CN109758620B - 一种长效抗菌可降解的输尿管支架管及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种长效抗菌可降解的输尿管支架管及其制备方法，所述输尿管支架管本体为膜结构，抗菌剂均匀分布于支架管本体内部及表面，抗菌剂负载量为0.01～5wt％。所述制备方法包括将可降解纤维制成壁厚均匀，组织规则的管状织物，浸渍于抗菌剂分散液中，在纤维集合体的芯吸作用和毛细作用下，抗菌剂分散液充满织物内部孔隙，取出烘干，重复数次，随后将管状织物固定于芯模，借助热处理使织物热融成膜，冷却后拔出芯棒，得到本体负载抗菌剂的可降解输尿管支架管。本发明制备简单，抗菌剂的负载量可控、分布均匀，且抗菌剂与支架本体有效嵌合，植入体内后无突释现象，可达到长效抗菌效果且具备较好的生物相容性。

Description

一种长效抗菌可降解的输尿管支架管及其制备方法

技术领域

本发明属于医用材料及医疗器械技术领域，具体涉及一种长效抗菌可降解的输尿管支架管及其制备方法。

背景技术

输尿管支架管具有内引流和内支架双重作用，是泌尿外科的常见引流工具，主要用于肾输尿管结石、肾积水、输尿管肿瘤、肾移植等手术以及输尿管狭窄的扩张治疗。

输尿管支架管的留置时间一般为4周，而临床上现有的输尿管支架管均为不可降解的聚氨酯支架管，4周后需进行二次手术取出支架，损伤患者尿路系统。如支架管长期放置会导致更加严重的后果，如肾功能丧失,甚至需要切除肾脏。给患者带来身体、精神、经济上的重大损伤。

此外，留置输尿管支架管一个月内，尿路感染发生率达26.47％。尿路感染指在泌尿系统内存在微生物病原体，是最常见的感染形式，可导致尿频尿急、尿路刺激、血尿甚至死亡。对泌尿系统病原菌的分布及耐药性的分析表明，病原菌中包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及真菌，种类多达数十种。其中大肠杆菌占 40％，肺炎克雷伯菌占16.8％，粪肠球菌和葡萄球菌属分别占8.3％和6.9％，占比最高的三种病原菌对常用抗菌药物均表现出较强的耐药性。因此，理想的输尿管支架管应具有长效抗菌、广谱抗菌及低耐药性。

对可降解输尿管支架管进行长效的抗菌整理，获得满足临床需求的输尿管支架管，具有重要的临床意义。现有的泌尿系统人工管道(导尿管、输尿管)的抗菌整理方法主要分为表面处理和载药缓释两种。

表面处理是指利用涂层或接枝的方法在管道表面负载抗菌剂，如中国专利CN201210399395.8中制备了一种纳米金属溶液，并在纳米金属溶液中加入聚合物溶液，进行纳米金属聚合物包裹改性或制备纳米金属-聚合物复合物，得到聚合物包裹纳米金属微粒溶液，将聚合物包裹纳米金属微粒溶液附至导尿管表面，清洗干燥得到抗菌导尿管。该发明中，抗菌剂只是简单涂附于管道表面，植入初期有较好的抗菌效果，但在尿液的冲刷下，抗菌剂很快脱落，抗菌效果随之消失。中国专利CN108837185.A将PVC输尿管浸入到一定浓度高锰酸钾的硫酸溶液中，酸化处理后，将PVC输尿管加入到一定浓度的超支化聚合物中，然后，将氨基化修饰的PVC输尿管经蒸馏水充分洗涤，得到超亲水抗菌PVC输尿管。该发明用接枝法处理输尿管有较稳定的抗菌效果。但由于此方法需对材料进行一定的化学预处理，而可降解材料在酸或碱环境力学性能急剧损失，此方法不适用于可降解材料的抗菌处理。

载药缓释即将抗菌剂混入支架管基体中，支架管植入后，在流动液体的作用下，抗菌剂缓慢释放到尿液环境中，达到抗菌效果。如中国专利CN202909253U 中，将高分子材料输尿管支架管本体浸泡在银离子或纳米银的液态溶剂中，使银离子或纳米银扩散入高分子材料的内部。然而，由于输尿管支架管对管壁及力学性能要求较高，所用高分子材料孔隙率较低，抗菌剂的负载量极为有限。此外，抗菌剂与材料未能有效结合，植入体内后，易出现突释现象造成一定的生物毒性且降低支架管的抗菌有效期。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种长效抗菌可降解的输尿管支架管及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：用分散剂分散抗菌剂，制备得到抗菌剂分散液；

