CN111063423B - 阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法，包括：步骤一：功能磁共振数据预处理；步骤二：脑网络构建，全脑功能分区及时间序列提取；步骤三：持续同调模型构建；步骤四：持续同调高维特征量化，置换检验对AD，MCI和HC三组Landscapes做统计学分析；步骤五：脑网络特异性结构提取；步骤六：输出结果。本发明避免了图论法中的阈值选取问题，也可有效的减少计算负担，是一种创新性的方法。

Description

阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法

技术领域

本发明涉及一种AD及MCI脑网络特异性结构提取方法，特别是一种基于持续同调高维特征的AD及MCI脑网络特异性结构提取方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)引起神经退行性脑损伤以及认知能力衰退。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)是一种介于正常性老化健忘(Health control，HC)和AD之间的临床状态，其中MCI具有较大的概率使疾病进一步恶化致AD。因此研究AD， MCI和HC之间病理学意义上的关系，对于致病机理发掘，药物靶点研究等具有重要价值，同时可为疾病早期诊断预测的研究提供有力的技术支撑。

阿尔茨海默病早期诊断的研究主要集中在对标记物特征提取的研究上，其中有神经心理学特征和生物学特征。神经心理学特征，面向具有临床症状的AD诊断，主要进行测量新联想形成和保持的记忆测验，以及反映执行功能的神经心理测验，其准确性达80％～90％，但对发现早期阿尔茨海默病，其显著性不高。生物学特征包括脑脊液(CSF)生物特征、血液生物特征、遗传特征和脑影像学特征。脑脊液生物特征，主要是测量脑脊液中Aβ、Tau蛋白脑脊液β- 分泌酶、YKL-40和GAP-43等含量变化，其有效性较高，但获取CSF过程属于有创操作，患者不易接受。血液生物特征，主要测量与氧化应激有关的α1-抗胰蛋白酶、同型半胱氨酸、F2- 异前列腺素，以及与脂代谢有关的24S-羟基胆固醇，与炎症反应有关的α-抗胰凝乳蛋白酶等含量变化。虽然研究人员在阿尔茨海默病人血液内发现了很多候选生物标记物特征，但其结果很难在其它个体研究中得到验证。同时，这些研究普遍存在一点问题，它们着重挖掘表征疾病演化的高关联特征量，但并没有更深入的探索AD及MCI的神经性机制。

随着非侵入性的神经影像学技术，如静息态功能磁共振(rs-fMRI)，引入到脑科学领域，从全脑功能性连接的视角来评价脑激活模式成为新的研究热点，能够实现从神经学微观角度来探索AD和MCI的特征。目前常用的，针对功能性连接的特征提取方法主要采用图论法，通过选取阈值，将构建的权重脑网络变成二值网络，进而采用图论分析方法提取网络的图论特征，如最短路径长度，小世界属性，节点度均值等，最终实现生物标记发现。但是这种方法主要存在两点不足：(1)没有明确的阈值选取规则，基于单一阈值构建的功能网络缺乏精确性，尤其针对不同临床状态病人的脑网络；(2)图论法的两两互连模式导致计算负荷过大。

发明内容

针对上述现有技术，本发明要解决的技术问题是提供一种避免图论法中的阈值选取问题且有效的减少计算负担的基于持续同调高维特征的AD及MCI脑网络特异性结构提取方法。

为解决上述技术问题，本发明的阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法，包括以下步骤：

步骤一：功能磁共振数据预处理：对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组试验被试进行静息态磁共振扫描，得到功能磁共振影像，并对得到的脑影像数据进行处理，包括时间层校正、头动校正、标准化、平滑处理，同时去除脑影像中的协变量，包括白质、脑脊液、头动参数，提取相应体素内BOLD时间序列信号；

步骤二：脑网络构建：选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点，在脑区分割后的每个节点上，提取步骤一中经过预处理的时间序列信号，并对每个脑区中涉及的体素时间序列做总体均值化处理，得到与节点数量对应的时间序列组；做不同脑区之间的时间序列相关性分析得到相关系数，将其作为衡量连接强度的权重，确定脑网络中的边，构建出权重型功能脑网络；

步骤三：持续同调模型构建：选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤二中得到的权重型功能脑网络，构建基于持续同调的多尺度脑网络模型，采用二维码记录持续同调一维特征，即一维同调环结构在图形过滤中产生和消失的位置；

