CN109696037B - 求得冷冻干燥机中产品参数的方法冷冻干燥机和软件产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品参数、特别是产品温度的方法。在这种方法中，在时间点tSTART使冷冻干燥机的封闭元件如冰室和干燥室之间的中间阀关闭。然后在由于升华而引起的压力升高期间测量干燥室中的压力值(P1,P2,…)。然后在时间点tENDE打开封闭元件。根据测量的压力值(P1,P2,…)求得产品参数、特别是产品温度TAPPROX的近似值。根据本发明，时间点tENDE特定地针对所记录的压力值(P1,P2,…)求得，使得关闭元件关闭并且发生压力升高的时间跨度与求得的压力值相关并且在干燥过程期间是可变的。借助本发明方法尤其可以避免不希望的干燥产品解冻。

Description

求得冷冻干燥机中产品参数的方法冷冻干燥机和软件产品
技术领域
本发明涉及一种用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品参数的方法。此外，本发明涉及一种冷冻干燥机以及软件产品，其例如可以是机器可读的存储介质，便携式数据载体、硬盘或数据库。
背景技术
在使用常规冷冻干燥机的冷冻干燥中，产品温度，特别是在主干燥期间和/或后干燥期间在干燥物料的升华前沿区域中的干燥物料温度，是控制和评估冷冻干燥过程的重要参数。
通常，温度传感器用于测量产品温度。已知的温度传感器被无线地或有线地供电并且无线的或有线地传输测量信号。这些温度传感器可以布置在冷冻干燥机的干燥室中的一些干燥容器中，由此可以在这些干燥容器中选择性地(并且尽可能代表布置在干燥室中的所有干燥容器地)测量各个温度。然而在有些情况下，在干燥容器中，温度传感器已经扭曲了相对于没有布置温度传感器的干燥容器的工艺条件。由于传感器的存在，可能例如在干燥容器中发生改变了的结晶行为。此外，温度传感器测量干燥容器中特定测量点处的温度，根据温度传感器的布置和/或干燥过程的进展而定，测量点可以布置在冷冻的干燥物料的区域中或者布置在已干燥的所谓干燥物料糕块的区域中，由此温度传感不能精确测量升华前沿的温度。然而，当在干燥容器中使用温度传感器时要注意测量的温度代表干燥过程，这只能在有限的程度上实现。其原因在于，在一批的不同干燥容器中干燥物料的温度可能是不同的，例如，温度可取决于干燥容器在冷冻干燥机的干燥室内的布置得更靠内部还是更靠外部。
替换地，已知通过干燥室中的压力间接测量产品温度。为此，干燥室和冰室之间的阀门在干燥过程中关闭，由此在理想情况下干燥室形成封闭系统。尽管阀门关闭，升华仍在进行。升华后的蒸汽由于封闭系统而既不被冰冷凝器吸收也不会被以其它方式除去，因此干燥室中的压力升高。从干燥室中的压力升高可以推断出升华前沿的产品温度。
在专利文献DE 1 038 988 B中提出了基于压力间接测定产品温度。在该专利文献中首先解释了冷冻干燥过程的两个干燥阶段：在所谓的主干燥中，干燥物料中存在的冰升华，随着干燥进展，不断变大的已干燥部分区域(所谓的糕块)覆盖变小的冰核。如果冰完全升华，则主干燥结束，接着进行后干燥。在后干燥中，除去吸附结合的溶剂导致所需的进一步减少的残余水分，其可以例如通过干燥物料的所需耐久性预给定和/或可取决于干燥物料的类型。该专利文献然后描述了遵守预定的温度限制对于冷冻干燥过程的良好结果是重要的：在主干燥期间，冰核的温度不应超过一确定的、通常远低于0℃的值，否则不能保证干燥后所需的干燥性能。在此背景下该专利描述了目标冲突：一方面，出于上述原因应选择尽可能低的温度，而另一方面，由于物理定律，干燥物料的温度越高并且干燥物料和冰冷凝器表面之间的蒸汽压差的温度相关性越大，冷冻干燥过程可以越快。因此，为了实现目标冲突的优化解决，要引起干燥物料与冰冷凝器表面之间的最大可能的压力差，这意味着，干燥物料必须尽可能紧密地保持在允许的温度极限处，在该温度极限，其仍然埋入冰中的内核不会被损坏。在这种背景下专利文献DE 1 038 988 B提出，在主干燥期间干燥室通过阻断机构重复地在预定的持续时间很大程度上或至少90％相对于水蒸汽流阻断，优选在2至10秒的范围内。在阻断时间结束时，测量腔室中的压力，该压力应该几乎等于在干燥物料中包含的冰的饱和蒸汽压力。基于借助已知的关于冰的蒸汽压力变化曲线而从压力测量求得的冰温度，可以进行冷冻干燥过程期间的温度控制，使得产品温度尽可能不超过允许的极限，在该极限，仍被包含在冰中的干燥物料核不会被损坏。当压力测量表明测量的饱和蒸汽压力在阻断后近似保持恒定时，应识别为从主干燥到后干燥过渡。在后干燥期间，然后可以在较长的预定阻断时间(例如2分钟)之后从此时出现的饱和蒸汽压借助已知的吸附等温线确定干燥物料的残留水分。该专利提出，通过未详细指定的校正措施来校正可能的误差量，其中，干燥室的不可避免的泄漏被指为误差源。
已经发现，在冷冻干燥过程期间和干燥室临时(最大程度)关闭期间，产品温度和干燥室中可能存在的剩余泄漏以复杂的方式影响压力升高。此外，其他影响因素如通过其上布置有干燥容器的搁板面进行的热量输入和干燥物料的覆盖干燥物料的冰的已干燥糕块的体积也对压力升高有影响。例如由
Milton,N.,et al.,Evaluation of manometric temperature measurement asa method of monitoring product temperature during Iyophilization.PDA Journalof Pharmaceutical Science and Technology,1997.51(1):7-16页
已知这种相关性的建模，其中，例如在
Tang,X.L.,S.L.Nail和M.J.Pikal,Evaluation of manometric temperaturemeasurement,a process analytical technology tool for freeze-drying:Part I,product temperature measurement.Aaps Pharmscitech,2006.7(1),
Pikal,M.J.,X.Tang和S.L.Nail,Automated process control usingmanometric temperature measurement.2005,University of Connecticut；PurdueResearch Foundation,
Tang,X.L.C.,S.L.Nail和M.J.Pikal,Evaluation of manometric temperaturemeasurement,a process analytical technology tool for freeze-drying:Part IIMeasurement of dry-layer resistance.Aaps Pharmscitech,2006.7(4),
Tang,X.L.C.,S.L.Nail和M.J.Pikal,Evaluation of manometric temperaturemeasurement(MTM),a process analytical technology tool in freeze drying,PartIII:Heat and mass transfer measurement.Aaps Pharmscitech,2006.7(4),
