzheimer's Disea, P.M., 2013. Breakdown of Brain Connectivity Between Normal Aging and Alzheimer's Disease: A Structural k -Core Network Analysis. Brain Connectivity 3, 407-422. https://doi.org/10.1089/brain.2012.0137
de Vos, F., Koini, M., Schouten, T.M., Seiler, S., van der Grond, J., Lechner, A., Schmidt, R., de Rooij, M., Rombouts, S.A.R.B., 2018. A comprehensive analysis of resting state fMRI measures to classify individual patients with Alzheimer's disease. NeuroImage 167, 62-72. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.11.025
Dean, D.C., Jerskey, B.A., Chen, K., Protas, H., Thiyyagura, P., Roontiva, A., O'Muircheartaigh, J., Dirks, H., Waskiewicz, N., Lehman, K., Siniard, A.L., Turk, M.N., Hua, X., Madsen, S.K., Thompson, P.M., Fleisher, A.S., Huentelman, M.J., Deoni, S.C.L., Reiman, E.M., 2014. Brain Differences in Infants at Differential Genetic Risk for Late-Onset Alzheimer Disease: A Cross-sectional Imaging Study. JAMA Neurol 71, 11. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.4544
Donini, M., Monteiro, J.M., Pontil, M., Hahn, T., Fallgatter, A.J., Shawe-Taylor, J., Mourao-Miranda, J., 2019. Combining heterogeneous data sources for neuroimaging based diagnosis: re-weighting and selecting what is important. NeuroImage 195, 215-231. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2019.01.053
Dubois, B., Albert, M.L., 2004. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease? The Lancet Neurology 3, 246-248. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(04)00710-0
Fan, Y., Resnick, S.M., Wu, X., Davatzikos, C., 2008. Structural and functional biomarkers of prodromal Alzheimer's disease: A high-dimensional pattern classification study. NeuroImage 41, 277-285. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2008.02.043
Fayao Liu, Luping Zhou, Chunhua Shen, Jianping Yin, 2014. Multiple Kernel Learning in the Primal for Multimodal Alzheimer's Disease Classification. IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics 18, 984-990. https://doi.org/10.1109/JBHI.2013.2285378
Fransson, P., 2005. Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations: An fMRI investigation of the resting-state default mode of brain function hypothesis. Human Brain Mapping 26, 15-29. https://doi.org/10.1002/hbm.20113
Ganguli, M., Dodge, H.H., Shen, C., DeKosky, S.T., 2004. Mild cognitive impairment, amnestic type: An epidemiologic study. Neurology 63, 115-121. https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000132523.27540.81
Grabner, G., Janke, A.L., Budge, M.M., Smith, D., Pruessner, J., Collins, D.L., 2006. Symmetric Atlasing and Model Based Segmentation: An Application to the Hippocampus in Older Adults, in: Larsen, R., Nielsen, M., Sporring, J. (Eds.), Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention - MICCAI 2006. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp. 58-66. https://doi.org/10.1007/11866763_8
Gupta, Y., Lama, R.K., Kwon, G.-R., Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2019a. Prediction and Classification of Alzheimer's Disease Based on Combined Features From Apolipoprotein-E Genotype, Cerebrospinal Fluid, MR, and FDG-PET Imaging Biomarkers. Frontiers in Computational Neuroscience 13. https://doi.org/10.3389/fncom.2019.00072
Gupta, Y., Lee, K.H., Choi, K.Y., Lee, J.J., Kim, B.C., Kwon, G.-R., 2019b. Alzheimer's Disease Diagnosis Based on Cortical and Subcortical Features. Journal of Healthcare Engineering 2019, 1-13. https://doi.org/10.1155/2019/2492719
Gupta, Y., Lee, K.H., Choi, K.Y., Lee, J.J., Kim, B.C., Kwon, G.R., the National Research Center for Dementia, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2019c. Early diagnosis of Alzheimer's disease using combined features from voxel-based morphometry and cortical, subcortical, and hippocampus regions of MRI T1 brain images. PLoS ONE 14, e0222446. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222446
