CN109718196A - 可折叠式心肌贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可折叠式心肌贴片，用于将治疗剂定点输送到心脏的心外膜表面。
Description
技术领域
本发明涉及一种可折叠式心肌贴片，用于将治疗剂定点输送到心脏的心外膜表面。此外，本发明涉及一种试剂盒，其包括这种可折叠式心肌贴片和用于将贴片引入心包囊的医疗器械或用于治疗心脏病的治疗剂。
背景技术
治疗剂向特定治疗部位的输送代表了药物输送系统设计中的重大挑战。虽然设计用于作用在心脏处或心脏内的治疗剂可能适合于全身输送，但必须通过该途径输送的治疗剂量通常必须非常大，以便使得在期望的作用部位输送在治疗上有效的量。输送如此大量的治疗剂增加了副作用的可能性和严重性。此外，一些治疗剂不能全身输送。因此，治疗剂的局部输送通常是优选的或甚至是必需的。在许多情况下，进一步优选或必需将治疗剂局部输送至心脏外部，即心脏的心外膜表面。
将治疗剂输送至心脏的心外膜表面通常涉及经由心包空间输送。心包膜或心包囊是包含心脏的膜囊。心包膜和心包液一起起作用以防止在正常活动期间心脏腔室的过度扩展，润滑心脏表面，并将心脏保持在固定的几何位置上。心包膜和心脏之间的空间称为心包空间，其含有浸泡(bath)心脏的心脏液。然而，尽管一些治疗剂通过将治疗剂施用到心包空间中来治疗心脏的心外膜表面可能是可行的，但通常期望额外确保在限制心包囊和其他心外膜区域暴露于治疗剂的同时，向心外膜表面进行局部输送。
US 6,726,920 B1公开了一种用于在最小化心包囊暴露于药物的同时将药物靶向输送至心外膜表面的输送系统。该输送系统包括粘附到心脏的心外膜表面的心肌贴片。该贴片包含贮存腔，其选择性地将药物释放到心外膜表面。这是通过在心包囊的方向上为贴片提供背衬层来实现的，所述背衬层是药物不可渗透的。US 6,726,920 B1进一步公开了通过在朝向心脏的贴片表面上为贴片提供粘合剂层来将贴片粘附到心脏上。在实践中，这种贴片的实用性有限，因为将贴片牢固地固定到心脏上所需要的粘合剂量相当大。这意味着粘合剂层要么非常厚，从而导致非常庞大的贴片，因而难以输送到心脏，要么在药物安全性和功效性(因为贴片由于不充分附着到心脏上而在部署之后引起的贴片迁移风险)与易于传递之间进行折衷。
如US 8,974,542 B2中所公开的那样，即使没有将治疗剂输送到心外膜表面，也已经证明，仅存在由可生物降解的弹性体材料制成的心外膜贴片会额外提供大量机械支撑以改善通常在心肌梗塞后发生的扩展效应。然而，这种植入心外膜贴片的模型依赖于贴片连续地围绕其边缘缝合到心脏表面，这使得它不适合于微创手术并且由于需要缝合和创伤增加而显著加大风险。
总之，期望具有易于输送至心脏并在特定治疗部位定位治疗剂的药物输送系统。
发明内容
本发明涉及一种用于将治疗剂定点输送到心脏的心外膜表面的可折叠式心肌贴片。此外，本发明涉及一种试剂盒，其包括这种可折叠式心肌贴片和用于将贴片引入心包囊的医疗器械或用于治疗心脏病的治疗剂。
更具体地，本发明涉及一种贴片，其可以不太笨重，因而更容易输送到心脏。同时，该贴片在部署后可能不太容易迁移。这些益处可以通过提供在贴片部署的初始阶段期间缺乏粘合剂的心肌贴片来实现。因此，贴片可以不太笨重，因而更容易在心脏处部署和操纵，并且可以以较小因而创伤很小的输送系统(例如导管)输送。发现本发明的贴片部分地自我粘附到心脏上以增加稳定性，以帮助随后部署粘合剂以将贴片牢固且永久地粘附到心脏上。通过用心包囊将贴片压靠在心脏表面上可以进一步帮助贴片的初始自粘附。仅在输送贴片之后将粘合剂供应到贴片还允许使用更具反应性的双组分粘合剂，其提供与心脏的更强粘合并允许粘合剂在其临时预聚合状态下在特定导管长度上传送，从而实现体外施用粘合剂。如果这些快速作用的双组分粘合剂在其部署之前体外施加在贴片上，则它们已经聚合，因此不能用于US 6,726,920 B1中公开的贴片上，而不会使凝胶时间显著增加而超过将贴片牢固地粘附到活心脏可接受的值，也不会降低粘合强度。
在第一方面，本发明涉及一种具有折叠和扩展状态的可折叠式心肌贴片，其用于将治疗剂定点输送至心脏的心外膜表面。该可折叠式心肌贴片包括第一层和第二层。所述第一层和第二层在贴片的扩展状态下分别限定心肌贴片的输送侧和覆盖侧。此外，该可折叠式心肌贴片包括至少一个贮存腔，其由第一和/或第二层限定，因而该贮存腔配置成容纳治疗剂。该可折叠式心肌贴片还包括至少一个由第一和/或第二层限定的镶边腔。因此，镶边腔与贮存腔不同并且配置成容纳和释放粘合材料。另外，该可折叠式心肌贴片包括至少一个端口，该端口与至少一个镶边腔流体连通并且配置成容纳粘合材料。其中，所述第一层和第二层配置成在贴片的扩展状态下优先向贴片的输送侧释放治疗剂。
在可与前一方面结合的另一方面中，所述至少一个镶边腔可位于贴片上的外围区域中。替代地或附加地，所述至少一个镶边腔可以配置成在贴片的扩展状态下朝向贴片的输送侧释放粘合材料。另外，所述至少一个镶边腔可以包括一个或多个开口，所述开口在贴片的扩展状态下布置在所述贴片的输送侧。替代地或附加地，该第一层可以是治疗剂可渗透的，而该第二层对治疗剂的渗透性可以低于第一层。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述第一层可以是在原位条件下可生物降解的，而该第二层可以在所述原位条件下比该第一层更慢地生物降解。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述第一层和第二层可以靠近一个或多个镶边区域接合，并且可以限定贮存腔。替代地，该第一层和第二层可以连接到一个或多个镶边区域。因此，该第一层和第二层以及该一个或多个镶边区域可以限定贮存腔。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，贮存腔可容纳治疗剂和载体材料。替代地，贮存腔可以与一第二端口流体连通，该第二端口可以配置成容纳治疗剂和载体材料。
在所述至少一个镶边腔配置成在贴片的扩展状态下朝向心脏的心外膜表面释放粘合材料并且所述至少一个镶边腔包括在贴片的扩展状态下面向心外膜表面的一个或多个开口的另一方面中，镶边腔中的一个或多个开口可以是多个孔、狭缝或微孔，其可以配置成允许粘合材料通过。另外，所述多个孔、狭缝或微孔中的每一个的横截面积可以大于或等于所述多个孔、狭缝或微孔中的更近侧的一个的横截面积。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述一个或多个镶边腔可占据贴片周长的至少10％。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，至少一个镶边腔可限定一个或多个通道。另外，至少一个通道可以位于贴片的圆周上或沿着贴片的圆周延伸。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片基本上可以具有选自由以下形状组成的组中的形状：圆形、椭圆形、矩形、三角形、梯形、双三角形、双梯形、星形。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片可以三维地适于在贴片的扩展状态下基本上符合心脏的形状。另外，所述贴片可以具有基本上圆形或椭圆形凸形状。在该上下文中，“基本上”可以指与所述形状存在轻微几何偏差，其不会否定所讨论的器械和/或特征的功能。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，其表面的至少一部分可以包括促进组织向内生长和/或纤维化的特征。另外，促进组织向内生长和/或纤维化的特征在贴片的扩展状态下布置在贴片的输送侧。
在可与前述任何一方面组合的另一方面中，所述特征可以是选自由以下特征组成的组中的一个或多个特征：
a)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖贮存腔的表面区域，
b)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖贴片与贮存腔相邻的表面区域，
c)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖贮存腔的表面区域，
d)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖贴片与贮存腔相邻的表面区域，
e)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖贮存腔的表面区域，
f)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖贴片与靠近贮存腔的表面区域，
g)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂，其至少部分地覆盖贮存腔的表面区域，和
h)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂，其至少部分地覆盖贴片与贮存腔相邻的表面区域。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片可以可松开地附着到一支撑结构，该支撑结构提供以下特征中的一种或多种：
a)可充胀构件，其配置成将心肌贴片从其折叠状态扩展成扩展状态，
b)形状记忆材料，其配置成将心肌贴片从其折叠状态扩展成扩展状态，
c)中空构件，其配置成容纳导管线或管心针，所述导管线或管心针将心肌贴片从其折叠状态扩展成扩展状态，和
d)柔性泡沫材料，其配置成将心肌贴片从其折叠状态扩展成扩展状态。
另外，所述贴片可以在其扩展状态下可松开地附着到贴片的覆盖侧上的支撑结构。
在可与前述任一方面结合的另一方面中，所述贴片可以配置成允许其在其折叠状态下中穿过内径小于约15mm，特别是小于约11mm的导管或端口。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片可在少于2年，优选在2周至6个月之间的时间段内生物降解。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片可以包括可生物降解的泡沫，特别是可生物降解的聚酯聚氨酯泡沫或可生物降解的聚酯脲聚氨酯泡沫。
在可与前述任一方面结合的另一方面中，所述贴片的重量可小于10克，特别是在介于约0.5克至约3克之间。
在可与前述任何一方面结合的另一方面中，所述贴片可以包含标记物以在手术期间特别是使用X射线、超声或基于NMR的手段使贴片的位置可视化。
本发明还包括一种试剂盒，其与将贴片引入心包囊中的医疗器械相结合地包括含根据前述任何一方面的可折叠式心肌贴片。
在可与前一方面结合的本发明试剂盒的另一方面中，引入可以经剑突下进行。替代地或附加地，所述医疗器械可以包括导管，所述导管具有一种或多种将粘合材料传送到所述至少一个端口的装置，所述至少一个端口与所述镶边腔中的至少一个流体连通并且可以配置成容纳所述粘合材料。另外，所述粘合材料可以是双组分粘合剂。另外，所述粘合材料可以在不小于约15秒内，特别是在介于20秒和120秒之间凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可在不超过约150秒内，特别是在约30秒内凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可以包括聚氨酯基粘合剂、PEG基粘合剂、聚酯基粘合剂、聚乙烯醇基粘合剂、胶原基粘合剂、明胶基粘合剂、壳聚糖基粘合剂、葡聚糖基粘合剂、硫酸软骨素粘合剂和/或白蛋白基粘合剂，尤其是白蛋白戊二醛基粘合剂。替代地或附加地，粘合材料在原位条件下可在1年的时间内生物侵蚀掉。
本发明还包括一种试剂盒，其与用于治疗心脏病的治疗剂相结合地包括根据前述方面中任一项所述的可折叠式心肌贴片。
本发明还包括用于治疗心脏病的治疗剂，其中所述治疗剂由根据前述任一方面的可折叠心肌贴片来施用。
本发明还包括用于治疗心脏病的外科手术中的粘合材料，其中该粘合材料用于将根据前述任一方面的可折叠式心肌贴片粘附到心脏的心外膜表面以向心脏施用治疗剂。另外，所述粘合材料可以是双组分粘合剂。另外，所述粘合材料可以在不小于约15秒内，特别是在介于20秒和120秒之间凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可在不超过约150秒内，特别是约30秒内凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可以包括聚氨酯基粘合剂、PEG基粘合剂、聚酯基粘合剂、聚乙烯醇基粘合剂、胶原基粘合剂、明胶基粘合剂、壳聚糖基粘合剂、葡聚糖基粘合剂、硫酸软骨素粘合剂和/或白蛋白基粘合剂，尤其是白蛋白戊二醛基粘合剂。替代地或附加地，粘合材料在原位条件下可在1年的时间内生物侵蚀掉。
本发明还包括一种试剂盒，其与粘合材料相结合地包括根据前述方面中任一项所述的可折叠式心肌贴片。另外，所述粘合材料可以是双组分粘合剂。另外，所述粘合材料可以在不少于约15秒内，特别是在介于20秒和120秒之间凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可在不超过约150秒内，特别是约30秒内凝胶化。替代地或附加地，粘合材料可以包括聚氨酯基粘合剂、PEG基粘合剂、聚酯基粘合剂、聚乙烯醇基粘合剂、胶原基粘合剂、明胶基粘合剂、壳聚糖基粘合剂、葡聚糖基粘合剂、硫酸软骨素粘合剂和/或白蛋白基粘合剂，尤其是白蛋白戊二醛基粘合剂。替代地或附加地，粘合材料在原位条件下可在1年的时间内生物侵蚀掉。
附图说明
图1示出了用于将心肌贴片微创地植入患者心脏(示例性为心脏的心外膜表面)的典型介入方法的示意图；
图2a描绘了植入心脏表面的心肌贴片及其与周围解剖结构的关系的示例性实施例(心包未示出)；
图2b描绘了图2a的心肌贴片的示例性实施例，并且另外示出了分别通过心室壁和心包作出的剖视图(A-A，B-B)；
图3a-3b示出了植入前心肌贴片的示例性实施例，分别示出了心肌贴片的输送侧和覆盖侧；
图4a-4c描绘了类似于植入心脏的心肌贴片的图3b中的C-C剖面的中线剖视图，示出了镶边腔轮廓形状的典型实施例；
图5a-5b描绘了植入心脏的心肌贴片的剖视图，示出了多个贮存腔配置的典型实施例；
图6a描绘了植入心脏的心肌贴片的剖视图，其具有镶边腔轮廓形状，但在该实施例中，仅有覆盖镶边腔的第二层，即没有覆盖镶边腔的第一层；
图6b描绘了在植入之前的图6a的心肌贴片的前视图，示出了输送侧上的镶边区域；
图7a-7c示出了心肌贴片的输送侧，示意性地示出了如何控制从镶边腔中排出粘合剂的不同实施例；