Gieseler,H.,T.Kramer和M.J.Pikal,Use of manometric temperaturemeasurement(MTM)and SMART(TM)freeze dryer technology for development of anoptimized freeze-drying cycle.Journal of Pharmaceutical Sciences,2007.96(12):S.3402-3418，以及
Velardi,S.A.和A.A.Barresi,Method and system for controlling a freezedrying process,2008
中描述了基于压力求得产品温度的应用。
在专利文献中，例如在出版物EP 2 156 124 B1，EP 1 903 291 A1和US 6,971,187 B1中，描述了在冷冻干燥过程中基于压力的产品温度求得以及如此求得的产品温度用于冷冻干燥机中的过程控制。
公开出版物
Tang,X.L.,S.L.Nail和M.J.Pikal,Freeze-drying process design bymanometric temperature measurement:Design of a smart freeze-dryer.Pharmaceutical Research,2005.22(4):S.685-700,
公开了使用压力温度测量来选择搁板面的最佳温度，用于求得干燥过程的时间结束，实时评价残余水分以及评价质量和热量的传递速率。在此已经发现，基于压力温度测量求得的产品干燥层阻尼直至整个初级干燥持续时间的大约2/3是足够精确的，而通过压力温度测量求得的产品温度通常直到初级干燥结束都是足够精确的，只要在冷冻干燥过程中有效的隔屏障足够好。在这里，通过分别计算的传质速率可以足够精度地估计初级干燥时间。压力温度测量的结果被认为是用于求得初级干燥结束的突出指标。此外，通过压力温度测量方法的变型，可以充分精确地测量二次干燥期间水的解吸速率。在该出版物所基于的试验中，在初级干燥期间以每秒四个测量点的速率以小时间隔或半小时间隔记录压力数据。在封闭盖关闭25秒期间进行数据记录。该出版物研究了影响压力温度测量可靠性的因素。在此，经验性地证明了各个瓶子的干燥不均匀性、腔室容积、待除去的流体、初级干燥的进展、瓶子的布置样式以及瓶子与其他瓶子和搁板面边缘的距离的影响。
从US 2008/0172902 A1中已知另外的现有技术。
发明内容
本发明的目的是，提出一种用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品参数的方法、具有用于执行这种方法的控制逻辑的冷冻干燥机以及用于实施这种方法的软件产品，其尤其在以下方面得到改进：
-基于压力求得产品参数的可能性、快速性、准确性和/或稳定性，
-控制冷冻干燥过程的可能性和/或
-该方法与冷冻干燥过程的相互作用。
解决方案
根据本发明，利用独立权利要求的特征实现该目的。根据本发明的其他优选构型可以由从属权利要求中得知。
发明描述
本发明提出了一种方法，利用该方法可以基于压力进行冷冻干燥机中的产品参数的求得。产品参数优选是时变的产品参数，其与冷冻干燥机中的冷冻干燥过程和/或工艺条件相关。例如，要求得的产品参数是产品温度T，干燥产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼Rpp，升华速率，传热系数Kv，传递热流，干燥产品的冰层厚度和/或已干燥的干燥产品的厚度。在本发明范畴内，要求得的产品参数不是具有多个干燥产品的一个批次的一个具体干燥产品例如一个瓶子的特定产品参数或一个冷冻干燥机的一个干燥室中的具体瓶子的特定产品参数，而是对于布置在冷冻干燥机的干燥室中的所有干燥产品或瓶子有代表性的、特别是平均的或者不平均而以其他方式求得的代表性产品参数。
在下文中，优选针对求得构造为产品温度的产品参数来描述本发明。然而，在以这种方式描述的所有情况下，也可以在本发明的范围内求得任意其他产品参数，使得本发明不局限于求得的产品参数构造为产品温度。
在该方法中，在时间点tSTART关闭封闭元件，该封闭元件布置在冰室和干燥室之间，在冰室中布置有冰冷凝器，在干燥室中布置有干燥容器。封闭元件可以是阀的封闭闸板，该阀也被称为中间阀。随着封闭元件的关闭，干燥室(在技术可能性的范围内完全或最大程度)关闭。然后(在不均匀或均匀分布的时间点t1,t2,t3,…)测量干燥室中的压力值P1,P2,P3,…，以检测(特别是由于升华)出现的压力上升。根据测量的压力值P1,P2,P3,…然后确定产品参数、特别是产品温度TAPPROX的近似值。
本发明基于这种观察：根据现有技术，
-相应于tSTART和tENDE之间的时间跨度的关闭时间被固定地预给定，
-在该时间跨度期间记录多个压力值，
-在固定地预给定的该时间跨度结束之后再次打开封闭元件，而没有已经存在产品参数(特别是产品温度)近似值的结果，并且
-最后求得产品参数的近似值。
根据本发明首次提出，时间点tENDE(从而封闭元件关闭的时间跨度)不是先验确定的，而是可变的：根据本发明，特定地针对记录的压力值P,P2,P3,…求得时间点tENDE。因此，对于不同的冷冻干燥过程或甚至对于同一冷冻干燥过程，根据记录的压力值而定可以得到不同的时间点tENDE并从而得到用于持续关闭封闭元件的不同时间跨度。这也可以伴随着这样的事实，即，对于不同的冷冻干燥过程或甚至在单个冷冻干燥过程期间，进行压力值P1,P2,…PN的测量的时间点的数量N是变化的。因此，通过特定地确定时间点tENDE，可以特定地考虑对应的情况。
在此，在本发明范畴内，优选在封闭元件打开之前进行时间点tENDE的求得和为求得时间点tENDE而被考虑的产品参数的近似值的求得。
根据本发明，在封闭元件在时间点tSTART开始关闭时，封闭元件关闭的时间跨度(以及因此时间点tENDE)是未知的(有些情况下直至最大的、先验预给定的关闭持续时间)。而是在封闭元件关闭期间基于在封闭元件关闭期间记录的压力值来求得封闭元件的关闭的时间跨度(以及由此求得时间点tENDE)。
在本发明的另一构型中，在时间点tSTART和时间点tENDE之间(即在封闭元件关闭的时间跨度期间)依次求得产品参数(尤其是产品温度TAPPROX,1,TAPPROX,2,TAPPROX,3,…)的多个近似值。在此，对于依次求得的产品参数近似值，分析评价数量逐渐增加的压力值。例如测量压力值P1,P2,…PM，直到时间点tM，其中tSTART<tM<tENDE，则可以从这些压力值求得产品参数的一级近似值(特别是产品温度TAPPROX,1)。通过在时间点tM+1测量下一个压力值PM+1则可以根据压力值P,P2,…PM+1求得产品参数的下一个近似值(特别是产品温度TAPPROX,2)。通过每个新记录的压力值，然后可以求得产品参数(特别是产品温度)的进一步近似值，在该近似值中则考虑对于产品参数的先前近似值所考虑的所有压力值以及新记录的压力值。因此，随着压力值的数量的增加，用于求得产品参数近似值的分析评价方法能够以提高的精度、收敛和/或安全性工作并且基于更大数量的样本点。
