CN109724923B - 判定方法、分析方法和分析系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及判定方法、分析方法和分析系统。判定方法包括：使用微芯片，所述微芯片包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器，用用于电泳的第一溶液填充毛细管流动路径，以及向样品贮存器提供包含分析物的第二溶液；在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，以使所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并在所述毛细管流动路径中分离所述组分；对于分离的组分，光学检测并非与所述分析物相关的值的与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值；和通过将光学检测值与预定阈值进行比较来判定光学检测是好还是差。

Description

判定方法、分析方法和分析系统
技术领域
本申请涉及判定方法、分析方法和分析系统。
背景技术
在临床试验领域中，传统上通过毛细管电泳进行样本分析。近年来，为了使装置小型化和简便化，已经使用具有毛细管流动路径的微芯片通过电泳进行样本分析。
例如，已经提出了通过毛细管电泳分析血蛋白诸如血红蛋白的分析仪(参见，例如，专利文献1)。还提出了使用电泳芯片分析HbA1c(其为糖化血红蛋白)的分析方法(参见，例如，专利文献2)。
在毛细管电泳中，用光照射毛细管，检测透过毛细管的光，并分析在毛细管中移动的样品。当使用这种光学方法分析样品时，为了提高分析精确度，有必要去除由于构成光学系统的透镜的像差、不规则反射等引起的内部杂散光(对测量没有帮助的额外光)。因此，为了提高分析精确度，已经提出了具有降低杂散光影响的功能的微芯片(参见，例如，专利文献3)。
相关技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利申请公开(JP-A)No.2014-145775
专利文献2：日本专利No.5064497
专利文献3：日本专利No.5238028
发明内容
发明概述
本发明要解决的问题
当使用专利文献1中描述的分析仪时，存在的问题是：虽然血蛋白的分析精确度很好，但是设备大，操作复杂，并且导致高成本。
在专利文献2中描述的分析方法中，可以使用快速且廉价的微芯片测量糖化血红蛋白。然而，当光学检测中的杂散光对测量精确度产生大的影响，并且在分析仪中提供去除杂散光的功能时，分析仪的配置变得复杂和昂贵。
虽然专利文献3中描述的微芯片具有降低杂散光影响的功能，这使得能够利用简单设备以低成本进行分析，但是在某些情况下，由于分析仪的光学故障，生产缺陷，例如用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的划痕，或用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的异物污染，杂散光的影响没有被降低。
本申请的一个方面的一个目的是提供能够容易且廉价地实现高测量精确度的判定方法、分析方法和分析系统。
解决问题的方式
<1>一种用于判定微芯片的光学检测的状态是好还是差的判定方法，所述方法包括：
提供步骤，其中通过使用所述微芯片，所述微芯片包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器，用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径，以及向所述样品贮存器提供包含样品中的分析物的第二溶液；
分离步骤，其中通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；
检测步骤，其用于对分离的组分光学检测与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值，该值并非所述分析物相关的值；和
判定步骤，其通过将与所述组分差异相关的光学检测值与预定阈值进行比较来判定光学检测的状态是好还是差。
<2>根据<1>所述的判定方法，其中：
所述第一溶液或所述第二溶液中的至少一种含有特定物质，以及
所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异是所述第一溶液和所述第二溶液之间的所述特定物质的浓度差异。
<3>根据<2>所述的判定方法，其中所述特定物质是电中性物质。
<4>根据<2>或<3>所述的判定方法，其中所述特定物质是1-(3-磺丙基)氢氧化吡啶内盐或聚氧化烯烷基醚中的至少一种。
<5>根据<1>至<4>中任一项所述的判定方法，其中在所述提供步骤中，在所述毛细管流动路径和所述样品贮存器之间的连接部分处产生剪切流。
<6>一种分析方法，所述方法包括根据<1>至<5>中任一项所述的判定方法的每个步骤，其中，在所述检测步骤中，对于分离的组分，光学检测与所述分析物相关的值，以及并非与所述分析物相关的值的与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值。
