CN109705103A - 连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1h-吡咯-2,5-酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微通道反应器连续制备3,4‑(1‑甲基‑吲哚‑3‑基)‑1H‑吡咯‑2,5‑酮类化合物的方法，包括如下步骤：将1‑甲基‑3‑吲哚乙酰胺和1‑甲基吲哚酮酸甲酯溶于无水DMF中形成混合溶液，得到溶液A；将叔丁醇钾溶于无水DMF中，混合均匀，得到溶液B。上述配制的溶液A和溶液B进入到微通道反应器内进行反应，反应过程完成后，从微通道反应器的出口流出反应后料液，反应后料液经后处理得到所述3,4‑(1‑甲基‑吲哚‑3‑基)‑1H‑吡咯‑2,5‑酮类化合物。本发明通过微通道室温了连续合成3，4‑(1‑甲基‑吲哚‑3‑基)‑1H‑吡咯‑2,5‑酮，具有条件温和，反应速度快，收率高，适合于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法。
背景技术
马来酰亚胺类化合物3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮对糖原合成激酶具有很好的抑制活性和选择性，在与缺血性脑卒中密切相关的体外细胞模型包括谷氨酸诱导的神经细胞损伤模型、神经细胞缺氧缺糖损伤模型和神经细胞缺血清损伤模型评价中，能起到减少神经元细胞死亡的作用，具有很好的应用前景。
国内外文献对3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物合成路线的报道一般是以吲哚乙酰胺和吲哚酮酸酯类中间体为原料，在叔丁醇钾的作用下缩合制得目标产物，收率在40％左右。文献报道的合成路线存在收率低，产品分离较复杂，且反应需在低温下进行使得能耗大等缺点。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，该方法能解决3，4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物在合成过程中收率低，分离困难等缺点。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将式(b)所示的1-甲基-3-吲哚乙酰胺和式(e)所示的1-甲基吲哚酮酸甲酯溶于无水DMF中形成混合溶液，得到溶液A；将叔丁醇钾溶于无水DMF中，混合均匀，得到溶液B；
2)步骤1)所得溶液A和溶液B进入到微通道反应器内进行反应，反应过程完成后，从微通道反应器的出口流出反应后料液，反应后料液经后处理得到式(f)所示的3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物；
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
S1：将1-甲基-3-吲哚乙酰胺和1-甲基吲哚酮酸甲酯溶于无水DMF中形成混合溶液，得到溶液A；将叔丁醇钾溶于无水DMF中，混合均匀，得到溶液B；
S2：步骤S1所得溶液A和溶液B分别经第一注射泵(1)和第二注射泵(2)输送，进入到微结构混合器(3)内进行混合，混合液再连续地进入微通道反应器(4)内进行反应，反应过程完成后，从微通道反应器(4)的出口流出的反应后料液进入到反应液接收罐(5)内，反应液接收罐(5)内收集的反应后料液经后处理得到所述3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1)的溶液A中，1-甲基-3-吲哚乙酰胺的浓度为0.07～0.57mol/L，优选为0.27mol/L；所述1-甲基吲哚酮酸甲酯的浓度为0.09～0.70mol/L，优选为0.35mol/L；步骤1)溶液B中，叔丁醇钾溶液的浓度为0.20～1.60mol/L，优选为0.80mol/L。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，溶液A经第一注射泵(1)输送的流速为0.5～1.5mL/min，优选为1.0mL/min；溶液B经第二注射泵(2)输送的流速为0.5～1.5mL/min，优选为1.0mL/min。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，微通道反应器(4)的容积为5～40mL；混合液连续地进入微通道反应器(4)内进行反应时，反应的停留时间为5～40min，优选为15min，反应温度为-10～30℃，优选为20℃。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，1-甲基-3-吲哚乙酰胺与叔丁醇钾的投料摩尔比为1：3.0～4.5，优选为1：3.5。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，反应后料液经后处理的步骤为：向反应后料液中加入无机酸水溶液进行酸化后，加碱调节pH至碱性，用二氯甲烷萃取，取有机相并依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到所述3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1)中，式(b)所示的1-甲基-3-吲哚乙酰胺的制备方法包括以下步骤：式(a)所示的3-吲哚乙酰胺在氢化钠的作用下与碘甲烷在0～10℃下反应，优选为0℃下反应，反应结束后，反应液倒入水中，析出固体、过滤、洗涤、烘干得到1-甲基-3吲哚乙酰胺，反应式如下：