对于本发明的另一构型，求得时间点tENDE，使得当求得的产品参数近似值高于或低于阈值时，进行封闭元件的打开。如果产品参数是产品温度，则优选在超过产品温度阈值时打开封闭元件。对于本发明的这个构型，可以在封闭元件关闭期间已经监控产品参数是否已经发展或将要发展到不期望的参数范围内。如果基于所求得的产品参数近似值识别到不允许地高的或低的产品参数，则除了打开封闭元件之外可选地可以进行干预到冷冻干燥过程中的过程控制，例如其方式是，改变过程控制，使得产品温度降低到保护干燥产品的状态或者在极端情况下发生冷冻干燥过程的中断。也可以是，随着识别到求得的产品参数近似值超过和/或低于阈值，进入到工艺文档中，通过该进入记录运行参量和冷冻干燥过程的进程，使得温度可能过高的该临界状态可以被记录。
对于本发明的一个特别提议，仅当补充检查得出：所求得的产品参数近似值极可能以足够的精度相当于实际产品参数(这例如可以通过存在多个求得的近似值的收敛判据或超过封闭元件关闭的最小时间跨度而识别出)时，才针对所求得的产品参数近似值超过或低于阈值来打开封闭元件(有些情况下还引入之前列举的附加措施)。
还可以是，确定时间点tENDE，使得当求得的产品参数近似值满足收敛判据时进行封闭元件的打开。因此，对于根据本发明的该构型，封闭元件的关闭仅在为求得足够精确的产品参数近似值所实际需要的时间长度上发生。
为了仅示例性地列出收敛判据，可以求得依次求得的产品参数近似值的差(或差的量值)作为收敛判据。如果该差低于阈值，则可以认为，最后求得的产品参数近似值足够稳定和/或该近似值足够精确地相当于实际产品参数，使得记录进一步的压力值对于提高产品参数近似值的精度是不必要的并且可以进行封闭元件的打开。还可以将所确认的产品参数的方差或变异性用作收敛判据。例如，方差或变异性可能已经是用于求得产品参数的方法(特别是线性回归或非线性回归)的结果。因此，在某些情况下，可以提供方差或变异性而无需附加费用。然后可以检查方差或变异性是否小于预给定的阈值来作为收敛判据。还可以使用多个收敛判据，并且在达到一个收敛判据或达到多个或所有收敛判据时进行封闭元件的打开。然而，也可以将多个收敛判据(例如通过评估矩阵)彼此关联并且然后与阈值进行比较。最后还可能的是，要考虑的阈值与进一步的工艺条件或冷冻干燥过程的进展相关。
此外还可以这样求得时间点tENDE：使得当超过时间点tSTART和时间点tENDE之间的预给定的最大时间跨度时进行封闭元件的打开。这可以例如被用于：如果尽管封闭元件持续关闭越来越长时间并且连续记录压力值而产品参数近似值的求得却不满足收敛判据，例如因为用于求得产品参数近似值的非线性回归方法由于起始值选择不当而不收敛，则不会无限地求得压力值和产品参数近似值并且使封闭元件关闭的时间跨度太长。
本发明的一个特定方面解决这样的问题：在有些情况下对于求得产品参数的近似值非常重要的是，从哪个时间点t0开始测量的压力值被用于求得产品参数的近似值。例如由于封闭元件的关闭随着交叉横截面逐渐减小而在有限时间内进行，发生过渡效应，这在极端情况下导致干燥室中的压力甚至在短时间内下降。实际上只有在完全关闭封闭元件之后才能认为是封闭的系统，有些情况下为了求得产品参数近似值必须以封闭的系统为基础。甚至可能的是，为关闭封闭元件所需的时间大于压力值记录之间的测量间隔或者甚至大于其多倍。在这里，在本专利申请中列出的pikal模型方程(参见开头引用的参考文献)认为理想地快速关闭的阀对于封闭元件的关闭具有无限短的持续时间，而实际上该持续时间是有限短的(并且在某些情况下也是显著的)。另一方面，通过过快关闭的封闭元件可能引起压力波动，这会导致不希望的过渡效应。为了能够从压力值自动求得所述过渡效应是何时结束的或者对产品参数近似值的求得没有显著影响，建议，在一个方法步骤中求得时间点ti，在该时间点，测量的压力值Pi第一次处于先前测量的或初始测量的压力值P0之上一个绝对值或相对值。压力值P0可以是封闭元件的关闭过程开始时的压力值、封闭元件的关闭过程结束时的压力值，或者是在关闭过程开始和关闭过程结束之间的任意时间点压力值，用于关闭封闭元件的预定时间位置中的压力值，封闭元件的时间环境中的平均压力等。因此，这样求得时间点ti，使得确保在干燥室中已经发生了一定的压力升高。为了仅给出非限制性示例，可以选择这样的时间点作为时间点ti：在该时间点，测得的压力值Pi第一次比在封闭元件开始关闭时测得的压力值P0高出预给定的百分比(例如至少5％或至少10％)。在此，对于相关的、在时间点t0预先测量的压力值P0例如使用在一个时间点记录的压力值，在该时间点，在冷冻干燥机的过程控制安排封闭元件关闭，进行了封闭元件的关闭，或者封闭元件的驱动元件或用于封闭元件的运动的传感器发出信号，表明封闭元件至少部分是关闭的。
如果求得了时间点ti，则利用压力值Pi,Pi+1,…求得关于时间的压力变化曲线的上升直线(Anstiegsgeraden)的近似值。因此，为了求得上升直线的这种近似值，上述过渡效应至少在小的程度上是相关的。
通过使用所求得的上升直线的近似值，然后求得在哪个时间点tINIT该上升直线达到压力值PINIT，该压力值尤其相当于在封闭元件的关闭开始时的压力值P0。对于关于时间的压力变化曲线图描述，这意味着，时间点tINIT相当于上升直线与通过压力值P0的水平线的交点。对于然后进行的用于求得产品参数、特别是产品温度的近似值的分析评价，则仅
a)使用在时间点tINIT处或之后测得的测量压力值，和/或
b)使用由求得的上升直线得出的外推压力值(特别是在时间点tINIT的外推压力值，在该时间点不直接存在测量的压力值，和/或在这样的时间点的至少一个外推压力值：在这些时间点在tINIT之后测量到压力值并且通过外推压力值替换这些压力值)，而不考虑在时间点tINIT之前测量的压力值。优选，这样进行测量的压力值的坐标变换，使得时间点tINIT向时间点t＝0移位。
为了仅给出非限制性示例，在下文中，可以使用在时间点tINIT的外推压力值以及在tINIT之后测量到压力值时的时间点的外推压力值的预给定数量K，然后就使用测量的压力值。因此，用于求得产品参数近似值的一组压力值可以由外推的压力值和测量的压力值组成。以此方式，干扰性过渡效应至少部分地被保持在产品参数近似值的求得之外，因此，根据本发明方法的这种构型可以提高求得产品参数近似值的准确度，并且也可以引起在求得产品参数近似值时的更快收敛和稳定性提高。
原则上，产品参数近似的求得通过使用产品参数和压力之间的相关性的任意模型来进行，在该模型中，除了产品参数外还考虑和/或确认其他未知的参数或运行参量，这尤其在使用的压力值的数量大于未知量的数量时是可行的。然而这对于在有些情况下复杂的非线性模型而言在用于求得产品参数近似值(和确认其他未知量)的时长方面和/或在近似值求得过程的稳定性等方面可能是有问题的。在一些情况下有利的是，已经以另一种方式求得用于反映压力与产品参数相关性的模型中的各个未知量或用于非线性回归方法的起始值本身。然后可以在模型中考虑预先确认的未知量，从而简化产品参数近似值的求得。如果以这种方式求得的未知量被用作非线性回归方法中的起始值，则可以加速产品参数的足够精确的或收敛的近似值的求得和/或可以提高求得近似值的稳定性。