Hojjati, S.H., Ebrahimzadeh, A., Khazaee, A., Babajani-Feremi, A., 2018. Predicting conversion from MCI to AD by integrating rs-fMRI and structural MRI. Computers in Biology and Medicine 102, 30-39. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2018.09.004
Hojjati, S.H., Ebrahimzadeh, A., Khazaee, A., Babajani-Feremi, A., 2017. Predicting conversion from MCI to AD using resting-state fMRI, graph theoretical approach and SVM. Journal of Neuroscience Methods 282, 69-80. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2017.03.006
Hua, K., Zhang, J., Wakana, S., Jiang, H., Li, X., Reich, D.S., Calabresi, P.A., Pekar, J.J., van Zijl, P.C.M., Mori, S., 2008. Tract probability maps in stereotaxic spaces: Analyses of white matter anatomy and tract-specific quantification. NeuroImage 39, 336-347. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2007.07.053
Hyman, B.T., Phelps, C.H., Beach, T.G., Bigio, E.H., Cairns, N.J., Carrillo, M.C., Dickson, D.W., Duyckaerts, C., Frosch, M.P., Masliah, E., Mirra, S.S., Nelson, P.T., Schneider, J.A., Thal, D.R., Thies, B., Trojanowski, J.Q., Vinters, H.V., Montine, T.J., 2012. National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 8, 1-13. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.10.007
Jack, C.R., Bennett, D.A., Blennow, K., Carrillo, M.C., Dunn, B., Haeberlein, S.B., Holtzman, D.M., Jagust, W., Jessen, F., Karlawish, J., Liu, E., Molinuevo, J.L., Montine, T., Phelps, C., Rankin, K.P., Rowe, C.C., Scheltens, P., Siemers, E., Snyder, H.M., Sperling, R., Elliott, C., Masliah, E., Ryan, L., Silverberg, N., 2018. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 14, 535-562. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
Jack, C.R., Bennett, D.A., Blennow, K., Carrillo, M.C., Feldman, H.H., Frisoni, G.B., Hampel, H., Jagust, W.J., Johnson, K.A., Knopman, D.S., Petersen, R.C., Scheltens, P., Sperling, R.A., Dubois, B., 2016. A/T/N: An unbiased descriptive classification scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology 87, 539-547. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002923
Jagust, W.J., Landau, S.M., Koeppe, R.A., Reiman, E.M., Chen, K., Mathis, C.A., Price, J.C., Foster, N.L., Wang, A.Y., 2015. The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative 2 PET Core: 2015. Alzheimer's & Dementia 11, 757-771. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.05.001
Jahanshad, N., Kochunov, P.V., Sprooten, E., Mandl, R.C., Nichols, T.E., Almasy, L., Blangero, J., Brouwer, R.M., Curran, J.E., de Zubicaray, G.I., Duggirala, R., Fox, P.T., Hong, L.E., Landman, B.A., Martin, N.G., McMahon, K.L., Medland, S.E., Mitchell, B.D., Olvera, R.L., Peterson, C.P., Starr, J.M., Sussmann, J.E., Toga, A.W., Wardlaw, J.M., Wright, M.J., Hulshoff Pol, H.E., Bastin, M.E., McIntosh, A.M., Deary, I.J., Thompson, P.M., Glahn, D.C., 2013. Multi-site genetic analysis of diffusion images and voxelwise heritability analysis: A pilot project of the ENIGMA-DTI working group. NeuroImage 81, 455-469. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2013.04.061
Jenkinson, M., Beckmann, C.F., Behrens, T.E.J., Woolrich, M.W., Smith, S.M., 2012. FSL. NeuroImage 62, 782-790. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.09.015
Jicha, G.A., Parisi, J.E., Dickson, D.W., Johnson, K., Cha, R., Ivnik, R.J., Tangalos, E.G., Boeve, B.F., Knopman, D.S., Braak, H., Petersen, R.C., 2006. Neuropathologic Outcome of Mild Cognitive Impairment Following Progression to Clinical Dementia. ARCH NEUROL 63, 8.
