CN109694358B - 2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，利用简便的方法合成了2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物，得率高，生产成本低，得到的2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物可直接与DNA进行作用，且通过作用于DNA而显示很强的抗肿瘤活性，在MGC‑803胃癌移植瘤模型测试中，2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物的体内抗肿瘤效果与目前临床上治疗胃癌的首先药物表阿霉素的抗肿瘤效果相当，而且毒性很小，对受药小鼠的体重几乎没有影响，具有很高的医学价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
DNA是非常重要的药物分子作用的靶标，能与DNA相互作用的化合物在抗肿瘤新药研发、DNA探针设计等方面具有重要应用，特别是在抗肿瘤药物研发方面。目前，许多通过作用于DNA而产生良好抗肿瘤效果的药物分子，如阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌等抗肿瘤药物在临床上均是非常常用的抗肿瘤药物。2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑认为其可以恢复突变p53的活性构象，从而恢复突变p53的转录功能，具有广泛生物活性，以2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的结构为基础，对其两个芳环上的取代基或侧链进行结构修饰后，获得的2- 对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物，该衍生物通常会表现出各种不同的生物活性。比如文献Bioorganic&Medicinal Chemistry(2017),25(12),2995-3005报道2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物可抑制STAT3的活化、细胞自噬等；2016年的专利WO2016094730报道 2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗菌作用；2015年的专利WO 2015019121这报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有FMS样酪氨激酶3受体抑制作用，在治疗肿瘤及抗菌药物研发上具有潜在应用；文献ACS MedicinalChemistry Letters(2015),6(3), 308-312和ACS Chemical Biology(2012),7(11),1918-1928报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物可抑制细菌细胞分裂蛋白FtsZ；文献Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1987), 21(1),38-49报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗利什曼病作用；文献 Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1986),20(4),437-446和(1984),18(12),1469-1474报道了 2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗炎和抗原虫活性。
2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物有多种，各自表现出各自不同的生物活性，但上述2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物不能直接与DNA进行作用，且不能通过作用于DNA而显示其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供毒性很小、在体外和体内都表现出很好的抗肿瘤活性的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，
其中R1为H或Cl；R为N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或氨甲基。
本发明还提供了权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备化合物2：1)在乙酸酐中加入反应物1，充分搅拌反应，反应混合液析出固体；2)将反应混合液过滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物2；
(2)制备化合物3：1)在反应容器中依次加入化合物2、对硝基苯甲醛、乙酸，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却；2)抽滤，取滤渣、洗涤、干燥，即得化合物3；
(3)制备化合物4：1)在反应容器中依次加入化合物3、甲苯、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂；2)将pH调节至8～9，萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析，即得所述化合物4；
(4)制备目标产物：1)在反应容器中依次加入化合物4、4-二甲氨基吡啶、甲苯、三乙胺、反应物2；2)将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂，用硅胶柱层析提纯，即得通式(I)的化合物；上述反应物1的结构式为：
上述反应物2的结构式为：
进一步地，所述步骤(1)中，每毫升乙酸酐中反应物1的加入量为1.0mmol～1.4mmol。
进一步地，所述步骤(2)中，加热搅拌回流反应时间为11h～13h。
进一步地，所述步骤(3)中，加热搅拌回流反应时间为5h～7h，硅胶柱层析提纯蒸馏产物所用洗脱剂为二氯甲烷。
进一步地，所述步骤(4)中，加热搅拌回流反应时间为5h～10h，硅胶柱层析提纯时所用洗脱剂由甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷组成。
本发明还提供了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
上述制备方法的反应式为：
本发明利用简便的方法合成了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，得率高，生产成本低，得到的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物可直接与DNA进行作用，且通过作用于DNA而显示很强的抗肿瘤活性，在MGC-803胃癌移植瘤模型测试中，2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的体内抗肿瘤效果与目前临床上治疗胃癌的首先药物表阿霉素的抗肿瘤效果相当，而且毒性很小，对受药小鼠的体重几乎没有影响。
本发明的有益效果是：1、本发明2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，合成的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物以嵌入模式与DNA作用，直接抑制癌细胞的增殖和迁移，抑癌效果明显；2、本发明合成的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高；3、本发明合成的2- 对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
附图说明：
图1为化合物5aa、5ab与DNA相互作用的紫外光谱图；
图2为化合物5ac、5ba与DNA相互作用的紫外光谱图；
图3为化合物5bb、5bc与DNA相互作用的紫外光谱图。
具体实施方式
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1：制备化合物2a
1)在乙酸酐中加入邻氨基苯甲酰胺，每毫升乙酸酐中邻氨基苯甲酰胺的加入量为1.2mmol，于室温下充分搅拌反应1小时(TLC监测反应，展开剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)，析出固体，得到反应混合液；2)在反应混合液中加入水，并抽滤，取滤渣；依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和乙酸乙酯洗涤滤渣，再将洗涤好的滤渣干燥，即得所述化合物2a，化合物2a为白色固体，产率87％。
m.p.172～174℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9, 1.4Hz,1H),7.49～7.43(m,1H),7.15～7.11(m,1H),2.15(s,3H).(the resonance ofO-H was not observed in CD3OD).