步骤2：将可降解聚合物纤维通过编织、机织或针织制成管状织物，清洗、干燥后备用；

步骤3：将步骤2所得的管状织物放入步骤1所得的抗菌剂分散液中，浸渍后，取出，烘干；

步骤4：将步骤3重复1～6次；

步骤5：将步骤4所得管状织物套在芯模上，两端固定，置于烘箱中进行热处理，使其热融成膜；

步骤6：将步骤5所述模具从烘箱中取出，冷却后，撤去芯模，得到长效抗菌可降解的输尿管支架管；

步骤7：将步骤6所得的输尿管支架管灭菌、包装。

优选地，所述步骤1中分散剂为乙醇、去离子水或pH值为6～8的PBS缓冲液。

优选地，所述步骤1中抗菌剂为无机抗菌剂。

更优选地，所述无机抗菌剂包括但不限于纳米银、纳米金、纳米金银合金、纳米氧化锌、纳米氧化钛、石墨烯或碳纳米管，抗菌剂粒径为10nm～10μm。

优选地，所述步骤1中抗菌剂分散液中抗菌剂浓度为0.1～5wt％。

优选地，所述步骤2中可降解聚合物纤维包括但不限于聚乙交酯纤维、聚丙交酯纤维、聚乙交酯-丙交酯纤维或聚二氧环己酮纤维。

优选地，所述步骤2中管状织物紧度为90％以上，直径为1.5～3.5mm，长度为15～35cm。

优选地，所述步骤3中浸渍温度为15～30℃，浸渍时间为1～3min。

优选地，所述步骤5中，热处理温度应高于可降解聚合物纤维熔点0～20℃，热处理时间为1min～15min。

本发明还提供了由上述方法制备的长效抗菌可降解的输尿管支架管。

优选地，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管本体为膜结构，抗菌剂均匀分布于支架管本体内部及表面，抗菌剂负载量为0.01～5wt％，所述抗菌剂通过释放金属离子或直接与细菌接触杀菌，抗菌性高达99％以上。

优选地，支架管降解与抗菌剂的作用过程相互配合，即随着高分子材料的降解，支架管表面出现裂缝及沟槽，内部抗菌剂逐渐暴露于材料表面并与尿液环境接触，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的抗菌时效可达3～6周直至支架管完全降解。

优选地，管状织物在热融过程中，抗菌剂被可降解聚合物包裹，植入后，由于抗菌剂的有效嵌合，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管在降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％，细胞毒性评级达到1级或0级。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.本发明所制得输尿管支架管并非对支架管进行简单的涂层处理，而是将抗菌剂负载于支架管本体，负载量大且与能高聚物基体有效嵌合。使用过程中，支架管抗菌性显著、抗菌时效长、生物相容性好。

2.本发明的输尿管支架管降解与抗菌剂的作用过程相互配合，即随着高分子材料的降解，支架管表面出现裂缝及沟槽，内部抗菌剂逐渐暴露于材料表面并与尿液环境接触，抗菌时效可长达3-6周直至支架管完全降解。

3.制备工艺上，在热熔过程中，抗菌剂被高分子聚合物包裹于基体内部。植入后，由于抗菌剂的有效嵌合，整个降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％，细胞毒性评级达到1级或0级，具有低耐药性和低生物毒性。

4.制备工艺上，由于微纳米颗粒不稳定、易聚集，难以在高聚物胚料中均匀分散。而本发明通过设计织物纤维集合体的合理结构，由织物芯吸效应和毛细效应负载微纳米颗粒，再通过热处理实现固定。由于织物孔径适中，孔隙均匀且相互贯通，可与目标液体充分接触；且纤维表面化学性质均一，对同种抗菌剂分散液捕获能力相同。可实现纳米颗粒的均匀负载。不涉及复杂的调浆工艺、涂覆工艺、纺丝工艺，制备过程简单、可控、精准，可用于更加广泛的制膜工艺。

附图说明

图1为本发明的长效抗菌可降解的输尿管支架管的截面示意图。

图2为图1中A处放大图；

附图标记说明：1为输尿管支架管本体，2为抗菌剂。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

如图1所示，本实施例提供了一种长效抗菌可降解的输尿管支架管，具体制备步骤如下：

步骤1：选用去离子水为分散剂，选用粒径为30～50nm的纳米银为抗菌剂，超声分散30min，制备得到抗菌剂浓度为1wt％的抗菌剂分散液；

步骤2：将PGLA910复丝(上海天清生物材料有限公司提供，规格 36dtex/12f)，使用24锭编织机，规则编织，编织角为60°，制成紧度为90％，直径为1.6mm，长度为25cm的管状织物，超声清洗10min，室温下自然干燥，备用；