<7>根据<6>所述的分析方法，其中所述分析物是生物来源物质。
<8>根据<6>或<7>所述的分析方法，其中不重复使用所述微芯片。
<9>一种用于判定微芯片的光学检测的状态是好还是差的分析系统，所述分析系统包含：
布置单元，包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器的所述微芯片安装在所述布置单元上；
分离装置，其中，在安装在所述布置单元上的微芯片中，用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径，以及向样品贮存器提供包含样品中的分析物的第二溶液，通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；
检测装置，该装置用于对分离的组分光学检测与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值；和
判定装置，该装置通过在所述检测装置检测到的值中将并非与所述分析物相关的值的与所述组分差异相关的值与预定阈值进行比较来判定光学检测的状态是好还是差。
发明效果
根据本申请的一个方面，能够提供能够容易且廉价地实现高测量精确度的判定方法、分析方法和分析系统。
附图说明
图1是本申请的一个方面的判定方法、分析方法和分析系统中使用的微芯片的示意性配置图，图1A是顶视图，图1B是沿图1A的C'-C'线获取的剖视图。
图2是本申请的一个方面的分析系统中使用的微芯片的示意性配置图，图2A是顶视图，图2B是沿图2A中的III-III线获取的剖视图，图2C是沿图2A的IV-IV线获取的剖视图。
图3是显示本申请的一个方面的分析系统的示意性配置的剖视图。
图4a至图4d是显示使用微芯片的电泳结果的图。
具体实施方式
下文将描述本申请的一个方面的判定方法、分析方法和分析系统。
在本文中，使用“至”表示的数值范围是指包括在“至”之前和之后所述的数值作为下限值和上限值的范围。
[判定方法]
根据本申请的一个方面的判定方法包括：提供步骤，其中通过使用微芯片，所述微芯片包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器，用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径，以及向所述样品贮存器提供包含分析物的第二溶液；分离步骤，其中通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；检测步骤，该步骤用于光学检测分离的组分的与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值(与组分差异相关的光学值)，该值并非与所述分析物相关的值(与分析物相关的光学值)；和判定步骤，该步骤通过将与所述组分差异相关的光学检测值与预定阈值进行比较来判定光学检测的状态是好还是差。
在该方面的判定方法中，对于通过电泳在毛细管流动路径中分离的组分，光学检测与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值，该值并非与分析物相关的值。然后，通过将与组分差异相关的光学检测值与预定阈值进行比较，来判定光学检测的状态是好还是差。从而能够确定微芯片的光学检测状态是好还是差，并且能够容易且廉价地实现高测量精确度，即使在使用包括毛细管流动路径的微芯片的情况下。
例如，当光学检测的组分差异的值是第一溶液或第二溶液中的至少一种中所含的特定物质(不包括分析物例如生物来源物质)的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度时，在判定装置中，可以将上述吸光度或吸光度变化量与预定阈值进行比较，以确定光学检测状态是好还是差。
例如，第一溶液或第二溶液中的至少一种中所含的特定物质(不包括分析物例如生物来源物质)的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度的数值倾向于随着杂散光比增加或光学检测状态恶化而减小。即使使用多个微芯片使用具有相同组成的第一溶液和第二溶液进行光学检测时，上述吸光度和吸光度变化量的结果也根据微芯片的状态而不同，所述微芯片的状态例如生产缺陷，例如用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的划痕，或用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的异物污染。因此，将对应于可容许的杂散光比的吸光度或吸光度变化量设定为阈值，等于或大于该阈值的值可以确定光学检测的状态好，小于该阈值的值可以确定光学检测的状态差。
在该方面的判定方法中，光学检测与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值，该值并非与分析物相关的值，并通过使用与这种组分差异相关的值来判定光学检测的状态是好还是差。
