CN109758542A - 具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂及制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂及制备方法与应用。该脂肪乳制剂包含木香油、植物油、乳化剂、增溶剂、抗氧剂、等渗调节剂。该复合木香油脂肪乳制剂是将易挥发的木香油与植物油等合理配伍，得到的制剂具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，克服了现有木香油产品中有效成分易挥发的缺陷，生物利用度和药效大大提高，且对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性有明显的抑制作用，能明显增加大鼠胃液中NO含量，提高胃组织中SOD活性并降低MDA含量，健胃和抗胃溃疡效果明显好于单一木香油提取物。

Description

具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂及制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种制剂，特别涉及一种具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂及制备方法与应用。

背景技术

木香为菊科植物木香(Aucklandia lappa Decne)的干燥根，是中国药典收录的品种，性温，味辛、苦，归脾、胃、大肠、三焦、胆经。木香具行气止痛，健脾消食之功能，主治胸胁、脘腹胀痛，泻痢后重，食积不消，不思饮食。现代药理药效研究表明，木香具有以下几方面的作用：1)消化系统，木香对大鼠的胃排空和肠推进均有促进作用，且直接保护胃黏膜，防止胃溃疡，还具有利胆、抗腹泻、抗炎和抑制幽门螺杆菌的作用；2)心血管系统，木香具有降血压、抗血液凝集及解痉镇痛的作用；3)抗肿瘤，木香中的生物活性物质对肺癌细胞A549、卵巢癌细胞SK-OV-3、黑色素瘤SK-MEL-2、中枢神经瘤XF498和结肠癌细胞HCT15等人类肿瘤细胞有一定的细胞毒性，特别是去氢木香内酯和木香烃内酯，对人肝肿瘤细胞HepG2、人卵巢腺癌细胞OVCAR-3和人宫颈癌细胞HeLa均表现出细胞毒性。木香油是一种从木香中提炼出来的疏水性棕黄色半透明油类物质，主要含挥发油。挥发油的主要组成为萜类成分，其中的倍半萜和倍半萜内酯含量较高，代表成分有木香烃内酯和去氢木香内酯。

玉米胚芽油又名玉米油，是从玉米胚芽中提炼出的油品。小麦胚芽油是以小麦制粉过程中的副产物小麦胚芽为原料加工制成的油品。薏苡仁油又名薏米油，是从薏苡仁中提炼出的油品。薏苡仁为禾本科植物薏苡(Coix lacryma-jobi L.var.mayuen(Roman.)Stapf)的干燥成熟种仁，是食疗珍品，中国古代以薏苡仁作为贡品，专供皇宫贵族享用,被誉为“薏苡明珠”，在欧洲薏苡被称为“生命健康之禾”。御米油又名罂粟籽油，是罂粟科植物罂粟(papaver somniferum L.)的种子经特殊工艺精制而成,是一种新类型的食用植物油品。罂粟浑身是毒，但罂粟籽确与罂粟的其他部位不同，被誉为“出污泥而不染”、“百毒不侵”之身，含有100多种对人体有益的天然活性物质。

目前木香的产品主要集中在木香有效成分提取物上，如中国专利CN200710111228.8公开了“木香总内酯提取物及其制备方法”，又如中国专利CN201010614200.8公开了“一种高纯度木香内酯和去氢木香内酯的制备”，再又如中国专利CN201210425189.X公开了“一种木香提取物及其制备方法和应用”，还又如中国专利CN201410547277.6公开了“一种提取分离木香烃内酯和去氢木香烃内酯”。目前，还未见到木香油与玉米胚芽油、小麦胚芽油、薏苡仁油、御米油制成的复合木香油及脂肪乳制剂健胃产品。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂。