其中，3-吲哚乙酰胺与碘甲烷的摩尔比为1：2.0～2.4。
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1)中，式(e)所示的1-甲基吲哚酮酸甲酯的制备方法包括以下步骤：式(c)所示的吲哚在氢化钠的作用下与碘甲烷在0～10℃反应，优选为0～5℃下反应，得到式(d)所示的1-甲基吲哚；式(d)所示的1-甲基吲哚与草酰氯发生酰化反应后，再与甲醇钠发生醇解反应，得到式(e)所示的1-甲基-吲哚酮酸酯；反应式如下：
所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于吲哚与碘甲烷的摩尔比为1：2.0～2.4，优选为1：2.2；1-甲基吲哚与草酰氯的摩尔比为1∶1.0～1.5，优选为1∶1.1；1-甲基吲哚与甲醇钠的摩尔比为1∶2.0～3.0，优选为1∶2.3。
本发明的有益效果在于：该发明通过微通道室温了连续合成3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮，具有条件温和，反应速度快，收率高，适合于工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明微通道反应的结构示意图；
图中：1-第一注射泵，2-第二注射泵，3-微结构混合器，4-微通道反应器，5-反应液接收罐。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例中，微结构混合器为Y型，微通道反应器为管道式反应器(其容积为20mL)。
实施例1
(1)1-甲基-3-吲哚乙酰胺(化合物b)的合成
将10.0g(57.1mmol)化合物a溶于100mL无水DMF中，控制温度为0～5℃，加入2.76g(68.9mmol，纯度60wt％)NaH，加完后升至室温搅拌30min。再将反应液降至0℃，加入18.1g(126.3mmol)的碘甲烷，在室温下搅拌反应1h，然后将反应液中倒入200mL水中，有白色物质析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干，得到1-甲基-3-吲哚乙酰胺化合物b，收率：63.5％。
(2)1-甲基吲哚酮酸甲酯(化合物e)的合成
将15.0g(127.4mmol)化合物c溶于150mL无水DMF中，控制温度0～5℃，加入6.1g(152.9mmol，纯度60wt％)NaH，室温搅拌30min。再将反应液降至0℃，加入40.2g(283.0mmol)碘甲烷，升至室温反应1h，将反应液中倒入300mL水中，析出白色物质，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干，得化合物d，收率：65.8％。
将10.8g(83.0mmol)草酰氯溶于20mL无水乙醚中，然后将该溶液滴加至10.0g(75.5mmol)化合物d和100mL无水乙醚配成的溶液中。加完后于0～5℃反应1h。然后将反应液降温至-30～-20℃，滴加61.8g含10.5g(194.4mmol)甲醇钠的无水甲醇溶液，滴完后升至室温搅拌0.5h。然后将反应液倒入200mL冰水中，过滤，固体用少量的二氯甲烷洗涤，干燥，得到1-甲基吲哚酮酸甲酯(化合物e)，收率60.1％。
(3)3，4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮(化合物f)的合成
a.使用间歇反应器由1-甲基-3-吲哚乙酰胺与1-甲基吲哚酮酸酯制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮
在三口烧瓶中加入500.0mg(2.66mmol)1-甲基-3吲哚乙酰胺(化合物b)和761.7mg(3.51mmol)1-甲基吲哚酮酸酯(化合物e)，用20mL无水DMF溶解。将反应液降至-5～0℃，向反应液中滴加892.6mg(7.97mmol)叔丁醇钾和20mL无水DMF配成的溶液，加完后保温反应2h左右。用TLC跟踪检测至反应完全。待反应完全后，缓慢加入5mL 36.5％的浓盐酸，然后用碳酸氢钠中和至碱性，用DCM萃取(3×50mL)，合并萃取相，萃取相依次经饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后，减压浓缩除去溶剂，得到3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮，收率：40.8％。
b.使用微通道反应装置由1-甲基-3-吲哚乙酰胺与1-甲基吲哚酮酸酯制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮(结构示意图见图1)
5mL无水DMF溶解250mg(1.33mmol)化合物b和380.8mg(1.76mmol)化合物e，吸入到第一注射泵1中(第一注射泵1采用10mL注射器)；将447.1mg(3.99mmol)叔丁醇钾和5mL无水DMF配成的溶液吸入到第二注射泵2中(第二注射泵2采用10mL注射器)。