图8a-8h示出了心肌贴片的输送侧，示意性地示出了具有不同腔布局、(腔)端口配置和贴片形状的形式的镶边区域和相关腔的变型；
图9示出了心肌贴片的一个实施例，其中第二层被输送器械有效地替换，该输送器械一旦施加了治疗剂并且贴片已经进行了粘合就完全可移除。
图10a-10d示出了如何将诸如携带治疗剂或组织工程化结构之类的非凝胶物质的治疗产品整合到植入心脏的心肌贴片中的典型实施例；
图11a-11e描绘了心肌贴片的典型实施例，示出了心肌贴片的不同供应管线和相应的连接/切断特征；
图12a-12d分别示出了处于折叠状态和扩展状态的心肌贴片的典型实施例；
图13a-13f描绘了心肌贴片和相应机制的典型实施例，一旦贴片已正确定位并粘附到心外膜表面，这些机制可以用于安全地从输送器械松开心肌贴片。
具体实施方式
图1中所示的优选实施例描绘了心肌贴片3，其示例性地布置在心脏1的心外膜表面2上，并且已经通过合适的进入部位(诸如所示的剑突下进入路径6)部署。在此阶段，心肌贴片3的镶边腔7可以通过连接到镶边腔端口9的镶边腔供应管线11填充适当的粘合剂以实现心肌贴片3和心外膜表面2之间的粘附。取决于心肌贴片3是否配置有空贮存腔8，可以将悬浮在合适的载体材料28(例如水凝胶)中的治疗剂(参见例如图10)通过连接到贮存腔端口10的贮存腔供应管线12注入空贮存腔8中。通常，表述“腔”应理解为具有一定体积的中空空间。
如图2a所示，心肌贴片3的典型放置部位位于心脏1的心外膜表面2上。在替代实施例中，心肌贴片也可以放置在例如心包膜4的内表面上，因此心包膜4的表面面向心脏1(未示出)。图2a示出了在粘附到心外膜表面2之后并且在所有供应管线(11、12)和与输送系统的其他潜在连接已经与相应的端口(9、10)断开被从其中移除之后的心肌贴片3。通常，这样的心肌贴片3定位在心包空间中(即心包膜4内)心脏1的心室壁5的心外膜表面2上，分别如图2b中的剖面(心室)心肌壁5(剖面A-A)和心包膜4(剖面B-B)所示。因此，心包空间应理解为心外膜表面2和心包膜4之间的空间(参见图2b)。
心肌贴片3包括第一层17和第二层18，它们在图3a和图3b中被更详细地描述。从而，该第一层17和第二层18限定了心肌贴片3的输送侧17a和覆盖侧18a。在替代实施例中，心肌贴片3可以仅包括一层，例如仅包括第二层18，这是下面参考图6进一步详细说明。在后一种情况下，只有该一层可以限定心肌贴片3的输送侧17a和覆盖侧18a。
为了更好地理解，图4a至图4c示出了类似于植入心脏1的包括第一层17和第二层18的心肌贴片3的如图3中那样的C-C剖面的剖视图。贴片3的输送侧17a应理解为贴片3的治疗剂主要向心脏1输送到的那一侧。此外，贴片3的输送侧17a也可以是贴片3的布置在心脏表面上的那一侧。优选地，心脏的这个表面可以是心外膜表面2。因此，优选地，输送侧17a可以面向心外膜表面2(参见例如图2)。在图4a至图4c的示例性实施例中，输送侧17a是第一层17的一侧，而覆盖侧18a是第二层18的一侧。因此，当心肌贴片3植入心脏时，该第一层17优选地可以面向心外膜表面2，而该第二层18可以面向心包囊4的内表面。在替代实施例中，尤其是那些仅具有第二层18而没有第一层17的实施例(参见下面参考图6的说明)，输送侧17a位于第二层18的面向心脏1的附着表面的一侧(优选为心外膜表面2)上，而覆盖侧18a位于第二层18的另一侧(优选为心包囊4的内表面)上。
现在回到图3a和图3b，优选地，该第二层18对治疗剂的渗透性低于第一层17，使得治疗剂被施用在治疗部位而没有不必要的损耗。第一层17可以是天然可渗透的或通过生物降解变得可渗透。第二层18优选在治疗时生物稳定。第二层18可以包括附加的操纵手柄15，以便于在心肌贴片3植入期间部署和操纵。
在一些实施例中，该第二层18可以由可生物降解的材料制成，以确保在治疗完成后心肌中不留下或几乎不留下任何材料。当第二层18由可生物降解的材料制成时，该第二层18应当优选比第一层17更慢地生物可降解，以使治疗剂主要释放到心脏1的心外膜表面2。然而，所述材料不需要完全可生物降解。因此，可以权衡更好的治疗和机械特性来保留来自心肌贴片3的残留物。从而，该第一层17和第二层18可以由合成聚合物制成。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第一层17和第二层18中的至少一层由聚乳酸(也称为PLA)、聚乙醇酸或其共聚物(也称为PLGA)制成。当PLGA低聚物用含端基的双键(double bondcontaining endgroups)官能化时，它们可以是光交联的。光聚合可以在尽可能的低温下进行有效、快速和可控的交联，从而提供处理(handle)来控制网络的物理性质(例如亲水性和机械性能)并改变降解速度。PLA和PLGA包含酸性降解，这在每种情况下都是不利的。此外，PLA和PLGA相对疏水。然而，通过使用PLA或PLGA，治疗剂可以容易地通过聚合物扩散而在聚合物降解时从贮存腔8中释放。此外，PLA和PLGA提供了在长时间内以受控方式输送药物的能力。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第一层17和第二层18中的至少一层由聚酯酰胺制成。然而，将聚酯酰胺用于心肌贴片3具有许多优点。聚酯酰胺包含对患者无潜在危害的安全降解产物。聚酯酰胺具有类似蛋白质的物理性质，并且是亲水的，可生物降解的，生物相容的，并且提供良好的组织和血液相容性。此外，通过使用聚酯酰胺，治疗剂可以容易地通过聚合物扩散而从贮存腔8中释放。特别地，聚酯酰胺经由表面侵蚀降解提供零级动力学药物释放。当聚酯酰胺用作非病毒基因输送载体时，大多数DNA保留在内吞区室中。然而，它们还提供高度质粒DNA结合，不影响细胞形态、细胞凋亡活性的宽广剂量范围。此外，当用作非病毒基因输送载体时，聚酯酰胺经由胞吞作用提供细胞掺入以及几乎100％的转染效率。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第一层17和第二层18中的至少一层由聚硫酯制成。对于聚硫酯，只提供有限范围的构件块块。然而，将聚硫酯用于心肌贴片3具有许多优点。聚硫酯为调整其属性提供了非常灵活的可能性。聚硫酯的线性和交联聚合物均可通过热或光化学聚合来制备。使用聚硫酯，可以将热敏化合物(例如蛋白质)与光化学敏感化合物一起加工。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第一层17和第二层18中的至少一层由包含聚氨酯(PU)、聚酯氨酯(PEU)和/或聚(酯氨基甲酸酯)尿素(PEUU)弹性体的聚合物组合物制成。在一个实例中，PEUU是使用腐胺作为二胺扩链剂由聚己内酯二醇(MW 2000)和1，4-二异氰酸基丁烷制成的弹性体。作为腐胺的替代物，可以使用任何其他有用的二胺扩链剂。聚合物组合物优选为多孔的，其中孔隙率为约60％至约95％，例如85％。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第一层17和第二层18中的至少一层由包含聚己内酯-b聚乙二醇-b-聚己内酯三嵌段共聚物的聚合物组合物制成。
附加地或替代地，该第一层17和/或第二层18可以使用以下组中的至少一种制成：聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚己内酯、聚酐、聚二恶烷酮、聚原酸酯、聚丙烯富马酸酯、聚酰胺胺、胶原、纤维蛋白、纤维素酶、明胶、纤维素、多糖、淀粉和直链淀粉。
在另一个实施例中，该第二层18可以包括具有限定孔隙率的材料，其允许与周围组织内生长，从而增加心室壁的稳定性和心肌贴片3与心室壁的长期粘附中的至少一个。多孔材料可以覆盖贮存腔8以及贴片与贮存腔8相邻的部分。当将多孔材料用于整个第二层18时，镶边腔7的内表面可能需要处理成允许粘合剂易于通过并避免粘合剂被多孔材料吸收或渗透。为此，例如，可以使镶边腔7的内表面平滑或被涂覆。
现在参考图4a，该第一层17优选为平的并且光滑以紧密贴合到心脏1的心肌贴片将附着的表面上。优选地，该第一层17是平的并且光滑以紧密贴合到心外膜表面2上。第一层17形成为与第二层18一起限定一个或多个贮存腔8和一个或多个镶边腔7。因此，在覆盖贮存腔8的区域中，该第一层17配置成允许将载体材料28和治疗剂容纳在贮存腔8中并且允许随时间的推移而将治疗剂从贮存腔8传送到心外膜表面2。例如，治疗剂的传送可以通过可渗透的第一层17或通过第一层17中的穿孔(未示出)在限定贮存腔8的区域中扩散而实现。在覆盖镶边腔7的区域中，该第一层17优选地配置成允许在镶边腔7中容纳粘合剂并允许从镶边腔7中排出粘合剂。粘合剂应当从镶边腔7中排出，以便心肌贴片3均匀且牢固地粘附到心外膜表面2上。为此，该第一层17可以在限定镶边腔7的区域中包括开口，如下所述。
在一些实施例中，该第一层17覆盖贴片的包括镶边腔7但不包括贮存腔8的区域(参见例如图10a)。然后，该第一层17配置成允许在镶边腔7中容纳粘合剂，并允许从镶边腔7更均匀地排出粘合剂。在这种情况下，可以使用更稳定的治疗产品代替携带治疗剂的凝胶载体材料28。例如，治疗产品可以是携带治疗剂的非凝胶物质。在另一个实例中，治疗产品可以是具有或不具有其他治疗剂的3D组织工程化产品，例如基于Biomerix 3D ScaffoldTM的产品。
图10a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中第一层17不覆盖贮存腔8，并且其中载体材料28缝合到第二层18。由于载体材料28不是凝胶材料，所以该第一层17不需要覆盖贮存腔8。因此，载体材料28可以与心外膜表面2直接接触。
图10b示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中第一层17不覆盖贮存腔8，并且其中载体材料28胶合到第二层18。替代地，也可以通过热焊接工艺进行所示载体材料28的结合。由于载体材料28不是凝胶材料，所以不需要第一层17覆盖贮存腔8。因此，载体材料28可以与心外膜表面2直接接触。
在另一个实施例中，该第二层18本身可以用治疗剂浸渍，从而也避免了覆盖贮存腔8的第一层17。
在一些实施例中，该第一层17覆盖包括贮存腔8但不包括镶边腔7的贴片区域。然后，该第一层17配置成允许在贮存腔8中容纳载体材料28和治疗剂，并且允许随时间的推移而将治疗剂从贮存腔8传送到心外膜表面2。在这种情况下，镶边腔7由第二层18限定，而不用第一层17。
图6a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中第一层17仅可以在输送侧17a的方向上覆盖贮存腔8。这意味着，该第一层17不在输送侧17a的方向上覆盖镶边腔7。镶边腔7代之以由第二层18限定。在图6a的示例中，镶边腔7具有三角形棱柱形式的横截面7a。其中，除了镶边腔开口24配置成允许限定的粘合剂排出，三角形棱柱面向心外膜2(即在输送侧的方向上)的一个边缘被第二层18密封(参见图6b)。如在其他实施例中那样，贮存腔8可以在覆盖侧18a的方向上被第二层18覆盖。图6b示出了心肌贴片3的输送侧17a，其中镶边腔7由第二层18、镶边腔7的密封部分和镶边腔7的镶边腔开口24包围。由于第一层17不覆盖镶边腔7，所以第一层17可以更好地适合于容纳治疗剂并将其传送到心脏1。显然，仅由第二层18限定的镶边腔7不需要具有三角形横截面。镶边腔7例如可以具有圆形、矩形或任何其他形状的横截面7a(也参见图4a-4c)。其中，镶边腔7部分地由第二层18密封，并且部分地打开镶边腔7以使粘合剂从镶边腔7排出。镶边腔7可以具有允许经由第二层18中的开口24或穿孔限定地排出粘合剂的任何其他横截面7a。优选地，开口跨越心肌贴片3的输送侧17a上的镶边腔7均匀地间隔开。如将要描述的那样，开口24也可以不同地布置，例如，在圆周方向42上间距减小和/或尺寸增大。
在一些实施例中，该第一层17可以是完全不需要的(未示出)。具有治疗剂的非凝胶载体材料28可以被固定(例如缝合或胶合)到第二层18，或者第二层18本身可以用治疗剂浸渍。因此，如前所述，贮存腔8可以向输送侧17a打开。如前所述，镶边腔7可以仅由具有用于排出粘合剂的足够开口24的第二层18限定。
因此，在替代实施例中，心肌贴片3可仅包括一层。该一层可以限定具有在该层的周边区域中周向布置的开口和/或穿孔的镶边腔。因此，所述一层可以进一步在所述镶边腔的周向布置的开口内径向地限定空腔或凹部，所述空腔或凹部具有朝向所述贴片的输送侧的开口侧，所述开口侧可以被配置为容纳非凝胶载体材料28。
图9示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其剖视图优选类似于图3b的C-C剖面，其中第二层18可以由与通常更薄和更具渗透性的第一层17相同的材料组成。优选地，如对于其他实施例所描述的那样，镶边腔7包括到输送侧17a的开口(图9中不可见)。除此之外，心肌贴片3包括基本上对称的结构，类似于包含具有治疗剂的载体材料28(图9中不可见)的茶袋。特别地，贮存腔8不具有由第二层18预定并且由第一层17封闭的形状。相反，贮存腔8本身具有不确定的形状。当贮存腔8被填充时，其形状与其内容物的形状一致。类似地，镶边腔7(尤其是镶边腔7的横截面7a)不具有由第二层18预定并且由第一层17封闭的形状。相反，镶边腔7(尤其是镶边腔7的横截面7a)本身具有不确定的形状。当镶边腔7被填充时，其形状与其内容物的形状一致。优选地，输送器械26(在类似于图3b的D-D剖面的剖视图中示出)配置成在贮存腔8镶边腔7的初始填充期间将预定形状赋予贮存腔8和镶边腔7。因此，可以在没有显著阻力的情况下填充贮存腔8和镶边腔7。其中，输送器械26使用任何合适的固定装置27(例如本文所述的可松开连接件之一)可松开地连接到贴片3。当贮存腔8填充有凝胶载体材料28时，贮存腔8呈圆形扁平形状。在用粘合剂填充镶边腔7之后，将粘合剂排出到心外膜表面2上，并且基本上清空镶边腔7，从而呈扁平形状。在需要维持贴片的稳定性的情况下，可能需要进一步的措施来补偿稳定的第二层18的缺乏和向内生长的缺乏。一旦确保了贴片的稳定性，输送器械26就可以从贴片中松开。通过用与第一层17相同材料制成第二层18，可以形成非常薄的心肌贴片3。从而，纤维化减少并且心肌贴片3可以非常容易地被植入。此外，需要将很少量异物引入患者体内，从而降低不相容效应(如坏死、炎症、免疫反应或感染)的风险。
如前所述，贮存腔8配置成允许容纳治疗剂并以限定的方式将其释放到心脏。部分地，心肌贴片3的第一层17和第二层18不可拆卸地彼此连接。在其他部分中，该第一层17和第二层18彼此不连接。贮存腔8由第一层17和第二层18限定，第一层17和第二层18在其间接合。因此，该第一层17主要将贮存腔8限制到输送侧17a，而第二层18主要将贮存腔8限制在覆盖侧18a。