本发明的另一目的在于提供通过上述具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，主要包含以下按质量分数计的组分：木香油0.05～5％、植物油5～25％、乳化剂1～10％、增溶剂1～8％、抗氧剂0.01～0.03g、等渗调节剂0～2.5％、调味剂0～5％、香精0～0.2％、防腐剂0～0.15％；优选地，主要包含以下按质量分数计的组分：木香油1～4％、植物油6～12％、乳化剂1～8％、增溶剂1～6％、抗氧剂0.01～0.02％、等渗调节剂0～2.5％、调味剂0～3％、香精0～0.2％、防腐剂0～0.1％；更优选地，主要包含以下按质量分数计的组分：木香油1～2％、植物油7.8～9％、乳化剂3.5～4％、增溶剂2.5～4％、抗氧剂0.01％、等渗调节剂0～2.2％、调味剂0～2％、香精0～0.16％、防腐剂0～0.05％。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂还包含pH调节剂，pH调节剂的量以所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的pH值为6.5～7确定。

所述的pH值调节剂优选为NaOH溶液、Na₂CO₃溶液和NaHCO₃溶液中的一种或至少两种；更优选为NaOH溶液。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂还包含水，水的用量为余量。

所述的植物油优选为玉米胚芽油、小麦胚芽油、薏苡仁油和御米油中的一种或至少两种；更优选为玉米胚芽油和小麦胚芽油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是御米油和玉米胚芽油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比1～35：1～35：1～35配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油、薏苡仁油和玉米胚芽油按质量比1～35：1～35：1～35：1～35配比得到的油；最优选为玉米胚芽油和小麦胚芽油按质量比8～10：7～9配比得到的油，或是小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比7：10配比得到的油，或是御米油和玉米胚芽油按质量比5：11配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比15～20：25～28：35配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油、薏苡仁油和玉米胚芽油按质量比18～20：20：20～25：22～25配比得到的油。

所述的乳化剂优选为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或至少两种。

所述的增溶剂优选为乙醇、聚乙二醇、羟丙基β-环糊精、聚维酮和甘油中的一种或至少两种。

所述的抗氧剂优选为维生素E和维生素C中的一种或两种。

所述的等渗调节剂优选为甘油。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂同时含增溶剂和等渗调节剂时，优选的方案为，所述的增溶剂和所述的等渗调节剂为不同的物质。

所述的调味剂优选为甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖和果糖中的一种或至少两种。

所述的调味剂的含量优选为0.02～2％。

所述的香精优选为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精和牛奶香精中的一种或至少两种。

所述的防腐剂优选为山梨酸钾。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂包括复合木香油脂肪乳注射制剂和复合木香油脂肪乳口服制剂。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂为注射制剂时，所述的植物油和所述的水为注射用植物油和注射用水。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂为口服制剂时，所述的植物油和所述的水为食用植物油和纯化水。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂为口服制剂时，所述的等渗调节剂的用量为0。

所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂为注射制剂时，所述的调味剂、所述的香精和所述的防腐剂的用量为0。

上述具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在水浴和在氮气保护下，将植物油和木香油混合均匀，再加入部分乳化剂、抗氧剂，混匀，冷却，得到油相；

(2)在水浴和氮气保护下，将增溶剂、剩余乳化剂、等渗调节剂、调味剂、香精和防腐剂加入部分水中，搅拌，冷却，得到水相；

(3)在搅拌状态下，将步骤(1)得到的油相加入步骤(2)得到的水相中；在氮气保护下搅拌，调节pH值，加入剩余水，得到乳白色的初乳；

(4)将步骤(3)得到的初乳均质，过滤，充氮，灌封，灭菌，得到具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂。