在本文中，不是通过使用与分析物相关的值来判定光学检测状态是好还是差，而是优选通过使用并非与分析物相关的值的与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值来判定光学检测状态是好还是差。
在通过使用与分析物相关的值来判定光学检测状态是好还是差的情况下，当包含分析物的样品的浓度未知时，以及当与分析物相关的值(例如上述吸光度或吸光度变化量)不同于预定阈值时，不可能确定差异是由于杂散光的影响或是由于包含分析物的样品的浓度的影响。
另一方面，在通过使用并非与分析物相关的值的与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值来判定光学检测状态是好还是差的情况下，无论包含分析物的样品的浓度如何，都能够通过将与所获得的组分差异相关的值与预定阈值进行比较，凭借单次操作判定光学检测状态是好还是差。
该方面的判定方法中使用的微芯片被用于多种样品的多种分析方法中，优选用于通过电泳(优选毛细管电泳)分析样品中的物质(优选生物来源物质)。样品的实例包括来源于活生物体的样本、来源于环境的样本、金属、化学物质和药物。来源于活生物体的样本没有特别限制，其实例包括尿、血、毛发、唾液、汗和指甲。血样本的实例包括红血细胞、全血、血清和血浆。活体的实例包括人、非人动物和植物，非人动物的实例包括除人以外的哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鱼、贝和昆虫。来源于环境的样本没有特别限制，其实例包括食物、水、土壤、大气和空气。食物的实例包括新鲜食物和加工食物。水的实例包括饮用水、地下水、河水、海水和生活废水。样品优选是从人体等收集的血。作为分析物，优选样品中包含的生物来源物质，更优选血中包含的生物来源物质。血红蛋白在生物物质中也是优选的。
例如，通过将包含分析物的固体和含有分析物的液体(储备溶液)悬浮、分散或溶解在液体介质中而制备的稀释溶液可被用作样品。液体介质的实例包括水和缓冲溶液。
血液中包含的分析物的实例包括血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、球蛋白(α1球蛋白、α2球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白)和纤维蛋白原。血红蛋白的实例包括正常血红蛋白(HbA0)、糖化血红蛋白、经修饰的血红蛋白、胎儿血红蛋白(HbF)和突变血红蛋白。糖化血红蛋白的实例包括血红蛋白A1a(HbA1a)、血红蛋白A1b(HbA1b)、血红蛋白A1c(HbA1c)和GHbLys。血红蛋白A1c的实例包括稳定的HbA1c(S-HbA1c)和不稳定的HbA1c(L-HbA1c)。经修饰的血红蛋白的实例包括氨基甲酰化的Hb和乙酰化的Hb。突变血红蛋白的实例包括血红蛋白C(HbC)、血红蛋白D(HbD)、血红蛋白E(HbE)和血红蛋白S(HbS)。
在该方面的判定方法中，第一溶液或第二溶液中的至少一种包含特定物质，并且第一溶液和第二溶液之间的组分差异优选为第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异。第一溶液和第二溶液优选含有特定物质，更优选第二溶液含有特定物质。
当特定物质仅包含在第一溶液中或者特定物质仅包含在第二溶液中时，第一溶液和第二溶液之间存在特定物质的浓度差异。
从抑制对第二溶液和第一溶液的电泳的不利影响的观点来看，特定物质优选是电中性物质。电中性物质的实例包括部分带电且整体为中性的物质以及没有部分带电且为中性的物质，其具体实例包括两性物质和非离子物质。特定物质可以单独使用，或者可以使用它们的两种或更多种。当使用两种或更多种特定物质时，所有特定物质可以包含在分别第一溶液和第二溶液中，或者至少一种特定物质可以仅包含在第一溶液和第二溶液中的一种中。
两性物质的实例包括磷酸酯甜菜碱、磺基甜菜碱和羧基甜菜碱(carbobetaine)。更特别地，优选1-(3-磺丙基)氢氧化吡啶内盐。
非离子物质的实例包括糖如葡萄糖或淀粉，尿素，醇如聚乙二醇，非离子表面活性剂和非离子聚合物。优选聚氧化烯烷基醚作为非离子物质。
第二溶液优选含有电中性物质。因此，第二溶液中包含的电中性物质经受电渗流，在毛细管流动路径2中的第二溶液和第一溶液之间的界面处电泳，从而在不受分析物测量的影响的情况下判定光学检测状态是好还是差。
将参考图1描述该方面的判定方法中使用的微芯片。图1是本申请的一个方面的判定方法和分析方法中使用的微芯片的示意性配置图，图1A是俯视图，图1B是沿图1A的C'-C'线获取的剖视图。如图1所示，微芯片100包括样品贮存器1、电泳液贮存器3、毛细管流动路径2和检测器4。微芯片100可以例如通过接合一对基材来制造，所述基材是基本上矩形的板状构件。更特别地，可以通过以下方式制造微芯片100，将具有对应于样品贮存器1和电泳液贮存器3的通孔的基材与包括对应于毛细管流动路径2的细槽的基材接合，接合方式使得槽的两端分别朝向两个通孔的部分。