图4a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贮存腔8由第一层17和第二层18限定，第一层17和第二层18在其间接合。例如，第一层17和第二层18之间的连接通过热焊接或通过胶合来实现。
图5a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中两个贮存腔8限定在第一层17和第二层18的第一接合处20与第一层17和第二层18的第二接合处21之间。因此，该第一接合处20在圆周方向42上延伸成环状(比较图3a)，并且第二接合处21例如从贴片3的近侧成线状地延伸到贴片3的远侧。例如通过穿透焊接或通过胶合来实现在第一层17和第二层18之间的连接。例如，可以使用两个贮存腔8以将两种不同的治疗剂输送至心脏。当不应当混合治疗剂时，这可能是有利的。例如，也可以使用两个贮存腔8来以一种释放速度从一个贮存腔8输送特定治疗剂，而以另一种释放速度从另一个贮存腔8输送特定治疗剂。这可以通过贮存腔8的不同几何形状、第一层17和/或不同载体材料28的差异来实现。当需要分别使用不同载体材料28包含两种治疗剂时，也可以使用两个贮存腔8。在替代实施例中，心肌贴片3可以包括多于两个的贮存腔8。出于相同的原因，使用类似的结构可实现两个以上的贮存腔8是有利的。
图5b示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中限定了两个贮存腔8。如前所述，输送侧17a贮存腔22由第一层17和第二层18限定在第一层17和第二层18的接合处之间。覆盖侧18a贮存腔23由第二层18和面向覆盖侧18a的第三层19限定在第二层18和第三层19的接合处之间。输送侧17a贮存腔22仅由第一层17(其优选为治疗剂可渗透的)与第一心脏表面(优选为心外膜表面2)分开。输送侧17a贮存腔22通过另一侧上的第二层18和第三层19与在覆盖侧18a的方向上位于第一心脏表面的相对侧上的第二心脏表面(未示出)(优选为心包膜4的内表面)分开，从而向心包膜4释放较少或不释放治疗剂。覆盖侧18a贮存腔23仅由第三层19(其优选为治疗剂可渗透的)与第二心脏表面(优选为心包膜4的内表面)分开。覆盖侧18a贮存腔23通过另一侧的第二层18和第一层17与第一心脏表面(优选为心外膜表面2)分开，从而向第一心脏表面(优选为心外膜表面2)释放较少或不释放治疗剂。因此，仅打算施加到贴片3的输送侧17a上的第一心脏表面(优选为心外膜表面2)的治疗剂可以包含在输送侧17a贮存腔22中，并且同时，仅打算施加到贴片3的覆盖侧18a上的第二心脏表面(优选为心包膜4的内表面)的治疗剂可以包含在覆盖侧18a贮存腔23中。因此，该第三层19可以以与第一层17相同的方式制成，或者它可以不同以更好地适合贴片3的覆盖侧18a上的第二心脏表面(优选为心包膜4的内表面)和覆盖侧18a贮存腔23中的治疗剂。
贮存腔8可以包含如前所述的凝胶载体材料28。第一层17和载体材料28基于治疗剂设计，使得治疗剂可以穿过第一层17，但处于其部署状态的载体材料28(例如固定到该第二层18的聚合凝胶或3D组织工程化结构)在存在时不能穿过第一层17。因此，可以基于扩散穿过第一层17。穿过第一层17可以替代地或另外地基于其他机制。
贮存腔8优选地配置成允许液体凝胶载体材料28原位聚合。液体凝胶载体材料28可以容易地注入贮存腔8中。随后，聚合凝胶载体材料28由于第一层17和第二层18的有限渗透性而易于包含在贮存腔8中而不会有泄漏。替代地，贮存腔8可以配置成允许注入预凝胶化载体材料28。预凝胶化载体材料28可以是柔性的并且具有低刚度，以允许经由注入系统注入贮存腔8中。尽管如此，即使当覆盖贮存腔8的第一层17被配置为非常可渗透以允许特定治疗剂通过时，例如在治疗剂具有大分子尺寸的情况下，预凝胶化载体材料28也可以容易地容纳在贮存腔8中而不会有泄漏。
替代地，贮存腔8可含有非凝胶治疗产品。在一个实例中，治疗产品可以是包括治疗剂的非凝胶载体物质。非凝胶载体物质优选为柔性的低刚度固体材料。在另一个实例中，治疗产品可以是治疗组织，例如组织或3D工程化组织产品。其中，组织可以包括治疗剂和/或本身具有治疗效果。治疗产品也可以是任何所述产品的组合。其中，治疗产品的任何组分可以在输送至心脏之前固定在心肌贴片3中，固定至心包囊4中的心肌贴片3或经由端口输送至治疗部位处的心肌贴片3以允许在贮存腔8与一根或多根供应管之间的流体连通。
通常，表述“供应管线”和“供应管”描述相同的特征并且可以类似地使用。此外，表述“心包囊”和“心包膜”描述相同的对象并且可以类似地使用。
图10a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片3包括贮存腔8和非凝胶治疗产品，并且其中使用缝合线52将治疗产品固定到第二层18上。其中，治疗产品松散地缝合到第二层18，使治疗产品稍微脱离心肌贴片3相对于心外膜表面2的移动，这可以促进治疗产品的向内生长。替代地，可以将治疗产品紧密地缝合到第二层18，从而避免治疗产品相对于心肌表面的移动摩擦。
图10b示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片包括贮存腔8和非凝胶治疗产品，并且其中使用粘合剂54将治疗产品固定到第二层18上。治疗产品可以在将心肌贴片3输送到治疗部位之前粘合到心肌贴片3中，或者例如使用自粘第二层18、自粘治疗产品或输送到心脏的其他粘合剂原位粘合到心肌贴片3中。还可以使用表面处理技术(例如热焊接工艺)将治疗产品固定到第二层18。
图10c显示了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片包括贮存腔8和非凝胶治疗产品，并且其中治疗产品通过第一层17保持在心肌贴片3中的适当位置上。治疗产品可以具有海绵状结构，从而扩展以紧密地放置在由第一层17和第二层18s限定的贮存腔8中。附加地或替代地，治疗产品可以通过第二层18牢固地压靠在第一层17上。附加地或可替代地，治疗产品可以通过第二层18沿其圆周保持在适当位置上。如将在下面的实施例中描述的那样，这甚至可以完全由第一层17替换固定装置。
图10d示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片包括贮存腔8和非凝胶治疗产品，并且其中治疗产品通过第二层18沿其圆周保持在心肌贴片3中的适当位置上。治疗产品可以配置成足够柔软以通过沿其圆周压靠在治疗产品上的第二层18而保持在适当位置上。附加地或替代地，治疗产品和第二层18可以成形为互锁，以使治疗产品相对于第二层18固定。第二层18不将治疗产品覆盖到覆盖侧18a。然而，可选地，该第二层18可以将治疗产品覆盖到覆盖侧18a。在这种情况下，该第二层18可另外将治疗产品牢固地压靠在贴片3的输送侧17a上的心脏1的表面上，优选压靠在心外膜表面2上。
如前所述，镶边腔7配置成允许在镶边腔7中容纳粘合剂并允许从镶边腔7排出粘合剂。部分地，心肌贴片3的第一层17和第二层18不可拆卸地彼此连接。在其他部分中，该第一层17和第二层18彼此不连接。镶边腔7由第一层17和第二层18限定，该第一层17和第二层18在其间接合。在一些实施例中，至少一个镶边腔7可以位于贴片3的外围区域中。表述“外围区域”应理解为贴片在与从输送侧17a到覆盖侧18a的方向正交的方向上的外部区域。例如，当涉及图3a的贴片3时，“外围”将意味着在径向方向上和/或接近贴片3的外周边的外部区域中。
图3b示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片包括由第一层17和第二层18限定的镶边腔7。镶边腔7与两个镶边腔端口9流体连通。该两个镶边腔端口9在其另一端可松开地连接到粘合剂供应管11。也就是说，镶边腔端口9可以包括第一端和第二端，镶边腔端口9通过该第一端与镶边腔7流体连通，而该第二端可松开地连接到供应管11。因此，镶边腔端口9当连接到供应管11时，可以经由第二端与供应管11流体连通。当心肌贴片3已经放置在心脏1上的治疗部位时，贴片3可以经由粘合剂供应管11在体内供应粘合剂。仅在输送贴片3之后向贴片3供应粘合剂还允许使用提供与心脏的更强粘合的更具反应性的双组分粘合剂，并允许粘合剂在临时预聚合状态下在其导管长度上输送，从而能够对粘合剂进行体外施用。此外，贴片3在被输送到心脏时可以更小，从而允许贴片的创伤较小。
在替代实施例中，镶边腔7可以仅与一个或多于两个镶边腔7流体连通。因此，心肌贴片3可以包括至少一个镶边腔端口9。类似地，一个或多于两个镶边腔口7每个都可以在其另一端可松开地连接到粘合剂供应管11。
镶边腔7可以是单件式的，例如，可以沿周向42从第一端口没有间隙地延伸到第二端口。在其他实施例中，例如在图3a中所示的实施例中，镶边腔7可以是两件式的。例如，该第一镶边腔部分107可以在第一圆周方向42上从第一端口9a延伸，该第二镶边腔部分207可以在第二圆周方向42上从第二端口9b延伸，从而第二圆周方向42与第一圆周方向42相对。从而，该第一镶边腔部分107和第二镶边腔部分207不是流体连通的。这可以有利地提高粘合剂的输送。
图3a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中贴片包括由第一层17和第二层18限定的镶边腔7。镶边腔7还包括在输送侧17a上的开口24，用于将粘合剂从中排出。开口24配置成最初包含大部分粘合剂，而仅当施加了足够的压力时排出大量的粘合剂。开口24的尺寸可以沿着镶边腔7增加，越远离镶边腔端口9越大。换句话说，开口24的尺寸可以从镶边腔端口9开始沿着圆周方向42增加。与所用粘合剂的粘度相关的小开口24允许粘合剂最初填充镶边腔7而不会渗入开口24。只有当镶边腔7填满粘合剂并且施加了进一步的压力时，粘合剂才通过输送侧17a上的开口24排出，优选排出到心外膜表面2上。
图4a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定，第一层17和第二层18在其间接合。第一层17与第二层18之间的连接例如通过热焊接或胶合来实现。镶边腔7的形状主要由第二层18限定，该第二层18包括具有矩形横截面的通道，该通道向第二层18的输送侧17a开口。该通道可沿圆周方向42在第二层18中延伸，如上参考图3a所述。第一层17是平的并且可以将镶边腔7覆盖到输送侧17a。镶边腔7的矩形横截面7a便于使用普通工具(例如普通切削工具或模具)进行生产。此外，具有矩形横截面7a的镶边腔7适于均匀且可预测地将粘合剂从镶边腔7释放到附着部位，例如，心包膜4的内表面或优选为心外膜表面2。
图4b示出了包括这样一种心肌贴片3的类似实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定，而第一层17和第二层18在其间接合。镶边腔7的形状也主要由第二层18限定，而该第一层17是平的并且将镶边腔7覆盖到输送侧17a。第二层18包括在其输送侧17a上具有截头圆形横截面7a的通道。如上面参考图3a所述，该通道可以沿圆周方向42在第二层18中延伸。镶边腔7的圆形横截面7a便于粘合剂通过镶边腔7传送。这样，需要较小的压力来用粘合剂填充镶边腔7，或者可以使用更粘稠的粘合剂。此外，与矩形横截面7a形状的镶边腔7相比，在镶边腔7中保留较少量的粘合剂。具有圆形横截面7a的镶边腔7也可以很容易地使用普通工具制造。
图4c示出了包括这样一种心肌贴片3的类似实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定，而第一层17和第二层18在其间接合。镶边腔7的形式也主要由第二层18限定，其中第一层17是平的并且将镶边腔7覆盖到输送侧17a。第二层18包括在其输送侧17a上具有截头三角形横截面7a的通道。如上面参考图3a所述，该通道可以沿圆周方向42在第二层18中延伸。该三角形横截面7a增加了第二层18围绕镶边腔7的稳定性，并相对于镶边腔7的横截面面积减小了需要由第一层17覆盖的面积。因此，例如，该第一层17可以设计得更弱，或者镶边腔7可以设计得更大。
图8a示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中两个不同的镶边腔，即第一镶边腔部分107和第二镶边腔部分207，由第一层17和第二层18限定。两个镶边腔部分(107、207)具有沿圆周方向42延伸的两个同心半环的形状。因此，提供了冗余元件，因为在基于第二镶边腔部分207的粘附失败的情况下，来自第一镶边腔部分107的粘合剂仍然可以确保将贴片3粘附到心脏上。
图8b示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例。该心肌贴片3可以包括这样一个镶边腔7，其由第一层17和第二层18限定。镶边腔7具有沿环绕贮存腔8的圆周方向42延伸的在近侧上截断的环形形状。
表述“近侧”描述了更靠近操作者和/或供应设备的区域，其可以向贴片3进给流体，例如粘合剂和/或治疗剂。表述“近侧”的对应表述是“远侧”，其描述了在治疗区域更靠近心脏的区域。类似的说明解释了相应的方向。这意味着，例如关于图8b，镶边腔供应管线11在相应的镶边腔端口(9a、9b)的近侧。另一方面，镶边腔端口(9a、9b)布置在相应的镶边腔供应管线11的远侧方向上。例如，图8a中的镶边腔7具有两个截断，从而产生了两个镶边腔(107、207)。第一个截断位于贴片的近侧，因此是在通过内腔和供应管线时更接近供应源的一侧，并且在这种情况下贴片3的端口所在的一侧因而是图8a的底部。第二截断位于贴片的远侧，即，在远侧方向上的相对侧，因而处于图8a的顶部。
现在回到图8b，镶边腔7在其每个端部处包括镶边腔端口9，其中环被截断。即，端口9a和端口9b。镶边腔7同时与每个端口(9a、9b)流体连通。因此，可以同时从每个端口(9a、9b)或两个端口(9a、9b)填充镶边腔7，从而允许镶边腔7更完全的初始填充。此外，两个端口(9a、9b)提供冗余元件，因为原则上，只有当经由一个端口的填充失败时，才能通过另一个端口(9a或9b)填充环。
图8c示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定。镶边腔7具有围绕贮存腔8的环形形状。环在贴片的远侧被截断。在替代实施例中，环可以是不间断的。此外，镶边腔7包括在近侧上与环相切的端口9。镶边腔7与端口9流体连通，其中，对于来自端口9的流体，有两条通过镶边腔7的路径。一条路径沿圆周方向42顺时针延伸，而另一条路径沿圆周方向42逆时针延伸。当粘合剂经由端口9填充到镶边腔7中时，粘合剂根据阻力最小的路径传送通过镶边腔7。因此，镶边腔7可以快速填充并且仅用一个镶边腔供应管11。
