CN109690687A - 生物药物批处理配方异常检查 - Google Patents
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Abstract
本文公开了生物药物制造控制系统和相关方法。
Description
相关申请
本申请要求2016年8月10日提交的美国临时专利申请系列号62/372,994的申请权益,并且其全部内容并入本文。
背景
本公开内容涉及制造执行系统,并且更具体地,涉及用于生物药物生产的制造执行系统。
细胞培养工艺用于培养各种类型的细胞,例如哺乳动物细胞。例如,细胞培养工艺可以例如通过生物反应器实施。在细胞培养工艺中,重要的是保持用于最大限度的细胞培养(细胞例如人细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、小鼠骨髓瘤(NS0)、杂交瘤)和/或生产符合其质量规格的所需产物(例如重组蛋白、单克隆抗体、抗体融合蛋白和其他相关产物类型)的适当的物理化学环境。例如,例如溶解氧水平、培养物pH、温度、剪切敏感性以及其他因素的因素在细胞培养工艺中起重要作用。此外,维持营养环境也很重要。
然而,在大规模工业生产或培养这些多种不同细胞的背景下,维持适当水平的物理化学和/或营养环境可能是具有挑战性的,特别是考虑到大规模培养系统可能不仅需要多个生物反应器,而且将需要其他类型的设备,例如制备设备、进料设备、净化设备等,以执行细胞培养中涉及的各种任务。在这方面,需要用于在大规模生物反应器实施中维持细胞培养的适当环境并允许操作者/用户与这样的实施互动的系统和/或方法。
制造执行系统用于生物药物加工中以使配方(recipe)和批处理生产自动化。然而,这些系统和加工步骤由于在生产期间发生的各种异常而缺乏处理配方或工艺中的偏差的稳健性。因此,需要制造执行系统得到改进。
概述
本文公开了生物药物制造控制系统和相关方法。在一些实施方案中,生物药物制造控制系统和相关方法能够包括异常检查模块,如本文进一步描述的。
附图简要说明
图1示出了根据本发明的一个或多个方面的示例系统;
图2示出了根据本发明的一个或多个方面的另一示例系统;
图3示出了根据本发明的一个或多个方面的系统组件的示例图;
图4示出了根据本发明的一个或多个方面的系统组件的另一示例图;
图5示出了MES的示例图;
图6示出了MES和DCS的示例图;
图7示出了具有异常检查模块的MES的示例图;和
图8示出了具有异常检查模块的MES的示例图。
详细描述
如上所述,本公开内容涉及制造执行系统,现在通过附图详细描述该系统。注意,同样的附图标记表示不同实施方案中的同样的元件。
如本文所使用的,元件或组件之前的冠词“a”和“an”旨在关于元件或组件的实例(即,出现)的数量而言是非限制性的。因此,“a”或“an”应该被理解为包括一个或至少一个,并且元件或组件的单数单词形式也包括复数,除非该数字明显指的是单数。
如本文所用,术语“发明”或“本发明”是非限制性术语,并非旨在指代特定发明的任何单个方面,而是包括说明书和权利要求书中描述的所有可能的方面。
如本文所用,修饰所用的成分、组件或反应物的量的术语“约”是指能够例如通过用于制备浓缩物或溶液的典型测量和液体处理程序而发生的数量的变化。此外,可能由于测量程序中的无意误差、制造组合物或实施方法所用的成分的制造、来源或纯度的差异等而发生变化。在一个方面,术语“约”意指在报告的数值的10%内。在另一方面,术语“约”意指在报告的数值的5%内。然而,在另一方面,术语“约”意指在报告的数值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%内。
制造执行系统(“MES”)是用于管理和监测工厂车间的工作进度(work-in-progress)的控制系统。MES能够实时跟踪制造信息,从机器人、机器监测器和操作员接收最新数据。制造执行系统(“MES”)(通常至少部分地以软件包实施)用于生物药物生产中以控制和自动化配方和批处理记录生产。然而,生物药物生产中使用的MES系统不能管理在典型生产工艺中经常发生的规定配方或批处理的异常或偏差。
MES系统可商购获得。例如,SyncadeTM系统可从Emerson Process Management,1100W.Louis Henna Blvd,Round Rock,Texas 78681获得。如在2016年1月公布的Authoring Comprehensive Recipes,Emerson Process Management(通过引用整体并入本文)中所述,这些MES应用能够缩小企业资源规划(“ERP”)系统与生产设备控制、分布式控制系统(“DCS”)、可编程逻辑控制器(“PLC”)和/或监控和数据采集(SCADA)应用之间的差距。MES应用已经变得对于支持实时生产控制以及提高生产性能所需的数据收集和报告至关重要。
在生物药物制造中,MES系统能够提供使用点配方和批处理系统,其指示操作员如何构建特定批处理,然后MES对批处理进行编目并自动化批处理记录的创建。例如,如果要生成缓冲区,则系统(通过显示器)能够提示操作员获取成分并使用条形码或其他标记技术(例如QR码、RFID标签或其他库存管理系统)将其扫描至MES。然后,控制系统将提示操作者获得下一个成分并将其扫描至其中,以此类推。本文描述的改进的MES建立在该系统的基础上,包括逻辑和系统控制,其在某些事情没有正确时(即当进程存在异常时)允许MES控制操作员或系统响应。
图1示出了根据本发明的一个或多个方面的示例系统。该系统可以包括连接到网络190的一个或多个计算装置,例如计算机100、服务器计算机130、移动计算机140、智能手机装置150、平板计算机160和存储装置170。例如,计算机100可以是台式计算机,供一个或多个用户使用。计算机100包括与台式计算机相关联的各种组件,例如一个或多个处理器102、存储器104(其包括指令105和数据106)、一个或多个接口108和显示器110。在另一个示例中,类似于计算机100,服务器计算机130可以包括至少一个处理器,还包括指令和数据的存储器、一个或多个接口和/或显示器(未示出)。此外,移动计算装置140可以是膝上型计算机(或任何类型的移动计算机,例如超极本),并且还包括类似于计算机100和/或服务器计算机130的组件。计算机100可以被配置为通过网络190与服务器计算机130、移动计算机140、智能手机装置150、平板计算机160和/或存储装置170通信。
如图1所示,与特定组件相关联的层叠方框(cascaded block)说明可能存在多于一个这些组件。例如,计算机100后面的两个层叠方框表示可能有两个另外的计算机(除计算机100之外)连接到网络190。类似地,服务器计算机130后面的层叠方框表示可能存在另外的服务器计算机(除服务器计算机130之外)连接到网络190。图1中所示的层叠方框的配置仅是示例,并且可以理解,不同的组件可以是级联的并且可以存在其许多变型。