构成微芯片的基材的材料的实例包括玻璃、熔融氧化硅和树脂，从成本、易加工性和易于固定阳离子聚合物的观点来看，树脂是优选的。树脂的实例包括丙烯酸树脂，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚偏二氯乙烯、环状聚烯烃、聚醚醚酮、聚苯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、环烯烃、聚丙烯和聚乙烯，从优异透光率的观点来看，甲基聚甲基丙烯酸酯是优选的。
作为该方面的判定方法和下述方面的分析方法中使用的微芯片，可以使用不重复使用的一次性型分析芯片。
样品贮存器1是池，其从开口被提供含有分析物(例如生物来源物质)的第二溶液并储存所提供的第二溶液。样品贮存器1连接到毛细管流动路径2的端部。
稀释剂的主剂没有特别限制，其实例包括水和生理盐水，并且可以将作为优选实例在下文描述的可包含在用于电泳的第一溶液中的物质添加到稀释剂中。例如，稀释剂可以是通过向主剂中加入包含阴极基团的化合物而获得的稀释剂。包含阴极基团的化合物的实例包括含阴极基团的多糖，其更特别的实例包括硫酸化多糖、羧化多糖、磺化多糖和磷酸化多糖。作为羧化多糖，藻酸及其盐(例如藻酸钠)是优选的。作为硫酸化多糖，例如，硫酸软骨素是优选的。存在七种硫酸软骨素：A、B、C、D、E、H和K，可以使用它们中的任何。包含阴极基团的化合物(硫酸软骨素)的浓度范围优选为例如0.01质量％至5质量％。
电泳液贮存器3是用于从开口提供用于电泳的第一溶液并储存所提供的第一溶液的贮存器。电泳液贮存器3连接到毛细管流动路径2的端部，第一溶液通过加压而填充在毛细管流动路径2中。
作为用于电泳的电泳液的第一溶液是这样的介质，其从开口被提供到电泳液贮存器3并填充在毛细管流动路径2中以在电泳中产生电渗流。第一溶液包括水、生理盐水等。第一溶液优选含有酸。酸的实例包括柠檬酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、邻苯二甲酸、丙二酸和苹果酸。第一溶液优选含有弱碱。弱碱的实例包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸和三羟甲基氨基甲烷。第一溶液的pH优选例如在4.5至6的pH范围内。第一溶液的缓冲剂的实例包括MES、ADA、ACES、BES、MOPS、TES和HEPES。还可以将稀释剂的描述中所述的包含阴极基团的化合物添加到第一溶液中。包含阴极基团的化合物(硫酸软骨素等)的浓度范围优选为例如0.01质量％至5质量％。
毛细管流动路径2连接到样品贮存器1和电泳液贮存器3，是用于分析提供到样品贮存器1的第二溶液中的分析物的流动路径，优选是通过电泳分析分析物的毛细管。
毛细管流动路径2的尺寸没有特别限制，优选地，例如，深度为25μm至100μm，宽度为25μm至100μm，长度为5mm至150mm。
从增强分析性能的观点来看，毛细管流动路径2可以带有电荷，例如，在壁面上的正电荷。赋予正电荷的方法没有特别限制，可以在接合上述一对基材前，将阳离子聚合物固定在对应于上述一对基材中的毛细管流动路径2的区域中。
检测器4用于在微芯片100上通过电泳进行分析时进入和发射待分析的光，并用于例如测量吸光度。检测器4形成于朝向毛细管流动路径2的至少部分的位置处。可以根据毛细管流动路径2的长度等适当地确定检测器4的位置。
(提供步骤)
下文将描述使用上述微芯片100的方面的判定方法的每个步骤。该方面的判定方法包括提供步骤，其中通过使用上述微芯片100，用第一溶液填充毛细管流动路径2，并向样品贮存器1提供包含分析物的第二溶液。例如，可以对储存在电泳液贮存器3中的第一溶液加压以用第一溶液填充毛细管流动路径2，并且可以使用通过用上述稀释剂稀释包含分析物的样品而获得的溶液作为第二溶液。
(分离步骤)
接下来，该方面的判定方法包括分离步骤，其中，通过在被提供第二溶液的样品贮存器1和被第一溶液填充的毛细管流动路径2的内部之间施加电压，第二溶液中包含的组分在毛细管流动路径2中移动，并且上述组分在毛细管流动路径2中被分离。
在微芯片100中，向电泳液贮存器3提供第一溶液，通过加压用第一溶液填充毛细管流动路径2，向样品贮存器1提供第二溶液，然后，使阳极与样品贮存器1接触，使阴极与电泳液贮存器3接触，并在它们之间施加电压。结果，毛细管流动路径2中出现电渗流，第二溶液从样品贮存器1被引入毛细管流动路径2中，当第二溶液从样品贮存器1朝向电泳液贮存器3移动时，第二溶液中的组分被分离。所施加的电压优选为例如0.5kV至20kV、更优选0.5kV至10kV、还更优选0.5kV至5kV。
(检测步骤)
该方面的判定方法包括检测步骤，其中，对于上述分离的组分，光学检测与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值，该值并非与分析物相关的值。通过诸如吸光度测量的光学方法测量在毛细管流动路径2中分离的组分。例如，可以通过来自检测器4的照射光来测量吸光度。吸光度表示入射光强度与透射光强度之比的常用对数值的绝对值，并且，例如，光学测量值(诸如在不计算吸光度的情况下简单地检测到的透射光自身的强度值)可以用于该方面的判定方法。在下文中，将以计算吸光度的情况为例进行说明。此时，对于分离的组分，测量从第一溶液和第二溶液之间的组分差异得到的吸光度，而非从分析物得到的吸光度，可以获得从组分差异得到的吸光度或通过使用组分差异获得的吸光度变化量。分离的组分可基本上不吸收从检测器4照射的光，例如，可以检测由于特定物质的浓度差异引起的散射、折射等而导致的由透射光强度变化引起的吸光度变化量或表观吸光度的变化。