步骤四：持续同调高维特征量化：采用一种持续同调方法将步骤三中得到的复杂非线性二维码图转化成巴拿赫空间上的分段线性函数；在阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组中，每个被试均对应一个Landscapes；该值作为一维同调环的量化特征来比较被试间差异；计算每个组中全体被试的Landscapes平均值，采用L_p距离度量阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组的平均Landscapes差异；以L_p距离作为统计量，零假设为三组被试无显著性差别，采用置换检验对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组数据的Landscapes做统计学分析；

步骤五：脑网络特异性结构提取：步骤四中验证了三组数据的统计学差异后，针对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三个研究组，将每组中不同被试对应的一维同调环结构相加，构建不同组别的频率网络；该网络中的节点与脑网络节点一致，频率网络的边代表该组全体被试中普遍存在的持续特征；对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组对应的频率网络采用差异性分析，构建差异网络，该网络中具有的结构为特异性结构；将不同组被试的训练样本和测试样本选择过程随机置换50次，每次置换重复上述频率网络和差异网络构建过程，进而计算这50个差异网络的交集，得到交集网络，从交集网络拓扑中提取环形结构，作为不同疾病病人脑网络的特异性结构；

步骤六：输出结果。

本发明还包括：

1.步骤二中相关系数为皮尔森相关系数，具体为：

假设第X个脑区中的时间序列数值为X＝{x₁,...,x_N}，第Y个脑区为Y＝{y₁,...,y_N}，其中 N为时间节点的数量，则皮尔森相关系数满足：

。

2.步骤四中分段线性函数具体为：

若持续同调方法观察到拓扑不变量的持续区间为(b,d),则可采用持续远景方法将这一区间持续特征，转换为同一区间，且自变量为x的分段线性函数，具体为：

。

本发明的有益效果：本发明的目的在于从脑网络连接的角度，针对AD,MCI和HC不同脑网络状态，提出一种基于持续同调一维特征的脑网络特异性结构提取方法。持续同调(Persistent Homology)是一种基于拓扑学的方法，通过构建阈值可变的多尺度脑网络，探索不同维度拓扑不变量的变化情况，从而避免了图论法中的阈值选取问题；而其拓扑不变量的变化机制，也可有效的减少计算负担，是一种行之有效的脑网络分析技术。持续同调理论中，0维拓扑不变量特征即网络中的单连通分支，由于其变化信息易于观测，因此目前大部分持续同调网络研究，都集中在对0维特征的分析评价上。然而0维特征仅仅体现了网络内部的连接特性，并不具备对网络高维特征搜索的能力，从而忽略了脑网络中针对不同疾病的神经互联信息。若要进一步探索关于AD和MCI脑网络在中等微观尺度(神经束、神经元集群)下的特异性连通结构，则需要开展基于持续同调高维特征的脑网络结构提取方法的研究，从而发现针对不同疾病的脑网络中存在的特异性连接结构。本发明中采用的持续同调高维特征仅涉及一维特征，即脑网络中的一维同调环结构。

将持续同调理论应用于对AD，MCI及HC的脑分析领域，研究脑机制。并且以持续同调高维特征研究为切入点，得到针对不同疾病状态的特异性脑连接，从而评价这些连接在AD 以及MCI疾病中具有的解剖学意义，这是一种创新性的研究方法，对于AD及MCI的神经学机制探索具有重要意义。

附图说明

图1为本发明方法流程图；

图2为AAL模板116个脑区分割；

图3为脑网络构建流程示意图；

图4为脑网络过滤流构建及同调环持续特征表示；

图5为AD，HC和MCI单一被试的barcode图；

图6为与图5对应的Landscapes图；

图7为AD，MCI和HC三组平均Landscapes；

图8为脑网络特异性结构提取流程。

具体实施方式

下面结合附图对本发明具体实施方式做进一步说明。

结合图1，本发明是这样实现的：

步骤一：功能磁共振数据预处理。对AD，MCI和HC三组试验被试(subjects)进行静息态磁共振扫描，得到功能磁共振影像(.dcm)。并对得到的脑影像数据做时间层校正、头动校正、标准化、平滑等处理，同时去除脑影像中的白质、脑脊液、头动参数等协变量，提取相应体素内BOLD(blood oxygen level dependent)时间序列信号。

步骤二：脑网络构建。选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点(nodes)。在脑区分割后的每个节点上，提取步骤一中经过预处理的时间序列数据，并对每个脑区中涉及的体素时间序列做总体均值化处理，得到与节点数量对应的时间序列组。做不同脑区之间的时间序列相关性分析，将得到的相关系数作为衡量连接强度的权重，从而确定脑网络中的边(edges)，构建出权重型功能脑网络。

步骤三：持续同调模型构建。选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤二中得到的权重型功能脑网络，构建基于持续同调的多尺度脑网络模型，也称作图形过滤(graphfiltration)。采用二维码(Barcode)记录持续同调一维特征(即一维同调环结构)在图形过滤中产生和消失的位置。