步骤(1)和(2)中所述的水浴的温度为50～60℃；优选为55～59℃。

步骤(1)中所述的混匀的方式优选为搅拌。

步骤(1)和(2)中所述的冷却的程度优选为冷却至室温。

步骤(1)和(2)中所述的室温为10～35℃；优选为20～30℃；更优选为24～26℃。

步骤(2)中所述的搅拌优选为剪切搅拌。

步骤(3)中所述的搅拌优选为剪切搅拌。

所述的剪切搅拌的时间为15～60min；优选为20～50min。

所述的剪切搅拌的转速为5000～8000r/min。

步骤(3)中所述的调节优选为采用NaOH溶液进行调节。

所述的NaOH溶液优选为质量体积比1％的NaOH溶液。

步骤(3)中所述的调节将pH调节至6.5～7。

步骤(4)中所述的均质为高压均质。

所述的高压均质的压力为1000～1200bar。

所述的高压均质的次数为3～15次；优选为5～12次。

所述的高压均质的温度为50～60℃；优选为55～58℃。

步骤(4)中所述的过滤优选为采用微孔滤膜。

所述的微孔滤膜的规格优选为1～5μm。

步骤(4)中所述的灭菌是在100℃、FO值为20的条件下灭菌。

上述具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂在制备健胃和治疗胃溃疡药物中的应用。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

1.本发明的复合木香油脂肪乳制剂具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，特别是木香油的挥发性在与选用的植物油复合相溶后被抑制，克服了现有木香油产品中有效成分易挥发的缺陷，生物利用度大大提高，提高了药用效果。

2.木香油本身属于油类物质，既是原料药有效成分，又是油相辅料。选用的其它植物油既作为木香油的分散剂或载体，分散或溶解木香油的有效成分，减少木香油有效成分的挥发，又是健胃或辅助健胃的原料药有效成分的组成部分，提高了健胃和治疗胃溃疡的效果。

3.本发明的复合木香油脂肪乳注射制剂为静脉注射乳剂，制剂被动定向浓集在富含吞噬细胞的肝、脾、淋巴系统等部位，不仅可实现靶向给药，并且由于粒径小于1000nm而不易被网状皮质系统摄取，具有缓释作用，可达到“长循环”的功效。

4.本发明的复合木香油脂肪乳制剂中，玉米胚芽油、小麦胚芽油、薏苡仁油、御米油与木香油各组分间合理配伍，能够实现协同增效，得到的口服制剂对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性有明显的抑制作用，能明显增加大鼠胃液中NO含量，提高胃组织中SOD活性并降低MDA含量，健胃和抗胃溃疡效果明显好于单一的木香油提取物。

5.本发明的原料易得，工艺简单，适合于GMP标准准化生产和推广应用。

具体实施方式

下面将结合实施方式对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1复合木香油脂肪乳注射制剂一

(1)成分组成如表1所示：

表1

(2)制备方法

1)在约55℃水浴及氮气保护下，在40g玉米胚芽油中加入45g小麦胚芽油(均为注射用)，混合均匀，再加入15g木香油，搅拌均匀，投入20g大豆卵磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约55℃水浴及氮气保护下，将注射用水800mL置于容器中，加入40g聚维酮、22g注射用甘油和15g大豆卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约20min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约55℃下均质12次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为1μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳注射剂，室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳注射剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.7，乳粒的大小及范围：小于lμm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在100～600nm之间。

实施例2复合木香油脂肪乳注射制剂二

(1)成分组成如表2所示：

表2

(2)制备方法

1)在约56℃水浴及氮气保护下，在50g薏苡仁油中加入35g小麦胚芽油(均为注射用)，混合均匀，再加入15g木香油，搅拌至均匀，投入20g蛋黄卵磷脂和100mg维生素C，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约56℃水浴及氮气保护下，将注射用水800mL置于容器中，加入30g聚乙二醇、22g注射用甘油和15g蛋黄卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约20min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约56℃下均质11次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为1μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳注射剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳注射剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.9，乳粒的大小及范围：小于lμm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在100～600nm之间。

实施例3复合木香油脂肪乳注射制剂三

(1)成分组成如表3所示：

表3

(2)制备方法

1)在约58℃水浴及氮气保护下，在35g薏苡仁油中加入20g御米油和25g小麦胚芽油(均为注射用)，混合均匀，再加入20g木香油，搅拌至均匀，投入20g蛋黄卵磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约58℃水浴及氮气保护下，将注射用水800mL置于容器中，加入25g聚维酮、22g注射用甘油和15g蛋黄卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约40min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约59℃下均质10次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为1μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳注射剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳注射剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.8，乳粒的大小及范围：小于lμm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在100～600nm之间。