图8d示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定。镶边腔7具有靠近贮存腔8的条纹形状。优选地，镶边腔7的形状在周向方向42上围绕贮存腔8弯曲。此外，镶边腔7在镶边腔7的一端处包括端口9，其与镶边腔7流体连通。在图8d的示例性实施例中，端口9沿逆时针圆周方向42布置在镶边腔7的端部处。在其他实施例中，端口9也可以沿顺时针圆周方向42布置在镶边腔7的另一端处。在其他实施例中，镶边腔可以包括两个端口9，在镶边腔7的每个端部处有一个端口。由于镶边腔7不在贴片3的整个圆周上延伸，所以贴片3在植入心脏1时附着于其上的心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3的移动，不会传递到贴片3上。因此，当心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3有很多移动时，贴片3上的负荷减小。
图8e示出了包括这样一种心肌贴片3的类似实施例，其中两个镶边腔7，即第一镶边腔部分107和第二镶边腔部分207，都由第一层17和第二层18限定。镶边腔7沿贮存腔8具有条纹形状。优选地，镶边腔7的形状围绕贮存腔8弯曲。此外，镶边腔(107、207)各自包括端口(9a、9b)，其中每个端口(9a、9b)与相应的镶边腔(107、207)流体连通。由于镶边腔(107、207)不在贴片3的整个圆周上延伸，所以贴片3在植入心脏1时附着到其上的心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3的移动，不会传递到贴片3。因此，当心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3有很多移动时，贴片3上的负荷减小。此外，引入了冗余元件，因为基于一个镶边腔(107、207)的粘合剂在基于一个镶边腔(107、207)的粘合失败的情况下，仍然可以将贴片3保持在心脏1上的适当位置。取决于心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3的移动和几何形状，可以使用不同数量的镶边腔7。
图8f示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中三个镶边腔7，即第一镶边腔部分107、第二镶边腔部分207和第三镶边腔部分307均由第一层17和第二层18限定。镶边腔(7；107、207、307)可以具有点或圆的形状。镶边腔(7；107、207、307)可各自包括端口(9a、9b、9c)，其中每个端口(9a、9b、9c)与相应的镶边腔(7；107、207、307)流体连通。由于镶边腔(7；107、207、307)仅将贴片固定到心脏点状表面，所以贴片3在植入心脏1时附着到其上的心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3的移动，不会延伸后的粘附区域阻挡。因此，当心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3有很多移动时，粘附区域上的负荷减小。取决于心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)相对于贴片3的移动和几何形状，可以使用不同数量的镶边腔7。
图8g示出了包括这样一种心肌贴片3的类似实施例，其中两个镶边腔7，即第一镶边腔部分107和第二镶边腔部分207，都由第一层17和第二层18限定。镶边腔7具有在两侧围绕椭圆形贮存腔8的半圆形状。因此，在该示例性实施例中，镶边腔(107、207)可以在贴片的与近侧到远侧的方向垂直的方向上的两个相对侧上围绕贮存腔。优选地，镶边腔(107、207)的形状在贮存腔8周围略微弯曲。此外，镶边腔7每个都包括端口(9a、9b)，其中每个端口(9a、9b)与相应的镶边腔(107、207)流体连通。
图8h示出了包括这样一种心肌贴片3的一个实施例，其中镶边腔7由第一层17和第二层18限定。因此，镶边腔7在贴片的中心具有圆盘形状。镶边腔7包括与镶边腔7流体连通的端口9。贴片9还包括与圆盘同心的环形贮存腔8。贮存腔8围绕中心镶边腔7在圆周方向42上延伸。这种实施方式特别有利于梗塞治疗。在梗塞中心，心肌细胞死亡而无法治疗。然而，在环绕梗塞中心的梗塞镶边区域中，心肌细胞恢复的可能性增加。因此，通过将具有治疗剂的贮存腔8布置成覆盖梗塞镶边区域的环形形状，该贴片是最有效的。通过将具有粘合剂的镶边腔布置成由贮存腔8包围的盘状，贴片3可以非常小，从而允许较少创伤的手术。
任何所述结构均可以以合适的方式组合，以实现贴片3的更多冗余和贴片到心脏1的更强固定，并更好地适应特定心脏的形状。任何镶边腔7与至少一个端口流体连通，用于以粘合剂填充镶边腔7。其中，镶边腔7可以经由与其流体连通的另一镶边腔7填充。当填充镶边腔7时，粘合剂通过该第一层17覆盖镶边腔7的区域中的开口24从镶边腔7中排出。因此，粘合剂通过第一层17在输送侧17a上的区域中的开口24从镶边腔7中排出。任何所述结构也都可仅包括一层，例如第二层18，其如参考图6所述那样限定相应的镶边腔7和贮存腔8。因此，在镶边腔7的区域中仅具有第二层18的实施例中，当填充镶边腔7时，粘合剂通过第二层18在输送侧17a上的区域中的开口24从镶边腔7排出。
现在参考图7a，描述第一层17中用于从镶边腔7排出粘合剂的开口24的进一步特性。镶边腔7不包括用于在镶边腔7的近端处进行粘合剂排出的开口24。优选地，镶边腔7的前3毫米至20毫米不包括用于粘合剂排出的开口，因此粘合剂流可以在初始填充时积聚而不必从第一开口24排出。开口24的尺寸从近侧开口24向远侧开口24增大。这意味着开口24的尺寸在圆周方向42上沿着镶边腔7增大。这在粘合剂最初是液体并且在填充到镶边腔7中时快速增加其粘度的情况下是特别有利的。例如，粘合剂最初可以具有接近水的粘度。在约30秒钟后，可以开始通过交联进行凝胶化，从而增加粘合剂的粘度。在约120秒后，交联结束，使得粘合剂高度粘稠并且不再能够通过任何开口。使用这种粘合剂，当镶边腔7的初始填充已经开始时，处于其临时液相的粘合剂不会过多地渗出第一开口，因为这些开口很小。当填充镶边腔7的远侧部分时，这种较粘稠的粘合剂仍然可以通过较大的开口朝向镶边腔7的远侧排出。当粘合剂完全交联时，填充和排出过程结束。开口及其变型的确切尺寸取决于注入速度、凝胶化动力学和镶边腔7的尺寸。开口24为圆形的，以便于生产和均匀地排出粘合剂。
图7b示出了包括这样一种心肌贴片3的实施例，其中覆盖镶边腔7的第一层17中的开口具有矩形形状。矩形开口24可以更容易地制造并且可以便于从镶边腔7排出粘合剂。开口的不同形状也是可能的，例如三角形、菱形或星形。
图7c示出了包括这样一种心肌贴片3的实施例，其中覆盖镶边腔7的第一层17不包括明显的开口24。相反，网状层覆盖镶边腔7。网状层可以通过将网状结构25(例如金属网状结构25、合成材料网状结构25或织物网状结构25)附着到在第一层17中的开口上来实现。网状层也可以通过将网状结构25应用于第一层17本身(例如通过切割或三维工程化)来实现。其他网状结构可以包括例如纺织或编织结构。网状层具有在贴片3当植入心脏1时附着到其上的心脏表面(例如心外膜表面2或心包囊4的内表面)上更均匀和表面地分布粘合剂的优点。
在另一个实施例中，该第一层17包括用于粘合剂排出的开口24，其配置成防止粘合剂流向第一层17覆盖贮存腔8的区域。开口24可以定位在镶边腔7与贮存腔8相对的一端处。替代地或另外地，开口24可以远离第一层17覆盖贮存腔8的那部分成一定角度。
前面描述的用于第一层17中的粘合剂排出的开口变型，在镶边腔7仅由第二层18而不用覆盖镶边腔7的第一层17限定的情况下，可以用于第二层18中。
一个实施例包括制成扁平形状的心肌贴片3。心肌贴片3可以包括例如扁平的第一层17。贴片3可以配置成基本上适应任何治疗部位并且可以用于沿心脏1的大多数区域，特别是当贴片3的尺寸相对于心脏1很小时。为此，贴片3可以是柔性的和/或甚至允许其层彼此相对移动的程度。心肌贴片3可以进一步配置成采取在其随着时间的推移而粘附到治疗部位时其适应的形状。心肌贴片3可以更容易生产并且使用更灵活。特别地，治疗部位可以在手术期间用单个制备的心肌贴片3改变。
一个实施例包括预制成3D形结构的心肌贴片3，以符合预定范围的治疗部位。在一个示例中，心肌贴片3可以包括被设计成沿着心脏1的圆周紧密贴合治疗部位的形状，其沿第一方向包括微小弯曲部分并且沿着与第一方向正交的第二方向基本上是平的。在另一个实例中，心肌贴片3可以包括设计成紧密贴合心尖处的治疗部位的形状，其在所有方向上包括大弯曲部分。心肌贴片3可以设计成贴合具有预定尺寸的心脏1的一类治疗部位，或贴合任何心脏的一类治疗部位。可以允许心肌贴片3更坚硬并且仍然更紧密地安置在特定心脏1的表面上。可以使用相对于心脏尺寸更大的心肌贴片3，从而允许更大的粘合区域，由此而允许更好地固定贴片3和/或心肌贴片3的更大治疗区域和/或附加功能。同时，可以以较低成本生产大量的贴片。在手术期间治疗部位的轻微变化仍然是可能的。此外，可以进入根本不能使用扁平心肌贴片操作的治疗部位。
一个实施例包括预制成3D形状结构的心肌贴片，以符合特定心脏上的预定治疗部位。该贴片可以设计成模仿特定患者的心外膜表面的轮廓。可以使用医学成像方法(例如计算机断层摄影方法)分析患者心脏，以获得患者心脏形状的3D模型。随后，可以将心肌贴片设计成符合心脏上的特定治疗部位并且制造成与治疗部位处的心外膜表面紧密贴合。在该工艺中，治疗部位的完整心脏或心外膜表面的物理模型可以用于制造和/或测试心肌贴片。可以允许心肌贴片更坚硬并且仍然完全靠近患者心脏。可以使用与心脏尺寸相关的更大心肌贴片，以允许更大的粘合区域，因而允许更好地固定贴片和/或心肌贴片的更大治疗区域和/或附加功能。可以考虑心脏的异常，以允许当预定形状的贴片不适合时更好地使用心肌贴片。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中第二层18的至少一部分诱导心肌贴片3向内生长。替代地，该第二层18包括例如通过在贴片3的覆盖侧18a(优选为第二层面向心包膜的那一侧)上涂层或表面改性来诱导组织过度生长的表面区域。通过诱导心肌贴片的向内生长，贴片更稳定并且更耐久地固定到心外膜表面。此外，组织在心肌贴片3上的生长本身可有利于机械地稳定病理上不健康的患者心脏。通过使用诱导组织过度生长的部分表面区域，可以通过改变第二层18上的涂层或表面改性来更精确地控制向内生长。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中心肌贴片3的至少部分在两年内是可生物降解的。在上下文中，可生物降解并不意味着贴片3在预定时间范围(在这种情况下为两年)内在体内的植入治疗部位处被100％生物降解。可生物降解的意思是当例如使用盐水溶液在特定测试条件(例如某一温度和pH水平)进行离体测试时，心肌贴片3可在两年内降解。考虑到每个治疗部位处的体内状况可能因患者而异的事实，生物降解可能发生得更快或更慢，因此贴片3取决于治疗部位的条件可能会在两年之内或两年之后100％生物降解。优选地，心肌贴片3在两周至六个月之间是可生物降解的，但在治疗结束之前是不可生物降解的。可生物降解的心肌贴片3在治疗后不需要从治疗部位移除，并且在治疗后不会永久地停留在心脏表面上。相反，贴片随着时间的推移被患者生物体分解。其中，用于心肌贴片3的结构的材料(特别是聚合物组合物)、载体材料28、经由镶边腔7使用的粘合剂和/或与心肌贴片一起使用的任何其他组分是可生物降解的。然而，心肌贴片的一些残留物可能留在患者体内或甚至长期留在治疗部位。因此，用于贴片的材料或其降解产物可能不会对体内的细胞和组织造成实质性的不良反应或实质性损害，如植入贴片对组织造成伤害的坏死、慢性炎症、慢性免疫反应或感染。为此，优选仅使用细胞相容性聚合物组合物，即聚合物组合物及其降解产物可以维持细胞群，不具有细胞毒性，并且不致癌。当置于人心肌细胞培养物中时，细胞相容性聚合物不会对细胞的活力、生长、粘附和数量产生不利影响，并且在有用、实用和可接受的耐受性内对患者基本上无毒且无致癌性。
通常，本文所述的心肌贴片可以是基本上平坦的，与绷带、纱布和其他基本上柔性的扁平物品相比，在两个维度上具有较大的尺寸，而在第三维度上具有明显较小的尺寸。在一个示例中，心肌贴片可以与患者的心脏壁一样厚。在一个实施例中，贴片基本上是平坦的形状，在两个维度上具有大尺寸，而在第三维上具有明显较小的尺寸。除了扁平贴片外，心肌贴片还可以具有适用于贴合心脏上的特定治疗部位的三维形状。此外，心肌贴片可以包括可以用于治疗特定缺陷的三维结构，以例如诱导特定形状的纤维化。心肌贴片的厚度范围包括约50μm至约5mm，优选为500μm至1.5mm。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中第一层或第二层中的至少一层是多孔的。多孔材料包括大部分微孔(例如空间、间隙、孔或开口)，例如构成未连接到第二层的层的体积的至少60％，或者例如未连接到第二层的层的体积的至少90％，或者它们之间的任何增量。多孔材料可以具有例如网状结构、织物结构或海绵结构。多孔材料的微孔可以填充水、空气、心包液、特别选择或特别设计的流体或任何其他物质中的任何一种。多孔材料优选使用静电纺丝生产。替代地，可以使用例如溶剂浇铸、盐浸出或热致相分离或用于生产多孔材料的任何其他常规方法来生产多孔材料。多孔的第一层尤其有利于治疗剂的释放、粘合剂的分布、贴片的向内生长、心肌贴片的柔软性，提供通过毛细管效应的部分自粘性和贴片到治疗部位的易于输送性。多孔的第二层可以尤其有利于贴片的向内生长、心肌贴片的柔软性以及贴片到治疗部位易于输送性。
一个实施例包括由弹性体聚合物组合物制成的心肌贴片。优选使用高度可分散的聚合物组合物。在弹性体聚合物组合物中使用具有约100％至约900％，优选325％至600％范围的断裂应变的聚合物。替代地，聚合物的断裂应变为50％-100％。此外，在弹性体聚合物组合物中使用拉伸强度在约10kPa至约30MPa，优选在6MPa至20MPa的范围内的聚合物。此外，使用初始模量在约10kPa至约100MPa，例如介于20MPa至60MPa之间的范围内的聚合物。