John, M., Ikuta, T., Ferbinteanu, J., 2017. Graph analysis of structural brain networks in Alzheimer's disease: beyond small world properties. Brain Structure and Function 222, 923-942. https://doi.org/10.1007/s00429-016-1255-4
Joliot, M., Jobard, G., Naveau, M., Delcroix, N., Petit, L., Zago, L., Crivello, F., Mellet, E., Mazoyer, B., Tzourio-Mazoyer, N., 2015. AICHA: An atlas of intrinsic connectivity of homotopic areas. Journal of Neuroscience Methods 254, 46-59. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2015.07.013
Khoury, R., Ghossoub, E., 2019. Diagnostic biomarkers of Alzheimer's disease: A state-of-the-art review. Biomarkers in Neuropsychiatry 1, 100005. https://doi.org/10.1016/j.bionps.2019.100005
Liu, C.-C., Kanekiyo, T., Xu, H., Bu, G., 2013. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nature Reviews Neurology 9, 106-118. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.263
Liu, K., Chen, K., Yao, L., Guo, X., 2017. Prediction of Mild Cognitive Impairment Conversion Using a Combination of Independent Component Analysis and the Cox Model. Frontiers in Human Neuroscience 11. https://doi.org/10.3389/fnhum.2017.00033
Long, X., Chen, L., Jiang, C., Zhang, L., Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2017. Prediction and classification of Alzheimer disease based on quantification of MRI deformation. PLOS ONE 12, e0173372. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173372
Lopez, O.L., Becker, J.T., Chang, Y.-F., Sweet, R.A., DeKosky, S.T., Gach, M.H., Carmichael, O.T., McDade, E., Kuller, L.H., 2012. Incidence of mild cognitive impairment in the Pittsburgh Cardiovascular Health Study-Cognition Study. Neurology 79, 1599-1606. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31826e25f0
Marquez, F., Yassa, M.A., 2019. Neuroimaging Biomarkers for Alzheimer's Disease. Mol Neurodegeneration 14, 21. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0325-5
Michaelson, D.M., 2014. APOE ε4: The most prevalent yet understudied risk factor for Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia 10, 861-868. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.06.015
Mijalkov, M., Kakaei, E., Pereira, J.B., Westman, E., Volpe, G., for the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, 2017. BRAPH: A graph theory software for the analysis of brain connectivity. PLOS ONE 12, e0178798. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178798
Mitchell, A.J., Shiri-Feshki, M., 2009. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia - meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatrica Scandinavica 119, 252-265. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2008.01326.x
Moradi, E., Pepe, A., Gaser, C., Huttunen, H., Tohka, J., 2015. Machine learning framework for early MRI-based Alzheimer's conversion prediction in MCI subjects. NeuroImage 104, 398-412. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2014.10.002
Morris, J.C., 1993. The Clinical Dementia Rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 43, 2412-2412. https://doi.org/10.1212/WNL.43.11.2412-a
Mosconi, L., Pupi, A., De Leon, M.J., 2008. Brain Glucose Hypometabolism and Oxidative Stress in Preclinical Alzheimer's Disease. Annals of the New York Academy of Sciences 1147, 180-195. https://doi.org/10.1196/annals.1427.007
Murphy, M.P., LeVine, H., 2010. Alzheimer's Disease and the Amyloid-
Peptide. Journal of Alzheimer's Disease 19, 311-323. https://doi.org/10.3233/JAD-2010-1221
Pan, X., Adel, M., Fossati, C., Gaidon, T., Guedj, E., 2019a. Multilevel Feature Representation of FDG-PET Brain Images for Diagnosing Alzheimer's Disease. IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics 23, 1499-1506. https://doi.org/10.1109/JBHI.2018.2857217
Pan, X., Adel, M., Fossati, C., Gaidon, T., Wojak, J., Guedj, E., 2019b. Multiscale spatial gradient features for 18F-FDG PET image-guided diagnosis of Alzheimer's disease. Computer Methods and Programs in Biomedicine 180, 105027. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2019.105027
Pedregosa, F., Varoquaux, G., Gramfort, A., Michel, V., Thirion, B., Grisel, O., Blondel, M., Prettenhofer, P., Weiss, R., Dubourg, V., Vanderplas, J., Passos, A., Cournapeau, D., 2011. Scikit-learn: Machine Learning in Python. MACHINE LEARNING IN PYTHON 6.