步骤3：将步骤2所得管状织物放入步骤1所得的抗菌剂分散液中浸渍，在纤维集合体的芯吸作用和毛细作用下，抗菌剂分散液充满织物内部孔隙，浸渍温度为25℃，时间为2min，取出后在温度为60℃的鼓风干燥箱内烘干10min；

步骤4：将步骤3重复3次；

步骤5：将步骤4所得管状织物套在直径为1.6mm的聚四氟乙烯管上，两端固定，置于烘箱中热处理，热处理温度为195℃，时间为3min，使其热融成膜，抗菌剂被可降解聚合物包裹；

步骤6：将步骤5所述模具从烘箱中取出，室温自然冷却后，撤去聚四氟乙烯管，得到成型的长效抗菌可降解的输尿管支架管，如图2所示，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管本体1为膜结构，抗菌剂2均匀分布于支架管本体1内部及表面；

步骤7：将步骤6所得的输尿管支架管用环氧乙烷灭菌，灭菌时间为60min，灭菌后的输尿管支架管真空密封包装，并在常温下运输储存。

所得的长效抗菌可降解的输尿管支架管中抗菌剂负载量为0.08wt％，抗菌剂通过释放金属离子或直接与细菌接触杀菌。参照GB/T10944.3纺织品抗菌性能评价第3部分振荡法对支架进行体外抗菌实验，对大肠杆菌抗菌率为99.84％，对金黄色葡萄球菌抗菌率为99.32％。参照GB/T16886.51997/ISO10993.5-2009第 5部分：体外细胞毒性试验对支架管进行细胞毒性试验，细胞毒性评级为1级。参照ISO 10993-13-2010《医疗器械生物学评价—第13部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量》对支架管进行体外降解实验，4周后主体降解，降解碎片对两种菌抗菌效果仍大于99％。采用等离子光谱仪测试降解液中银元素含量，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管在降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％

实施例2

如图1所示，本实施例提供了一种长效抗菌可降解的输尿管支架管，具体制备步骤如下：

步骤1：选用去离子水为分散剂，选用粒径为20～50nm的纳米氧化锌为抗菌剂，超声分散30min，制备得到抗菌剂浓度为2wt％的抗菌剂分散液；

步骤2：将PGA复丝(上海天清生物材料有限公司提供，规格36dtex/12f)，使用24锭编织机，规则编织，编织角为60°，制成紧度为90％，直径为1.8mm，长度为25cm的管状织物，超声清洗10min，室温下自然干燥，备用；

步骤3：将步骤2所得管状织物放入步骤1所得的抗菌剂分散液中浸渍，在纤维集合体的芯吸作用和毛细作用下，抗菌剂分散液充满织物内部孔隙，浸渍温度为25℃，时间为2min，取出后在温度为60℃的鼓风干燥箱内烘干10min；

步骤4：将步骤3重复2次；

步骤5：将步骤4所得管状织物套在直径为1.8mm的聚四氟乙烯管上，两端固定，置于烘箱中热处理，热处理温度为195℃，时间为3min，使其热融成膜，抗菌剂被可降解聚合物包裹；

步骤6：将步骤5所述模具从烘箱中取出，室温自然冷却后，撤去聚四氟乙烯管，得到成型的长效抗菌可降解的输尿管支架管，如图2所示，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管本体1为膜结构，抗菌剂2均匀分布于支架管本体1内部及表面；

步骤7：将步骤6所得的输尿管支架管用环氧乙烷灭菌，灭菌时间为60min，灭菌后的输尿管支架管真空密封包装，并在常温下运输储存。

所得的长效抗菌可降解的输尿管支架管中抗菌剂负载量为0.12wt％，抗菌剂通过释放金属离子或直接与细菌接触杀菌。参照GB/T10944.3纺织品抗菌性能评价第3部分振荡法对支架进行体外抗菌实验，对大肠杆菌抗菌率为99.17％，对金黄色葡萄球菌抗菌率为99.06％。参照GB/T16886.51997/ISO10993.5-2009第5部分：体外细胞毒性试验对支架管进行细胞毒性试验，细胞毒性评级为0级。参照ISO 10993-13-2010《医疗器械生物学评价—第13部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量》对支架管进行体外降解实验，3周后支架主体降解，降解碎片对两种菌抗菌效果仍大于99％。采用等离子光谱仪测试降解液中锌元素含量，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管在降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％。

实施例3

如图1所示，本实施例提供了一种长效抗菌可降解的输尿管支架管，具体制备步骤如下：

步骤1：选用去离子水为分散剂，选用粒径为20～50nm的纳米金银合金为抗菌剂，超声分散30min，制备得到抗菌剂浓度为2wt％的抗菌剂分散液；

步骤2：将PGLA730复丝(上海天清生物材料有限公司提供，规格 30dtex/20f)，使用24锭编织机，规则编织，编织角为60°，制成紧度为110％，直径为1.8mm，长度为25cm的管状织物，超声清洗10min，室温下自然干燥，备用；

