CN113317790A - 一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，包括：A、对脑fMRI数据进行影像预处理；B、根据每对脑区功能连接关系矩阵，建立VR‑过滤模型：利用持久同调方法计算VR‑过滤的条码；C、将VR‑过滤的条码转化为脑网络的FC分支条数和脑网络的FC神经回路条数；D、采用SPSS的非参数检验方法，对不同阈值下的不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区进行差异性检验。本发明从FC神经回路的角度考察两组人群的差异性特征，通过建设ASD患者组及TD组的fMRI数据库越大诊断精度越高。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经生物学标记的寻找方法，具体涉及一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法。
背景技术
孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)又称为自闭症，是一种复杂的神经发育障碍。通常会在3岁之前发病，以语言沟通和社会交往能力障碍、兴趣范围狭窄和重复刻板行为为典型临床特征。2019年《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ》的统计报告，中国自闭症人群超过1000万，其中自闭症儿童200余万，并以每年近20万的速度增长。美国疾病预防控制中心(CDC)发布的数据，2018年美国儿童当中每59名就有一名被诊断出患有自闭症谱系障碍(ASD)。数据显示全世界被诊断为自闭症的患者人数在不断的攀升。ASD病因复杂，发病机制目前尚不明确，早期症状并不典型。多年来关于ASD临床诊断主要依据典型临床症状以及《美国精神病诊断分类手册》第五版(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders,Fifth Edition)和《儿童孤独症评定量表》进行评分诊断，因此识别与诊断的主观性较强，稳定性较差。蒙特利尔大学(Universitéde Montréal)精神病学系教授劳伦特.莫顿(Laurent Mottron)教授的研究团队发现由于诊断实践在不断变化和更新，自闭症患者与非自闭症患者之间的客观表现差异实际正在缩小。因此，通过对ASD的神经生理学基础的研究来进行定量辅助诊断，变得越来越重要。
最新诞生的计算拓扑学中的持久同调(Persistent Homology)方法是分析高维非线性数据、探索其非线性结构的有效工具，其最大的优点是不受阈值的限制。
ASD的早期诊断主要依据是行为量表，且诊断实践也在更新和变化，主观性较强，不稳定。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法；
本发明基于静息态fRMI技术，选取ASD公开数据库中部分6-13岁孤独症患者，从ASD患者的脑功能连接的角度出发，利用持久同调方法并通过VR复形过滤条码，建立ASD患者与TD(typical development controls)被试的脑功能连接(functional connectivity，FC)神经回路。计算各阈值下，对于不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区变化，探索ASD患者的FC神经回路的异常改变，寻找ASD诊断的神经生物学标记。
本发明利用ASD公开数据集“Autism Brain Imaging Data Exchange(ABIDE)”ABIDEII中的脑fMRI数据建立VR-过滤数学模型，利用持久同调提取脑网络的VR-过滤条码，将这些条码特征转化为脑网络的FC分支和FC回路，最后利用非参数检验，各阈值下脑功能连接中不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区变化，由此获得ASD的早期诊断的神经生物学标记。
本发明所要解决的主要技术问题是：
1、建立ASD患者和TD被试的脑fMRI数据的合理VR-过滤模型；
2、将VR-过滤的条码化为脑网络的FC分支与FC回路；
3、利用非参数统计检验差异性特征。
术语解释：
1、脑fMRI数据，脑功能性磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)影像数据；
2、MRI成像，脑活动功能成像是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化，所引起局部组织T2(TE(重复时间),TR(回波时间)均长的T2加权像)的改变，从而在T2加权像上反映出脑组织局部活动功能的成像技术。这一技术又称为血氧水平依赖性MRI成像(BOLD MRI)。