计算机100可以包括处理器102(例如,控制器,将在下面进一步讨论),其指示计算机100的各种组件基于某些信息(例如存储于存储器104中的指令105和/或数据106)的处理来执行任务。例如,处理器102可以是能够被配置为执行一个或多个操作(例如,加上、减去、相乘、比较、从一个程序跳转到另一个程序、操作输入和输出等)的硬件。处理器102可以是任何标准处理器,例如中央处理器(CPU),或者可以是专用处理器,例如专用集成电路(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)或工业进程控制器。此外,处理器102甚至可以是处理信息和/或指示计算机100的组件的任何配置和/或电路配置。尽管图1中示出了一个处理器方框,可以理解,计算机100还可以包括并行耦合的多个处理器,以单独地或共同地执行任务,如上所述。
存储器104可以是被配置为存储可被处理器102访问的信息(例如指令105和数据106,其能够由处理器102执行、检索、操作和/或存储)的任何类型的硬件。它可以是物理上包含在计算机100中或耦合到计算机100。存储器104可以是ROM、RAM、CD-ROM、硬盘驱动器、可写入的存储器、只读的存储器等。此外,存储在存储器104中的指令105可以包括任何能够由处理器102直接或间接执行的指令集。例如,指令105可以是与能够由处理器102执行的软件相关联的一个或多个“步骤”。指令105也可以以各种方式(例如,通过网络190从服务器计算机130和/或存储装置170)被转移到存储器104上。此外,可以例如根据指令105由处理器102检索、存储或修改存储在存储器104中的数据106。在一个方面,数据106可以存储为数据集合。例如,尽管本发明不受任何特定数据结构的限制,但是在作为具有多个字段和记录的表(例如XML)的数据库中的数据106可以存储在寄存器中。数据106可以以任何计算机可读格式格式化,例如但不限于ASCII、扩展二进制编码十进制交换码(EBCDIC)、二进制、客观性、SQL或其他数据库格式等。数据106也可以是足以识别相关数据的任何信息,例如文本、代码、指针、由一个或多个函数使用以计算数据的信息等。类似于指令105,数据106也可以通过网络190从各种组件传送到存储器104上。
根据本发明的一个方面,指令105可以包括至少一个可执行指令集,用于从生物反应器、相关设备和现场装置读取各种输入值,施加控制和管理警报、记录、报告、通信和警告功能。指令105可以与用于控制现场装置和相关设备的各种控制模块相关联。指令105可以是用于处理数据的可执行代码或一个或多个算法。在这方面,并且如将在下文的实施例中进一步讨论的,该可执行指令集可以被认为是用于对一个或多个生物反应器和相关的细胞培养相关设备进行控制的控制模块的“骨干”,并且可以配置为链接算法、处理条件、警报、显示和其他特征。
根据本发明的另一方面,数据106可包括可由控制模块使用的数据,例如传感器读数、由传感器收集的数据、预定参数、与阀门、泵、搅拌器、秤和开关相关的读数、用户定义的目标值(待由MES维持的进程值(“设定值”))、温度测量、压力测量、水平测量(levelmeasurement)、溶解氧测量等。
接口108可以是特定装置(例如现场安装的仪器、处理器到处理器通信、键盘、鼠标、触敏屏幕、相机、麦克风等),允许通过网络190接收信息和数据(例如来自用户的交互或来自各种组件的信息/数据)的连接或端口。例如,接口122可以包括一个或多个输入/输出端口。输入/输出端口可包括任何类型的数据端口,例如数字控制总线(FoundationTM、ProfibusDPTM、DeviceNetTM、Modbus IEEE RS-485、通用串行总线(USB)驱动器、zip驱动器、读卡器、CD驱动器、DVD驱动器等
显示器110可以是能够将数据传送给用户的任何类型的装置。例如,显示器110可以是液晶显示器(LCD)屏幕、发光二极管(LED)屏幕、等离子屏幕等。显示器110可以向用户提供各种类型的信息,例如能够由计算机100执行的软件和与其相关联的各种数据等的视觉表示。
根据一个方面,用户可以使用接口108输入信息和/或数据。接口108可以是在显示器110上向用户/操作员显示的GUI。仅作为示例,GUI可以是向用户/操作员显示处理单元和数据的OI。
类似于计算机100,服务器计算机130也可以包括一个或多个处理器、存储器(其能够包括指令和/或数据)、一个或多个接口以及显示器(未示出)。服务器计算机130可以机架安装在网络设备机架上和/或位于数据中心中。在一些示例中,通过网络190,服务器计算机130可以向与在计算机100、移动计算机140、智能手机装置150、平板计算机160和/或存储装置170上执行的程序相关联的各种请求提供服务。在其他实例中,服务器计算机130可以是支持后端系统(其可对用户“不可见”)的多个服务器计算机的一部分。
移动或便携式计算装置(例如移动计算机140、智能手机装置150和平板电脑160)可以包括与计算机100和/或服务器计算机130类似的组件和功能,例如,一个或多个处理器、存储器、输入/输出功能、显示器等。例如,移动计算机140可以是具有计算能力和与网络的连接性的移动或便携式的任何类型的装置。例如,移动计算机140可以是膝上型计算机、超极本、智能手机、PDA、平板电脑、可穿戴计算装置等。移动计算机140还可以具有一个或多个处理器、存储器、用户接口、有线或无线网络连接硬件和与移动计算装置相关联的其他类型的组件。因此,移动计算机140可以能够通过有线或无线连接与网络190连接并且与连接到网络190的其他组件(例如服务器计算机130、存储装置170等)通信。
智能手机装置150可以是具有计算能力和网络连接性的移动蜂窝电话。例如,智能手机150可以包括一个或多个处理器、存储器、一个或多个用户接口例如QWERTY键盘、相机、图像传感器、全球定位系统(GPS)、加速器、温度传感器等。与计算机100和服务器计算机130相似,智能手机装置150可以被配置为执行计算机指令、应用、程序以及任何指令和数据集。此外,平板电脑160也可以包括一个或多个处理器(被配置为执行计算机指令和/或应用)、存储器、一个或多个接口、触摸屏显示器、传感器、麦克风、相机、扬声器、网络硬件(被配置为连接到网络例如网络190,通过有线或无线连接)等。
存储装置170可以被配置为存储大量数据,并且也可以被配置为在由网络190的其他组件请求或访问时传输这样的数据。例如,存储装置170可以是存储组件(例如ROM、RAM、硬盘驱动器、固态驱动器、可移动驱动器、网络存储器、虚拟存储器、多级高速缓存、寄存器、CD、DVD等)的集合。此外,存储装置170可以被配置为使得网络190的其他组件(例如计算机100和/或服务器计算机130)能够访问并向连接到网络190的其他组件提供数据。