根据本发明为求得产品参数而被分析评价的、由于封闭元件的关闭而引起的压力升高一方面基于来自冷冻干燥产品的冰的升华。在这里通过搁板面和升华前沿的低温之间的温度差来进行能量传输，而低温又由升华前沿的压力产生。由于升华前沿和腔室压力之间的压力差，升华的蒸汽(通过已经干燥的糕块)流入干燥室。只要还有溶剂(例如水)存在于干燥产品中(主干燥)，该物理效应就对压力升高有最大贡献，特别是在升华开始时(例如在主干燥期间高达干燥进程的约30％)可能是这种情况。这种在封闭元件的关闭时间跨度开始时起主导作用的效应在下文中被称为“升华效应”。在这里，升华效应可以受到干燥产品的糕块对通过糕块的(水)蒸汽传输提供多大阻尼的影响。该阻尼通常用参数Rp描述，该参数是干的干燥产品对(水)蒸汽传输的面积归一化阻尼。在这里，参数Rp根据糕块的结构和在冷冻干燥过程中变化的糕块层厚度而变化，由此，参数Rp也可以是要确认的未知量。
升华效应如下叠加了三个另外的物理效应：
-在冰层上方发生相对快速的温度平衡，这导致升华前沿的温度升高(下文称为“加热效应”)。
-另一个发生和叠加的效果是，通过搁板面对冰连续加热导致恒定的压力升高，因为逐渐变少的升华需要越来越少的热量(下文称为“搁板面效应”)。
-最后，在有些情况下在技术上引起的、余留的(可能低的)干燥室残余泄漏率导致干燥室中的压力升高，下文称为“泄漏效应”。
根据本发明的方法的一个构型利用了这样的事实，即，通常在封闭元件的关闭时间跨度开始时升华效应占主导地位，这可关系到压力的最大程度线性升高。根据本发明提出，从在封闭元件关闭后(或者在如前所述地求得的时间点tINIT后)的开始时测量的压力值求得线性上升直线。线性上升直线的斜率与由升华效应引起的压力升的快速性相关。在本发明范畴内，线性上升直线或其斜率能够以许多方式根据测量的压力值求得。在最简单的情况下这通过线性回归来进行。
而随着闭合元件的关闭时长进展，搁板面效应和泄漏效应占主导地位，其在足够长的时长上(例如在超过10秒、超过15秒、超过20秒和/或小于30秒之后)导致压力随时间线性升高。根据本发明的方法提议，从最后测量的压力值求得末端直线(Auslaufgerade)，这也可以例如通过线性回归来完成。
原则上，在根据本发明的方法中，可以进行非线性回归用于求得冰的升华压力(下面称为Pice)和干燥产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼Rp，其中，对于非线性回归必须使用合适的起始值。
本发明提议，在非线性回归时，冰的升华压力的起始值Pice,Start由如前面解释的那样求得的线性末端直线和如前面解释的那样求得的线性上升直线来求得。在这里，例如冰的升华压力的起始值Pice,Start可以相当于线性末端直线和线性上升直线的交点。
替换地或附加地可能的是，在非线性回归中，干的产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼的起始值Rp,Start通过模型求得，该模型要特定于产品地选择并且例如与干燥产品中的固体含量和/或在冷冻时形成的晶体结构相关。对于这里示例性选择的模型(其被用于5％质量百分比的蔗糖水溶液)，通过以下函数进行建模：Rp,Start＝a Ldry+b。其中，Ldry是已干燥的产品的厚度。可以的是，为了求得起始值，已干燥的产品的厚度Ldry置为零或者根据先前进行的测量的升华速率来确定。例如也可以是，在此如下选择参数a,b：
Figure BDA0001837165850000111
Figure BDA0001837165850000112
对于非线性回归，可以使用任意非线性回归方法。本发明提议，使用Levenberg-Marquardt(莱文贝格-马夸特)算法作为回归方法，其特点在于高的鲁棒性和稳定性。
本发明的一个实施方式首先将对未知参数的确认限于最重要的参数，即升华前沿的产品温度。其他参数(例如特别是冰的升华压力、干燥产品对蒸汽输送的面积归一化阻尼和参数X)在测量结束并且封闭元件重新打开之后才被确认，从而一方面可以降低确认费用，另一方面已经表明，在确认参数时产品温度相对快速地收敛。
本发明所要解决的问题的另一个解决方案是冷冻干燥机。该冷冻干燥机具有电控制单元。该控制单元具有用于执行如上所述的方法的控制逻辑。
本发明所基于的问题的另一个解决方案是软件产品，其具有用于执行如上所述的方法的控制逻辑。
由权利要求、说明书和附图得出本发明的有利改进。在说明书中提到的特征和多个特征的组合的优点仅仅是示例性的，并且可以替换地或累积地起作用，而本发明的实施方式不必强制性达到这些优点。在原始申请文件和专利的公开内容方面适用：从附图、特别是从所示出的几何形状和多个构件相互的相对尺寸以及它们的相对布置和作用连接中还可以得知进一步的特征，而不会由此改变所附的权利要求的主题。本发明的不同实施方式的特征或不同权利要求的特征的组合也可以偏离锁选择的权利要求引用关系并由此被启示。这也适用于在单独的附图中示出的或在这些附图的说明书中提及的特征。这些特征还可以与不同权利要求的特征组合。同样，在权利要求中所列的特征，用于本发明其他实施方式可以省去。
在权利要求和说明书中提到的特征在其数量方面这样理解：刚好存在该数量或者与所列出的数量相比更大的数量，而不需要明确地使用副词“至少”。这些特征也用通过其他特征进行补充，也可以是一些单个特征，由它们构成对应的产品或方法。
权利要求中包含的附图标记不限制由该权利要求所保护的主题的范围。它们仅用于使权利要求更容易理解的目的。
附图说明
在下文中，参考附图中所示的优选实施例进一步解释和描述本发明。
图1示例性地示出了在主干燥和封闭元件关闭期间在主干燥中间干燥室中的压力的随时间变化曲线。
图2示例性地示出了在主干燥和封闭元件关闭期间在主干燥结束时干燥室中的压力的随时间变化曲线。
图3示出了升华效应、加热效应、搁板面效应和泄漏效应在根据图1的压力变化曲线上的分量。
图4示出了针对主干燥期间的封闭元件关闭由测量的压力计算出的升华前沿产品温度的随时间变化曲线。
图5示出了根据图1的压力的随时间变化曲线，具有求得的线性末端直线，该末端直线近似于在封闭元件关闭之后的足够时间内的压力随时间变化曲线。
图6示出了根据图5求得的末端直线的随着持续时间增加而收敛的斜率(其与(2)中的要确认的项X相关联)。
图7示出了由于封闭元件的关闭的时间环境中的过渡效应引起的压力随时间变化曲线和求得的上升直线。
图8示出了求得的上升直线，其近似于随着封闭元件关闭或就在封闭元件关闭之后随着封闭元件关闭的压力变化曲线。
图9示出了从图8的上升直线和根据图5的末端直线求得冰的升华压力(Pice)的近似值。
图10示例性地针对5％质量百分比的蔗糖水溶液示出了干燥的产品对(水)蒸汽传输的面积归一化阻尼(Rp)的范围，与已干燥的干燥产品或者说糕块的厚度有关。
图11示出了在主干燥和后干燥期间所确认的产品温度的变化曲线，其已经从物理模型和针对封闭元件的重复临时关闭的测量压力值中确认出。
图12显示了在主干燥和后干燥期间搁架温度、借助于传感器测量的产品温度、测量的压力和根据测量的压力计算的产品温度的随时间变化曲线。
图13示出了用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品温度的方法的示意性方框图。
具体实施方式
结合产品参数的求得来描述根据本发明的方法，该产品参数在此是产品温度，该温度是布置在干燥室中的所有干燥产品在升华前沿处的温度的代表性温度。在美国文献中产品温度被称为“product temperature”。严格来说，这是(水)蒸汽在升华前沿处的分压的等效温度。