3、静息态功能磁共振数据处理工具，DPABI软件，
4、ABIDE，Autism Brain Imaging Data Exchange，是ASD公开数据集；
5、Pearson相关系数，Pearson CorrelationCoefficient，是用来衡量两个数据集合是否在一条线上面，它用来衡量定距变量间的线性关系。
6、Betti数，在代数拓扑学中，拓扑空间之betti数是一族重要的不变量，取值为非负整数或无穷大。直观地看，betti0是连通成份之个数，betti1是沿着闭曲线剪开空间而保持连通的最大剪裁次数。
7、SPSS，是一种统计软件。
本发明的技术方案为：
一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，包括步骤如下：
A、对脑fMRI数据进行影像预处理，过程如下：
(1)去除前n个时间点数据；
(2)去除由生理过程(包括心跳、头部运动和呼吸)引起的混淆变异；排除被试头动超过3mm、旋转角度超过3°时获取的脑fMRI数据；
(3)清洗低频扫描仪漂移，应用带通滤波(0.01-0.1Hz)对步骤(2)得到的结果进行漂移；
(4)空间归一化；
(5)选择自动解剖标记aal模板(anatomical auatmatic labeling，AAL)定义感兴趣区域；
(6)基于血流进入脑细胞的血氧水平(blood oxygen levels-dependent，BOLD)时间序列，计算人脑网络的关系矩阵；
B、根据人脑网络的关系矩阵，建立VR-过滤(Vietoris-Rips filtration)模型；
C、利用VR-过滤的条码描绘出Betti数β的变化规律，Betti数β的变化规律包括β0和β1，β0是指脑网络的连接分支数，即脑网络的FC分支条数，β1是指脑网络的一维洞的个数，即脑网络的FC神经回路条数；
D、采用SPSS进行非参数检验方法，在不同阈值下进行不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区的差异性检验。
根据本发明优选的，步骤D的具体实现过程包括：
检验的阈值设置为两个脑区的功能连接相关系数等于0.7、0.8、0.9；
通过对两组人群参与功能连接回路脑区的个数即β1为8-12个的中度连通回路的条数以及参与FC神经回路的脑区，进行对比检验，找到参与功能连接存在差异的脑区，作为儿童自闭症诊断的生物学标记。两组人群包括ASD病人组和TD正常对照组。
根据本发明优选的，步骤(6)中，通过MRI成像，基于血流进入脑细胞的血氧水平时间序列，计算每对脑区功能连接关系矩阵，具体实现步骤包括：
选取aal模板中的脑区作为顶点；
利用DPABI软件计算顶点之间的皮尔森相关系数(边的权值)，获得人脑网络的关系矩阵，包括：
计算aal模板中大脑的90个脑区的平均时间信号序列
及脑区间的皮尔森相关系数，脑区间的皮尔森相关系数即脑区的平均时间信号序列
之间的皮尔森相关系数，将脑区间的皮尔森相关系数作为人脑网络的关系矩阵M＝(mij)，mij表示第i个脑区X(i)与第j个脑区X(j)之间的皮尔森相关系数，其计算公式如式(I)所示：
根据本发明优选的，步骤B的具体实现步骤包括：
假设获得的人脑网络的关系矩阵为M＝(mij)，mij表示第i个脑区与第j个脑区之间的皮尔森相关系数，i，j＝1，2，...，90；包括步骤如下：
给定阈值ε＞0，构造VR(V，ε)复形，VR(V，ε)复形的顶点集合V是人脑网络的顶点集合，即把人脑分区的一个脑区看作一个顶点，利用aal模板进行人脑分区，共90个脑区，即V由90个顶点构成；人脑网络是指由M＝(mij)构造出来的不同二元网络的总称；
VR(V，ε)复形是根据阈值ε由人脑网络的关系矩阵M＝(mij)构造出来的，对给定的ε＞0，如果0＜mij≤ε，则顶点i，j之间连接一条边，由此形成的二元网络就是一个VR(V，ε)复形，
随着ε的增大，后续的VR(V，ε)复形逐渐变大，对ε0≤ε1≤…≤εn，ε0，ε1，...，εn是指阈值ε的n个不同的取值，n的取值范围为50～500，则有
VR(v，ε0)，VR(V，ε1)，...，vR(V，εn)分别是指当阈值ε取值为ε0，ε1，...，εn时构造出的VR(V，ε)复形，这个嵌套的VR复形序列
即建立的VR-过滤模型，这个过程称为VR-过滤(filtration)。
根据本发明优选的，使用静息态功能磁共振数据处理工具DPABI软件对脑fMRI数据进行影像预处理。
根据本发明优选的，步骤A中，采用ABIDE中的脑fMRI数据。
根据本发明优选的，n＝10。
根据本发明优选的，步骤(3)中，带通滤波为0.01-0.1Hz。
本发明的有益效果为：