仅作为示例,存储装置170可以存储上述与数据106相关联的数据,例如可以由控制模块使用的数据,例如传感器读数、由传感器收集的数据、预定参数(例如,能够下载到控制器并由其他外部系统和/或用户参考)、阀门、泵、搅拌器、秤和开关读数、用户定义的目标值或设定点(待由系统(例如MES和/或DCS)维持的进程值)、温度测量、压力测量、水平测量、溶解氧测量等。在另一实例中,可以更新存储装置170,例如,以添加新数据。如果操作员例如为警报功能定义新的预定值,则可以更新旧的预定值以反映新的预定值。
网络190可以是任何类型的网络(有线或无线),其被配置为促进网络的一个或多个组件之间的数据、指令等的传输。例如,网络190可以是局域网(LAN)(例如,以太网或其他IEEE 802.03LAN技术)、Wi-Fi(例如,IEEE 802.11标准)、广域网(WAN)、虚拟专用网(VPN)、全球区域网络(GAN)或其任何组合。在这方面,计算机100、服务器计算机130、移动计算机140、智能手机装置150和/或平板计算机160可以通过网络190连接到彼此并且彼此通信。
虽然计算机110可以是上述实例中的台式计算机,但是计算机110不仅限于台式计算机,并且图1所示的任何计算机可以是能够处理指令和传输数据的任何装置、控制器、服务器、仪器、蓝牙装置、可穿戴计算装置等。
此外,虽然图1中在同一方框内功能性地示出了处理器102、存储器104、指令105、数据106、显示器110,本领域普通技术人员将理解,那些组件实际上可以包括多个处理器、存储器、指令、数据或显示器,其可以存储或不存储在同一物理外壳内并且可以任选包括或不包括任何列出或未列出的组件。例如,指令105和数据106中的一些或全部可以存储在可移动介质上,或者可以存储在物理上远离处理器102但仍然可由处理器102访问的位置。虽然图1中的各种组件连接到网络190,但是可以理解的是,组件也可以以多种组合彼此连接。
图2示出了根据本发明的方面的另一示例系统。在该实例中,系统可以表示实现示例性MES的控制系统,以及图1中描绘的各种组件可以以这样的方式配置以便于控制生物反应器和相关设备,例如用于发酵和/或收获的设备,用于微滤和纯化的设备(例如,色谱橇),用于培养基制备的设备,用于缓冲液制备的设备和各种现场装置(例如,具有变送器的传感器、秤、开关、泵、控制阀、离散阀、具有固定速度启动器或变频驱动器的泵、具有变频驱动器的搅拌器、具有限位开关的离散阀)。一个或多个计算机(例如图1的计算机100)可以分散在整个系统中,并且每个计算机可以专用于所描绘系统的某些控制和/或部分。类似地,服务器计算机(例如图1的服务器计算机130)也可以是物理的或虚拟的并且分散在整个系统中并专用于系统的某些部分以便于数据和指令的通信。
图3示出了根据本发明的方面的图2中所示系统的示例图,然而,可以理解,这些方面能够是运行MES的控制系统中的可选项。如图2所示,Professional Plus工作站(“PRO”)可以是控制系统(其可以包含MES)的中央数据库,Batch Executive(“EXEC”)可以存储配方信息并且可以控制批处理,Batch Historian(“BHIST”)可以记录和存储来自控制系统的批处理相关数据,Continuous Historian(“PI-PHIST”)可以记录和存储来自控制系统的连续工厂数据,Terminal Server(“TS”)可以是用于瘦客户终端(例如台式计算机和平板计算机)的远程访问会话的主机,并且控制器是可以运行用于控制处理设备和功能的算法和/或可执行指令集并且任选可以配置为控制MES、与MES通信或以其他方式与MES交互的控制系统装置。图3中所示组件中的任何一个可以是(或对应于)计算机100、服务器计算机130、移动计算机140、智能手机装置150、平板计算机160和/或存储装置170中的一个或多个。
控制器(其可以是硬件)实现一个或多个控制模块(其可以是软件或硬件,例如逻辑门),以通过控制模块控制一个或多个控制回路。根据本发明的方面,控制模块可以是控制回路的一部分,或者可以在控制回路的外部。这由图4中的示例图说明。图4示出了与三个不同控制模块相关联的控制器,每个控制模块与三个相应的控制回路相关联。作为示例,在控制器上运行的算法可以用在控制回路、批处理控制和连续控制功能中,其能够任选为MES模块。此外,如图1和3所示,控制器可以将处理数据传送到系统服务器。例如,这些控制器也可以物理地分散在整个特定工厂中用于生物反应器控制。
MES与DCS的整合能够在图1-4中描述的系统和装置上实现以通过相对于手动纸张驱动进程扩展电子程序控制来增加一次准(right-first-time)的制造。当与传统的批处理自动化系统结合使用时,这种整合提供了从调度到产品配置的全面制造自动化。例如,MES能够提供通过电子工作指令驱动手动操作的配方,而DCS配方能够控制仪表化设备,例如上面在图1-4中所描述的。
如在Authoring Comprehensive Recipes(生命科学)中所描述的,工厂车间制造需要由操作员手动执行的处理步骤和由批处理控制系统执行的自动化步骤。手动处理步骤尤其能够包括材料充注、过滤器更改、验证设备状态、清理进程以及许多其他步骤。当能够通过读取仪器和排序值(例如加热阶段、搅拌和材料转移)执行处理时,能够涉及自动化处理步骤
如所描述的,自动处理步骤通常由如通过上文关于图1-4所述的控制系统所控制的致动或其他机械装置和/或传感器执行。从Authoring Comprehensive Recipes复制的图5示出了简化的培养基制备配方的示例。在图5中,自动化步骤以深灰色显示,手动步骤以浅灰色显示。执行配方可能需要协调手动和自动化工艺步骤。在仅具有批处理自动化系统的工厂中,手动工艺步骤通常在纸质批处理记录文档和SOP中定义,其中自动化步骤由批处理控制系统执行。在这种情况下,手动和自动化步骤的协调是通过DCS批处理提示、操作员无线电通信或SOP来完成的。当采用MES系统时(其中将电子批处理记录作为系统的目标),通过MES使用电子工作指令以电子方式执行手动工艺步骤,并且必须协调由DCS执行的自动化步骤和在MES中执行的电子工作指令。如图6(也从Authoring Comprehensive Recipes复制)所示,MES和DCS系统传统上具有单独的系统和配置到每个系统中的配方。每个系统只会知道在其定义域下运行的处理步骤,并且完整配方的整体上下文可能会丢失。