(判定步骤)
根据该方面的判定方法包括判定步骤，其中通过将与光学检测的组分差异相关的值与预定阈值进行比较来判定光学检测状态是好还是差。可以通过将从在检测步骤中获得的组分差异得到的吸光度变化量或吸光度与预定阈值进行比较来确定光学检测状态。例如，将对应于可容许的杂散光比的吸光度或吸光度变化量设定为阈值，等于或大于该阈值的值可以确定光学检测状态好，小于该阈值的值可以确定光学检测状态差。所确定的光学检测状态可以通过显示装置诸如监视器(未示出)显示，或者可以通过警报装置诸如警报来通知。优选地，仅在判定到光学检测状态差时才进行这种显示、通知等。当判定到光学检测状态好时，优选不进行这种显示、通知等。当判定到光学检测状态差时，可想到存在杂散光等的影响，这归因于分析仪的光学故障，生产缺陷，例如用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的划痕，或用于去除微芯片的杂散光的机械装置中的异物污染，因此，优选停止通过微芯片测量分析物。此外，当判定到光学检测状态差时，可以基于与上述光学检测的组分差异相关的值来校正与分析物相关的光学检测值(校正步骤)。例如，将在检测步骤中获得的上述组分差异得到的吸光度变化量或吸光度与对应于预定的特定杂散光比的吸光度变化量或吸光度进行比较，可以根据比较结果校正从在检测步骤中获得的分析物得到的吸光度变化量或吸光度。通过校正与分析物相关的值，例如，从分析物得到的吸光度变化量或吸光度，能够提高分析物的测量精确度。
[分析方法]
该方面的分析方法包括上述判定方法中的每个步骤，并且在检测步骤中，对于分离的组分，连同不同于与分析物相关的值的与第一溶液和第二溶液之间的组分差异相关的值一起光学检测与分析物相关的值。例如，在该方面的分析方法中，判定在检测步骤中光学检测状态是好还是差，并在检测步骤中光学检测与分析物相关的值，即获得吸光度变化量或吸光度，其是从分析物得到的光学测量值变化量或光学测量值的例子。
例如，当第二溶液中包含的分析物是血红蛋白时，优选测量415nm波长处的吸光度。可以通过计算藉由测量吸光度获得的电泳图的峰高、峰面积等来获得第二溶液中的组分比等。
[工具套装(kit)]
该方面中使用的微芯片可以是与用于储存用于分析的溶液的盒(cartridge)组合的工具套装。该工具套装可包括，例如，该方面中使用的微芯片和分别储存稀释剂和第一溶液的盒。
[分析系统]
根据该方面的分析系统包括：布置单元，包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器的微芯片安装在所述布置单元上；分离装置，其中，在安装在所述布置单元上的微芯片中，用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径，并向样品贮存器提供包含分析物的第二溶液，通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；检测装置，该装置用于光学检测分离的组分的与所述第一溶液和所述第二溶液之间的组分差异相关的值；和判定装置，该装置通过将所述检测装置检测到的值中的不同于与所述分析物相关的值的与所述组分差异相关的值与预定阈值进行比较，来判定光学检测状态是好还是差。利用该分析系统，能够判定微芯片的光学检测状态是好还是差，并且能够容易且廉价地实现高测量精确度，即使是在使用包括毛细管流动路径的微芯片的情况下。
该方面的分析系统包括布置单元，上述微芯片安装在所述布置单元上。安装在所述布置单元上的微芯片包括例如样品贮存器、电泳液贮存器、连接到样品贮存器和电泳液贮存器的毛细管流动路径等。向电泳液贮存器提供用于电泳的第一溶液，并通过加压用第一溶液填充毛细管流动路径。向样品贮存器提供包含分析物的第二溶液(例如，通过稀释包含分析物的样品获得的溶液)，通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动，从而上述组分在所述毛细管流动路径中被分离。
该方面的分析系统包括分离装置，通过在被提供第二溶液的样品贮存器和被第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，该装置在毛细管流动路径中分离第二溶液中包含的组分。分离装置向毛细管流动路径的内部施加预定电压，其实例包括待插入样品贮存器中的阳极、待插入电泳液贮存器中的阴极以及用于向阳极和阴极施加电压的电压施加装置。
该方面的分析系统包括检测装置，其中，对于上述分离的组分，光学检测与第一溶液和第二溶液之间的组分差异、优选地第一溶液和第二溶液之间的特定物质浓度差异相关的值。检测装置的示例包括发光单元和测量单元。