本发明提供的基于持久同调的儿童自闭症的生物学标记寻找方法，是利用计算拓扑这一大数据分析的利器，对ASD患者组及TD组的fMRI数据库提取儿童自闭症的脑fMRI数据的网络特征，然后将这些拓扑特征描绘为FC分支与FC神经回路，然后用非参数检验方法统计ASD患者组与TD组的FC神经回路的条数与参与脑区的差异，发现ASD的生物学标记，对数据库以外的fMRI数据可以使用数据库中提取的显著特征的来测试该数据，为ASD儿童的早期智能诊断提供客观依据。本发明从FC神经回路的角度考察两组人群的差异性特征，通过建设ASD患者组及TD组的fMRI数据库越大诊断精度越高。
附图说明
图1为一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法的流程示意图；
图2(a)为ASD网络和TD网络的0维Betti数即β0的曲线示意图；
图2(b)为ASD网络和TD网络的1维Betti数即β1的曲线示意图；
图3(a)为阈值为0.6时ASD患者的脑网络连接示意图；
图3(b)为阈值为0.6时TD被试的脑网络连接示意图；
图4(a)为阈值为0.6时ASD患者的脑网络的FC神经回路的示意图；
图4(b)为阈值为0.6时TD被试的脑网络的FC神经回路的示意图；
具体实施方式
下面结合说明书附图和实施例对本发明作进一步限定，但不限于此。
实施例1
一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，包括步骤如下：
A、使用静息态功能磁共振数据处理工具DPABI软件对ABIDE中的脑fMRI数据进行影像预处理，过程如下：
(1)去除前n个噪音较多的时间点数据；
n＝10。被试进入磁共振扫描时，梯度磁场的稳定需要一段时间，被试适应也需要一段时间，因此前几个时间点的图像噪声较多，通常选择去除4个时间点以上，默认是去除前10个。
(2)去除由生理过程(包括心跳、头部运动和呼吸)引起的混淆变异；排除被试头动超过3mm、旋转角度超过3°时获取的脑fMRI数据；
被试会有一定的头部运动，需要进行头动矫正。被试的头动超过3mm、旋转角度超过3°。这个排除准则主要根据需要进行选择，若需要十分精确地统计，可以把排除标准升高，一般最低的排除标准是3mm和3°，下面更高的标准有2mm和2°，1.5mm和1.5°等，若不能符合最低的头动标准，那么这些被试需要被剔除。把一些噪声协变量去除，包括全局信号、灰质白质中的噪声等。
(3)清洗低频扫描仪漂移，应用带通滤波(0.01-0.1Hz)对步骤(2)得到的结果进行漂移；
(4)空间归一化；
空间归一化Normalization(spatial normalizsation of image volumes to atemplate)(空间标准化到一个模板上)，个体大脑在形状、大小等方面存在明显差异，所以，本发明将不同被试者脑图像标准化到同一个标准脑空间，使不同被试者脑图像同一像素代表相同的解剖位置。
(5)选择自动解剖标记aal模板(anatomical auatmatic labeling，AAL)定义感兴趣区域；定义兴趣区，ROI，是指脑fMRI数据中感兴趣的区域；
采用aal模板定义兴趣区ROI。可以利用模板定义，也可以用神经学家广泛认可的Talairach坐标系的坐标定义，本发明中讨论的是整个人脑，采用的是aal模板。
(6)基于血流进入脑细胞的血氧水平(blood oxygen levels-dependent，BOLD)时间序列，计算人脑网络的关系矩阵；
B、根据人脑网络的关系矩阵，建立VR-过滤(Vietoris-Rips filtration)模型；
C、利用VR-过滤的条码描绘出Betti数β的变化规律，Betti数β的变化规律包括β0和β1，β0是指脑网络的连接分支数，即脑网络的FC分支条数，β1是指脑网络的一维洞的个数，即脑网络的FC神经回路条数；
直观上，VR-过滤的条码是一个区间集合，表示在复形增长过程中非平凡圈的生命时长，区间的左端点意味着新拓扑性质的诞生，区间的右端点意味着死亡。
D、采用SPSS的非参数检验方法，对不同检验的阈值下的不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区进行差异性检验。
实施例2
根据实施例1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其区别在于：
步骤(6)中，通过MRI成像，基于血流进入脑细胞的血氧水平时间序列，计算每对脑区功能连接关系矩阵，具体实现步骤包括：
选取aal模板中的脑区作为顶点；
利用DPABI软件计算顶点之间的皮尔森相关系数(边的权值)，获得人脑网络的关系矩阵，包括：
计算aal模板中大脑的90个脑区的平均时间信号序列
及脑区间的皮尔森相关系数，脑区间的皮尔森相关系数即脑区的平均时间信号序列