实施例4复合木香油脂肪乳注射制剂四

(1)成分组成如表4所示：

表4

(2)制备方法

1)在约57℃水浴及氮气保护下，在25g玉米胚芽油中加入25g薏苡仁油、20g御米油和20g小麦胚芽油(均为注射用)，混合均匀，再加入10g木香油，搅拌至均匀，投入20g合成磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约57℃水浴及氮气保护下，将注射用水800mL置于容器中，加入25g聚维酮、22g注射用甘油和20g合成磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约40min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加注射用水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约57℃下均质11次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为1μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳注射剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳注射剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为7.0，乳粒的大小及范围：小于lμm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在100～600nm之间。

实施例5复合木香油脂肪乳口服制剂一

(1)成分组成如表5所示：

表5

(2)制备方法

1)在约56℃水浴及氮气保护下，在55g玉米胚芽油中加入25g御米油，混合均匀，再加入20g木香油，搅拌至均匀，投入20g大豆卵磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约56℃水浴及氮气保护下，将纯化水800mL置于容器中，加入30g羟丙基β-环糊精、200mg甜菊糖苷和500mg山梨酸钾和15g大豆卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约15min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约58℃下均质7次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为5μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳口服制剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳口服制剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.8，乳粒的大小及范围：小于5μm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在1000～3000nm之间。

检查结果：脂肪乳口服制剂pH值：6.8，乳粒的大小：小于5μm。

实施例6复合木香油脂肪乳口服制剂二

(1)成分组成如表6所示：

表6

(2)制备方法

1)在约58℃水浴及氮气保护下，在50g玉米胚芽油中加入35g小麦胚芽油，混合均匀，再加入15g木香油，搅拌至均匀，投入20g蛋黄卵磷脂和100mg维生素C，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约58℃水浴及氮气保护下，将纯化水800mL置于容器中，加入30g聚乙二醇、20g葡萄糖、1.6g玫瑰香精、500mg山梨酸钾和15g蛋黄卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约40min,然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约58℃下均质6次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为5μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳口服制剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳口服制剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.7，乳粒的大小及范围：小于5μm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在1000～3000nm之间。

实施例7复合木香油脂肪乳口服制剂三

(1)成分组成如表7所示：

表7

(2)制备方法

1)在约57℃水浴及氮气保护下，在35g薏苡仁油中加入28g小麦胚芽油、15g御米油，混合均匀，再加入12g木香油，搅拌至均匀，投入20g蛋黄卵磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约57℃水浴及氮气保护下，将纯化水800mL置于容器中，加入25g甘油、20g果糖、1.6g牛奶香精、500mg山梨酸钾和15g蛋黄卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约50min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约57℃下均质5次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为5μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳口服制剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳口服制剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.9，乳粒的大小及范围：小于5μm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在1000～3000nm之间。

实施例8复合木香油脂肪乳口服制剂四

(1)成分组成如表8所示：

表8

(2)制备方法

1)在约59℃水浴及氮气保护下，在22g玉米胚芽油中加入20g薏苡仁油和20g小麦胚芽油、18g御米油，混合均匀，再加入20g木香油，搅拌均匀，投入20g合成磷脂和100mg维生素E，搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相，冷却至室温，得到油相。

2)在约59℃水浴及氮气保护下，将纯化水800mL置于容器中，加入25g聚维酮、200mg阿斯巴甜、0.8g薄荷香精、0.8g柠檬香精、500mg山梨酸钾和20g合成卵磷脂，剪切搅拌，使其溶解并混合均匀，冷却至室温，得到水相。