Peraza, L.R., D
az-Parra, A., Kennion, O., Moratal, D., Taylor, J.-P., Kaiser, M., Bauer, R., 2019. Structural connectivity centrality changes mark the path toward Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 11, 98-107. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2018.12.004
Petersen, R.C., 2004. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 256, 183-194. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x
Qiu, C., Kivipelto, M., 2009. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues in Clinical Neuroscience 11, 18.
Rathore, S., Habes, M., Iftikhar, M.A., Shacklett, A., Davatzikos, C., 2017. A review on neuroimaging-based classification studies and associated feature extraction methods for Alzheimer's disease and its prodromal stages. NeuroImage 155, 530-548. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2017.03.057
Ritter, K., Schumacher, J., Weygandt, M., Buchert, R., Allefeld, C., Haynes, J.-D., 2015. Multimodal prediction of conversion to Alzheimer's disease based on incomplete biomarkers. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 1, 206-215. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2015.01.006
Salvatore, C., Cerasa, A., Battista, P., Gilardi, M.C., Quattrone, A., Castiglioni, I., 2015. Magnetic resonance imaging biomarkers for the early diagnosis of Alzheimer's disease: a machine learning approach. Frontiers in Neuroscience 9. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00307
Samper-Gonzalez, J., Burgos, N., Bottani, S., Fontanella, S., Lu, P., Marcoux, A., Routier, A., Guillon, J., Bacci, M., Wen, J., Bertrand, A., Bertin, H., Habert, M.-O., Durrleman, S., Evgeniou, T., Colliot, O., 2018. Reproducible evaluation of classification methods in Alzheimer's disease: Framework and application to MRI and PET data. NeuroImage 183, 504-521. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.08.042
Schouten, T.M., Koini, M., de Vos, F., Seiler, S., van der Grond, J., Lechner, A., Hafkemeijer, A., Mφller, C., Schmidt, R., de Rooij, M., Rombouts, S.A.R.B., 2016. Combining anatomical, diffusion, and resting state functional magnetic resonance imaging for individual classification of mild and moderate Alzheimer's disease. NeuroImage: Clinical 11, 46-51. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2016.01.002
Smith, A.M., Lewis, B.K., Ruttimann, U.E., Ye, F.Q., Sinnwell, T.M., Yang, Y., Duyn, J.H., Frank, J.A., 1999. Investigation of Low Frequency Drift in fMRI Signal. NeuroImage 9, 526-533. https://doi.org/10.1006/nimg.1999.0435
Smith, S.M., 2002. Fast robust automated brain extraction. Human Brain Mapping 17, 143-155. https://doi.org/10.1002/hbm.10062
Sun, Y., Bi, Q., Wang, X., Hu, X., Li, H., Li, X., Ma, T., Lu, J., Chan, P., Shu, N., Han, Y., 2019. Prediction of Conversion From Amnestic Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease Based on the Brain Structural Connectome. Frontiers in Neurology 9. https://doi.org/10.3389/fneur.2018.01178
Tustison, N.J., Avants, B.B., Cook, P.A., Yuanjie Zheng, Egan, A., Yushkevich, P.A., Gee, J.C., 2010. N4ITK: Improved N3 Bias Correction. IEEE Transactions on Medical Imaging 29, 1310-1320. https://doi.org/10.1109/TMI.2010.2046908
Wei, R., Li, C., Fogelson, N., Li, L., 2016. Prediction of Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease Using MRI and Structural Network Features. Frontiers in Aging Neuroscience 8. https://doi.org/10.3389/fnagi.2016.00076