之间的皮尔森相关系数，将脑区间的皮尔森相关系数作为人脑网络的关系矩阵M＝(mij)，mij表示第i个脑区X(i)与第j个脑区X(j)之间的皮尔森相关系数，其计算公式如式(I)所示：
步骤B的具体实现步骤包括：
假设获得的人脑网络的关系矩阵为M＝(mij)，mij表示第i个脑区与第j个脑区之间的皮尔森相关系数，i，j＝1，2，...，90；包括步骤如下：
给定阈值ε＞0，构造VR(V，ε)复形，VR(V，ε)复形的顶点集合V是人脑网络的顶点集合，即把人脑分区的一个脑区看作一个顶点，利用aal模板进行人脑分区，共90个脑区，即V由90个顶点构成；人脑网络是指由M＝(mij)构造出来的不同二元网络的总称；
VR(V，ε)复形是根据阈值ε由人脑网络的关系矩阵M＝(mij)构造出来的，对给定的ε＞0，如果0＜mij≤ε，则顶点i，j之间连接一条边，由此形成的二元网络就是一个VR(V，ε)复形，
随着ε的增大，后续的VR(V，ε)复形逐渐变大，对ε0≤ε1≤…≤εn，ε0，ε1，...，εn是指阈值ε的n个不同的取值，n的取值范围为50～500，则有
VR(V，ε0)，VR(V，ε1)，...，VR(V，εn)分别是指当阈值ε取值为ε0，ε1，...，εn时构造出的VR(V，ε)复形，这个嵌套的VR复形序列
即建立的VR-过滤模型，这个过程称为VR-过滤(filtration)。
利用持久同调方法计算VR-过滤的条码(barcode)，具体是指：设(X，d)是度量空间，X带有参数ε的VR复形是一个单纯复形，记为VR(X，ε)，其顶点是集合X，X＝{x0，x1，...，xk}，且{x0，x1，...，xk}生成k-复形，当且仅当d(xi，xj)≤ε对所有的0≤i，j≤k都成立；
运用皮尔森相关系数来定义两个顶点Pi和Pj之间的距离dX(Pi，Pj)：
步骤D的具体实现过程包括：
检验的阈值设置为两个脑区的功能连接相关系数等于0.7、0.8、0.9；
通过对两组人群参与功能连接回路脑区的个数即β1为8-12个的中度连通回路的条数以及参与FC神经回路的脑区，进行对比检验，找到参与功能连接存在差异的脑区，作为儿童自闭症诊断的生物学标记。两组人群包括ASD病人组和TD正常对照组。
实施例3
根据实施例2所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其区别在于：
以现有ASD公开数据库“Autism Brain Imaging Data Exchange(ABIDE)”ABIDEII中的四个采集站点ABIDEII-NYU_1、ABIDEII-NYU_2、ABIDEII-SU_2、ABIDEII-EMC_1的数据为例进行分析，说明本发明的使用方法和测试结果。
采用ASD患者和TD被试的影像数据条件如下：(1)被试性别均选为男性；(2)被试者均为右利手；(3)被试年龄为6-13岁儿童组，ASD患者62例，平均(9.1±1.9)岁；TD被试57例，平均(9.6±1.8)岁，两组被试年龄无显著差异(p＝0.15)。图1为本发明基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法的流程示意图。
对数据库中筛选的fMRI数据，利用DPABI软件进行预处理，并计算出脑网络连接矩阵。随着阈值变化，就可得到VR-过滤，利用持久同调方法，适当选择num_divisions(一般选取100～500)，max_filtration_value(一般选取R/5～R，R是软件javaplex计算出来的VR-过滤的一个数值)，num_landmark_points参数(一般选取20～80)，利用javaplex软件可计算出VR-过滤的条码，图2(a)为ASD网络和TD网络的0维Betti数即β0的曲线示意图；图2(b)为ASD网络和TD网络的1维Betti数即β1的曲线示意图；图2(a)中，横坐标是两个脑区相关系数值，纵坐标表示0维betti数，即连通分支数；图2(b)中，横坐标是两个脑区相关系数值，纵坐标表示1维bett数，即连通回路的条数；
利用VR-过滤的条码计算不同阈值下ASD患者和TD被试的脑FC分支与脑FC神经回路，图3(a)为阈值为0.6时ASD患者的脑网络连接示意图；图3(b)为阈值为0.6时TD被试的脑网络连接示意图；图4(a)为阈值为0.6时ASD患者的脑网络的FC神经回路的示意图；图4(b)为阈值为0.6时TD被试的脑网络的FC神经回路的示意图。
对ASD患者组和TD组的不同长度区间的脑FC神经回路的回路条数进行了双样本的非参数曼-惠特尼U检验。统计结果显示，在阈值0.7、0.8、0.9时，参与自发活动的FC神经回路长度为8-12的中长连接神经回路条数，ASD患者组相对于TD组显著减少，长度为4-7的短神经回路，13-16的长神经回路，＞16的超长神经回路条数并无显著差异。对ASD患者组和TD组的参与脑FC神经回路的脑区进行了双样本的非参数曼-惠特尼U检验。在不同阈值下，参与自发活动的FC神经回路的脑区以及参与脑区的数量存在显著差异，包括左侧海马、右侧尾状核等脑区参与数量显著减少。根据统计检验获得的显著差异作为ASD的生物学标记的特征，为临床诊断提供客观依据，从而实现儿童自闭症早期智能诊断。