3)在搅拌条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下剪切搅拌约30min，然后用1％(w/v)的NaOH溶液调节pH至6.5～7.0，再加纯化水至1000mL，得到乳白色初乳。

4)将制备好的乳白色初乳移入高压匀质机，在约59℃下均质7次，进行乳滴粒径检查，然后使用规格为5μm的微孔滤膜过滤，充氮、灌封、压盖，灭菌(使用旋转高压灭菌器，100℃、FO值为20的条件下灭菌)，逐渐冷却，即得复合木香油脂肪乳口服制剂。室温贮存。

5)稳定性测定：将步骤4)新制备的脂肪乳口服制剂置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，检查脂肪乳制剂外观粒径(Nano-ZS型纳米粒度仪)、Zeta电位等理化性质以及含量是否发生明显变化。

检查结果：脂肪乳静脉注射剂稳定性良好，未发现分层和药物析出，外观、粒径、Zeta电位和含量均未发生明显变化，表明脂肪乳制剂稳定。其pH值为6.8，乳粒的大小及范围：小于5μm，乳粒粒径在放置前后的分布区别不大，均85％分布在1000～3000nm之间。

实验例

(一)实验试剂

(1)木香油市购得到。

(2)复合木香油脂肪乳口服制剂。为实施例5和实施例8制备得到的复合木香油脂肪乳口服制剂，分别依次命名为脂肪乳系统1、脂肪乳系统2。将实施例5中的御米油和玉米胚芽油用等量大豆油替代，得到脂肪乳系统3。将实施例5中的木香油用等量的玉米胚芽油替代，得到脂肪乳系统4。

(3)西咪替丁，海南制药厂有限公司，加入10％(w/v)吐温-80制成浓度为50mg/kg的混悬液。

(4)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总蛋白、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)测定试剂盒由上海常斤生物科技有限公司提供。其他试剂均为分析纯。

(二)仪器设备

GTR16-2高速冷冻离心机(北京时代北利离心机有限公司)、752型紫外可见分光光度计(上海光谱仪器有限公司)、电子天平(德国赛多利斯公司)、游标卡尺(上海量具刃具厂)、DY89-Ⅱ型电动玻璃匀浆机(宁波新芝生物科技股份有限公司)、HH-21-6电热恒温水浴锅(常州诺基仪器有限公司)、WH-1微型漩涡混合仪(上海沪西分析仪器厂有限公司)。

(三)实验动物

清洁级Wistar大鼠80只，雄性，体重为200±20g，由广东省医学实验动物中心提供，动物质量合格证明编号：No.44411600000901。实验动物使用许可证号：SYXK(粤)2013-0002。饲养环境：SPF级，单笼饲养。

(四)实验方法

(1)实验分组与造模

将80只健康大鼠随机均分为空白组、模型对照组、阳性组(含西咪替丁50mg/kg)、木香油剂量组(含木香油400mg/kg)、脂肪乳系统1组(含木香油400mg/kg)、脂肪乳系统2组(含木香油400mg/kg)、脂肪乳系统3组(含木香油400mg/kg)和脂肪乳系统4组等8个实验组，每组10只。采用Shay-大鼠幽门结扎法进行实验，即各实验组的大鼠按10mL/kg的规格灌饲相应药物，空白组和模型对照组灌饲同等规格的10％(w/v)吐温–80溶液，阳性组灌饲同等规格的西咪替丁混悬液，每天灌饲1次，共7d。末次给药完毕后至术前各组大鼠禁食不禁水48h。然后将各组大鼠在麻醉状态下打开腹腔，暴露胃，除空白组大鼠外，均在幽门下穿线将幽门结扎。结扎后空白组和模型对照组注射同等容积的生理盐水，其余各组大鼠均经十二指肠注射药液1次(和术前的灌饲的药物及其规格相同)，然后缝合腹壁切口，常规消毒，放回饲养笼，禁食水，6h后打开腹腔，结扎贲门，处死各组大鼠。