此外,如本文所述,能够在MES(或MES和DCS组合系统)中实施异常检查进程,以进一步提供系统稳健性和增加一次准的制造。将异常检查进程合并到MES中能够包括提供逻辑路径,其允许确认配方步骤实际上已经在无异常的情况下完成,并且在发生异常的情况下,提供补救异常的配方步骤。
如本文所用的“异常检查”是一种设计原理,其包括并入在控制系统中实施的一个或多个工艺步骤,该控制系统允许配方或其他工艺步骤的常见异常被控制系统考虑和改正。如本文所用的,“异常控制模块”是采用异常检查的模块。
如本文所用的“异常”意指与规定操作的任何偏差。例如,常见的异常包括强制执行进程序列、强制执行数据输入(包括适当的有效数字)、强制执行范围或限制、执行计算、与自动化交互以及强制执行特征要求。
并入异常检查的改进的MES系统能够用于控制配方设计,使得能够考虑和控制在自动化系统的控制之外的异常。能够通过包括每个工艺步骤的制造检查以及识别在正常操作过程中发生的常见错误或偏差来构建异常树。此外,批次检查可用于识别异常。
例如,如果MES的任务是提供制造用于生物药物生产系统中的下游处理的缓冲液的配方和方法,则MES将提示操作员(通过计算机例如图1的指令105)获得成分容器(ingredient container)并将其扫描到MES中,例如通过外围扫描装置,其被配置成扫描成分容器上的条形码、QR码、RFID标签或其他库存管理标签。然后,该指令将在添加之前检查容器的质量状态,以确保材料未过期或阻塞。经检查后,后续指令将让操作员将成分添加到系统中并将容器/批次添加到缓冲液的谱系中。
在制造执行期间可能发生与该工艺的偏差。例如,成分容器可能在添加之前需要更换,因为操作者观察到变色,或者因为操作者损坏容器或使容器溢出。对于未实施异常检查模块的传统MES,可以通过输入解释所执行的操作的注释来管理此偏差。虽然注释可以识别替代容器,但系统在使用之前不会对容器进行质量检查。此外,谱系会反映受损的容器/批次,并且不包括替代材料/批次。这需要在MES控制之外进行手动调节。
相比之下,可以通过包括允许系统管理这种偏差的逻辑或模块来增强传统MES(以及MES和DCS组合)。例如,可以提示操作员确认已添加所扫描的容器材料。经确认后,系统就会将该成分添加到缓冲液的谱系中并继续进行。但是,如果未添加容器,系统可提示操作员输入注释,然后扫描替代容器。然后在添加到系统之前对该替代容器进行质量检查。此外,缓冲液谱系会反映替代容器/批次而不是未使用的容器/批次。由于该工艺管理偏差,并且不需要手动校准,因此这在本文中称为MES配方和批处理生产系统中的“异常检查”工艺步骤。
在使用中,改进的MES建立在传统MES(以及MES和DCS组合)的基础上,其包括在某些情况没有根据MES提供的配方或工艺步骤进行时(即在存在异常时)允许系统控制操作员的响应的逻辑或模块。例如,MES能够指示操作员扫描特定批次的第一缓冲液成分。然后,操作员在MES要求时扫描它。现在,不是要求操作员扫描下一个成分,而是改进的MES指示操作员将第一缓冲液成分添加到系统中,然后确认它已添加,例如通过向MES提供输入或操作逻辑门进入下一步。然后操作员实际上将第一缓冲液成分添加到指示的罐中。如果他/她确实添加了它,操作员返回至MES并确认已添加,系统将继续执行配方中的下一步。但是,有时不添加或不能添加成分。例如,如果它变色了,有其他质量问题,或者简单地在添加之前洒在地板上。在这种情况下,操作员将返回至系统并拒绝,其未添加。然后系统将询问批处理记录的解释,然后系统将确定如何补救问题,例如让操作员扫描新批次的第一缓冲液成分或可能调整配方以适应该异常。这在本文中称为MES配方和批处理生产系统中的“异常检查”工艺步骤。
实施例
实施例1
图7示出了包括异常控制模块(或异常检查控制模块)702的示例MES 700。如所示的,MES包含沿着MES 700左侧的传统MES逻辑路径。该逻辑路径从起始位置开始前进到第二个位置,其包括检查库存数据库以确定根据在模块的起始位置选择的配方应添加哪一批次的第一成分。接下来,在确定添加哪一批次的第一成分之后,能够向操作员显示消息。例如,显示给操作员的消息能够指示操作员从数据库中选择的所选批次,并指示操作员将批次扫描到控制系统700中。接下来,MES能够包括异常检查模块702。异常检查模块702允许MES700考虑所显示消息的异常。这样,异常检查模块702能够包括向操作员显示消息,该消息询问是否根据配方执行了先前消息(即,添加第一成分批次的指令)。如果询问结果为否,则模块702能够从数据库中移出第一成分批次,并根据配方重新计算适当的后续步骤。然后这被反馈到传统的MES逻辑以显示包含校正的下一个配方步骤的消息(即,可以显示待扫描的新批次)。
实施例2
图8示出了示例MES 800,其包括MES系统中的异常控制模块(或异常查看控制模块)802,其被配置为控制可用生物药物处理设备的库存。例如,MES 800能够用于在生物反应器套件中清点可用的生物反应器,使得MES 800跟踪并识别哪些生物反应器“在使用中”或“可用”。MES 800考虑了进程的异常使得罐和设备在实际上它们仍然不可用时被正确地检入和检出为“可用”。例如,如果在特定生物反应器上运行就地清洁进程,则MES 800能够提供异常检查控制模块802,以允许操作员或控制系统考虑到就地清洁进程中的偏差。例如,如果就地清理进程遇到导致需要重新启动该进程的错误,则模块802提供着陆点以允许该罐继续被检出为“在使用中”,同时仍然允许重新启动就地清洁进程。本质上,着陆点允许MES 800具有用于退出经历异常的进程的模块,而不必完全退出MES 800模块。因此,MES800对于包括对生物制药设备的利用进行编目的进程中的异常是稳健的。
生产生物药物的示例性方法能够包括(a)在生物药物生产期间向操作者提供第一配方步骤,以及(b)检测第一配方步骤的异常。示例性方法能够进一步包括(c)在生物药物生产期间提供改正性操作以消除违反接受标准的异常,(d)确认改正性操作已经实施,以及(e)产生记录所采取的改正性操作的自动批处理记录。
任何上述步骤可以是自动化步骤。例如,步骤(b)、(c)和(e)可以是自动化步骤。另外,步骤(d)也可以是自动化步骤。此外,步骤(a)也可以是自动化步骤。步骤(c)可以是由操作员手动实施的自动化步骤。可以由操作员输入确定步骤(d)。
作为示例,第一配方步骤可包括获得成分容器并将容器扫描到制造执行系统中的步骤。第一配方步骤还可包括检查成分容器的质量状态。可以检测到异常,使得改正性操作包括获得替代成分容器。此后,该方法还可以包括检查替代成分容器的质量状态。
示例性制造执行系统能够包括异常控制模块(即,异常检查模块)。
示例性生物药物制造控制系统能够包括:实施的制造执行系统,其被配置为接收输入;以及在制造执行系统上实施的异常控制模块,其被配置为检测制造执行系统规定的工艺步骤的异常,并且为异常提供补救操作。在一些方面,生物药物制造控制系统能够进一步包括批处理执行器和终端服务器,其耦合到客户终端并且被配置为与制造执行系统通信以提供输入。