制备得到的化合物2a的结构式为：
实施例2：制备化合物2b
用化合物2-氨基-5-氯苯甲酰胺替换邻氨基苯甲酰胺，合成方法同实施例1，即得所述化合物2b，产率99％。
6-Chloro-2-methylquinazolin-4-ol(2b).White solid,yield 99％,m.p.191～193℃.1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:10.96(s,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.73～7.34(m,1H),2.20(s,3H).(the resonance of O-H was not observed in CDCl3).
制备得到的化合物2b的结构式为：
实施例3：制备化合物3a
1)在反应容器中依次加入化合物2a、对硝基苯甲醛、乙酸，每毫升乙酸中化合物2a的加入量为0.9mmol、对硝基苯甲醛的加入量为1.2mmol，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应12h(TLC监测反应，展开剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)，冷却；2)抽滤，取滤渣、洗涤、干燥，即得化合物3a，化合物3a为淡黄色固体，产率60％。
m.p.315～317℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.44(s,1H),8.30(d,J＝8.6 Hz,2H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝16.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz, 2H),7.86～7.82(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.54～7.50(m,1H),7.20(d,J＝ 16.2Hz,1H).
制备得到的化合物3a的结构式为：
实施例4：制备化合物3b
用化合物2b替换化合物2a，合成方法同实施例3，即得所述化合物3b，产率49％。
(E)-6-Chloro-2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-ol(3b).Yellow solid,yield49％,m.p.352～355℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,2H),8.06～7.97(m,2H),7.89 (d,J＝8.8Hz,2H),7.83(dd,J＝8.7,2.5Hz 1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝16.2Hz,1H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:161.1,151.7,148.1,148.0,141.8,136.7,135.2,131.4,130.0, 129.1,125.6,125.4,124.7,123.0.
制备得到的化合物3b的结构式为：
实施例5：制备化合物4a
1)在反应容器中依次加入化合物3a、甲苯、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷，每毫升甲苯中化合物3a的加入量为0.35mmol、N,N-二甲基苯胺的加入量为0.19mmol、三氯氧磷的加入量为1.60mmol，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应6h(TLC监测反应，展开剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)，冷却，去除溶剂；2)将pH调节至8.5，萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析，硅胶柱层析提纯蒸馏产物所用洗脱剂为二氯甲烷，即得所述化合物4a,化合物4a为黄色固体，产率49％。
制备得到的化合物4a的结构式为：
实施例6：制备化合物4b
用化合物3b替换化合物3a，合成方法同实施例5，即得所述化合物4b，化合物4b为灰色固体，产率51％。
制备得到的化合物4b的结构式为：
实施例7：制备化合物5aa
1)在反应容器中依次加入化合物4a、4-二甲氨基吡啶、甲苯、三乙胺、H2N-(CH2)3-N(CH3)2，每毫升甲苯中化合物4a的加入量为0.13mmol、4-二甲氨基吡啶的加入量为0.23mmolmmol、三乙胺的加入量为2.10mmolmmol，H2N-(CH2)3-N(CH3)2的加入量为6.90mmol；2)将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应8h(TLC监测反应，展开剂:V甲醇:V乙酸乙酯:V 二氯甲烷＝1:3:9)，冷却，去除溶剂，用硅胶柱层析提纯，硅胶柱层析提纯时所用洗脱剂由甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷组成，甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为甲醇：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:6:18，得到化合物5aa，化合物5aa为黄色固体，产率58％。
m.p.161～163℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.62(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz, 2H),8.06～8.01(m,3H),7.79～7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.52～7.48(m,1H),7.37(d,J＝ 16.0Hz,1H),3.79～3.74(m,2H),3.21～3.17(m,2H),2.75(s,6H),2.17～2.11(m,2H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ:164.5,164.4,164.3,154.8,152.1,148.1,139.1,138.9,138.0,133.7,132.7,129.2,128.2,119.3,59.9, 47.3,42.9,29.0.HRMS(ESI)calcd for C21H24N5O2[M+H]+378.1925,found 378.1921.