(2)实验指标测定

1)打开大鼠腹腔，将胃取出，沿胃大弯侧剪开后展开，倾出胃内容物于刻度离心管中，收集胃液，并观察胃黏膜损伤的程度和形态。将收集到的胃液于离心机1500r/min离心10min，取上清液，采用滴定法测定总酸度，采用改良Mett氏法测定胃液胃蛋白酶活性。

2)胃黏膜溃疡指数(ulcer index，UI)测定:用游标卡尺量取通过溃疡中心的溃疡的最大纵径和最大横径，计算溃疡面积(10个面积＜1mm²的溃疡点相当于溃疡面积1mm²)。按照Okabe法，将每只大鼠溃疡面积的总和分为5个等级作为溃疡指数，即当溃疡面积(mm2)为1～12、13～25、26～37、38～50、≥50或穿孔时，溃疡指数分别为1、2、3、4和5。溃疡抑制百分率＝(模型对照UI－实验组UI)/模型对照UI×100％。

3)取0.3～0.4g胃壁组织，用生理盐水冲洗后滤纸吸干，加入冰生理盐水，用匀浆机制成10％的组织匀浆，将其3000r/min离心20min，取上清液于-20℃下保存。检测大鼠胃组织中一氧化氮NO(硝酸还原酶法)和丙二醛MDA(硫代巴比妥酸法)的含量、超氧化物岐化酶SOD(羟氨法)的活性以及胃组织蛋白含量(考马斯亮兰试剂盒)。以上检测均采用试剂盒，试剂盒均为南京建成生物工程研究所提供，操作严格按照说明书进行。

(3)数据处理

采用SPSS 13.0统计软件对各组数据进行Oneway ANOVA分析，所有实验数据以均值±标准差表示。

(五)实验结果

(1)对胃溃疡指数及溃疡抑制率的影响

脂肪乳系统1组、脂肪乳系统2组分别与模型对照组相比均具有显著性差异(P＜0.05)，溃疡抑制率达到39.1％和40.3％。木香油剂量组与模型对照组相比无显著性差异，但可一定程度上抑制胃溃疡，结果见表9。

表9幽门结扎型胃溃疡模型大鼠的胃溃疡指数及溃疡抑制率

与模型对照组相比，^★P＜0.05，^★★P＜0.01。

(2)对胃液量、胃液总酸度和胃蛋白酶的影响

脂肪乳1系统组和脂肪乳2系统组对幽门结扎型胃溃疡的胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性有明显的抑制作用，与模型对照组相比呈显著性差异(P＜0.05)，结果见表10。

表10幽门结扎型胃溃疡模型大鼠胃液量、胃液总酸度和胃蛋白酶活性

与模型对照组相比，^★P＜0.05，^★★P＜0.01。

(3)对胃组织NO、SOD、MDA的影响

脂肪乳1系统组和脂肪乳2系统组明显增加幽门结扎型胃溃疡大鼠胃组织NO含量和SOD活性，且抑制MDA含量，2个实验组分别与模型对照组相比均P＜0.05。木香油剂量组仅对NO含量与模型对照组相比表现出显著性差异(P＜0.05)，结果见表11。

表11幽门结扎型胃溃疡模型大鼠胃组织中NO、SOD和

与模型对照组相比，^★P＜0.05。

综上所述，木香油剂量组对抑制胃溃疡有一定程度上的抑制作用，但无显著性差异，木香油除能明显增加胃组织NO含量外，对提高胃组织中SOD活性、降低MDA含量有一定作用，但无显著性差异。而木香油脂肪乳口服制剂(实施例5和8制备得到的脂肪乳1系统组和脂肪乳2系统组)对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性有明显的抑制作用，能明显增加大鼠胃液中NO含量，提高胃组织中SOD活性并降低MDA含量，对胃溃疡有明显的抑制作用。