示例性生物药物制造控制系统能够包括:制造执行系统,其被配置为接收输入;以及在制造执行系统上实施的异常控制模块,其被配置为检测制造执行系统规定的工艺步骤的异常,并且为异常提供补救操作。在一些方面,生物药物制造控制系统能够进一步包括终端服务器,其耦合到客户端终端并且被配置为向制造执行系统提供输入。
示例性生物药物制造控制系统能够包括外围扫描装置、被配置成从外围扫描装置接收输入的制造执行系统、以及在制造执行系统上实施的异常控制模块,其配置为检测制造执行系统规定的工艺步骤的异常,并为异常提供补救操作。外围扫描装置能够包括被配置为扫描或读取条形码、QR码、RFID标签或其他库存管理标签的任何装置。
已经出于举例说明的目的给出了对本发明的各种实施方案的描述,但是并不旨在穷举或限制于所公开的实施方案。在不脱离所描述的实施方案的范围和精神的情况下,许多修改和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。本文所用的术语被选择用于最好地解释实施方案、实际应用或相对于市场中现有技术的技术改进的原理,或者使得本领域其他普通技术人员能够理解本文公开的实施方案。
本发明的各种实施方案的描述能够用于制备药物和生物药物产品。本文描述的装置、设施和方法适用于培养任何所需的细胞系,包括原核和/或真核细胞系。此外,在实施方案中,所述装置、设施和方法适用于培养悬浮细胞或贴壁依赖性(贴壁)细胞,并且适用于配置用于生产药物和生物药物产品(例如多肽产品、核酸产品(用于例如DNA或RNA)、或细胞和/或病毒例如用于细胞和/或病毒疗法的细胞和/或病毒)的生产操作。
在实施方案中,细胞表达或生产产物,例如重组治疗或诊断产物。如下文更详细描述的,细胞生产的产物的实例包括但不限于抗体分子(例如,单克隆抗体、双特异性抗体)、抗体模拟物(与抗原特异性结合但与抗体例如DARPin、affibody、adnectin或IgNAR在结构上不相关的多肽分子)、融合蛋白(例如,Fc融合蛋白、嵌合细胞因子)、其他重组蛋白(例如,糖基化蛋白、酶、激素)、病毒疗法(例如,抗癌溶瘤病毒、用于基因治疗的病毒载体和病毒免疫疗法)、细胞疗法(例如多能干细胞、间充质干细胞和成体干细胞)、疫苗或脂质包裹的颗粒(例如,外排体、病毒样颗粒)、RNA(例如例如siRNA)或DNA(例如质粒DNA)、抗生素或氨基酸。在实施方案中,所述装置、设施和方法能够用于生产生物仿制药。
如上所述,在实施方案中,所述装置、设施和方法允许生产真核细胞,例如哺乳动物细胞或低等真核细胞,例如酵母细胞或丝状真菌细胞,或原核细胞,例如革兰氏阳性细胞或革兰氏阴性细胞和/或真核细胞或原核细胞的产物,例如蛋白质、肽、抗生素、氨基酸、核酸(例如DNA或RNA),由真核细胞以大规模方式合成。除非本文另有说明,否则所述装置、设施和方法能够包括任何所需的体积或生产能力,包括但不限于实验室规模、中试规模和完全生产规模能力。
此外并且除非本文另有说明,否则所述装置、设施和方法能够包括任何合适的反应器,包括但不限于搅拌罐、气升式、纤维、微纤维、中空纤维、陶瓷基质、流化床、固定床和/或喷动床生物反应器。如本文所用,“反应器”能够包括发酵罐或发酵单元,或任何其他反应容器,术语“反应器”可与“发酵罐”互换使用。例如,在一些方面,示例性生物反应器单元能够执行以下的一个或多个或者全部:营养物和/或碳源的进料、合适的气体(例如氧气)的注入、发酵或细胞培养基的入口和出口流动、气相和液相的分离、温度的维持、维持氧气和二氧化碳水平、维持pH水平、振荡(例如搅拌)和/或清洁/消毒。示例性反应器单元,例如发酵单元,可以在单元内包含多个反应器,例如该单元在每个单元中能够具有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100或更多个生物反应器,和/或设施可在设施内包含具有单个或多个反应器的多个单元。在各种实施方案中,生物反应器能够适用于分批、半补料分批、补料分批、灌注和/或连续发酵工艺。能够使用任何合适的反应器直径。在实施方案中,生物反应器能够具有约100mL至约50,000L的体积。非限制性实例包括100mL、250mL、500mL、750mL、1升、2升、3升、4升、5升、6升、7升、8升、9升、10升、15升、20升、25升、30升、40升、50升、60升、70升、80升、90升、100升、150升、200升、250升、300升、350升、400升、450升、500升、550升、600升、650升、700升、750升、800升、850升、900升、950升、1000升、1500升、2000升、2500升、3000升、3500升、4000升、4500升、5000升、6000升、7000升、8000升、9000升、10,000升、15,000升、20,000升和/或50,000升的体积。另外,合适的反应器能够为多次使用的、单次使用的、一次性的或非一次性的,并且能够由任何合适的材料形成,包括金属合金例如不锈钢(例如,316L或任何其它合适的不锈钢)和Inconel、塑料、和/或玻璃。
在实施方案中并且除非本文另有说明,否则本文所述的装置、设施和方法还能够包括未另外提及的任何合适的单元操作和/或设备,例如用于这类产品的分离、纯化和隔离的操作和/或设备。能够使用任何合适的设施和环境,例如传统的杆式设施,模块化、可移动和临时设施,或任何其他合适的结构、设施和/或布局。例如,在一些实施例中,可以使用模块化洁净室。另外并且除非另有说明,否则本文所述的装置、系统和方法能够容纳在单个位置或设施中和/或在其中执行,或者可选地能够容纳在分开的或多个位置和/或设施中和/或在其中执行。
作为非限制性实例并且未施加限制,美国公开号2013/0280797;2012/0077429;2011/0280797;2009/0305626;和美国专利号8,298,054;7,629,167;和5,656,491(通过引用整体并入本文)描述了可能适合的示例性设施、设备和/或系统。
在实施方案中,细胞是真核细胞,例如哺乳动物细胞。哺乳动物细胞能够为例如人或啮齿动物或牛细胞系或细胞株。这种细胞、细胞系或细胞株的实例是例如小鼠骨髓瘤(NSO)-细胞系、中国仓鼠卵巢(CHO)-细胞系、HT1080、H9、HepG2、MCF7、MDBK Jurkat、NIH3T3、PC12、BHK(幼仓鼠肾细胞)、VERO、SP2/0、YB2/0、Y0、C127、L细胞、COS,例如COS1和COS7、QC1-3、HEK-293、VERO、PER.C6、HeLA、EB1、EB2、EB3、溶瘤或杂交瘤细胞系。优选地,哺乳动物细胞是CHO细胞系。在一个实施方案中,细胞是CHO细胞。在一个实施方案中,细胞是CHO-K1细胞、CHO-K1 SV细胞、DG44 CHO细胞、DUXB11 CHO细胞、CHOS、CHO GS敲除细胞、CHOFUT8 GS敲除细胞、CHOZN或CHO衍生细胞。CHO GS敲除细胞(例如,GSKO细胞)是例如CHO-K1SV GS敲除细胞。CHO FUT8敲除细胞是例如CHOK1 SV(Lonza Biologics,Inc.)。真核细胞也能够为禽细胞、细胞系或细胞株,例如细胞、EB14、EB24、EB26、EB66或EBv13。