例如，发光单元发射用于测量吸光度的光，并且是用光照射微芯片的检测器的单元。发光单元包括例如发射预定波长范围内的光的LED芯片、滤光器、透镜等。发光单元可以具有狭缝。
例如，测量单元是接收照射到微芯片的检测器的光并测量吸光度的部分。测量单元包括例如光电二极管、光IC等。
该方面的分析系统包括判定装置，该装置通过将检测装置检测到的与组分差异相关的值中不同于与所述分析物相关的值的与组分差异相关的值与预定阈值进行比较来判定光学检测状态是好还是差。例如，当检测装置检测到的与组分差异相关的值是第一溶液或第二溶液中的至少一种中包含的特定物质(不包括分析物例如生物来源物质)的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度时，判定装置可以通过将上述吸光度或吸光度变化量与预定阈值进行比较来确定光学检测状态是好还是差。特别地，将对应于可容许的杂散光比的吸光度或吸光度变化量设定为阈值，等于或大于该阈值的值可以确定光学检测状态好，小于该阈值的值可以确定光学检测状态差。该方面的分析系统可以包括显示装置例如监视器以显示所判定的光学检测状态，或者可以包括通知装置例如警报以通知所判定的光学检测状态。优选地，显示装置和通知装置仅在测到光学检测状态差时分别显示和通知，优选地在判定到光学检测状态好时不显示和通知。当判定到光学检测状态差时，判定装置优选地停止通过微芯片测量分析物。此外，判定装置可以包括校正装置，其中，当判定到光学检测状态差时，基于与光学检测的组分差异相关的值(并非与分析物相关的值)来校正光学检测的与分析物相关的值。例如，在判定装置中，将检测装置中检测到的上述浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度与对应于预定的特定杂散光比的吸光度变化量或吸光度进行比较，可以根据比较结果校正检测装置中检测到的分析物得到的吸光度变化量或吸光度。
此外，该方面的分析系统可包括稀释剂池、电泳液池、泵、控制单元等。
稀释剂池例如是用于储存稀释剂的池，所述稀释剂用于稀释含有分析物的样品。例如，在将从稀释剂池提供的稀释剂和包含分析物的样品在混合池中混合之后，可以将通过稀释包含分析物的样品获得的溶液(第二溶液)提供到样品贮存器。在这种情况下，该方面的分析系统中使用的微芯片可以包括用于混合从稀释剂池提供的稀释剂和含有分析物的样品的混合池。
电泳液池例如是用于储存提供到电泳液贮存器的用于电泳的第一溶液的池。
泵例如是这样的部分，其通过施加压力将稀释剂提供到混合池，通过施加压力将第一溶液提供到电泳液贮存器，并将第一溶液填充到毛细管流动路径中。通过在混合池中稀释含有分析物的样品而获得的溶液(第二溶液)可以通过泵被提供到样品贮存器。可以通过使用泵进行一次排出和抽吸中的至少一种或通过使用泵重复排出和抽吸，使提供到样品贮存器的第二溶液流动。
图2示出了微芯片，其具有混合池并且具有能够允许储存在样品贮存器中的第二溶液流动的结构。图2中所示的微芯片200包括混合池5，其用于将稀释剂与含有分析物的样品混合；和样品贮存器11，其包括两个开口并且能够允许第二溶液流动。当允许储存在样品贮存器11中的第二溶液流动时，例如，可以使用泵进行一次排出和抽吸中的至少一种以使得储存在样品贮存器11中的第二溶液流动，或者，通过使用泵重复进行排出和抽吸，储存在样品贮存器11中的第二溶液可以在图2中的y方向上往复运动。此时，在样品贮存器11和毛细管流动路径2之间的连接部分附近，出现剪切流，这是因为毛细管流动路径2中的第一溶液几乎不移动。结果，产生在填充在毛细管流动路径2中的第一溶液和储存在样品贮存器11中的第二溶液之间产生清晰边界的剪切流，并且倾向于提高分析精确度。
在毛细管流动路径和样品贮存器之间的连接部分处产生剪切流的方法的实例包括这样的方法，其中在上述连接部分中设置壁的状态下，将第一溶液填充在毛细管流动路径中并且第二溶液储存在样品贮存器11中，然后移除壁。
在通过使用泵重复排出和抽吸以允许储存在样品贮存器11中的第二溶液流动的情况下，优选的是，在泵强力空转(idled)之后，将泵连接到微芯片200的样品贮存器11上以使储存在样品贮存器11中的第二溶液流动。这使得更容易稳定泵操作期间的压力。
控制单元控制分析系统中的每个上述组件，其包括例如CPU、存储器、接口等。控制单元还可以充当用于判定光学检测是好还是差的判定单元。
将参考图3描述该方面的分析系统。图3是示出本申请的一个方面的分析系统的示意性配置的截面图。图3所示的分析系统300包括微芯片200固定在其上的布置单元12、阳极6、阴极7、控制单元10、光电二极管13、LED芯片14、滤光器15、透镜16和狭缝17。
将阳极6插入样品贮存器11中，将阴极7插入电泳液贮存器12中。LED芯片14用光照射微芯片200的检测器，光电二极管13接收照射到微芯片200的检测器的光，并测量吸光度。
控制单元10控制分析系统300中的每个组件，例如，控制单元10可以控制施加到阳极6和阴极7的电压，控制从LED芯片14发射的光，基于光电二极管13接收的光测量吸光度，对光学检测进行品质判定等。控制单元10可以控制图3中未描述的每种配置，例如控制泵排出和抽吸，或控制稀释剂、第一溶液、第二溶液等的提供、流动等。