一个实施例包括心肌贴片和输送器械，其中输送器械包括标记物。在一个示例中，标记物是与超声共振的材料或结构，从而使用超声单元显示输送器械的位置。在另一个实例中，标记物是x射线的材料或结构吸收剂，从而使用x射线单元显示输送器械的位置。类似地，标记物可以是以NMR或另一种医学成像方法显示输送器械的位置的材料或结构。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片包含标记物。在一个示例中，标记物是与超声共振的材料或结构，从而使用超声单元显示心肌贴片的位置。在另一个实例中，标记物是x射线的材料或结构吸收剂，从而使用x射线单元显示心肌贴片的位置。类似地，标记物可以是以NMR或另一种医学成像方法显示心肌贴片位置的材料或结构。心肌贴片所包含的标记物优选为再吸收的，因此它不会留在患者体内伤害身体和/或干扰与心肌贴片植入无关的医学成像。
一个实施例包括心肌贴片和覆盖心肌贴片的第一层的保护膜。其中，保护膜可以是输送器械的一部分，或连接到心肌贴片以通过输送器械原位移除的单独膜。保护膜在插入患者体内之前覆盖第一层，并且在紧接用粘合剂填充镶边腔之前移除。通过用保护膜覆盖第一层，防止体液填充贮存腔或镶边腔。此外，保护膜在植入期间保护第一层免受撕裂。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片本身释放主要治疗剂或辅助药物。在一个实例中，当用于心肌贴片结构的材料，特别是聚合物组合物、载体材料、通过镶边腔使用的粘合剂和/或与心肌贴片一起使用的任何其他组分，随着时间的推移而在患者体内分解时，至少一种降解产物可以提供治疗益处。在一个具体实例中，可以选择聚合物的单独构件块，使得构件块在原位释放时提供治疗益处。在另一个具体实例中，聚合物可以包括腐胺构件块，其当通过降解释放时，引起细胞生长和细胞分化。在另一个实例中，在生产过程中将治疗剂引入心肌贴片中。在一个具体实例中，在溶剂浇铸过程中，将治疗剂引入在预成型模具中具有聚合物的溶剂中。在另一个具体实例中，在静电纺丝过程中，将治疗剂电喷雾到正在纺丝的聚合物上。在另一个实例中，在植入之前将治疗剂引入心肌贴片中。其中，可以通过将贴片浸入含有治疗剂的溶液中，通过将含有治疗剂的溶液施用到贴片上，或通过蒸发、溅射、涂覆或类似方法将治疗剂引入心肌贴片中或心肌贴片上。辅助药物可以是例如减少免疫反应的抗炎药物、促进细胞生长的药物、促进细胞分化的药物、促进神经元生长和改善可能由梗塞引起的心律失常的神经营养药物、促进细胞迁移到贴片或细胞浸润到贴片的化学诱导剂或任何其他有助于治疗或有助于减轻治疗副作用的药物。
心肌贴片包括至少一个镶边腔，其中镶边腔填充有粘合剂以排出到心外膜表面上。粘合剂用于将心肌贴片与心脏原位连接，使得贴片保持在适当的位置以承受体液和心脏的规则移动。用于心肌贴片的粘合剂必须提供稳健的粘合，是生物相容的并且易于注入。优选地，粘合剂至少在一定程度上是可生物降解的。通过合适的凝胶化动力学和凝胶化时间可以促进易注入。例如，在约30秒至约120秒范围内的凝胶化时间可能是有利的。附加地或替代地，粘合剂可以用位于输送器械上的光源(例如紫外光)固化，以实现按需固化。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于聚氨酯的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用工程化为具有低溶血反应的聚氨酯。在另一个实例中，使用基于赖氨酸的可喷雾聚氨酯粘合剂，例如产品聚氨酯粘合剂通常用于固定血管移植物和骨，并且用于腹部整形手术以避免血清形成。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于PEG的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用四琥珀酰亚胺基PEG和三赖氨酸胺，例如产品在另一个实例中，丙烯酸酯化PEG与聚酯底漆和光引发剂结合使用，例如产品在另一个实例中，戊二酰基琥珀酰亚胺酯和硫醇封端的PEG，例如产品PEG粘合剂通常用于在颅骨手术后防止脑脊液渗漏并用于减少微切除术后的瘢痕组织和疼痛。此外，PEG粘合剂通常用于在肺部手术后阻止空气泄漏并密封缝合线和在血管外科手术中止血。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于聚酯的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用聚甘油癸二酸酯丙烯酸酯(也称为PGSA)。在另一个实例中，使用可光交联的PGSA衍生物，例如产品SETALUMTM牌密封胶。聚酯粘合剂通常用于减少流体或空气泄漏的发生率以及用于修复血管和心脏缺陷。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于聚乙烯醇的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用酪胺改性的PVA。聚乙烯醇粘合剂通常用于控制出血、伤口闭合和组织吻合。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于胶原的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用牛胶原。胶原蛋白粘合剂通常用于止血。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于明胶的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用明胶间苯二酚甲醛戊二醛。在另一个实例中，使用明胶和N羟基琥珀酰亚胺酯官能化的聚L谷氨酸或二琥珀酰亚胺基酒石酸盐。在另一个实例中，使用可光交联的明胶粘合剂。在另一个实例中，使用明胶和微生物转谷氨酰胺酶。明胶粘合剂通常用于胸主动脉夹层和止血，密封胃肠道手术中的手术切口，以及修复视网膜组织。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贴片使用基于白蛋白的粘合剂粘附到心脏。在一个实例中，使用牛白蛋白和戊二醛，例如产品在另一个实例中，使用人体白蛋白和NHS活化的PEG，例如产品
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于壳聚糖的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用乳糖酸和叠氮化物官能化的壳聚糖。在另一个实例中，使用酪氨酸改性的壳聚糖、HPR和过氧化氢。在另一个实例中，使用含硫醇的壳聚糖和含有ε-聚赖氨酸的马来酰亚胺。壳聚糖粘合剂通常用于伤口闭合和止血。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于葡聚糖的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用含醛葡聚糖和含胺PEG或聚赖氨酸交联剂。右旋糖酐粘合剂通常用于在肺部手术后阻止漏气。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中使用基于硫酸软骨素的粘合剂将贴片粘附到心脏。在一个实例中，使用含醛的硫酸软骨素和聚乙烯醇-共-乙烯胺。在另一个实例中，使用甲基丙烯酸酯和醛官能化的硫酸软骨素。NHS活化的硫酸软骨素和含胺的PEG。硫酸软骨素粘合剂通常用于密封角膜切口，结合天然软骨组织和伤口闭合。
贮存腔通常填充有含有治疗剂的载体材料。其中载体材料通常是盐水、水凝胶或粘合剂。通过合适的载体材料可以促进对心肌贴片的总体稳定性的期望贡献。此外，可以选择或设计载体材料以包括例如有利于提高可控性或提高凝胶化速度的凝胶化机制。
载体材料的功能是暂时保留治疗剂，以允许大部分治疗剂仅在心脏的心外膜表面上的最终植入位置被固定后才释放，并且能够控制治疗剂向贴片粘附到心脏的心外膜表面上的相邻区域的释放。通过以下一种或多种机制以受控方式将治疗剂从载体材料迁移到心脏的目标相邻心外膜表面：
(1)治疗剂从贮存腔中的载体材料通过配置成最初可渗透的第一层扩散，
(2)在由来自宿主免疫系统的天然存在的消化剂引起的载体材料降解期间任意设定的治疗剂的扩散。该消化剂能够由于其最初可渗透配置而跨越第一层，
(3)治疗剂(例如干细胞)从载体材料通过配置成最初可渗透的第一层的主动迁移，和
(4)配置成最初渗透性较差的第一层的材料的生物降解，其导致第一层中的渗透性增加，从而允许包含在载体材料中的治疗剂更容易通过扩散或主动迁移。
一些实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于一种或多种天然物质的载体材料。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于胶原的载体材料。其中，载体材料的凝胶化被热诱导和/或影响。然而，凝胶化通常很慢。通过使用基于胶原的载体材料，载体材料可以是生物相容的和可生物降解的。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于纤维蛋白的载体材料。其中，载体材料的凝胶化由肽自组装诱导和/或影响。凝胶化通常是缓慢的并且载体材料提供很小的机械强度。通过使用基于纤维蛋白的载体材料，载体材料可以是生物相容的。此外，载体材料是可生物降解的，其中体内降解速度在某些情况下可能太快。此外，载体材料是高度可用的。此外，基于纤维蛋白的载体材料可以更好地促进血管形成。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于MatrigelTM的载体材料。其中，载体材料的凝胶化被热诱导和/或影响。基于MatrigelTM的载体材料不适用于可能致瘤的情况。通过使用基于MatrigelTM的载体材料，载体材料可以是生物相容的。此外，载体材料类似于天然ECM并提供快速血管形成。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于透明质酸的载体材料。其中，载体材料的凝胶化由氧化还原抑制剂诱导和/或影响。然而，经由交联的凝胶化需要在通常可获得的材料中改性。通过使用基于透明质酸的载体材料，载体材料可以是生物相容的和可生物降解的。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于胶原的载体材料。其中，载体材料的凝胶化被热诱导和/或影响。然而，凝胶化通常很慢。通过使用基于胶原的载体材料，载体材料可以是生物相容的和可生物降解的。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于壳聚糖的载体材料。其中，载体材料的凝胶化取决于甘油磷酸盐的存在而被热诱导和/或影响。通过使用基于壳聚糖的载体材料，载体材料可以是生物相容的和可生物降解的。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于藻酸盐的载体材料。其中，取决于Ca 2+的存在，诱导和/或影响载体材料的凝胶化。通过使用基于胶原的载体材料，载体材料可以包括机械强度、生物相容性和生物降解性。
一些实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于一种或多种合成物质的载体材料。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于PEG的载体材料。非限制性实例包括基于具有α-环糊精的mPEG-PCL-mPEG、具有半胱氨酸侧翼肽的8a-PEG-VS、具有PEGDA的Oligo(PEG富马酸酯)或PVL-PEG-PVL的载体材料。其中，载体材料的凝胶化由肽自组装诱导和/或影响。基于PEG的载体材料不在植入后注入心肌贴片中，而是需要预先放置在贴片中。此外，载体材料通常是生物惰性的，即它不倾向于与周围组织发生化学或生物学相互作用。因此，载体材料包含低细胞粘附性并且是生物相容的。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有基于PNIPAAm的载体材料。非限制性实例包括基于PNIPAAm-co-(HEMA-PCL-接枝的葡聚糖)、PNIPAAm-co-AK-co-HEMApTMC或具有肽交联剂和RGD-接枝的pAAc的PNIPAAm-co-AAc的载体材料。其中，载体材料的凝胶化被热诱导和/或影响。通过使用基于PNIPAAm的载体材料，载体材料尽管是缓慢生物可降解的，但是可以生物可降解的。此外，PNIPAAm包括其网络链的可扩展性。
进一步的实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有这样的载体材料，所述载体材料基于或包含甲壳质、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸聚乙醇酸、聚酐、聚氨酯，二甲基聚硅氧烷，乙烯乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚羟基丁酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯和醋酸纤维素中的一种或多种。
替代地，一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中贮存腔填充有非凝胶载体材料。在一个示例中，贮存腔填充有组织工程化构造，如3D聚氨酯支架，例如产品BiomerixTM。
一个实施例包括这样一种心肌贴片和注入系统，其中所述注入系统与镶边腔和贮存腔中的至少一个流体连通。注入系统优选地填充有待填充到贮存腔中的载体材料和/或待填充到至少一个镶边腔中的一种或多种粘合剂组分。替代地或附加地，注入系统连接到待填充到贮存腔的载体材料和/或待填充到至少一个镶边腔中的一种或多种粘合剂组分的贮存器。注入系统可以包括输注泵或自动注入器，用于以受控注入速度将载体材料注入到贮存腔中和/或将一种或多种粘合剂组分注入镶边腔中。其中，可以确保载体材料或粘合剂的受控流动。此外，可以保持载体材料的预定预胶凝时间或粘合剂组分的预定混合比，以优化贮存腔和/或镶边腔的填充，并避免不期望的堵塞。通过使用注入泵或自动注入器，可以确保限定且可靠的注入过程，尤其是在通过手动注入更难以管理的材料的情况下。