在一个实施方案中,真核细胞是干细胞。干细胞能够为例如多能干细胞,包括胚胎干细胞(ESC)、成体干细胞、诱导多能干细胞(iPSC)、组织特异性干细胞(例如,造血干细胞)和间充质干细胞(MSC)。
在一个实施方案中,细胞是本文所述任何细胞的分化形式。在一个实施方案中,细胞是衍生自培养中的任何原代细胞的细胞。
在实施方案中,细胞是肝细胞,例如人肝细胞、动物肝细胞或非实质细胞。例如,细胞能够为可铺板的代谢合格的人肝细胞、可铺板的诱导合格的人肝细胞、可铺板的QualystTransporter CertifiedTM人肝细胞、悬浮合格的人肝细胞(包括10供体和20供体合并的肝细胞)、人肝库普弗细胞、人肝星状细胞、狗肝细胞(包括单一和合并的Beagle肝细胞)、小鼠肝细胞(包括CD-1和C57BI/6肝细胞)、大鼠肝细胞(包括Sprague-Dawley、Wistar Han和Wistar肝细胞)、猴肝细胞(包括食蟹猴或恒河猴肝细胞)、猫肝细胞(包括家养短毛猫肝细胞)和兔肝细胞(包括新西兰白兔肝细胞)。示例肝细胞可从Triangle Research Labs,LLC,6Davis Drive Research Triangle Park,North Carolina,USA 27709商购获得。
·在一个实施方案中,真核细胞是低等真核细胞,例如酵母细胞(例如毕赤酵母属(例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)、克鲁维毕赤酵母(Pichia kluyveri)和安格斯毕赤酵母(Pichia angusta))、Komagataella属(例如Komagataella pastoris、Komagataella pseudopastoris或Komagataella phaffii)、酵母属(例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisae)、啤酒酵母(cerevisiae)、Saccharomyceskluyveri、Saccharomyces uvarum)、克鲁维酵母属(例如乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyceslactis)、马克斯克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)、念珠菌属(例如Candidautilis、Candida cacaoi、Candida boidinii)、地丝菌属(例如发酵地丝菌(Geotrichumfermentans))、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、解脂耶氏酵母(Yarrowialipolytica)或裂殖酵母菌(Schizosaccharomyces pombe),优选的是巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)的种。巴斯德毕赤酵母菌株的实例是X33、GS115、KM71、KM71H;和CBS7435。
在一个实施方案中,真核细胞是真菌细胞(例如曲霉属(例如黑曲霉(Aspergillusniger)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、米曲霉(Aspergillus orzyae)、Aspergillusnidula)、支顶孢属(例如Acremonium thermophilum)、黑毛菌属(例如Chaetomiumthermophilum)、金小孢子属(例如Chrysosporium thermophile)、冬虫夏草(例如Cordyceps militaris)、棒囊壳属、栉霉属、镰刀菌属(例如Fusarium oxysporum)、小丛壳属(例如Glomerella graminicola)、肉座菌属(例如Hypocrea jecorina)、稻温病菌属(例如Magnaporthe orzyae)、毁丝霉属(例如Myceliophthora thermophile)、丛赤壳属(例如Nectria heamatococca)、链孢霉属(例如Neurospora crassa)、青霉属、孢子菌丝属(例如Sporotrichum thermophile)、梭孢壳属(例如Thielavia terrestris、Thielaviaheterothallica)、木霉属(例如Trichoderma reesei)、或轮枝孢属(例如Verticilliumdahlia))。
在一个实施方案中,真核细胞是昆虫细胞(例如,Sf9、MimicTMSf9、Sf21、HighFiveTM(BT1-TN-5B1-4)或BT1-Ea88细胞)、藻类细胞(例如,Amphora、Bacillariophyceae、Dunaliella、小球藻属、衣藻属、蓝藻属(蓝藻菌)、微拟球藻属、螺旋藻属或棕鞭藻属)、或植物细胞(例如单子叶植物细胞(例如玉米、水稻、小麦或狗尾草))、或来自双子叶植物(例如,木薯、马铃薯、大豆、番茄、烟草、苜蓿、小立碗藓(Physcomitrella patens)或拟南芥)。
在一个实施方案中,细胞是细菌或原核细胞。
在实施方案中,原核细胞是革兰氏阳性细胞,例如芽孢杆菌(Bacillus)、链霉菌链球菌(Streptomyces Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)或乳杆菌(Lactobacillus)。可以使用的芽孢杆菌是,例如,枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)、藓样芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)、纳豆芽孢杆菌(Bacillus natto)或巨大芽孢杆菌(Bacillusmegaterium)。在实施方案中,细胞是枯草芽孢杆菌,例如枯草芽孢杆菌3NA和枯草芽孢杆菌168。芽孢杆菌可从例如Bacillus Genetic Stock Center,Biological Sciences 556,484West 12th Avenue,Columbus OH 43210-1214获得。