Xu, L., Wu, X., Li, R., Chen, K., Long, Z., Zhang, J., Guo, X., Yao, L., 2016. Prediction of Progressive Mild Cognitive Impairment by Multi-Modal Neuroimaging Biomarkers. Journal of Alzheimer's Disease 51, 1045-1056. https://doi.org/10.3233/JAD-151010
Yan, 2010. DPARSF: a MATLAB toolbox for "pipeline" data analysis of resting-state fMRI. Frontiers in System Neuroscience. https://doi.org/10.3389/fnsys.2010.00013
Young, J., Modat, M., Cardoso, M.J., Mendelson, A., Cash, D., Ourselin, S., 2013. Accurate multimodal probabilistic prediction of conversion to Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. NeuroImage: Clinical 2, 735-745. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2013.05.004
Zang, Y., Jiang, T., Lu, Y., He, Y., Tian, L., 2004. Regional homogeneity approach to fMRI data analysis. NeuroImage 22, 394-400. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2003.12.030
Zhang, D., Wang, Y., Zhou, L., Yuan, H., Shen, D., 2011. Multimodal classification of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. NeuroImage 55, 856-867. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.01.008
Zheng, W., Yao, Z., Hu, B., Gao, X., Cai, H., Moore, P., 2015. Novel Cortical Thickness Pattern for Accurate Detection of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's Disease 48, 995-1008. https://doi.org/10.3233/JAD-150311
Claims (10)
1) 커널 매트릭스(kernel matrix) 계산 단계;
2) 커널 매트릭스 조합 단계;
3) 커널 매트릭스 정규화 단계;
4) 커널 매트릭스 선택 및 분류 단계;
5) 교차 검증하는 단계; 및
6) 알츠하이머병의 단계를 분류하는 단계를 포함하고,
상기 1) 커널 매트릭스(kernel matrix) 계산 단계는,
1-1) 전체 뇌 분할 분석(whole-brain parcellation analysis)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계;
1-2) 복셀 기반 형태 측정법(voxel-based morphometry)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계; 및
1-3) 그래프 이론 방법(graph theory method)로 커널 매트릭스를 계산하는 단계;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
2) 커널 매트릭스 조합 단계;
3) 커널 매트릭스 정규화 단계;
4) 커널 매트릭스 선택 및 분류 단계;
5) 교차 검증하는 단계; 및
6) 알츠하이머병의 단계를 분류하는 단계를 포함하고,
상기 1) 커널 매트릭스(kernel matrix) 계산 단계는,
1-1) 전체 뇌 분할 분석(whole-brain parcellation analysis)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계;
1-2) 복셀 기반 형태 측정법(voxel-based morphometry)으로 커널 매트릭스를 계산하는 단계; 및
1-3) 그래프 이론 방법(graph theory method)로 커널 매트릭스를 계산하는 단계;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 커널 매트릭스(kernel matrix)는 sMRI, FDG-PET, AV45-PET, DTI 및 rs-fMRI을 포함하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 커널 매트릭스(kernel matrix) 아포지단백 E 유전형(apolipoprotein E genotype)을 포함하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 1-1) 단계는 니프티레그(NiftyReg), 파이클러스터알오아이(pyClusterROI) 및 판다(PANDA) 도구상자를 이용하여 커널 매트릭스를 계산하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 1-2) 단계는 SPM12, DPARSF 및 FSL 도구상자를 이용하여 커널 매트릭스를 계산하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제2항에 있어서, 상기 rs-fMRI 특징은 REHO, ALFF 및 FALFF를 포함하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 4) 단계는 다중커널학습(multiple kernel learning)으로 분류하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제7항에 있어서, 상기 다중커널학습은 하기 [수학식 12]를 사용하는 것인, 정상인으로부터 알츠하이머병 또는 경도인지장애 분류를 위한 진단정보 제공방법
[수학식 12]
상기 [수학식 12]에서, K(x,y)로 sMRI, FDG, AV45, DTI, rs-fMRI 및 APOE를 정규화하는 것이고, 변수는 커널의 정규화된 값이며, w는 그에 따른 가중치임. 정규화된 각각의 값에 6개의 합이 1이 되도록 w 값을 각각 부여함.