制备得到的化合物5aa的结构式为：
实施例8：化合物5ab的合成
用H2N-(CH2)3-N(C2H5)2替换H2N-(CH2)3-N(CH3)2，合成方法同实施例7，即得所述化合物5ab，产率31％。
(E)-N1,N1-diethyl-N3-(2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-yl)propane-1,3-diamine(5ab):Yellow solid,yield 31％,m.p.130～132℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz, 2H),7.99(d,J＝15.8Hz,1H),7.82～7.77(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.70～7.67(m,1H), 7.43～7.39(m,1H),7.32(d,J＝15.8Hz,1H),3.88～8.85(m,2H),2.83～2.79(m,2H),2.76(q,J＝ 7.1Hz,4H),2.01～1.96(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:160.0, 159.4,149.9,147.2,143.3,134.0,133.8,132.5,128.1,127.8,125.7,124.0,121.7,114.5,52.9,46.8, 41.9,24.0,10.9.HRMS(ESI)calcd for C23H28N5O2[M+H]+406.2238,found 406.2231.
制备得到的化合物5ab的结构式如下：
实施例9：化合物5ac的合成
用H2N-(CH2)4-NH2替换H2N-(CH2)3-N(CH3)2，合成方法同实施例7，即得所述化合物5ac，产率57％。
(E)-N1-(2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-yl)butane-1,4-diamine(5ac):Yellow solid,yield 57％,m.p. 172～174℃,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝15.8 Hz,1H),7.71～7.61(m,4H),7.42～7.38(m,1H),7.13(d,J＝15.8Hz,1H),3.76～3.71(m,2H),2.87～2.82(m,2H), 1.87～1.78(m,2H),1.74～1.66(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ:159.8,159.6,149.1,147.4,142.6,134.7,132.6,131.9,127.7,126.3,125.8,123.5,122.0,114.1,40.3,40.2,27.8,26.0.HRMS(ESI)calcd for C20H22N5O2 [M+H]+364.1768,found 364.1761.(the resonance of O-H and H-N-H were not observed in CD3OD).
制备得到的化合物5ac的结构式如下：
实施例10：化合物5ba的合成
用化合物4b替换化合物4a，合成方法同实施例7，即得所述化合物5ba，产率42％。
(E)-N1-(6-chloro-2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-
-diamine(5ba):Yellow solid,yield 42％,m.p.244～246℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(t,J＝ 5.4Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),8.04～7.98(m,3H),7.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H), 7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝15.9Hz,1H),3.76～3.71(m,2H),3.17～3.10(m,2H),2.73(s,6H),2.13～2.05 (m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ:163.8,163.0,151.7,151.5,146.7,139.1,137.7,136.1,135.6,132.6,132.0,128.0,125.9,119.0,59.8,46.8,41.7,28.0.HRMS(ESI)calcd forC21H23ClN5O2[M+H]+412.1535, found 412.1536.
制备得到的化合物5ba的结构式为：
实施例11：化合物5bb的合成
用H2N-(CH2)3-N(C2H5)2替换H2N-(CH2)3-N(CH3)2，合成方法同实施例10，即得所述化合物 5bb，产率41％。
(E)-N1-(6-Chloro-2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-diethylpropane-1,3-
-diamine(5bb):Yellow solid,yield 41％,m.p.161～162℃.1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.38(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝15.8Hz,1H),7.76～7.69 (m,4H),7.64～7.60(m,1H),7.30(d,J＝15.8,1H),3.86～3.81(m,2H),2.79～2.75(m, 2H),2.71(q,J＝7.1Hz,4H),1.95～1.88(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ:160.5,158.6,148.5,147.4,143.2,134.3,133.7,133.0,130.9, 129.8,127.9,124.1,121.3,115.3,54.2,47.0,43.3,24.0,11.4.HRMS(ESI)calcd for C23H27ClN5O2[M+H]+440.1848,found 440.1847.