如果已经求得了产品温度，则还可以从产品温度通过已知的、在干燥产品中使用的溶剂特定的升华压力曲线计算出升华前沿的压力Pice。
然而，根据本发明的方法也可以相应地用于求得其他产品参数，该其他产品参数可以直接确认或者可以基于先前求得的产品温度(或另一产品参数)求得。
在干燥过程中，在干燥容器中产生温度梯度，该温度梯度在干燥糕块的区域中在干燥过程的时间进程中相对于搁板面温度收敛。同时，由于升华导致的水损失，干燥产品中的热容量降低。因此，布置在干燥容器中的传统温度传感器将测量到产品温度升高，该温度与升华前沿的温度不一致。
图1示出了在封闭元件、特别是干燥室和冰室之间的中间阀关闭期间和之后在干燥室中的任意点处通过压力传感器测量的压力P1随时间t2的变化曲线，由此，干燥室(部分地、完全地或以合理的技术费用尽可能达到地)关闭并密封。图1中所示的典型压力变化曲线3从时间点ts之前的恒定压力开始，在该时间点ts处发生封闭元件的关闭。实际上，关闭不是在离散的时间点ts发生，而是在一个为了将封闭元件从打开位置转移到关闭位置所需的时间跨度内发生。在这个时间跨度期间，干燥室和冰室之间的交叉横截面连续地根据封闭元件的驱动器的驱动特性变化，由此干燥室的关闭和密封逐渐地进行。
在时间上紧接在封闭元件在时间点ts关闭之后，压力变化曲线3具有在一级近似中呈线性的上升区域4，在该区域中压力很快地变化并且在一级近似中随时间线性变化。该上升区域4持续时间在0.5秒至2秒、特别是0.7秒至1.5秒之间。
在过渡区域5中，压力变化曲线3的斜率连续地变小，压力变化曲线3经由该过渡区域在足够长的时间上过渡到末端区域6中，在该末端区域中，压力在一级近似中随时间线性变化。
图1示出了在主干燥过程中间随着封闭元件关闭测量的压力变化进程的压力变化曲线3。在图2中示出了相应的压力变化曲线3，该压力变化曲线典型地在封闭元件在主干燥结束时关闭时产生。
图1和图2的压力变化曲线3的比较表明，随着主干燥的进展，上升区域4变小，从而产生减小的压力升高。此外，图1和图2的比较表明，随着主干燥的持续时间的增加，在上升区域4中压力变化曲线3的斜率变小，而在末端区域6中斜率增大。
压力变化曲线3基本上由四种不同的物理效应引起，即升华效应、加热效应、搁板面效应和泄漏效应(参见上述说明)。
在图3中示出了所述效应在压力变化曲线3上的影响的不同分量，即
-由升华效应引起的压力变化曲线分量7，
-由加热效应引起的压力变化曲线分量8，
-以及由搁板面效应和泄漏效应的叠加产生的压力变化曲线分量9。
图3还示出了近似的压力变化曲线10，其由下面还要更详细地解释的针对压力变化曲线分量7,8,9的建模的结果的叠加、即由这些压力变化曲线分量7,8,9的总和产生。在图3中可以看出，近似的压力变化曲线10充分好地接近测量的压力变化曲线3(在与时间点ts离开足够距离处)。
例如从开头引用的文献中可以得知用于在封闭元件关闭期间和之后的时间t对压力变化曲线3建模的模型方程。在这里，模型方程包含描述升华效应、加热效应和搁板面效应以及泄漏效应的各个项。这些模型方程对于所选择的实施例是非线性的并且与多个未知量有关，其中的一个未知量是产品温度T。在所选模型的情况下，可以从测量的压力变化曲线3通过已知的数学方法，特别是非线性回归，用模型方程求得未知量并从而求得升华前沿的产品温度T(或升华前沿的压力Pice)。
在下文中描述一种可能的物理模型，本发明的构型不局限于这样建模：
根据此处使用的模型，近似的、与时间相关的压力P(t)如下得出：
Figure BDA0001837165850000151
其中参数如下：
Figure BDA0001837165850000152
Figure BDA0001837165850000161
Figure BDA0001837165850000171
在上述模型(1)中，将第三和第四项概括得出：
Figure BDA0001837165850000172
其中，
Figure BDA0001837165850000173
在该模型中通过传热和传质的物理方法和简化描述了上述主要效应。腔室压力的时间变化曲线P(t)与升华前沿上的压力Pice、质量传递系数Rp和值X相关。X描述了由于腔室的泄漏率和通过输入热引起的产品变热导致的干燥室中的压力随时间升高。对于模型中的所有其他未知量，可以采用简化的假设。通常假设它们是恒定的和/或通过测量来估计。
此处介绍的考察基于含有溶剂水的产品。对于其他溶剂该行为将是相同的，但是等式(2)中的溶剂特定参数必须适应相应的物质数据，并且必须使用相应的升华压力曲线等式。
结果，所说明的等式(2)给出关系式：
P(t)＝f(Pice(T),Rp,X,t)。
在封闭元件关闭后进行干燥室中压力P(t)的多次测量，并且通过合适的数学方法确认未知参数Pice,Rp,X，使得它们尽可能最佳地反映测量的干燥室中压力P(t)的随时间变化。
对于图3中的压力变化曲线3，这种参数确认导致近似的压力变化曲线10。在这里可以对寻求的参数Pice,Rp,X使用非线性回归分析作为数学方法。这里的问题可能在于，当选择了不合适的起始值时非线性回归分析可能导致错误的结果或者还不能收敛，从而不能产生结果。因此，在选择起始值和评价结果时应特别小心。
在成功求得升华前沿上的压力Pice之后，则可以通过溶剂的已知升华压力曲线计算升华前沿的温度。因此，根据本发明，可以求得对冷冻干燥重要的升华前沿产品温度。
这里使用的方法也被称为测压的或气压的温度测量(MTM/BTM)。这是一个积分模型，它提供关于冷冻干燥机的干燥室中的所有干燥容器的平均产品温度。产品温度不是测量，而是根据干燥室中的压力变化曲线计算。上升区域中的压力变化曲线基本上由溶剂的升华决定。在测量时间点具有高升华率的干燥容器在此显著影响压力升高。这些容器通常在主干燥开始时是搁板面边缘处的干燥容器而在主干燥结束时是搁板面中间的干燥容器。计算的产品温度在此已经由具有较高升华速率的相对较少干燥容器决定。只有在所有干燥容器具有非常低的升华速率之后，温度才降低(也参见后面的附图和对应的说明书)。
然而，在所述模型的实际应用中有些情况下对于干燥产品产生风险。根据现有技术，封闭元件关闭一个固定地预给定的时间跨度，并且在这个时间跨度内以短的间隔测量压力变化曲线。然而，在封闭元件关闭之后，干燥室中的压力升高以及升华前沿上的压力也升高。相应于升华压力曲线，干燥产品的温度也由此升高。特别是在主干燥开始时，干燥产品的温度升高可以是几开尔文。因此存在产品温度超过临界温度并且干燥产品解冻的风险，这种情况是不应该的。根据现有技术，当在封闭元件关闭期间记录的所有压力都存在时才进行压力变化曲线的分析评价，因此在封闭元件打开之后进行分析评价。对于随着干燥过程的进展随着封闭元件的每次关闭进行的不同测量系列，压力升高强烈地变化(在主干燥开始时：上升区域4中的升高越来越大；在主干燥过程中：上升区域4中的升高最大程度保持恒定；在主干燥结束时上升区域4中的升高减小)，因此，本发明所基于的研究已经表明，对于封闭元件的关闭使用固定预给定的时间跨度不是最佳的，因为，例如对于一些测量系列而言时间跨度太短因而不能进行可靠的参数确认，对于其他测量系列可能太长，因为在较短的时间跨度内已经可以进行足够精确的参数确认。