步骤四：持续同调高维特征量化。采用一种persistence landscapes方法将步骤三中得到的复杂非线性barcode图，转化成Banach空间上的分段线性函数，也称作持续远景(Persistence Landscapes，PL)。在AD，MCI和HC三组中，每个被试均对应一个Landscapes。该值可以作为一维同调环的量化特征来比较被试间差异。在组分析方面，计算每个组中全体被试的 Landscapes平均值。采用L_p距离度量AD，MCI和HC三组的平均Landscapes差异。以L_p距离作为统计量，零假设为三组被试无显著性差别，采用置换检验对AD，MCI和HC三组数据的 Landscapes做统计学分析。

步骤五：脑网络特异性结构提取。步骤四中验证了三组数据的统计学差异后。针对AD， MCI和HC三个研究组，将每组中不同被试对应的一维同调环结构相加，构建不同组别的频率网络。该网络中的节点与脑网络节点一致，但频率网络的边代表该组全体被试中普遍存在的持续特征。对AD，MCI和HC三组对应的频率网络采用差异性分析，构建差异网络。该网络中具有的结构可称为特异性结构，因为此结构只存在于三组中某一个频率网络中，而并不存在于其他两个频率网络。此过程随机执行50次，并计算这50个差异网络的交集，得到交集网络，进一步提升结果的一致性。从交集网络拓扑中提取环形结构，作为不同疾病病人脑网络的特异性结构。

步骤六：输出结果。

结合图1，本发明的实现包括以下步骤：

(1)实验数据为静息态功能性磁共振数据，试验被试分为三组，其中33个AD被试，44 个HC被试，以及49个MCI被试(数据源自ADNI数据库http://adni.loni.usc.edu/)。数据成像采用3T磁共振扫描仪，型号为Philips Medical System，扫描层数6720，偏转角度80°，重复时间 TR为3ms，恢复时间30ms，扫描层数48，层厚度3.3mm。采用SPM8完成时间层校正、头动校正、标准化、平滑等处理，采用DPABI完成协变量去除、局部一致性校验等工作。

(2)选择AAL(Anatomical Automatic Labeling)脑网络分割模板，将全脑分割成116个功能特异的局部ROI脑区结构，每个脑区抽象成脑网络节点。采用SPM8得到每个脑区时间序列均值向量。图2为AAL脑网络分割示意图。

(3)利用各个脑区节点的时间序列值，做不同脑区之间时间相关性分析。计算脑区之间皮尔森相关系数作为脑网络连接边权重，构建出权重型功能脑网络，图3为脑网络构建流程。假设第X个脑区中的时间序列数值为X＝{x₁,...,x_N}，第Y个脑区为Y＝{y₁,...,y_N}，其中N为时间节点的数量，则皮尔森相关系数计算如公式(1)所示：

(4)选择从0到1均匀间隔的一组阈值过滤图3中的脑网络，构建一组网络嵌套的图形过滤，图4所示为其中一部分。图中同调环1和同调环2为两个抽象的一维同调环，其持续区间如图中实线和虚线所示，将此持续区间统一至同一坐标系中，即得到基于同调环持续特征的 barcode图。图5为三个被试的barcode图，这三个被试分别来自AD，MCI和HC三组中。

(5)采用分段线性函数如公式(2)所示，将图5barcode中的每一个持续区间映射到Banach 空间，并以该分段函数极值点为坐标，构建出landscapes，如图6所示。Landscapes方法的优点在于其可以对图形进行均值计算，从而探究统计学意义。将AD，HC和MCI三组中全部被试的Landscape做均值化处理，得到结果如图7所示。采用L_p距离度量不同组间的差异程度，结果如表1所示。

置换检验用于检测组间统计学差异。采用两两比较的方法，从AD，MCI和HC中任选两组，将这两组中的被试随机分入两个pseudo组，并分别计算每组的平均Landscapes。以L_p距离作为统计量度量pseudo组间的距离与原假设组间距离差异性，置换检验10000次，多重比较校正后的p值均小于0.05。

若持续同调方法观察到某一拓扑不变量的持续区间为(b,d),则可采用Persistence Landscapes方法将这一区间持续特征，转换为同一区间，且自变量为x的分段线性函数，所述分段线性函数具体为：