在一个实施方案中,原核细胞是革兰氏阴性细胞,例如沙门氏菌属的种或大肠杆菌,例如TG1、TG2、W3110、DH1、DHB4、DH5a、HMS174、HMS174(DE3)、NM533、C600、HB101、JM109、MC4100、XL1-Blue和Origami,以及衍生自大肠杆菌B-菌株的那些,例如BL-21或BL21(DE3),所有这些都是可商购获得的。
合适的宿主细胞可商购获得,例如,来自培养物保藏中心,例如DSMZ(DeutscheSammlung von Mikroorganismen和Zellkulturen GmbH,Braunschweig,Germany)或美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
在实施方案中,培养的细胞用于生产蛋白质,例如抗体,例如单克隆抗体和/或重组蛋白质,用于治疗用途。在实施方案中,培养的细胞生产肽、氨基酸、脂肪酸或其他有用的生物化学中间体或代谢物。例如,在实施方案中,能够制备分子量为约4000道尔顿至大于约140,000道尔顿的分子。在实施方案中,这些分子能够具有广泛的复杂性并且可包括翻译后修饰,包括糖基化。
在实施方案中,蛋白质是例如BOTOX、Myobloc、Neurobloc、Dysport(或其他肉毒杆菌神经毒素血清型)、阿糖苷酶α、达托霉素、YH-16、绒毛膜促性腺激素α、非格司亭、西曲瑞克、白细胞介素-2、阿地白介素、teceleulin、denileukin diftitox、干扰素α-n3(注射用)、干扰素α-nl、DL-8234、干扰素、Suntory(gamma-1a)、干扰素γ、胸腺素α1、他索那敏、DigiFab、ViperaTAb、EchiTAb、CroFab、奈西立肽、阿巴他塞、阿来法塞、Rebif、依托特明α、特立帕肽(骨质疏松症)、可注射的降钙素(骨病)、降钙素(鼻、骨质疏松症)、依那西普、聚戊二醛血红蛋白250(牛)、替加色罗α、胶原酶、卡培立肽、重组人表皮生长因子(局部凝胶、伤口愈合)、DWP401、促红血球生成素α、红细胞生成素ω、红细胞生成素β、红细胞生成素α、地西芦定、来匹芦定、比伐芦定、nonacogα、Mononine、依他凝血素α(活化的)、重组因子VIII+VWF、冻干人凝血因子Ⅷ(Recombinate)、重组因子VIII、因子VIII(重组)、Alphnmate、octocogα、因子VIII、帕利夫明、Indikinase、替奈普酶、阿替普酶、帕米普酶、瑞替普酶、那替普酶、孟替普酶、促滤泡素α、rFSH、hpFSH、米卡芬净、培非司亭、来格司亭、那托司亭、舍莫瑞林、胰高血糖素、艾塞那肽、普兰林肽、iniglucerase、戈硫酯酶、Leucotropin、molgramostirn、醋酸曲普瑞林、组氨瑞林(皮下植入、Hydron)、地洛瑞林、组氨瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林缓释储库(ATRIGEL)、亮丙瑞林植入物(DUROS)、戈舍瑞林、戊沙溴铵、KP-102程序、生长激素、美卡舍明(生长不足)、enlfavirtide、Org-33408、甘精胰岛素、谷赖胰岛素、胰岛素(吸入)、赖脯胰岛素、胰岛素deternir、胰岛素(口腔,RapidMist)、美卡舍明-林菲培、阿那白滞素、西莫白介素、99mTc-apcitide注射、myelopid、Betaseron、乙酸格拉默、Gepon、沙格司亭、奥普瑞白介素、人白细胞基干扰素α、Bilive、胰岛素(insulin)、重组人胰岛素、门冬胰岛素、mecasenin、罗扰素-A、干扰素-α2、Alfaferone、干扰素alfacon-1、干扰素α、Avonex重组人黄体生成素、链道酶α、曲夫明、齐考诺肽、他替瑞林、地波特明α、阿托西班、贝卡普勒明、依替巴肽、Zemaira、CTC-111、Shanvac-B、HPV疫苗(四价)、奥曲肽、兰瑞肽、ancestirn、半乳糖苷酶β、半乳糖苷酶α、拉罗尼酶、醋肽铜(局部凝胶)、拉布立酶、雷珠单抗、Actimmune、PEG-Intron、Tricomin、重组屋尘螨过敏脱敏注射液、重组人甲状旁腺激素(PTH)1-84(sc、骨质疏松症)、促红素δ、转基因抗凝血酶III、大蒜素、Vitrase、重组胰岛素、干扰素-α(口服锭剂)、GEM-21S、vapreotide、idursulfase、omnapatrilat、重组血清白蛋白、certolizumab pegol、glucarpidase、人重组C1酯酶抑制剂(血管神经性水肿)、lanoteplase、重组人生长激素、enfuvirtide(无针注射、Biojector 2000)、VGV-1、干扰素α、lucinactant、aviptadil(吸入、肺部疾病)、icatibant、ecallantide、omiganan、Aurograb、pexigananacetate、ADI-PEG-20、LDI-200、degarelix、cintredelinbesudotox、Favld、MDX-1379、ISAtx-247、利拉鲁肽、teriparatide(骨质疏松症)、tifacogin、AA4500、T4N5脂质体洗剂、catumaxomab、DWP413、ART-123、Chrysalin、desmoteplase、amediplase、corifollitropinα、TH-9507、teduglutide、Diamyd、DWP-412、生长激素(持续释放注射)、重组G-CSF、胰岛素(吸入、AIR)、胰岛素(吸入、Technosphere)、胰岛素(吸入、AERx)、RGN-303、DiaPep277、干扰素β(丙型肝炎病毒感染(HCV))、干扰素α-n3(口服)、belatacept、透皮胰岛素贴剂、AMG-531、MBP-8298、Xerecept、opebacan、AIDSVAX、GV-1001、LymphoScan、ranpirnase、Lipoxysan、lusupultide、MP52(β-tricalciumphosphate载体、骨再生)、黑色素瘤疫苗、sipuleucel-T、CTP-37、Insegia、vitespen、人凝血酶(冷冻、手术出血)、t凝血酶、TransMID、alfimeprase、Puricase、特利加压素(静脉注射、肝肾综合征)、EUR-1008M、重组FGF-I(可注射、血管疾病)、BDM-E、rotigaptide、ETC-216、P-113、MBI-594AN、耐久霉素(吸入,囊性纤维化)、SCV-07、OPI-45、内皮抑素、血管抑制素、ABT-510、Bowman