植入患者心脏表面的心肌贴片可对患者心脏产生许多有益作用。例如，由异物诱导的纤维化可以加强心外膜。贴片的各个部分可以由促进细胞生长、细胞分化或神经元生长的材料通过它们的存在而制成。可降解的支架结构通过促进向内生长提供机械支撑，其中不能收缩的已拉伸心肌细胞增强了该效果。附加地或可替代地，心肌贴片以预定速度向心脏(特别是心外膜和/或心包膜)释放治疗剂。其中，取决于治疗目标，在载体材料或治疗产品中包含多种治疗剂中的一种或多种。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于干细胞的治疗剂。优选地，治疗剂包括心脏或心脏干细胞，因为已经鉴定了广泛的临床前和临床试验。替代地或附加地，其他干细胞，例如成肌细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞，可以用于心脏再生。如本文所述，干细胞可通过加载到固定于心外膜的合适水凝胶载体材料中而输送至患者心脏。替代地，如本文所述，通过接种到固定于心外膜的多孔支架中，可将干细胞输送至患者心脏。通过使用配置成包含和释放基于干细胞的治疗剂的心肌贴片，可以实现非常好的心脏再生。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于前列腺素E2(也称为PGE2)的治疗剂。PGE2在体内快速代谢，因此需要反复补充。通过使用基于PGE2的治疗剂，根据心肌梗塞的小鼠模型增强了梗塞镶边区域处的心肌细胞补充。因此，配置成包含和释放基于PGE2的治疗剂的心肌贴片可以用于心肌梗塞后的心脏再生。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成含有和释放基于前列腺素I2的治疗剂。前列腺素I2在体内快速代谢，因此需要反复补充。由于前列腺素I2在全身代谢时可引起显著的副作用，所以前列腺素I2优选仅局部输送至治疗部位。通过使用基于前列腺素I2的治疗剂，有利于心脏保护性HGF、VEGF、SDF-1和G-CSF的心肌表达。因此，配置成含有和释放基于前列腺素I2的治疗剂的心肌贴片可以用于治疗高血压。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于恩波维铵(也称为PP)的治疗剂。当灌注受限或CSC天然存在于缺氧生态位时，PP可对梗塞镶边区中的心肌细胞产生细胞毒性。因此，PP的施用时机至关重要。PP是一种驱虫剂，其可抑制寄生虫的无氧呼吸所必需的HADH-富马酸还原酶活性。通过使用配置为包含和释放基于PP的治疗剂的心肌贴片，能够在心肌梗塞后24小时内进行抗纤维化治疗。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于二肽基肽酶IV(也称为DPP-IV)抑制的治疗剂。DPP-IV抑制剂在体内快速代谢，因此需要反复补充。通过使用基于DPP-IV抑制的治疗剂，有利于CXCR4+循环干细胞的补充。因此，配置成包含和释放基于DPP-IV抑制的治疗剂的心肌贴片用于心脏再生。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于改性的信使RNA(也称为modmRNA)的治疗剂，例如产品LipofectamineTM。对于modmRNA治疗，治疗剂的释放时间和持续时间是至关重要的。通过使用modmRNA，可以高效地转染心肌细胞，从而对心脏产生有利影响。此外，通过使用modmRNA，避免了常规DNA疗法中存在的插入诱变的风险。因此，配置成包含和释放基于modmRNA的治疗剂的心肌贴片有望成为心脏再生的有效治疗方法。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于MicroRNA靶向(也称为miR)的治疗剂。miR造成不可预测的脱靶效应，因此不能全身施用。因此，miR优选仅局部输送至治疗部位。由于miR广泛参与心脏发育和后天疾病过程，包括梗塞后的心室重构和纤维化，以及在急性梗塞(如血管生成或心肌再生)中具有治疗适用性的过程，因此配置为包含和释放基于miR的治疗剂的心肌贴片可以对心脏再生非常有效和安全。
一些实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于心脏成纤维细胞到机能性心肌细胞或心脏祖细胞的直接重组的治疗剂。心脏包含心脏正常功能所必需的大量成纤维细胞。因此，如果避免这种必需的成纤维细胞的影响，则配置为包含和释放基于心脏成纤维细胞的直接重组的治疗剂的心肌贴片对于心脏再生可能是有效且安全的。
一些实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于生长因子和/或蛋白质的治疗剂。其中，改性的肽和蛋白质可以通过激活在损伤部位处存在的内源性心脏祖细胞来实现心脏修复。此外，改性的肽和蛋白质可以使得诱导心肌细胞增殖和祖细胞向受损心肌的补充或功能细胞的补充能够触发新血管形成。因此，配置成包含和释放基于生长因子和/或蛋白质的治疗剂的心肌贴片可以用于心脏再生。
配置成包含和释放基于本文所述或本文未描述的药物之一的治疗剂的心肌贴片从调节方面来说更容易并且提高了治疗成功率。然而，一些实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放基于本文所述或本文未描述的多种药物的治疗剂。因此，可以对治疗目标进行更多控制，并且可以立即解决与一种或多种疾病相关的多个问题。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成含有和释放至少一种抗炎药。在一个实例中，该抗炎药是一种非甾体抗炎剂，例如水杨酸衍生物(阿司匹林)、对氨基苯酚衍生物(对乙酰氨基酚)、吲哚和茚满乙酸(吲哚美辛)、杂芳基乙酸(酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸)、烯醇酸(oxicams)和烷酮(萘丁酮)中的一种。在另一个实例中，该抗炎药是一种甾体抗炎剂，例如皮质类固醇和相对糖皮质激素(代谢)和盐皮质激素(电解质调节)活性的生物活性合成类似物。在再一个实例中，抗炎药是一组自体类固醇拮抗剂之一，例如所有组胺和缓激肽受体拮抗剂、白三烯和前列腺素受体拮抗剂、血小板活化因子受体拮抗剂或任何其它合适的抗炎药。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成包含和释放至少一种抗微生物药物。在一个实例中，抗微生物药物是由以下药物组中的一类：抗生素(例如抗细菌剂)、抗病毒剂、抗真菌剂和抗原生动物剂。特别地，抗微生物药物可以是以下药物组中的一类：磺胺类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑、喹诺酮类、青霉素类和头孢菌素类。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中心肌贴片配置成含有和释放至少一种抗肿瘤药物。在一个实例中，抗肿瘤药物是以下药物组中的一种：抗生素(例如抗细菌剂)、抗病毒剂、抗真菌剂和抗原生动物剂。特别地，抗微生物药物可以是以下药物组中的一类：磺胺类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑、喹诺酮类、青霉素类和头孢菌素类。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中第二层是通过使用溶剂浇铸和盐浸出制成的弹性体。为此，将聚合物溶解在有机溶剂中。随后，将溶液浇铸到含有致孔剂的预成型模具中，所述致孔剂是具有确定尺寸的合适材料的小颗粒。致孔剂(例如蔗糖、无机盐、明胶球、石蜡球)负责最终弹性体的孔隙率。在将溶液浇铸到含有致孔剂的模具中之后，蒸发溶剂，留下其中致孔剂随机分布的聚合物组合物。将聚合物组合物浸入配置成溶解致孔剂但不溶解聚合物的溶剂中。因此，产生多孔的片状材料。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中第二层是通过使用热诱导相分离术(TIPS)制成的弹性体。为此，将聚合物溶解在有机溶剂中。随后，将溶液注入预成型模具中。将模具冷却至低温，例如低于-80摄氏度。最后，通过乙醇从模具中提取溶剂。在一个实例中，将聚合物PEU(10％w/v)在80摄氏度下溶解在溶剂DMSO中。然后，将溶剂注入预成型模具中并在3小时内冷却至-80摄氏度。此后，将模具浸入4摄氏度的乙醇中7天。最后，将模具冷冻干燥48小时，以得到多孔材料。
一个实施例包括这样一种心肌贴片，其中第一层是通过使用静电纺丝制成的弹性体。为此，将聚合物溶解在贮存库中的溶剂中。替代地，可以熔解聚合物，可以将聚合物悬浮在悬浮液中，也可以以任何其他形式将聚合物包含在流体中。贮存器包括计量泵。此外，贮存器包括针、移液管尖端或类似的小孔，其与电极电接触。第二电极与旋转心轴电接触，从而将电极连接到高压源。替代旋转心轴，可以使用集电屏或其他合适的靶。当通过计量泵将含聚合物的流体推过小孔时，产生类似于喷泉的稳定流体流。通过施加高压(优选在约2kV至约16kV的范围内)到与孔电接触的电极并且使用约-2kV至约-10kV的电压偏置旋转心轴，在孔口处朝向旋转心轴喷射流体射流。在其飞行到心轴期间，流体优选转变成聚合物纤维。例如，在流体是聚合物溶液的情况下，溶剂在途中蒸发。在另一个实例中，在流体是聚合物熔体的情况下，熔体在途中冷却。最终，聚合物纤维的无纺多孔网状物积聚在旋转心轴上。电纺丝弹性体的性质可以通过改变静电纺丝设备的几何形状(例如从孔口到目标的距离、目标的选择、孔口的选择、施加的湿度和电压)来改变。例如，较高的湿度通常导致静电纺丝弹性体具有较高的孔隙率。此外，可以使用布置在孔口和靶之间的聚焦环聚焦流体射流，该聚焦环以在约1kV至约10kV的范围内的电压偏置。
心肌贴片包括由第一层和第二层限定的贮存腔。其中，贮存腔由第一层和第二层之间的接合处界定。通常，在贮存腔和镶边腔之外，使用各种粘合技术中的至少一种永久地连接第一层和第二层。
一个实施例包括包含第一层和第二层的心肌贴片，其中第一层和第二层使用热粘合方法连接。优选地，该第一层和第二层是3D激光焊接或使用适当加热和几何地形成的印模。
另一个实施例包括包含第一层和第二层的心肌贴片，其中第一层和第二层使用化学键合方法连接。
优选地，经由心包囊4中的小开口以微创手术将心肌贴片3施用到心脏1上。为此，折叠贴片3以输送到心脏1并在就位时远程扩展。
图12a示出了包括这样一种输送器械26的管子26a的实施例，该输送器械26包含折叠式支撑结构26b和折叠式心肌贴片33a。因此，支撑结构31包括可充胀构件31a，其可沿其圆周可松开地连接到贴片3。支撑结构31配置成将心肌贴片3从其折叠状态扩展成扩展状态。
图12b示出了包括这样一种输送器械26的管子26a的实施例，其中沿其作为整体的圆周可松开地连接到扩展的心肌贴片33b的支撑结构31已经从输送器械26的管子26a中推出。包括可充胀构件31a的支撑结构31连接到供应管13，例如供气管，其中供应管通向输送器械26的管子。通过将气体充入到可充胀构件31a中，来扩展整个贴片3。
图12c示出了包括这样一种输送器械26的管子26a的实施例，该输送器械26包含折叠式支撑结构32和折叠式心肌贴片33a。因此，支撑结构32包括形状记忆结构32a，其沿着其圆周可松开地连接到贴片3。支撑结构32配置成将心肌贴片3从其折叠状态扩展成扩展状态。
图12d示出了包括这样一种输送器械26的管子26a的实施例，其中沿其作为整体的圆周可松开地连接到扩展的心肌贴片33b的支撑结构32已经从输送器械26的管子26a中推出。支撑结构32包括沿贴片3的圆周的形状记忆结构32a。形状记忆结构32a例如可以是镍钛诺结构，其具有低于转变温度的折叠状态和高于温度的扩展状态。然后在输送至治疗部位之前将贴片3显著冷却至低于切换温度。当贴片3被推出输送器械26时，它升温到高于形状记忆结构32a的转变温度的温度，从而扩展。随着形状记忆结构32a的扩展，整个贴片3也扩展。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3和可松开地附着到贴片的支撑结构，其中支撑结构包括中空构件，该中空构件配置成容纳导管线或管心针，其将心肌贴片3从其折叠状态扩展成扩展状态。在一个实施例中，一个或多个镶边腔可用作中空构件。在其他实施例中，中空构件是不同于一个或多个镶边腔的结构。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3和可松开地附着到贴片的支撑结构，其中支撑结构包括柔性泡沫材料，其配置成一旦由输送器械施加的限制被移除，就将心肌贴片3从其折叠状态扩展成扩展状态。一旦泡沫材料从输送器械释放，其就由于泡沫材料中的残余应力而扩展自身。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3，其中心肌贴片3包括柔性泡沫材料，其配置成将心肌贴片3从其折叠状态扩展成扩展状态。泡沫材料由于输送器械施加的限制而保持折叠。一旦泡沫材料从输送器械释放到心包囊中，其就由于泡沫材料中的残余应力而扩展自身。优选地，泡沫材料构成第二层18。
一旦心肌贴片3输送到治疗部位，贴片就扩展，移除如前所述的可选保护层，并将贴片放置在心外膜表面2上。随后将贴片粘附到心外膜表面2上。一旦心肌贴片3充分粘附到心脏表面，就可以松开输送器械。为此，可以使用各种可松开连接件中的一种将输送器械连接到贴片。
图13a示出了包括这样一种心肌贴片3和输送器械26的实施例，其中心肌贴片3通过穿过相应孔眼35的细绳34保持在输送器械26上。当贴片3粘附到心脏1上时，拉动细绳34以从输送器械26松开贴片3。随后，可以移除输送器械26而不会对粘附的贴片3造成显著的机械干扰。通过使用包括细绳34的连接件，提供了一种简单且相当防故障的方法，用于将心肌贴片3连接到输送器械26和从输送器械26松开心肌贴片3。
图13b示出了包括这样一种心肌贴片3和输送器械26的实施例，其中心肌贴片3通过挂钩36保持在输送器械26上。优选地，挂钩36是输送器械26的一部分，并且在心肌贴片3上设置相应的孔眼35。替代地，挂钩36可以是心肌贴片3的一部分，并且在输送器械26上相应的孔眼35。如果在第二层18中对应于输送器械上的挂钩36的位置设置了用于放置挂钩36的设备，则也可以省略孔眼35。对应于挂钩36，优选地提供孔眼35。然而，挂钩36当沿挂钩36的方向或与其垂直的任何方向移动时固定贴片3。当相对于挂钩36的方向移动时，挂钩36从心肌贴片3脱离，从而从传送器械26松开贴片3，而不会对粘附的贴片3造成显著的机械干扰。通过改变挂钩36的设计，可以在安全连接和易于松开之间进行权衡。使用包括挂钩36的连接件，提供了将心肌贴片3连接到输送器械26和从输送器械26松开心肌贴片3的简单方法，这需要最少的额外结构。