通过根据本发明的方法可以特定地根据记录的压力值而定选择合适的时间跨度，该时间跨度一方面足够长，以允许充分准确或收敛地确认参数，特别是产品温度，另一方面尽可能短，使得温度升高尽可能小并且排除干燥产品的解冻和对干燥产品的不希望的不利影响。
根据本发明，交替或累积地使用两种措施：
a)在测量周期期间已经重复地进行参数计算，即在每测量一个进一步的压力值之后或者在预定数量地测量进一步的压力值之后。基于相应的确认的参数则可以在参数收敛时或者在超过预定的最大值时特定地终止测量并且再次打开封闭元件。
b)通过优化来简化非线性回归分析并从而使其更稳健和快速。
对此具体是：
根据本发明的通过非线性回归求得产品温度不是在具有固定的测量持续时间和预给定的封闭元件关闭时间跨度的测量循环结束后才进行。取而代之，在测量和关闭封闭元件期间已经根据迄今存在的测量压力值计算参数。在获得参数Pice,Rp,X的稳定值之后再打开封闭元件。
图4以示例的方式示出了所确认的产品温度12关于时间t 2的温度变化曲线11。在图4中看出，在大约5秒的测量时间之后，计算的产品温度不再显著变化，使得对于在约5秒后已经中断测量和打开封闭元件的情况也存在足够精确地求得的产品温度，不需要封闭元件关闭较长时间跨度。
在本发明范畴内，压力的测量分别在固定地预给定的时间间隔之后进行，该时间间隔可以在20ms至200ms的范围内，例如50ms至150ms或80ms至120ms，用于仅列举一些非限制性示例。在该时间间隔内则执行参数Pice,Rp,X的确认，并且评价所计算的参数的变化。测量的中断和封闭元件的重新打开可以根据该评价来进行，例如在与先前的确认相比所确认的参数的偏差低于预给定的阈值、即足够收敛时进行。也可以的是，当所确认的产品温度表明升华前沿上的温度超过阈值(这在最坏情况下表明干燥产品中的冰解冻)时，则可以中断测量并且重新打开封闭元件。可以的是，不同的连续确认考虑相同数量的压力测量值，其中，这些连续的确认则可以使用随着时间推移一起移动的测量窗口连同其中包含的压力值。还可以的是，对于连续的确认，从逐渐变大的测量值群中选择相同数量的测量值。然而优选，对于连续重复的参数确认使用相应于测量压力值的时间进展而数量增加的多个压力值，使得确认所基于的测量窗口越来越大。此外可以基于：
-低于不同的测量之间或不同的确认之间相对或绝对变化和/或
-统计学观察，例如关于基于所确认的参数计算的压力变化曲线与所测量的压力变化曲线的比较而言的置信区间、计算参数的标准偏差或误差平方和的变化
来进行评价。
根据本发明，可以通过回归任务的部分线性化来执行进一步的优化。对于长的测量持续时间和封闭元件关闭持续时间第三加数在等式(2)中占主导，使得在这里可以简化地认为计算的压力和时间之间存在线性关系。这在图5中示例性示出，在该图中示出了关于时间t2的压力P1。在这里，压力变化曲线3渐近地接近末端直线13，该末端直线可以借助线性回归来计算。在这里，末端直线13的斜率相应于要确认的参数X。因此，可以通过线性回归来确认参数X的一级近似，而不必为此执行复杂的、需要高的时间费用和计算费用的非线性回归。
图6示出了末端直线13的计算出的斜率39，也就是说(2)中的根据线性回归确认的参数X，其中封闭元件的关闭时间不断进展并且通过记录进一步的压力值连续求得斜率39。在图6中可以看出，所确认的参数X在大约6秒后不再显著变化，使得在该时间点借助线性回归已经存在参数X的非常好的起始值，然后通过该起始值也可以借助非线性回归进行包括改进的参数X的参数确认和/或在有些情况下在该时间跨度之后已经可以结束测量并且可以进行封闭元件的重新打开。
确认参数时的另一个问题是在封闭元件的关闭的时间环境中出现的过渡效应。图7强烈放大并且示意性地示出了在封闭元件的关闭的时间环境中压力变化曲线3。在此可以看出，在封闭元件开始关闭之前压力是恒定的并且为P0，在封闭元件完全关闭之后足够长的时间上在升区域4中压力渐近地接近上升直线14。在中间布置的过渡区域15中产生压力变化曲线，其不能通过所使用的压力变化曲线模型、特别是上述模型来描述，因为传统的模型认为封闭元件立即关闭，而这在技术上是不可能的。如果在所使用的模型中确认参数时为确认参数使用了在过渡区域15中带有过渡效应的这种压力变化曲线，则导致确认失真或者还导致回归结果的收敛较差。
图7示出了压力变化曲线3的上升区域4中的上升直线14，该上升直线是通过线性回归求得的。在这里，线性回归可以仅考虑从封闭元件关闭的时间点ts起记录的压力值或者也考虑该时间点之后的一个预给定的时间跨度记录的压力值。也可以仅使用这样的压力值：这些压力值在上升区域4中位于封闭元件关闭之前的初始压力P0之上，高出一个绝对量或相对量。此外，通过上升直线14的确认的线性回归可以一直执行到已经产生上升直线14的所确认的参数充分收敛。
根据图7，利用以这种方式确认的上升直线14，通过求得时间点tINIT来外推上升直线14，在该时间点，上升直线14已经达到初始压力P0。对于随后的参数确认则仅使用测量的压力值，这些压力值是在求得的时间点tINIT之后记录的，由此将过渡区域15中的使确认变难或失真的压力值从确认中排除。可选地也可以是，将上升区域4中的在时间点tINIT之后测量的压力值替换为上升直线14的对应值，至少对于时间点tINIT之后的一个预给定时间跨度可以是这种情况。替代地或另外地也可以是，为了确认也使用从上升直线14中求得的、时间点tINIT处的压力值。优选，在求得时间点tINIT之后这样进行坐标变换，使得时间点tINIT移位到坐标系的原点，由此，所有时间值都移位了一个tINIT的量，而对应的压力值保持不变。
如在图8中可以看到，求得的上升直线14足够好地描述了压力变化曲线3的上升区域4。
在本发明范畴内，替换地或附加地提出，根据上升直线14与末端直线13的交点求得对于Pice的非线性回归的起始值或对于参数Pice本身的确认(参见图9)，由此也直接确认对于产品温度本身的起始值。
在有些情况下在本发明范围内可以单独基于线性回归借助末端直线13的斜率以及末端直线13与上升直线14的交点进行升华前沿上的压力Pice的确认以及从而进行产品温度和所寻求的参数X的确认，或者可以相应地获得用于非线性回归的起始值，其中，通过部分线性化并为所寻求的升华前沿压力提供合理的起始值可以使非线性回归分析变得更稳健并可提供更可靠的结果。
所使用的模型一方面可以具有两个不同的指数函数，另一方面可以具有线性分量。这可能导致，通过用于要求得的用于传质的参数Rp的较差起始值，非线性回归的确认不收敛并且可能中断。为此，本发明的一个实施方式提出，参数Rp的起始值作为最后一个点来计算，这除了缩短前面执行的迭代之外还导致，以稳定的方法找到非线性回归中的正确最小值。
对于在这里示例性选择的、用于5％质量百分比蔗糖水溶液的模型，文献中给出的Rp值根据干燥产品的厚度在一个范围内变化，该范围在图10中以图形示出。在这里，参数Rp16被作为厚度Ldry17的函数示出。可以对Rp如下建模：
Rp＝a Ldry+b (4)
其中参数如下：
Figure BDA0001837165850000221
通过该模型，Rp的起始值在图10中以灰色显示的区域18中、即相应于近似值直线19来选择。由此可能的是，对于相同的干燥剂或不同的干燥剂使用上述模型或使用有偏差的模型。
尤其借助本发明范畴内的以下措施可以实现确认的优化：