尽管上文已经描述了根据本申请的一个方面的判定方法、分析方法和分析系统，但是本申请不限于这些方面，可以在不脱离本申请的精神的情况下基于本领域技术人员的知识进行各种改善、改变和修饰。根据本申请的一个方面的判定方法、分析方法和分析系统的项目中描述的项目可以适当地组合。
实施例
接下来，将基于以下实施例描述本申请的一个方面，但本申请不限于以下实施例。
<制备微芯片>
在该实施例中，制备具有满足以下条件的每种配置的由树脂制成的微芯片。毛细管流动路径的内壁覆盖有聚二烯丙基二甲基氯化铵(重均分子量为100000至500000)。
样品贮存器···容量10μL
电泳液储存器···容量10μL
毛细管流动路径···深度0.04mm×宽度0.04mm×长度30mm(通过距离样品贮存器侧20mm的检测器进行光学检测)
<制备电泳液>
首先，将每种物质加入蒸馏水中以制备以下电泳液(1)和电泳液(2)。
(电泳液(1))
40mM柠檬酸，1.25％w/v硫酸软骨素C钠，20mM哌嗪，0.1％w/v聚氧化烯烷基醚(商品名：EMULGEN LS-110，由Kao Corporation制造)，0.02％w/v叠氮化钠，0.025％w/vproclin 300，二甲氨基乙醇(用于pH调节)，pH 5.0。
(电泳液(2))
38mM柠檬酸，0.95％w/v硫酸软骨素C钠，475mM 1-(3-磺丙基)氢氧化吡啶内盐(NDSB-201)，19mM吗啉代乙磺酸(MES)，0.4％w/v聚氧化烯烷基醚(商品名：EMULGEN LS-110，由Kao Corporation制造)，0.02％w/v叠氮化钠，0.025％w/v proclin 300，二甲氨基乙醇(用于pH调节)，pH 6.0。
<制备样品>
将ADAMS A1c Control Level 2(由ARKRAY,Inc.制造)溶解在300μL纯化水中以制备样品。
<进行毛细管电泳>
根据以下程序分析样品中的血红蛋白。使用四个微芯片进行毛细管电泳。
1)将微芯片放置在由ARKRAY,Inc.制造的专用设备中。
2)将以下电泳液(1)加入微芯片的电泳液池(电泳液贮存器)中，并通过加压将电泳液(1)填充到毛细管流动路径中。
3)将1.5μL样品加入60μL电泳液(2)中以获得稀释的样品。
4)将稀释的样品加入样品池(样品贮存器)中。
5)使阳极与样品贮存器接触，使阴极与电泳液池接触，从而以70μA的恒定电流控制开始电泳。
6)通过检测器测量415nm处的吸光度以获得电泳图。进行电泳40秒。
毛细管电泳的结果如图4a至图4d所示。在图4a至图4c中，峰1和峰2表示由电泳液(1)和电泳液(2)之间的组分差异引起的吸光度变化，更具体地，峰1是从NDSB-201得到的吸光度变化量，峰2是从EMULGEN LS-110得到的吸光度变化量。
<杂散光比测量>
根据以下步骤，测量微芯片的杂散光比(检测器的杂散光比)。在进行上述毛细管电泳后，使用四个微芯片测量杂散光比。
1)将微芯片放置在由ARKRAY,Inc.制造的专用设备中。
2)在检测器中测量415nm处的吸光度(信号)。
3)向微芯片的电泳液池(电泳液贮存器)中加入遮光液，并通过加压将遮光液填充到毛细管流动路径中。
4)在检测器中测量415nm处的吸光度(背景)。
5)通过“(信号/背景)×100”计算杂散光比。
<光学品质判定>
基于图4a至图4d中所示的电泳图信息，获得峰1和峰2的最高值和HbA1c测量值(NGSP％)。表1中示出了这些值以及通过上述杂散光比测量确定的杂散光比。
[表1]
Figure BDA0001832045760000181
如表1中所示，存在以下趋势：随着杂散光比增大，HbA1c测量值趋于增加；且峰1和峰2的最高值趋于减小。因此，例如，对于峰1和峰2中的至少一个的最高值，预先确定阈值并将该阈值与通过进行毛细管电泳而获得的峰最高值比较，当通过操作而获得的值等于或者大于阈值时，可以确定光学检测状态好；当通过操作而获得的值小于阈值时，可以确定光学检测状态差。可以根据可容许的杂散光比、可容许的HbA1c测量值偏差等适当地确定阈值。即使在使用另一指标的光学测量值诸如透射光强度本身的值时，也可以通过以相同方式设置阈值来进行确定。
符号说明
1、11：样品贮存器；2：毛细管流动路径；3：电泳液贮存器；4：检测器；5：混合池；6：阳极；7：阴极；10：控制单元；12：布置单元；13：光电二极管(测量单元)；14：LED芯片(发光单元)；15滤光器；16：透镜；17：狭缝；100、200：微芯片；300：分析系统。

Claims (14)

1.一种使用包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器的微芯片来判定所述微芯片的光学检测的状态是好还是差的判定方法，其包括用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径的步骤以及向所述样品贮存器提供包含样品中的分析物的第二溶液的提供步骤，