制备得到的化合物5bb的结构式如下：
实施例12：化合物5bc的合成
用H2N-(CH2)4-NH2替换H2N-(CH2)3-N(CH3)2，合成方法同实施例10，即得所述化合物5bc，产率40％。
(E)-N1-(6-chloro-2-(4-nitrostyryl)quinazolin-4-yl)butane-1,4-diamine(5bc): Yellow solid,yield 40％,m.p.217～219℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ:8.41(s,2H),8.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.99～7.87(m,3H),7.64～7.75(m,2H),7.29(d,J＝15.9 Hz,1H),3.67～3.60(m,2H),2.74～2.68(m,2H),1.78～1.70(m,2H),1.60～1.52(m,2H). 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:160.3,159.0,148.9,147.4,143.2,134.5,134.1,133.4, 130.1,130.0,128.9,124.4,122.7,115.4,41.1,40.8,29.4,26.3.
HRMS(ESI)calcd for C20H21ClN5O2[M+H]+398.1378,found 398.1381.
制备得到的化合物5bc的结构式为：
以紫外-可见光谱法对上述实施例7-12制备得到的化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc 进行实验，判断制备得到的几种化合物与小牛胸腺DNA的相互作用。
实验步骤：(1)Tris-HCl-NaCl缓冲液的配制：Tris 5mM,NaCl 50mM；PH值以盐酸滴定调节至7.36；ct-DNA溶液的配制：取适量的ct-DNA溶于Tris-HCl-NaCl缓冲液中，经紫外吸收光谱测定，在260mm和280mm处的吸收强度之比(A260/A280)为1.8～1.9，则说明DNA 中基本不含蛋白质，其纯度符合要求；DNA的浓度由DNA在260处的吸收强度确定，其摩尔吸光系数为6600L.cm-1.mol-1，以吸光度对稀释倍数按公式Y＝k/X进行线性拟合，则 [DNA]＝k/6600；本实验配制ct-DNA的摩尔的摩尔浓度为：[DNA]＝2×10-3M；样品溶液：称取一定量的待分析样品用DMSO溶解配成10mmol/L的储备液；
(2)在室温条件下,往样品池中加入以计算好体积的待测化合物溶液，用Tris-HCl-NaCl 缓冲液定容至1mL，使待测样品的浓度为20μmol/L。测定化合物溶液在未加入DNA的情况下的吸光度，之后每次往样品池中加入相同体积的DNA，按照[DNA]/[样品]＝0、0.1、0.2、 0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1的累加比例逐渐滴加，每次加入后让其孵育反应5分钟，依次测定化合物的紫外-可见吸收光谱；
(3)使用紫外可见分光光度计在PH＝7.36缓冲液中测试了化合物5aa、5ab、5ac、5ba、 5bb、5bc与小牛胸腺DNA的相互作用，测试结果如图1-图3及表1所示，图1-图3为化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc与DNA相互作用的紫外光谱图，表1为化合物5aa、5ab、 5ac、5ba、5bb、5bc与DNA相互作用的吸收光谱变化情况 ；
表1
| 化合物 | λmax/nm | 减色率(％) |
| 5aa | 333 | 22.6 |
| 5ab | 343 | 19.6 |
| 5ac | 333 | 16.9 |
| 5ba | 344 | 16.4 |
| 5bb | 343 | 20.5 |
| 5bc | 347 | 31.4 |
由上述测试结果可知，化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc溶液中加入DNA后都出现了不同程度的扰动，化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc的吸收光谱都出现了减色现象，而这种变化在一定浓度范围时对DNA浓度有依赖性，随着DNA与样品浓度比例的增加，减色现象越明显；这些光谱变化特征表明化合物是以嵌入模式与DNA作用的。
实施例7-12制备得到的化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc的体内抗肿瘤活性测试：
步骤包括：
(1)动物模型构建：
取对数生长期的MGC-803肿瘤细胞，在无菌条件下，接种于30只裸小鼠(SPF级BALB/c 裸小鼠，由常州卡文斯实验动物有限公司提供(实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0010)；实验动物使用许可证：SCXK(苏)2017-0007。日龄：采购时4-6周，开始给药时6-8周；体重：采购时体重16-18g，开始给药时体重18-20g；性别：雄性；每组动物数：每组6只。)右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106/只，用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100mm3 左右时，挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好的荷瘤裸鼠78只，随机分成13组，每组 6只，即模型组、5aa低剂量组(10mg/kg)、5ab低剂量组(10mg/kg)、5ac低剂量组(10mg/kg)、 5ba低剂量组(10mg/kg)、5bb低剂量组(10mg/kg)、5bc低剂量组(10mg/kg)、5aa高剂量组(20mg/kg)、5ab高剂量组(20mg/kg)、5ac高剂量组(20mg/kg)、5ba高剂量组(20mg/kg)、 5bb高剂量组(20mg/kg)、5bc高剂量组(20mg/kg)、阳性药表阿霉素组(10mg/kg)。
(2)给药方法：隔天腹腔注射给药1次，实验时间为16天，共给药8次，给药体积为0.2 mL/20g体重。