Claims (8)
1.一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，包括步骤如下：
A、对脑fMRI数据进行影像预处理，过程如下：
(1)去除前n个时间点数据；
(2)去除由生理过程引起的混淆变异；排除被试头动超过3mm、旋转角度超过3°时获取的脑fMRI数据；
(3)清洗低频扫描仪漂移，应用带通滤波对步骤(2)得到的结果进行漂移；
(4)空间归一化；
(5)选择自动解剖标记aal模板定义感兴趣区域；
(6)基于血流进入脑细胞的血氧水平时间序列，计算人脑网络的关系矩阵；
B、根据人脑网络的关系矩阵，建立VR-过滤模型；
C、利用VR-过滤的条码描绘出Betti数β的变化规律，Betti数β的变化规律包括β0和β1，β0是指脑网络的连接分支数，即脑网络的FC分支条数，β1是指脑网络的一维洞的个数，即脑网络的FC神经回路条数；
D、采用SPSS进行非参数检验方法，对不同检验的阈值下的不同尺度回路长度的FC神经回路条数，以及参与FC神经回路的脑区进行差异性检验。
2.根据权利要求1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，步骤D的具体实现过程包括：
检验的阈值是指两个脑区的相关系数，设置为0.7、0.8、0.9；
通过对两组人群参与功能连接回路脑区的个数即β1为8-12个的中度连通回路的条数以及参与FC神经回路的脑区，进行对比检验，找到参与功能连接存在差异的脑区，作为儿童自闭症诊断的生物学标记。
3.根据权利要求1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，步骤(6)中，通过MRI成像，基于血流进入脑细胞的血氧水平时间序列，计算每对脑区功能连接关系矩阵，具体实现步骤包括：
选取aal模板中的脑区作为顶点；
利用DPABI软件计算顶点之间的皮尔森相关系数，获得人脑网络的关系矩阵，包括：
计算aal模板中大脑的90个脑区的平均时间信号序列
及脑区间的皮尔森相关系数，脑区间的皮尔森相关系数即脑区的平均时间信号序列
之间的皮尔森相关系数，将脑区间的皮尔森相关系数作为人脑网络的关系矩阵M＝(mij),mij表示第i个脑区X(i)与第j个脑区X(j)之间的皮尔森相关系数，其计算公式如式(I)所示：
4.根据权利要求3所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，步骤B的具体实现步骤包括：
假设获得的人脑网络的关系矩阵为M＝(mij)，mij表示第i个脑区与第j个脑区之间的皮尔森相关系数，i,j＝1,2,…,90；包括步骤如下：
给定阈值ε>0，构造VR(V,ε)复形，VR(V,ε)复形的顶点集合V是人脑网络的顶点集合，即把人脑分区的一个脑区看作一个顶点，利用aal模板进行人脑分区，共90个脑区，即V由90个顶点构成；人脑网络是指由M＝(mij)构造出来的不同二元网络的总称；
VR(V,ε)复形是根据阈值ε由人脑网络的关系矩阵M＝(mij)构造出来的，对给定的ε>0,如果0<mij≤ε，则顶点i,j之间连接一条边，由此形成的二元网络就是一个VR(V,ε)复形，
随着ε的增大，后续的VR(V,ε)复形逐渐变大，对ε0≤ε1≤…≤εn，ε0，ε1，…，εn是指阈值ε的n个不同的取值，n的取值范围为50～500，则有
VR(V，ε0)，VR(V，ε1)，…，VR(V，εn)分别是指当阈值ε取值为ε0，ε1，…，εn时构造出的VR(V,ε)复形，这个嵌套的VR复形序列
即建立的VR-过滤模型，这个过程称为VR-过滤。
5.根据权利要求1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，使用静息态功能磁共振数据处理工具DPABI软件对脑fMRI数据进行影像预处理。
6.根据权利要求1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，步骤A中，采用ABIDE中的脑fMRI数据。
7.根据权利要求1所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，n＝10。
8.根据权利要求1-7任一所述的一种基于持久同调的儿童自闭症神经生物学标记的寻找方法，其特征在于，步骤(3)中，带通滤波为0.01-0.1Hz。
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