中医认为胃溃疡属胃脘痛范畴，其病机多与情志不舒引起气机不畅、疏泄失常有关。“不通则痛”，故在治疗上多用透邪解郁，疏肝理脾法。木香理气止痛，常用于气机不畅所致胃脘痛，从中医理论上对胃溃疡等胃脘痛具有较好疗效。西医认为胃溃疡主要与胃黏膜的防御因子(胃黏液-黏膜屏障、黏膜血流量等)和攻击因子(胃酸、胃蛋白酶、乙醇和药物等)失衡有关。研究表明，氧自由基、脂质过氧化代谢产物、NO等舒血管因子在胃溃疡的发病中有重要作用。本发明将木香油或/和玉米胚芽油、小麦胚芽油、薏苡仁油、御米油的其中一种或几种制成复合木香油脂肪乳注射液和口服制剂，并通过将复合木香油脂肪乳口服制剂和单一的木香油提取物应用幽门结扎法复制胃溃疡模型研究，进行健胃和抗胃溃疡效果比较，结果说明了本发明的复合木香油口服制剂对幽门结扎型胃溃疡大鼠胃液量、总酸度及胃蛋白酶活性有明显的抑制作用，能明显增加大鼠胃液中NO含量，提高胃组织中SOD活性并降低MDA含量，健胃和抗胃溃疡效果明显好于单一的木香油提取物。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于主要包含以下按质量分数计的组分：木香油0.05～5％、植物油5～25％、乳化剂1～10％、增溶剂1～8％、抗氧剂0.01～0.03g、等渗调节剂0～2.5％、调味剂0～5％、香精0～0.2％、防腐剂0～0.15％；

所述的植物油为玉米胚芽油、小麦胚芽油、薏苡仁油和御米油中的一种或至少两种。

2.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：还包含pH调节剂，pH调节剂的量以所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的pH值为6.5～7确定。

3.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂还包含水，水的用量为余量。

4.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：所述的植物油为玉米胚芽油和小麦胚芽油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是御米油和玉米胚芽油按质量比1～35：1～35配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油和薏苡仁油按质量比1～35：1～35：1～35配比得到的油，或是御米油、小麦胚芽油、薏苡仁油和玉米胚芽油按质量比1～35：1～35：1～35：1～35配比得到的油。

5.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：

所述的乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或至少两种；

所述的增溶剂为乙醇、聚乙二醇、羟丙基β-环糊精、聚维酮和甘油中的一种或至少两种；

所述的抗氧剂为维生素E和维生素C中的一种或两种；

所述的等渗调节剂为甘油。

6.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：

所述的调味剂为甜菊糖苷、阿斯巴甜、葡萄糖和果糖中的一种或至少两种；

所述的香精为薄荷香精、柠檬香精、玫瑰香精和牛奶香精中的一种或至少两种；

所述的防腐剂为山梨酸钾。

7.根据权利要求1所述的所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂，其特征在于：所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂包括复合木香油脂肪乳注射制剂和复合木香油脂肪乳口服制剂。

8.权利要求1～7任一项所述具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在水浴和在氮气保护下，将植物油和木香油混合均匀，再加入部分乳化剂、抗氧剂，混匀，冷却，得到油相；

(2)在水浴和氮气保护下，将增溶剂、剩余乳化剂、等渗调节剂、调味剂、香精和防腐剂加入部分水中，搅拌，冷却，得到水相；

(3)在搅拌状态下，将步骤(1)得到的油相加入步骤(2)得到的水相中；在氮气保护下搅拌，调节pH值，加入剩余水，得到乳白色的初乳；

(4)将步骤(3)得到的初乳均质，过滤，充氮，灌封，灭菌，得到具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂。

9.根据权利要求8所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于：

步骤(1)和(2)中所述的水浴的温度为50～60℃；

步骤(3)中所述的pH值为6.5～7；

步骤(4)中所述的均质的条件为1000～1200bar，均质3～15次。

10.权利要求1～7任一项所述的具有健胃作用的复合木香油脂肪乳制剂在制备健胃和治疗胃溃疡药物中的应用。