[수학식 12]
상기 [수학식 12]에서, K(x,y)로 sMRI, FDG, AV45, DTI, rs-fMRI 및 APOE를 정규화하는 것이고, 변수는 커널의 정규화된 값이며, w는 그에 따른 가중치임. 정규화된 각각의 값에 6개의 합이 1이 되도록 w 값을 각각 부여함.
제1항에 있어서, 상기 5) 단계는 leave-one-out 교차 검증을 사용하는 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
제1항에 있어서, 상기 알츠하이머병의 진행 단계는 건강한 대조군, 경도 인지 장애, 전환성 인지 장애 및 알츠하이머병으로 이루어진 군에서 선택된 하나인 것인, 알츠하이머병의 진행 단계 분류를 위한 진단정보 제공방법
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020210097169A KR102599756B1 (ko) | 2021-07-23 | 2021-07-23 | 구조적, 확산 및 기능적 신경영상과 apoe 유전형을 포함하는 다중모드 특징을 이용하여 알츠하이머병에 대한 진단정보 제공방법 |
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| KR (1) | KR102599756B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116936035A (zh) * | 2023-07-14 | 2023-10-24 | 南京脑科医院 | 一种ai引导下的抑郁症认知行为治疗效果评估系统 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170140127A (ko) * | 2017-11-24 | 2017-12-20 | 조선대학교산학협력단 | Kpca, lda, 및 다중커널학습 svm을 이용한 뇌 이미지 분석방법 |
| KR101929965B1 (ko) | 2017-11-01 | 2018-12-17 | 가천대학교 산학협력단 | Relm과 pca 특징을 이용한 구조적 mri 영상 기반의 치매 진단 방법 및 그 장치 |
| KR20190112219A (ko) * | 2018-03-13 | 2019-10-04 | 전남대학교산학협력단 | 알츠하이머 질병 검출 방법, 알츠하이머 질병 검출 시스템 및 알츠하이머 질병 검출 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체 |
| KR102143940B1 (ko) | 2018-04-03 | 2020-08-13 | 고려대학교 산학협력단 | 다기능 신경망을 활용한 혈관탐지 및 망막부종진단 장치 및 그 방법 |
| KR102241357B1 (ko) | 2020-10-20 | 2021-04-16 | 주식회사 에이치이엠 | 머신러닝 모델을 이용하여 대장용종을 진단하는 방법 및 장치 |
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2021
- 2021-07-23 KR KR1020210097169A patent/KR102599756B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (5)
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| KR20170140127A (ko) * | 2017-11-24 | 2017-12-20 | 조선대학교산학협력단 | Kpca, lda, 및 다중커널학습 svm을 이용한 뇌 이미지 분석방법 |
| KR20190112219A (ko) * | 2018-03-13 | 2019-10-04 | 전남대학교산학협력단 | 알츠하이머 질병 검출 방법, 알츠하이머 질병 검출 시스템 및 알츠하이머 질병 검출 방법을 수행하는 프로그램이 기록된 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체 |
| KR102143940B1 (ko) | 2018-04-03 | 2020-08-13 | 고려대학교 산학협력단 | 다기능 신경망을 활용한 혈관탐지 및 망막부종진단 장치 및 그 방법 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116936035A (zh) * | 2023-07-14 | 2023-10-24 | 南京脑科医院 | 一种ai引导下的抑郁症认知行为治疗效果评估系统 |
| CN116936035B (zh) * | 2023-07-14 | 2024-04-12 | 南京脑科医院 | 一种ai引导下的抑郁症认知行为治疗效果评估系统 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102599756B1 (ko) | 2023-11-07 |
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