表1三组平均Landscapes的距离

其中p＝-1表示bottleneck距离；p＝2表示cityblock距离；p＝3表示欧式距离。

(6)图8为AD，MCI和HC三个不同组别的结构提取流程。从33个AD被试，49个MCI被试以及44个HC被试中，随机选取20个AD被试，20个MCI被试以及20个HC被试用于脑网络结构提取框架。将每组中全部被试的一维同调环结构相加组成频率网络，其中频率网络中一条边的权重为这条边出现在全体一维同调环中的频次。进一步将不同组的频率网络相减构建差异网络，例如AD-max(HC,MCI)表明AD频率网络中某一条边所对应的权值，减去HC或MCI 同样位置的边中权值较大的那个，同样的操作关于MCI-max(AD,HC)和HC-max(MCI,AD)。这个随机过程执行50次，针对不同组别均得到50个差异网络，计算这50个差异网络的交集，构建交集网络，进一步提升结构提取框架的泛化性。从AD，MCI和HC三个交集网络中提取环结构作为本发明中脑网络的结构提取结果，如表2所示，表2仅列出权重最高的5个环结构。

表2列出我们得到的最高权重的部分特异性环结构，其中每一个脑区缩写如附录所示，括号中的数字为AAL116中的脑区序号，如AD_cycle1环就意味着这个环结构具有极大概率出现在AD病人的脑网络中，而不会出现在MCI病人或CN被试的脑网络中。提取出这些针对不同疾病脑网络的特异性环结构，即可针对性的开展这些局部连接特征的研究，从而进一步探究不同疾病状态的神经生物学关联关系，从脑区互联的角度研究不同疾病的病理学机制。

表2提取出的不同组别脑网络特异性结构。

表3 AAL116脑区分割

Claims (3)

1.一种阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：功能磁共振数据预处理：对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组试验被试进行静息态磁共振扫描，得到功能磁共振影像，并对得到的脑影像数据进行处理，包括时间层校正、头动校正、标准化、平滑处理，同时去除脑影像中的协变量，包括白质、脑脊液、头动参数，提取相应体素内BOLD时间序列信号；

步骤二：脑网络构建：选择脑区分割模板，对全脑图进行物理分割，确定脑网络连接中的节点，在脑区分割后的每个节点上，提取步骤一中经过预处理的时间序列信号，并对每个脑区中涉及的体素时间序列做总体均值化处理，得到与节点数量对应的时间序列组；做不同脑区之间的时间序列相关性分析得到相关系数，将其作为衡量连接强度的权重，确定脑网络中的边，构建出权重型功能脑网络；

步骤三：持续同调模型构建：选择均匀变化的多尺度阈值过滤步骤二中得到的权重型功能脑网络，构建基于持续同调的多尺度脑网络模型，采用二维码记录持续同调一维特征，即一维同调环结构在图形过滤中产生和消失的位置；

步骤四：持续同调高维特征量化：采用一种持续同调方法将步骤三中得到的复杂非线性二维码图转化成巴拿赫空间上的分段线性函数；在阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组中，每个被试均对应一个Landscapes；该值作为一维同调环的量化特征来比较被试间差异；计算每个组中全体被试的Landscapes平均值，采用L_p距离度量阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组的平均Landscapes差异；以L_p距离作为统计量，零假设为三组被试无显著性差别，采用置换检验对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组数据的Landscapes做统计学分析；

步骤五：脑网络特异性结构提取：步骤四中验证了三组数据的统计学差异后，针对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三个研究组，将每组中不同被试对应的一维同调环结构相加，构建不同组别的频率网络；该网络中的节点与脑网络节点一致，频率网络的边代表该组全体被试中普遍存在的持续特征；对阿尔茨海默病，轻度认知障碍和正常性老化健忘三组对应的频率网络采用差异性分析，构建差异网络，该网络中具有的结构为特异性结构；将不同组被试的训练样本和测试样本选择过程随机置换50次，每次置换重复上述频率网络和差异网络构建过程，进而计算这50个差异网络的交集，得到交集网络，从交集网络拓扑中提取环形结构，作为不同疾病病人脑网络的特异性结构；

步骤六：输出结果。

2.根据权利要求1所述的一种阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法，其特征在于：步骤二所述相关系数为皮尔森相关系数，具体为：

假设第X个脑区中的时间序列数值为X＝{x₁,...,x_N}，第Y个脑区为Y＝{y₁,...,y_N}，其中N为时间节点的数量，则皮尔森相关系数满足：

。

3.根据权利要求1所述的一种阿尔茨海默病和轻度认知障碍脑网络特异性结构提取方法，其特征在于：步骤四所述分段线性函数具体为：

若持续同调方法观察到拓扑不变量的持续区间为(b,d),则可采用持续远景方法将这一区间持续特征，转换为同一区间，且自变量为x的分段线性函数，具体为：

。

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