-已经发现，随着干燥室中干燥容器数量的减少得到在上升区域中压力变化曲线的较慢升高。该认知可以由此来考虑：(尤其对于非线性回归)使测量的压力值的数量以及因此封闭元件关闭的时间跨度与布置在干燥室中的干燥容器的数量相关。尤其是，封闭元件的关闭时间跨度和测量的压力值的数量随着干燥室中布置的干燥容器的数量减少而选择得更大。在此还可以是，在用干燥容器填充冷冻干燥机之后在冷冻干燥开始之前用户手动地将布置在干燥室中的干燥容器的数量经由输入单元传送给控制单元或者至少输入干燥容器数量的类别(例如，“小数量”，“中等数量”或“大数量”)。由此可以通过控制单元适配封闭元件关闭的时间跨度和/或要测量的压力值的数量。然而也可以是，在自动装载冷冻干燥机时计数引入到干燥室中的干燥容器的数量，然后自动考虑干燥容器的数量。此外可以自动检测或手动输入干燥容器的尺寸，其内径等。
-随着干燥的进展，也可以增大封闭元件的关闭时间跨度和测量的压力值的数量。
-优选，压力值的测量以每秒1至100次测量来进行，例如每秒5至60次或10至20次测量。
-对于非线性回归，优选使用上述模型和/或回归算法，其被称为Levenberg-Marquardt算法，而线性分量可以如所解释的那样借助线性回归来求得。
在根据本发明的方法的范畴内可以按以下方法步骤执行：
-可以对所确认的参数关于回归质量进行评价，例如置信区间或参数的标准偏差，利用迭代步骤的误差平方和的变化等。
-通过知道升华压力Pice和产品阻尼Rp的变化曲线可以计算升华速率的变化曲线：
Figure BDA0001837165850000231
其中参数如下：
Figure BDA0001837165850000232
Figure BDA0001837165850000241
-因此，从升华速率和计算的产品温度可以估计传热系数，其中，由于不均匀的干燥进程，结果可能失真。
Figure BDA0001837165850000242
其中参数如下：
Figure BDA0001837165850000243
-对升华速率和传热系数的所知允许评价干燥进程和在连续的批
次比较的范畴内批量评价所使用的干燥容器的玻璃质量。
要知道，在要确认的用于非线性回归的参数根据本发明从三个参数减少到两个参数并且对于Pice和Rp确认到合适的起始值时，非线性回归也在非常短的测量时间(例如<10秒)之后已经对于干燥产品升华前沿上的产品温度提供稳定的近似值。
图11示出了从压力变化曲线3确认的产品温度12关于时间t2的温度变化曲线11，该时间在此示出多个小时。在此，每次在预定时间之后(特别是在1至5分钟范围内的时间跨度之后)通过关闭封闭元件和借助前面解释的方法确认产品温度12来确认温度曲线11的产品温度12。在这里可以看出，主干燥区域21结束时产品温度显著降低(这里至少降低8K)。因此，由压力变化曲线求得的产品温度也适合于探测主干燥的结束。对于图11中所示的实施例，后干燥22不直接衔接在主干燥21之后。
图12示出根据测量的压力变化曲线3求得的产品温度12的温度变化曲线11(在基本上相应于图11的图示和相应的时间跨度内)和布置在干燥容器中的传感器的温度变化曲线23以及搁板面的温度的温度变化曲线24，在搁板面上布置干燥容器。可以清楚地看出，对于主干燥的大部分，温度变化曲线11,23以足够的精确度一致，而它们在主干燥结束时相互发散。原因在于，布置在干燥容器中的传感器测量干燥容器中的平均温度，包括整个糕块的温度，该温度在主干燥结束时仍继续接近搁板面温度并因此显著升高。
在主干燥结束时，搁板面效应和泄漏效应决定性地确定封闭元件关闭期间的压力变化曲线，使得封闭元件关闭期间的压力升高接近线性走向。以这种方式可以识别主干燥的结束。
在图12中，由于温度变化曲线11的下降可以识别主干燥的结束，该结束也可以由此识别：由布置在干燥容器中的传感器测量的温度的温度变化曲线23相应于搁板面温度的温度变化曲线24。对于图12中所示的实施例，后干燥22也不是直接随着主干燥21的结束而通过提高搁板面温度来启动的。而是在时间偏差20之后才进行。
在根据图12的压力变化曲线3中，借助峰值可识别封闭元件关闭期间的压力升高，然而在此，由于所选择的时间分辨率，不是所有压力升高被示出。优选，在封闭元件的关闭时每15至30分钟进行一次压力升高的分析评价。
图13强烈示意性地示出了根据本发明的方法的流程。用于求得产品温度的该方法在整个干燥过程期间总是在固定地预给定的、相同的或可变的时间跨度或者根据过程控制在方法步骤25中通过在电子控制单元中运行的过程控制来启动。
在方法步骤26中，该方法的启动通过封闭元件的驱动器触发封闭元件、特别是中间阀的关闭。
接着在方法步骤27中测量压力值P0(P1,P2,…)。在方法步骤28中，检查是否存在足够数量N的压力值P0,P1,…PN，基于此可以有意义地尝试确认参数。为此必须注意，至少也存在已经处于压力变化曲线3的上升区域4中的压力值。例如可以根据在方法步骤26之后随着封闭元件的关闭已经在预给定的时间跨度上记录了压力值或者已经记录了预定数量N的压力值的事实来判定当前的压力值是否足够。也可以是，为了检查是否已经记录了足够数量的压力值，检查测量的压力值是否比封闭元件关闭之前干燥室中的压力P0高出一个绝对量或相对量。
如果该检查在方法步骤28中得出，对于有意义的参数确认还不存在足够的压力值，则该方法分支返回到方法步骤27，使得在固定地预给定的时间间隔之后进行压力值的重新测量。
而如果该检查在方法步骤28中得出，存在很可能能够进行有意义的参数确认的压力值，则首先在方法步骤29中如先前解释的那样求得开始时间点tinit，从该时间点起应考虑压力值，而不发生过渡效应的过多影响。因此，在方法步骤29的范畴内也进行用于求得上升直线14的参数、特别是斜率的线性回归。
在随后的方法步骤30中，同样通过线性回归如所解释的那样从最后测量的压力值求得末端直线13，由此确认参数X。
在方法步骤31中则可以如同样说明的那样通过末端直线13与上升直线14的交点求得Pice的起始值。
相应地，在方法步骤32中可以求得Rp的起始值。在方法步骤32中优选通过等式(4)计算Rp的起始值。
利用在方法步骤31,32中求得Pice的和Rp的起始值则可以在方法步骤33中执行非线性回归，借助该非线性回归尤其求得升华前沿处的压力。在根据方法步骤33的非线性回归期间，优选使用Levenberg-Marquardt算法。使用该算法的结果也可以是关于是否已找到可靠结果以及如何评估该结果的信息。
在方法步骤34中则根据求得升华前沿压力来求得产品温度12。有些情况下，仅当在方法步骤33中应用Levenberg-Marquardt算法的结果是存在有效的确认结果时，才在方法步骤34中进行产品温度的确定。
在方法步骤34中可以例如通过使用蒸汽压力曲线根据一些公式来求得产品温度，如在
-Buck,A.L.(1981).New equations for computing vapor pressure andenhancement factor.National Center for Atmospheric Research；
-Buck,A.L.(1996).Buck Research Manual(updated equation).NationalCenter for Atmospheric Research
中用
Figure BDA0001837165850000271
其中
t单位[℃]和
ew单位[hPa].