所述第一溶液和所述第二溶液中的至少一种包含所述分析物以外的特定物质，所述第一溶液的所述特定物质的浓度与所述第二溶液的所述特定物质的浓度的浓度差是已知的，
所述方法包括：
分离步骤，其中通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；
检测步骤，其用于对分离的组分光学检测与所述毛细管流动路径的所述第一溶液的所述特定物质的浓度与所述第二溶液的所述特定物质的浓度的所述浓度差相关的值；和
判定步骤，其通过将与所述浓度差相关的光学检测值与预定阈值进行比较来判定光学检测的状态是好还是差。
2.根据权利要求1所述的判定方法，其中所述特定物质是电中性物质。
3.根据权利要求1或2所述的判定方法，其中所述特定物质是1-(3-磺丙基)氢氧化吡啶内盐或聚氧化烯烷基醚中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的判定方法，其中与所述浓度差相关的光学检测值是第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度，以及
在判定过程中，将对应于可容许的杂散光比的吸光度或吸光度变化量设定为阈值，并且等于或大于所述阈值的值判定光学检测的状态好，以及小于所述阈值的值判定光学检测的状态差。
5.根据权利要求1或2所述的判定方法，其中在所述提供步骤中，在所述毛细管流动路径和所述样品贮存器之间的连接部分处产生剪切流。
6.一种分析方法，所述方法包括根据权利要求1至5中任一项所述的判定方法的每个步骤，其中，在所述检测步骤中，对于分离的组分，连同与所述第一溶液和所述第二溶液之间的浓度差相关的所述值一起光学检测与所述分析物相关的值。
7.根据权利要求6所述的分析方法，其中当判定到光学检测的状态差时，基于光学检测的与所述浓度差相关的值来校正与分析物相关的值。
8.根据权利要求6所述的分析方法，其中所述第一溶液或所述第二溶液中的至少一种含有特定物质，并且与所述浓度差相关的光学检测值是第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度，以及与所述分析物相关的值是所述分析物得到的吸光度变化量或吸光度，以及
将第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异得到的所述吸光度变化量或吸光度与对应于预定的特定杂散光比的吸光度变化量或吸光度进行比较，根据比较结果校正所述分析物得到的吸光度变化量或吸光度。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的分析方法，其中所述分析物是生物来源物质。
10.根据权利要求6至8中任一项所述的分析方法，其中不重复使用所述微芯片。
11.一种使用包括毛细管流动路径和连接到所述毛细管流动路径上游侧的样品贮存器的微芯片来判定所述微芯片的光学检测的状态是好还是差的分析系统，其包含：
布置单元，所述微芯片安装在所述布置单元上；
分离装置，其中，在安装在所述布置单元上的微芯片中，用用于电泳的第一溶液填充所述毛细管流动路径，以及向样品贮存器提供包含样品中的分析物的第二溶液，通过在被提供所述第二溶液的样品贮存器和被所述第一溶液填充的毛细管流动路径的内部之间施加电压，所述第二溶液中包含的组分在所述毛细管流动路径中移动并且所述组分在所述毛细管流动路径中被分离；
所述第一溶液和所述第二溶液中的至少一种包含所述分析物以外的特定物质，所述第一溶液的所述特定物质的浓度与所述第二溶液的所述特定物质的浓度的浓度差是已知的，
所述分析系统还包含：
检测装置，该装置用于对分离的组分光学检测与所述毛细管流动路径的所述第一溶液包含的所述特定物质的浓度与所述第二溶液包含的所述特定物质的浓度的所述浓度差相关的值；和
判定装置，该装置通过在所述检测装置检测到的与所述浓度差相关的值与预定阈值进行比较来判定光学检测的状态是好还是差。
12.根据权利要求11所述的分析系统，其中与浓度差相关的所述值是第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异得到的吸光度变化量或吸光度，以及
在判定装置中，将对应于可容许的杂散光比的吸光度或吸光度变化量设定为阈值，并且等于或大于所述阈值的值判定光学检测的状态好，以及小于所述阈值的值判定光学检测的状态差。
13.根据权利要求11或12所述的分析系统，其中所述判定装置包括用于校正的校正装置，当判定到光学检测的状态差时，基于光学检测的与所述浓度差相关的值来校正与分析物相关的值，与所述分析物相关的值是所述分析物得到的吸光度变化量或吸光度。
14.根据权利要求12所述的分析系统，其中所述判定装置包括用于校正的校正装置，当判定到光学检测的状态差时，基于光学检测的与所述浓度差相关的值来校正与分析物相关的值，
在所述校正装置中，将第一溶液和第二溶液之间特定物质的浓度差异得到的所述吸光度变化量或吸光度与对应于预定的特定杂散光比的吸光度变化量或吸光度进行比较，根据比较结果校正所述分析物得到的吸光度变化量或吸光度。
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