步骤3：将步骤2所得管状织物放入步骤1所得的抗菌剂分散液中浸渍，在纤维集合体的芯吸作用和毛细作用下，抗菌剂分散液充满织物内部孔隙，浸渍温度为25℃，时间为3min，取出后在温度为60℃的鼓风干燥箱内烘干10min；

步骤4：将步骤3重复5次；

步骤5：将步骤4所得管状织物套在直径为1.8mm的聚四氟乙烯管上，两端固定，置于烘箱中热处理，热处理温度为195℃，时间为3min，使其热融成膜，抗菌剂被可降解聚合物包裹；

步骤6：将步骤5所述模具从烘箱中取出，室温自然冷却后，撤去聚四氟乙烯管，得到成型的长效抗菌可降解的输尿管支架管，如图2所示，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管本体1为膜结构，抗菌剂2均匀分布于支架管本体1内部及表面；

步骤7：将步骤6所得的输尿管支架管用环氧乙烷灭菌，灭菌时间为60min，灭菌后的输尿管支架管真空密封包装，并在常温下运输储存。

所得的长效抗菌可降解的输尿管支架管中抗菌剂负载量为0.2wt％，抗菌剂通过释放金属离子或直接与细菌接触杀菌。参照GB/T10944.3纺织品抗菌性能评价第3部分振荡法对支架进行体外抗菌实验，对大肠杆菌抗菌率为99.98％，对金黄色葡萄球菌抗菌率为99.95％。参照GB/T16886.51997/ISO10993.5-2009第 5部分：体外细胞毒性试验对支架管进行细胞毒性试验，细胞毒性评级为1级。参照ISO 10993-13-2010《医疗器械生物学评价—第13部分：聚合物医疗器械的降解产物定性与定量》对支架管进行体外降解实验，6周后主体降解，降解碎片对两种菌抗菌效果仍大于99％。采用等离子光谱仪测试降解液中银元素含量，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管在降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％。

Claims (10)

1.一种长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：用分散剂分散抗菌剂，制备得到抗菌剂分散液；

步骤2：将可降解聚合物纤维通过编织制成管状织物，清洗、干燥后备用；

步骤3：将步骤2所得的管状织物放入步骤1所得的抗菌剂分散液中，浸渍后，取出，烘干；

步骤4：将步骤3重复1～6次；

步骤5：将步骤4所得管状织物套在芯模上，两端固定，置于烘箱中进行热处理，使其热融成膜；

步骤6：将步骤5所述模具从烘箱中取出，冷却后，撤去芯模，得到长效抗菌可降解的输尿管支架管；

步骤7：将步骤6所得的输尿管支架管灭菌、包装。

2.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤1中分散剂为乙醇、去离子水或pH值为6～8的PBS缓冲液。

3.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤1中抗菌剂为无机抗菌剂；所述无机抗菌剂包括但不限于纳米银、纳米金、纳米金银合金、纳米氧化锌、纳米氧化钛、石墨烯或碳纳米管，抗菌剂粒径为10nm～10μm；所述步骤1中抗菌剂分散液中抗菌剂浓度为0.1～5wt％。

4.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤2中可降解聚合物纤维包括但不限于聚乙交酯纤维、聚丙交酯纤维、聚乙交酯-丙交酯纤维或聚二氧环己酮纤维。

5.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤2中管状织物紧度为90％以上，直径为1.5～3.5mm，长度为15～35cm；还可将可降解聚合物纤维通过机织或针织制成管状织物。

6.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤3中浸渍温度为15～30℃，浸渍时间为1～3min。

7.如权利要求1所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，热处理温度应高于可降解聚合物纤维熔点0～20℃，热处理时间为1min～15min。

8.权利要求1～7任一项所述方法制备的长效抗菌可降解的输尿管支架管。

9.如权利要求8所述长效抗菌可降解的输尿管支架管，其特征在于，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管本体为膜结构，抗菌剂均匀分布于支架管本体内部及表面，抗菌剂负载量为0.01～5wt％，所述抗菌剂通过释放金属离子或直接与细菌接触杀菌，抗菌性高达99％以上。

10.如权利要求8所述长效抗菌可降解的输尿管支架管，其特征在于，所述长效抗菌可降解的输尿管支架管的抗菌时效可达3～6周直至支架管完全降解；所述长效抗菌可降解的输尿管支架管在降解过程中，从高聚物本体释放的游离抗菌剂量小于5％，细胞毒性评级达到1级或0级。

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