连接管路并保温至20℃，第一注射泵1、第二注射泵2均以1.0mL/min的流速进料，进入到微结构混合器3内进行混合液，混合液再连续地进入微通道反应器4内进行反应，混合液在微通道反应器4内的停留时间10min。反应过程完成后，从微通道反应器4的出口流出的反应后料液进入到反应液接收罐5内(舍去从微通道反应器4的出口流出的前一段流出液约2mL)，向反应液接收罐5内收集的反应后料液中加入2.5mL 36.5％的浓盐酸，再用碳酸氢钠中和至碱性，用DCM萃取(3×50mL)，合并萃取相，萃取相依次经饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后，减压浓缩除去溶剂，得到红色固体3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮，收率60.0％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (10)
1.一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
1）将式（b）所示的1-甲基-3-吲哚乙酰胺和式（e）所示的1-甲基吲哚酮酸甲酯溶于无水DMF中形成混合溶液，得到溶液A；将叔丁醇钾溶于无水DMF中，混合均匀，得到溶液B；
2）步骤1）所得溶液A和溶液B进入到微通道反应器内进行反应，反应过程完成后，从微通道反应器的出口流出反应后料液，反应后料液经后处理得到式（f）所示的3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物；。
2.根据权利要求1所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
S1：将1-甲基-3-吲哚乙酰胺和1-甲基吲哚酮酸甲酯溶于无水DMF中形成混合溶液，得到溶液A；将叔丁醇钾溶于无水DMF中，混合均匀，得到溶液B；
S2：步骤S1所得溶液A和溶液B分别经第一注射泵（1）和第二注射泵（2）输送，进入到微结构混合器（3）内进行混合，混合液再连续地进入微通道反应器（4）内进行反应，反应过程完成后，从微通道反应器（4）的出口流出的反应后料液进入到反应液接收罐（5）内，反应液接收罐（5）内收集的反应后料液经后处理得到所述3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物。
3.根据权利要求1所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1）的溶液A中，1-甲基-3-吲哚乙酰胺的浓度为0.07~0.57mol/L，优选为0.27 mol/L；所述1-甲基吲哚酮酸甲酯的浓度为0.09~0.70 mol/L，优选为0.35 mol/L；步骤1）溶液B中，叔丁醇钾溶液的浓度为0.20~1.60 mol/L，优选为0.80 mol/L。
4.根据权利要求2所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，溶液A经第一注射泵（1）输送的流速为0.5~1.5 mL/min，优选为1.0 mL/min；溶液B经第二注射泵（2）输送的流速为0.5~1.5 mL/min，优选为1.0 mL/min。
5.根据权利要求2所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，微通道反应器（4）的容积为5~40 mL；混合液连续地进入微通道反应器（4）内进行反应时，反应的停留时间为5~40 min，优选为15min，反应温度为-10~30℃，优选为20℃。
6.根据权利要求2所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，1-甲基-3-吲哚乙酰胺与叔丁醇钾的投料摩尔比为1：3.0~4.5，优选为1：3.5。
7.根据权利要求2所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤S2中，反应后料液经后处理的步骤为：向反应后料液中加入无机酸水溶液进行酸化后，加碱调节pH至碱性，用二氯甲烷萃取，取有机相并依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂得到所述3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物。
8.根据权利要求1所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1）中，式（b）所示的1-甲基-3-吲哚乙酰胺的制备方法包括以下步骤：式（a）所示的3-吲哚乙酰胺在氢化钠的作用下与碘甲烷在0~10℃下反应，优选为0℃下反应，反应结束后，反应液倒入水中，析出固体、过滤、洗涤、烘干得到1-甲基-3吲哚乙酰胺，反应式如下：
；
其中，3-吲哚乙酰胺与碘甲烷的摩尔比为1：2.0~2.4。
9.根据权利要求1所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于步骤1）中，式（e）所示的1-甲基吲哚酮酸甲酯的制备方法包括以下步骤：式（c）所示的吲哚在氢化钠的作用下与碘甲烷在0~10℃反应，优选为0~5℃下反应，得到式（d）所示的1-甲基吲哚；式（d）所示的1-甲基吲哚与草酰氯发生酰化反应后，再与甲醇钠发生醇解反应，得到式（e）所示的1-甲基-吲哚酮酸酯；反应式如下：
。
10.根据权利要求9所述的一种微通道反应器连续制备3,4-(1-甲基-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-酮类化合物的方法，其特征在于吲哚与碘甲烷的摩尔比为1：2.0~2.4，优选为1：2.2；1-甲基吲哚与草酰氯的摩尔比为1∶1.0~1.5，优选为1∶1.1；1-甲基吲哚与甲醇钠的摩尔比为1∶2.0~3.0，优选为1∶2.3。
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