图13c示出了包括这样一种心肌贴片3和输送器械26的实施例，其中心肌贴片3通过弱粘合剂37保持在输送器械26上。当小心移动时，粘合剂固定贴片3。通过特殊操作，例如通过在输送器械26上对抗心肌贴片3引入扭转力，可以切断粘连并最终破坏，从而从输送器械松开贴片3，而不会对粘附的贴片3造成显著的机械干扰。通过改变粘合剂的强度和粘合区域的形状，可以实现安全连接和易于松开。使用包括粘合剂的连接，提供了将心肌贴片3连接到输送器械26和从输送器械26松开心肌贴片3的简单方法，这需要最少的额外结构。
图13d示出了包括这样一种心肌贴片3和输送器械26的实施例，其中心肌贴片3基于提供给输送器械26的真空通过抽吸保持到输送器械26上。封闭元件38放置在第二层18的至少一部分上，使得在封闭元件38和第二层18之间限定紧密空间。封闭元件38在面向第二构件18的一侧上包括开口38a，使得可以在空心封闭元件38内抽真空，从而从第二层18和封闭元件38之间的紧密空间中吸出空气。只要保持真空，该空间中的真空就固定贴片3。通过优选地在输送器械26的操作者侧上释放真空，来中断抽吸，从而从输送器械26松开贴片3，而不会对粘附的贴片3造成显著的机械干扰。使用包括真空的连接件，提供了将心肌贴片3连接到输送器械26和从输送器械26松开心肌贴片3的安全且灵活的方法。
图13e示出了包括这样一种心肌贴片3和包括一个或多个远侧球囊40的输送器械26的实施例，其中心肌贴片3通过可撕裂的绒头织物39连接到输送器械26。通过使一个或多个球囊40充胀，该一个或多个球囊40使绒头织物39撕裂，从而将输送器械26与心肌贴片3分开。
图13f示出了包括这样一种心肌贴片3和包括一个或多个远侧球囊40的输送器械26的实施例，其中远侧球囊40被充胀，从而撕裂了将心肌贴片3连接到输送器械26的绒头织物39。因此，贴片3从输送器械26松开，而不会对粘附的贴片造成显著的机械干扰。使用包括可撕裂绒头织物39的连接件，提供一种将心肌贴片3连接到输送器械和从输送器械松开心肌贴片3的安全且灵活的方法。
优选地，心肌贴片3包括用于在将贴片植入心脏之后将粘合剂原位供应到镶边腔7以及将具有治疗剂的载体材料28原位供应到贮存腔8的供应管线。供应管线仅对于镶边腔7和贮存腔8的初始填充是必需的，并且从那以后就废弃了。因此，供应管线优选使用各种可松开连接中的一种附着到心肌贴片3的相应端口。
图11a和图11b示出了包括这样一种心肌贴片3的实施例，其中心肌贴片3包括贮存腔端口10、第一镶边腔端口9a和第二镶边腔端口9b。进一步的实施例可以包括根据本文描述的不同实施例的任何数量的端口(9、10)。每个端口(9、10)由柔性材料(例如柔性聚合物材料)制成。未示出的供应管线被引入每个端口(9、10)中，并且由于供应管线在端口(9、10)中的紧密贴合而产生的摩擦来保持在适当位置。因此，端口(9、10)与供应管线流体连通，并且没有流体可以从端口(9、10)和供应管线之间的连接处泄漏。该连接可以承受供应管线高达一定张力阈值的张力。可以通过向供应管线施加超过张力阈值的张力来松开连接，同时使用输送器械的至少一部分或使用供应管线上的护套来稳定心肌贴片3。替代地，可以通过向供应管线施加扭转力并同时向供应管线施加张力来松开连接，使得两者的总和克服连接的摩擦力。换句话说，供应管线从端口(9、10)上扭断。无论哪种方式，可以合理地施加到供应管线的力是有限的。因此，不能将连接配置为张力阈值过高。
在进一步的实施例中，端口(9、10)可以彼此相邻地布置，并且朝向中间端口倾斜。当供应管线连接到端口时，供应管线在中间接合，并且可以如前所述那样轻松地互连。替代地，端口(9、10)可以彼此相邻地平行布置。这避免了供应管线相互影响。替代地，端口(9、10)可以彼此隔开一定距离布置，例如布置在心肌贴片3的不同端处。这对于实现心肌空间的特定布局或者节省心肌贴片3的表面空间是必要的。
图1示出了包括这样一种心肌贴片3和一根或多根供应管线(11、12)的一个实施例，其中对应于各个端口的供应管线(11、12)互连，例如在相应端口的近侧彼此粘合。替代地，供给管线(11、12)可以通过互连，通过夯实，通过使用螺纹固定，通过使用共同的护套16(优选为柔性护套或收缩护套)封闭，或其他常用方法，而互连，以接合多个管子。优选地，供应管线开始互连的点在相应端口近侧的5毫米与5厘米之间。当在一个连接起点附近向一根或多根供应管线(11、12)施加张力时，供应管线(11、12)不会意外地从端口松开。只有当拉伸负荷超过所有供应管线(11、12)的张力阈值之和时，才将供应管线(11、12)从相应的端口中拉出。因此，通过互连供应管线，有效地避免了供应管线从它们相应的端口意外松开。通过例如使用输送器械在互连起点的远侧施加张力或张力和扭转力的组合，仍然可以相当容易地松开供应管线(11、12)。
一个优选实施例包括这样一种心肌贴片3和一根或多根供应管线(11、12)，其中对应于相应端口(9、10)的供应管线(11、12)互连，例如在相应端口(9、10)的近侧彼此粘合。替代地，供应管线(11、12)可以通过互连产生，通过夯实，通过使用螺纹固定，通过使用共同的护套16(优选为柔性护套或收缩护套)封闭，或者其他常用方法，而互连以接合多根管子。优选地，供应管线(11、12)结束被互连的点位于患者体外。供应管线(11、12)沿其长度从起始点到终点互连。替代地，供应管线(11、12)可以仅在起始点和终点处，或在起始点、终点以及起点与终点之间的中间点处，或沿其长度在起点和终点之间包括起点和终点在内的一个或多个间隔上互连。通过将供应管线(11、12)互连在患者体外，可以容易地控制供应管线(11、12)以在移植期间不干扰操作，并且可以容易地使互连变得对于任何出现的力(例如张力或扭转力)都足够牢固。
图11c示出了包括这样一种心肌贴片3的实施例，其中心肌贴片3包括贮存腔端口10、第一镶边腔端口9a和第二镶边腔端口9a。进一步的实施例可以包括根据本文描述的不同实施例的任何数量的端口(9、10)。端口(9、10)容纳在从贴片3的其余部分突出的心肌贴片3的壳体部分29中。将供应管线(11、12)引入每个端口(9、10)并通过供应管线在端口(9、10)中的紧密贴合而产生的摩擦来保持就位。因此，端口(9、10)与供应管线(11、12)流体连通，并且没有流体可以从端口(9、10)和供应管线(11、12)之间的连接处泄漏。端口(9、10)之间的连接和供应管线(11、12)被配置为承受高拉伸负荷并且不打算被松开。相反，通过将包括端口(9、10)的壳体部分29与贴片3分开，来将供应管线(11、12)与心肌贴片3分开。其中，可以使用用于将贴片3输送到治疗部位的输送器械的一部分将壳体部分29从贴片3上切除。替代地，可以使用引入治疗部位的单独器械来从贴片3上切除壳体部分29。替代地，可以通过向壳体29施加扭转力来将壳体部分29从贴片3扭断，其中邻接使靠近壳体29的心肌贴片3稳定地抵抗扭转力。替代地，可以通过向壳体29施加张力来将壳体29从贴片3上撕下来，其中靠近壳体29的心肌贴片3稳定地抵抗张力。通过将包括端口(9、10)的壳体29与心肌贴片3分开来将供应管线(11、12)与心肌贴片3分开，从而在供应管线(11、12)和端口(9、10)之间实现非常稳定的连接。通过切除壳体部分29来将包括端口(9、10)的壳体部分29与心肌贴片3分开，避免了将供应管线(11、12)与贴片3意外分开。从贴片3的其余部分突出的壳体部分29有利于便于切除壳体部分29并避免在过程中切断贴片3。
图11d和图11e示出了包括这样一种心肌贴片3的实施例，其中心肌贴片3包括贮存腔口10、第一镶边腔端口9a、第二镶边腔端口9b以及包括端口球囊30的输送器械26。进一步的实施例可以包括根据本文描述的不同实施例的任何数量的端口(9、10)。端口(9、10)布置在彼此附近并且具有共同的定向。供应管线(11、12)被引入每个端口(9、10)中并且由于供应管线(11、12)在端口(9、10)中的紧密贴合而产生的摩擦来保持在适当位置。因此，镶边腔端口(9a、9b)与镶边腔供应管线11流体连通，并且贮存腔端口10与贮存腔供应管线12流体连通，使得没有流体可以从端口(9、10)和供应管线(11、12)之间的连接处泄漏。该连接可以承受供应管线(11、12)的张力高达一定的张力阈值。供应管线(11、12)连接到靠近侧口(9、10)的端口球囊30的第一端，从而所有供应管线(11、12)互连。端口球囊30的第二端倚靠在心肌贴片3上，优选靠近端口(9、10)的远侧。当例如使用输送器械26或使用球囊供应管线13对球囊30充胀时(参见图11e)，球囊30的第一端被推离球囊30的第二端，从而将供应管线(11、12)沿近侧方向推离心肌贴片3，以松开供应管线(11、12)与相应的端口(9、10)的连接。通过使用端口球囊30来将供应管线(11、12)与心肌贴片3分开，允许供应管线(11、12)与端口(9、10)之间的稳定连接，同时松开连接很容易并且不会失败。
一个实施例包括这样一种心肌贴片3和输送器械，其中输送器械包括两级圆形球囊。其中，心肌贴片3是可折叠的并且配置成通过将两级圆形球囊充胀至第一状态而扩展。此外，心肌贴片3通过可撕裂绒头织物39连接到输送器械。通过将两级圆形球囊进一步充胀到第二状态，球囊将输送器械与心肌贴片3分开，使绒头织物撕裂。可选地或另外地，两级圆形球囊连接到供应管线。通过将两级圆形球囊充胀至第二级，球囊将供应管线与相应的端口(9、10)分开，从而松开心肌贴片3。
一个实施例包括这样一种心肌贴片和注入系统，其中注入系统与镶边腔和贮存腔中的至少一个流体连通。注入系统优选填充有待填充到贮存腔中的载体材料和/或待填充到镶边腔中的一种或多种粘合剂组分。替代地或附加地，注入系统连接到待填充到贮存腔的载体材料和/或待填充到镶边腔中的一种或多种粘合剂组分的贮存器。注入系统可以包括输液泵或自动注入器，用于将载体材料受控地注入到贮存腔中和/或将一种或多种粘合剂组分注入到镶边腔中。其中，可以确保载体材料或粘合剂的受控流动。此外，可以保持载体材料的预定预胶凝时间或粘合剂组分的预定混合比，以优化贮存腔和/或镶边腔的填充。使用注入泵或自动注入器，可以注入太粘稠以至于不能用手可靠注入的材料。
可以使用一系列植入技术来实现将心肌贴片3植入患者心脏的治疗部位。治疗部位可以是心脏表面，例如心外膜表面2或心包囊4的内表面，其中贴片3在植入心脏1时附着到心脏表面上。
根据一种方法，具有中心腔的穿刺针经由剑突下或肋间入路插入到中胸区域。随后，通过心包囊中的穿刺将穿刺针引入心包空间。使用如前所述的医学成像方法，可以验证穿刺针是否进入心包囊。随后，使用穿刺针的中心腔来将导丝推进到心包空间中。导丝用于将导丝上的扩展器和导引器推进到心包空间中并且之后移除。此时，可以用导丝移除扩展器。最后，将心肌贴片引入心包空间并按要求经由导引器定位在心外膜表面上，并且如果需要，使用管心针。
根据另一种方法，在剑突下或肋间入路中形成小外科手术进入窗口，其介于2至10cm之间，优选在4至6cm之间，以便进入心包膜。可能需要相邻肺的人工折叠以使心包膜能够直接视觉进入。随后，可以在心包膜中形成大致外科手术入口尺寸的切口。此后，在经针对相邻结构的标准外科手术钳子或临时缝线而稳定心包的同时，可以经适当的输送器械引入心肌贴片，正确地定位在心外膜表面上直到牢固地粘附并从输送器械松开。
当实施诸如胸骨切开术之类的更具创伤的手术时，简化了心肌贴片向心脏的心外膜表面的植入。然而，微创手术通常由于较小的瘢痕和较小的感染风险而优选。
在一个实例中，在植入之前将含有治疗剂的载体材料注入到心肌贴片中。因此，在植入具有载体材料的贴片之前，可以检查载体材料的凝胶化。此外，避免了在注入期间原位撕裂心肌贴片的风险。
在另一个实例中，在植入后将含有治疗剂的载体材料注入到心肌贴片中。因此，心肌贴片在最初植入时可以明显更小，以便于操作。
虽然主要针对用于将治疗剂输送至心外膜表面的贴片描述了本发明，但应当理解，例如通过使贴片的输送侧朝向心包膜定向，也可以将一些所公开的贴片用于将治疗剂输送至心包膜。这种用途也是预期的并且包含在本公开中。
应该理解，本发明也可以(可选地)根据以下实施例来限定：
实施例
1.一种可折叠式心肌贴片(3)，用于将治疗剂定点输送至心脏(1)的心外膜表面(2)，所述心肌贴片(3)具有折叠状态(33a)和扩展状态(33b)并包括：
第一层(17)和第二层(18)，其限定心肌贴片(3)在该贴片(3)的扩展状态(33b)下的输送侧(17a)和覆盖侧(18a)；
至少一个贮存腔(8)，其中该贮存腔(8)由第一层(17)和/或第二层(18)限定并且配置成容纳治疗剂；
至少一个镶边腔(7)，其由第一层(17)和/或第二层(18)限定，其中镶边腔(7)不同于贮存腔(8)并配置成包含和释放粘合材料；
至少一个端口(9)，其与镶边腔(7)中的至少一个流体连通并且配置成容纳粘合材料，
其中第一层(17)和第二层(18)配置成在贴片(3)的扩展状态(33b)下优先向贴片(3)的输送侧(17a)释放治疗剂。
2.根据实施例1所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)位于所述贴片(3)上的外围区域中。
3.根据实施例1或2中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)配置成在贴片(3)的扩展状态(33b)下朝向贴片(3)的输送侧(17a)释放粘合材料。
4.根据实施例3所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)包括在贴片(3)的扩展状态(33b)下布置在贴片(3)的输送侧(17a)上的一个或多个开口。
5.根据实施例1至4中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)对治疗剂是可渗透的，并且其中所述第二层18对所述治疗剂的渗透性低于所述第一层(17)。
6.根据实施例1至5中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)在原位条件下是可生物降解的，并且其中所述第二层(18)在所述原位条件下比所述第一层(17)更缓慢地生物降解。
7.根据实施例1至6中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层和第二层(18)靠近一个或多个镶边区域接合并限定所述贮存腔(8)。
8.根据实施例1至6中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一和第二层(18)连接到一个或多个镶边区域，并且其中所述第一和第二层(18)和所述一个或多个镶边区域限定贮存腔(8)。
9.根据实施例1至8中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贮存腔(8)含有治疗剂和载体材料。