说明的公式。
在方法步骤35中进行对所确认参数的评价。在这里例如可以检查收敛判据的存在，根据该收敛判据可以判定所求得的产品温度是否充分收敛。
如果是这种情况，则在方法步骤36中进行封闭元件的打开。
然而，当在方法步骤35中检查结果为否定时，在方法步骤37中检查，在方法步骤34中所求得的温度是否已经超过最大温度。
如果是这种情况，则中断该方法并在方法步骤36中打开中间阀。否则或者替代方法步骤37，可以在方法步骤38中检查，是否在所确认的产品温度没有收敛的情况下已经超过封闭元件的最大关闭持续时间。
如果是这种情况，则终止该方法并且在方法步骤36中打开封闭元件。否则，该方法再次分支回到方法步骤27，在预定的时间间隔之后重新测量压力值并进行随后的方法步骤，由此存在越来越多的压力值，并且，可以引起借助非线性回归确认的参数的收敛增强。
为了成功实现在此解释的线性和非线性回归，需要最小量的压力值。压力值的最小数量有些情况下可以在过程中调整。例如，选择压力值的最小数量为至少10个。对于非线性回归，压力值的数量不如所基于的压力值覆盖压力变化曲线3的显著区域即上升区域4的一部分、过渡区域5的一部分和末端区域6的一部分更重要。在这里例如50至200ms的记录间隔至少十个压力值也可以是有利的。例如为了求得末端区域可以使用最后10％的压力值。因此可以是，为此随着测量持续时间的增加考虑更大数量的压力值。
如果最后一次非线性回归分析没有产生有效结果，则一方面可以将此记录在过程控制中。另一方面可以在确认中断并短时重新打开封闭元件之后在重复测量和确认的情况下重新关闭封闭元件。也可以通过计数器对带有有效结果的非线性回归分析进行计数。
还可以检查，是否之前已经存在成功的线性回归以及是否已在此基础上求得产品温度。如果检查的结果是存在少于预定数量的有效结果，则可以重复测量。
例如可以使用该判据作为所确认的产品温度的收敛的阈值：对于最后五个压力值，所确认的产品温度是否在预定的波动范围内，例如在±1K或±0.5K范围内。如果不是这种情况，则不打开封闭元件，而是在预定时间间隔之后重新测量。
作为在确认到充分收敛的产品温度之前的中断判据，也可以使用干燥室中的压力高于和/或低于预定压力值。
关于冷冻干燥机的设计，特别是连同干燥容器或瓶子、搁板面、搁板面温度调节装置、干燥室、中间阀、冰室以及用于基本过程控制的设施和方法，例如参考专利申请EP 2488 808，DE 10 2006 019 641，EP 2 773 913，申请人的未在先公开的申请EP 3 093 597以及申请人的网页www.martinchrist.de上显示的冷冻干燥机及其部件以及其中使用的方法，就此而言它们成为本申请的主题。
优选，封闭元件的关闭时间跨度限制在小于15秒，特别是小于12秒或小于10秒。
在本说明书中部分地参考了在干燥物料中使用水作为溶剂。相应地也可以对干燥产品中使用的其他溶剂使用本发明方法，其中，使用与该其它溶剂对应的物理参数。
在本发明的范围内，通过封闭元件的关闭，干燥室封闭。如果在冷冻干燥机中使用真空泵，则优选将其连接到与干燥室分开构造的冰室上并通过封闭元件的关闭而与干燥室分离。否则，必须通过附加的阀(或真空泵的结构设计)来负责，干燥室随着封闭元件的关闭而完全封闭。
附图标记列表
1 压力P
2 时间t
3 压力变化曲线
4 上升区域
5 过渡区域
6 末端区域
7 压力变化曲线分量升华效应
8 压力变化曲线分量加热效应
9 压力变化曲线分量搁板面效应和泄露效应
10 近似的压力变化曲线
11 温度变化曲线
12 产品温度
13 末端直线
14 上升直线
15 过渡区域
16 Rp
17 Ldry
18 区域
19 近似值直线
20 时间偏差
21 主干燥区域
22 后干燥区域
23 温度变化曲线传感器
24 温度变化曲线搁板面
25 方法步骤：启动
26 方法步骤：封闭元件关闭
27 方法步骤：测量压力值
28 方法步骤：检查：压力值数量足够？
29 方法步骤：求得初始时间点
30 方法步骤：求得末端直线
31 方法步骤：求得末端直线-上升直线交点->Pice
32 方法步骤：求得起始值Rp
33 方法步骤：求得升华前沿上的压力
34 方法步骤：求得产品温度
35 方法步骤：评价求得的参数
36 方法步骤：打开封闭元件
37 方法步骤：检查：产品温度超过最大温度？
38 方法步骤：检查：超过最大关闭持续时间？
39 斜率

Claims (13)

1.用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品参数的方法，具有以下方法步骤：
a)在时间点tSTART并且在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度上关闭布置在冰室和干燥室之间的封闭元件，
b)在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间测量干燥室中的压力值(P1，P2，...)，
c)根据在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间测量的压力值(P1，P2，...)求得产品参数的近似值，
d)在时间点tENDE打开封闭元件，
其特征在于，
e)特定地对于在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间记录的压力值(P1，P2，...)求得时间点tENDE和为求得该时间点tENDE而考虑的产品参数的近似值。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在时间点tSTART和时间点tENDE之间连续地求得产品参数的多个近似值。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对于连续求得的产品参数近似值，分析评价数量逐渐增加的压力值(P1，P2，...PM；P1，P2，...PM+1；P1，P2，...PM+2；...)。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，这样求得时间点tENDE，使得当求得的产品参数近似值高于或低于阈值时进行封闭元件的打开。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，这样求得时间点tENDE，使得当求得的产品参数近似值满足收敛判据时进行封闭元件的打开。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，这样求得时间点tENDE，使得当超过时间点tSTART和时间点tENDE之间的预给定的最大时间跨度时进行封闭元件的打开。
7.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于：
a)求得时间点ti，在该时间点，测量的压力值Pi是第一次处于先前测量的压力值P0之上的一个绝对值或相对值，
b)通过压力值Pi，Pi+1，...求得关于时间的压力变化曲线的上升直线的近似值，
c)使用所求得的上升直线近似值来求得，在哪个时间点tINIT上升直线达到压力值P0，并且
d)对于随后为了求得产品参数近似值而进行的分析评价，
da)仅使用在时间点tINIT处或之后测量的测量压力值，或
db)使用在时间点tINIT处或后由求得的上升直线所求得的至少一个外推压力值。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：
从在封闭元件关闭后开始时或在时间点tINIT之后测量的压力值(PINIT，PINIT+1，...)求得线性的上升直线。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，从最后测量的压力值(PENDE，PENDE-1，...)求得线性的末端直线。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，执行非线性回归用于求得
a)冰的升华压力(Pice)和
b)干的产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼(Rp)，
其中，在非线性回归时
由线性的末端直线和线性的上升直线求得冰的升华压力的起始值(Pice，Start)和
通过Rp，Start＝aLdry+b求得干的产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼的起始值(Rp，Start)，其中，Ldry是干燥产品的厚度并且被置零或由先前测量的升华速率确定。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，对于非线性回归使用Levenberg-Marquardt算法。
12.冷冻干燥机，具有电控制单元，所述电控制单元具有用于执行根据前述权利要求之一所述的方法的控制逻辑。
13.软件产品，具有用于执行根据权利要求1至11之一所述的方法的控制逻辑。
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