(3)实验结果处理分析：
使用测量瘤径的方法动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次, 测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重。给药16天后脱颈处死小鼠，手术剥取瘤块称重，瘤组织用10％中性福尔马林固定。
脏器系数(％)＝(脏器湿重/体重)*100；
肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a、b分别表示长宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV ＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝TRTV/CRTV×100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
测试结果如表2和表3所示：
表2为化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc对MGC-803裸鼠异种移植瘤肿瘤生长的抑制作用表；
表2
表3为化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc对MGC-803裸鼠异种移植裸鼠体重变化的影响表；
表3
由上表2-3的测试结果可知，相对于模型组，化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc作用后裸鼠异种移植肿瘤体积明显地变小了，高剂量组的肿瘤体积减小的幅度要比低剂量组的大，呈现出一定的剂量依赖关系。化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc的高剂量组(20mg/kg) 抑制肿瘤生长的活性强度与阳性药组(10mg/kg)相当，化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc低剂量组10mg/kg、高剂量组20mg/kg以腹腔注射给药的方式隔天给药一次，给药8次，结果显示化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc的低剂量组对人胃癌MGC-803裸小鼠移植瘤的抑瘤率达到35％以上；化合物5aa、5ab、5ac、5ba、5bb、5bc的高剂量组对人胃癌MGC-803 裸小鼠移植瘤的抑瘤率达到61％以上，抑癌效果明显，且毒性很小，对受药小鼠的体重几乎没有影响。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式I所示：
其中R1为H或Cl；R为N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或氨基亚甲基；所述衍生物直接与DNA进行作用，且通过作用于DNA显示抗肿瘤活性。
2.制备权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备化合物2：1）在乙酸酐中加入反应物1，充分搅拌反应，反应混合液析出固体；2)将反应混合液过滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物2；
（2）制备化合物3：1）在反应容器中依次加入化合物2、对硝基苯甲醛、乙酸，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却；2）抽滤，取滤渣、洗涤、干燥，即得化合物3；
（3）制备化合物4：1）在反应容器中依次加入化合物3、甲苯、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂；2）将pH调节至8~9，萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析，即得所述化合物4；
（4）制备目标产物：1）在反应容器中依次加入化合物4、4-二甲氨基吡啶、甲苯、三乙胺、反应物2；2）将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂，用硅胶柱层析提纯，即得权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物；上述反应物1的结构式为：
，上述反应物2的结构式为：
，上述化合物2的结构式为：
，上述化合物3的结构式为：
，上述化合物4的结构式为：
；其中R1为H或Cl；R为N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或氨基亚甲基；R2为硝基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，每毫升乙酸酐中反应物1的加入量为1.0mmol～1.4mmol。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，加热搅拌回流反应时间为11h～13h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，加热搅拌回流反应时间为5h～7h，硅胶柱层析提纯蒸馏产物所用洗脱剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，加热搅拌回流反应时间为5h～10h，硅胶柱层析提纯时所用洗脱剂由甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷组成。
7.如权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| 2-Styryl-4-aminoquinazoline derivatives as potent DNA-cleavage,p53-activation and in vivo effective anticancer agents;Xin-Wei Wei，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20191112;第186卷;111851(1-16) * |
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