10.根据实施例1至8中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贮存腔(8)与一第二端口流体连通，所述第二端口配置成容纳所述治疗剂和载体材料。
11.根据实施例4所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述镶边腔(7)中的所述一个或多个开口是多个孔、狭缝或微孔，其配置成允许所述粘合材料通过。
12.根据实施例11所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述多个孔、狭缝或微孔中的每一个的横截面积大于或等于所述多个孔、狭缝或微孔中的更近侧的一个的横截面积。
13.根据实施例1至12中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述一个或多个镶边腔(7)占据所述贴片周长的至少10％。
14.根据实施例1至13中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述镶边腔(7)中的至少一个限定一个或多个通道。
15.根据实施例14所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述通道中的至少一个位于所述贴片的圆周处或沿着所述贴片的圆周延伸。
16.根据实施例1至15中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片基本上具有选自由以下形状组成的组中的形状：圆形、椭圆形、矩形、三角形、梯形、双三角形、双梯形、星形。
17.根据实施例1至16中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片三维地适合于在所述贴片的扩展状态下基本上符合心脏的形状。
18.根据实施例17所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片具有基本上圆形或椭圆形凸形状。
19.根据实施例1至18中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中其表面的至少一部分包括促进组织向内生长和/或纤维化的特征。
20.根据实施例19所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中促进组织向内生长和/或纤维化的特征在贴片(3)的扩展状态(33b)下布置在贴片(3)的输送侧(17a)上。
21.根据实施例19或20的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述特征是选自由以下特征组成的组中的一种或多种特征：
a)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
b)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖贴片靠近贮存腔(8)的表面区域，
c)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
d)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖贴片靠近贮存腔(8)的表面区域，
e)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
f)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖贴片靠近贮存腔(8)的表面区域，
g)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，和
h)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂，其至少部分地覆盖贴片靠近贮存腔(8)的表面区域。
22.根据实施例1至21中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片可松开地附着到支撑结构，所述支撑结构提供以下特征中的一种或多种：
a)可充胀构件(31)，其配置成使心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，
b)形状记忆材料，其配置成将心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，
c)中空构件，其配置成容纳导管线或管心针，其将心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，和
d)柔性泡沫材料，其配置成使心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态。
23.根据实施例22所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片在扩展状态下可松开地附着到所述贴片(3)的覆盖侧(18a)上的所述支撑结构。
24.根据实施例1至23中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片配置成允许其在折叠状态下穿过内径小于约15mm，特别是小于约11mm的导管或端口。
25.根据实施例1至24中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片在少于2年，优选在2周至6个月的时间段内是可生物降解的。
26.根据实施例1至25中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片包含可生物降解泡沫，特别是可生物降解的聚酯聚氨酯泡沫或可生物降解的聚酯脲聚氨酯泡沫。
27.根据实施例1至26中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片重量小于10克，特别是在约0.5克至约3克之间。
28.根据实施例1至27中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贴片包含标记物以在手术期间特别是使用X射线、超声或基于NMR的手段使贴片的位置可视化。
29.一种试剂盒，其与用于将贴片引入心包囊中的医疗器械相结合地包括根据实施例1至28中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)。
30.根据实施例29所述的试剂盒，其中该引入经剑突下进行。
31.根据实施例29或30所述的试剂盒，其中所述医疗器械包括导管，所述导管具有一种或多种将粘合材料传送到所述至少一个端口的装置，所述至少一个端口与所述镶边腔(7)中的至少一个流体连通并且配置成容纳粘合材料。
32.一种试剂盒，其与用于治疗心脏病的治疗剂相结合地包括根据实施例1至28中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)。
33.一种用于治疗心脏病的治疗剂，其中所述治疗剂由根据实施例1至28中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)来施用。
34.一种用于治疗心脏病的外科手术的粘合材料，其中所述粘合材料用于将根据实施例1至28中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)粘附到心脏的心外膜表面(2)以向心脏施用治疗剂。
35.一种试剂盒，其与粘合材料相结合地包括根据实施例1至28中任一项所述的可折叠式心肌贴片(3)。
36.根据实施例31或35所述的试剂盒或根据实施例34所述的粘合材料，其中所述粘合材料是双组分粘合剂。
37.根据实施例36所述的试剂盒或粘合剂，其中所述粘合材料在不少于约15秒内，特别是在介于20秒和120秒之间凝胶化。
38.根据实施例36或37所述的试剂盒或粘合剂，其中所述粘合材料在不超过约150秒内，特别是约30秒内凝胶化。
39.根据实施例36至38中任一项所述的试剂盒或粘合剂，其中所述粘合材料包括聚氨酯基粘合剂、PEG基粘合剂、聚酯基粘合剂、聚乙烯醇基粘合剂、胶原基粘合剂、明胶基粘合剂、壳聚糖基粘合剂、葡聚糖基粘合剂、硫酸软骨素粘合剂和/或白蛋白基粘合剂，尤其是白蛋白戊二醛基粘合剂。
40.根据实施例36至39中任一项所述的试剂盒或粘合剂，其中所述粘合材料在原位条件下可在1年的时间内生物侵蚀掉的。
Claims (16)
1.一种可折叠式心肌贴片(3)，用于将治疗剂定点输送至心脏(1)的心外膜表面(2)，所述心肌贴片(3)具有折叠状态(33a)和扩展状态(33b)并包括：
第一层(17)和第二层(18)，所述第一层(17)和所述第二层(18)分别限定心肌贴片(3)在该心肌贴片(3)的扩展状态(33b)下的输送侧(17a)和覆盖侧(18a)；
至少一个贮存腔(8)，其中该贮存腔(8)由第一层(17)和/或第二层(18)限定并且配置成容纳治疗剂；
至少一个镶边腔(7)，其由第一层(17)和/或第二层(18)限定，其中镶边腔(7)不同于贮存腔(8)并配置成包含和释放粘合材料；
至少一个端口(9)，其与镶边腔(7)中的至少一个流体连通并且配置成容纳粘合材料，
其中第一层(17)和第二层(18)配置成在心肌贴片(3)的扩展状态(33b)下优先向心肌贴片(3)的输送侧(17a)释放治疗剂。
2.根据权利要求1所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)位于所述贴片(3)上的外围区域中。
3.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)配置成在心肌贴片(3)的扩展状态(33b)下朝向所述心肌贴片(3)的所述输送侧(17a)释放所述粘合材料。
4.根据权利要求3所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述至少一个镶边腔(7)包括在心肌贴片(3)的扩展状态(33b)下布置在所述心肌贴片(3)的所述输送侧(17a)上的一个或多个开口。
5.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)对所述治疗剂是可渗透的，并且其中所述第二层(18)对所述治疗剂的渗透性低于所述第一层(17)。
6.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)在原位条件下是能生物降解的，并且其中所述第二层(18)在所述原位条件下比所述第一层(17)更缓慢地生物降解。
7.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)和第二层(18)靠近一个或多个镶边区域接合并限定所述贮存腔(8)。
8.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述第一层(17)和第二层(18)连接到一个或多个镶边区域，并且其中所述第一层(17)和第二层(18)和所述一个或多个镶边区域限定所述贮存腔(8)。
9.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述贮存腔(8)与一第二端口流体连通，所述第二端口配置成容纳所述治疗剂和载体材料。
10.根据权利要求4所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述镶边腔(7)中的所述一个或多个开口是多个孔、狭缝或微孔，所述孔，狭缝或微孔配置成允许所述粘合材料通过。
11.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述镶边腔(7)中的至少一个限定一个或多个通道。
12.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述心肌贴片的表面的至少一部分包括促进组织向内生长和/或纤维化的特征。
13.根据权利要求12所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述特征是选自由以下特征组成的组中的一种或多种特征：
a)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
b)一层无纺纤维材料，其至少部分地覆盖心肌贴片的靠近贮存腔(8)的表面区域，
c)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
d)促进组织向内生长和/或纤维化的不规则表面形态，其至少部分地覆盖心肌贴片的靠近贮存腔(8)的表面区域，
e)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，
f)一层开孔或闭孔泡沫材料，其至少部分地覆盖心肌贴片的靠近贮存腔(8)的表面区域，
g)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂，其至少部分地覆盖贮存腔(8)的表面区域，和
h)促进组织向内生长和/或纤维化的第二治疗剂、其至少部分地覆盖心肌贴片的靠近贮存腔(8)的表面区域。
14.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述心肌贴片可松开地附着到支撑结构，所述支撑结构提供以下特征中的一种或多种：
a)可充胀构件(31)，其配置成使心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，
b)形状记忆材料，其配置成将心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，
c)中空构件，其配置成容纳导管线或管心针，其将心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态，和
d)柔性泡沫材料，其配置成使心肌贴片(3)从其折叠状态扩展成扩展状态。
15.根据权利要求1或2所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述心肌贴片配置成允许其在折叠状态下穿过内径小于15mm的导管或端口。
16.根据权利要求15所述的可折叠式心肌贴片(3)，其中所述导管或端口的内径小于11mm。
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