Birk抑制剂浓缩物、XMP-629、99mTc-Hynic-Annexin V、kahalalide F、CTCE-9908、teverelix(延长释放)、ozarelix、rornidepsin、BAY-504798、白细胞介素4、PRX-321、Pepscan、iboctadekin、rhlactoferrin、TRU-015、IL-21、ATN-161、西仑吉、Albuferon、Biphasix、IRX-2、ω干扰素、PCK-3145、CAP-232、pasireotide、huN901-DMI、卵巢癌免疫治疗疫苗、SB-249553、Oncovax-CL、OncoVax-P、BLP-25、CerVax-16、多表位肽黑色素瘤疫苗(MART-1、gp100、酪氨酸酶)、nemifitide、rAAT(吸入)、rAAT(皮肤病学)、CGRP(吸入,哮喘)、pegsunercept、胸腺素β4、plitidepsin、GTP-200、ramoplanin、GRASPA、OBI-1、AC-100、鲑鱼降钙素(口服,eligen)、降钙素(口服,骨质疏松症)、examorelin、capromorelin、Cardeva、velafermin、131I-TM-601、KK-220、T-10、ularitide、depelestat、hematide、Chrysalin(局部)、rNAPc2、重组因子V111(PEG化脂质体)、bFGF、PEG化重组葡萄球菌激酶变体、V-10153、SonoLysis Prolyse、NeuroVax、CZEN-002、胰岛细胞neog能量疗法、rGLP-1、BIM-51077、LY-548806、艾塞那肽(控制释放,Medisorb)、AVE-0010、GA-GCB、avorelin、ACM-9604、linaclotid eacetate、CETi-1、Hemospan、VAL(可注射)、速效胰岛素(注射用,Viadel)、鼻内胰岛素、胰岛素(吸入)、胰岛素(口服,eligen)、重组甲硫氨酸人瘦素、皮下注射皮下注射、湿疹)、pitrakinra(吸入干粉,哮喘)、Multikine、RG-1068、MM-093、NBI-6024、AT-001、PI-0824、Org-39141、Cpn10(自身免疫疾病/炎症)、talactoferrin(局部)、rEV-131(眼科)、rEV-131(呼吸系统疾病)、口服重组人胰岛素(糖尿病)、RPI-78M、oprelvekin(口服)、CYT-99007CTLA4-Ig、DTY-001、valategrast、干扰素α-n3(局部用)、IRX-3、RDP-58、Tauferon、胆汁盐刺激脂肪酶、Merispase、alaline phosphatase、EP-2104R、Melanotan-II、bremelanotide、ATL-104、重组人microplasmin、AX-200、SEMAX、ACV-1、Xen-2174、CJC-1008、强啡肽A、SI-6603、LABGHRH、AER-002、BGC-728、mal咏叹调疫苗(virosomes,PeviPRO)、ALTU-135、细小病毒B19疫苗、流感疫苗(重组神经氨酸酶)、疟疾/HBV疫苗、炭疽疫苗、Vacc-5q、Vacc-4x、HIV疫苗(口服)、HPV疫苗、Tat类毒素、YSPSL、CHS-13340、PTH(1-34)脂质体乳膏(Novasome)、Ostabolin-C、PTH类似物(局部,牛皮癣)、MBRI-93.02、MTB72F疫苗(结核病)、MVA-Ag85A疫苗(结核病)、FARA04、BA-210、重组鼠疫FIV疫苗、AG-702、OxSODrol、rBetV1、Der-p1/Der-p2/Der-p7过敏原靶向疫苗(尘螨过敏)、PR1肽抗原(白血病)、突变ras疫苗、HPV-16E7脂肽疫苗、迷路毒素疫苗(腺癌)、CML疫苗、WT1-肽疫苗(癌症)、IDD-5、CDX-110、Pentrys、Norelin、CytoFab、P-9808、VT-111、icrocaptide、telbermin(皮肤病、糖尿病足溃疡)、rupintrivir、reticulose、rGRF、HA、α-半乳糖苷酶A、ACE-011、ALTU-140、CGX-1160、血管紧张素治疗性疫苗、D-4F、ETC-642、APP-018、rhMBL、SCV-07(口服,结核杆菌)、DRF-7295、ABT-828、ErbB2特异性免疫毒素(抗癌)、DT3SSIL-3、TST-10088、PRO-1762、Combotox、缩胆囊素-B/胃泌素受体结合肽、111In-hEGF、AE-37、trasnizumab-DM1、拮抗剂G、IL-12(重组)、PM-02734、IMP-321、rhIGF-BP3、BLX-883、CUV-1647(局部)、基于L-19的放射免疫治疗(癌症)、Re-188-P-2045、AMG-386、DC/1540/KLH疫苗(癌症)、VX-001、AVE-9633、AC-9301、NY-ESO-1疫苗(肽)、NA17.A2肽、黑素瘤疫苗(脉冲抗原治疗)、前列腺癌疫苗、CBP-501、重组人乳铁蛋白(干眼)、FX-06、AP-214、WAP-8294A(可注射)、ACP-HIP、SUN-11031、肽YY[3-36](肥胖,鼻内)、FGLL、atacicept、BR3-Fc、BN-003、BA-058、人甲状旁腺激素1-34(鼻、骨质疏松症)、F-18-CCR1、AT-1100(乳糜泻/糖尿病)、JPD-003、PTH(7-34)脂质体乳膏(Novasome)、耐久霉素(眼科,干眼症)、CAB-2、CTCE-0214、GlycoPEGylated促红细胞生成素、EPO-Fc、CNTO-528、AMG-114、JR-013、因子XIII、aminocandin、PN-951、716155、SUN-E7001、TH-0318、BAY-73-7977、teverelix(立即释放)、EP-51216、hGH(控释,生物圈)、OGP-I、西夫韦肽、TV4710、ALG-889、Org-41259、rhCC10、F-991、胸腺五肽(肺部疾病)、r(m)CRP、肝脏选择性胰岛素、苏亚林、L19-IL-2融合蛋白、elafin、NMK-150、ALTU-139、EN-122004、rhTPO、血小板生成素受体激动剂(血小板减少症)、AL-108、AL-208、神经生长因子拮抗剂(疼痛)、SLV-317、CGX-1007、INNO-105、口服特立帕肽(eligen)、GEM-OS1、AC-162352、PRX-302、LFn-p24融合疫苗(Therapore)、EP-1043、肺炎链球菌儿科疫苗、疟疾疫苗、脑膜炎奈瑟菌B组疫苗、新生儿B群链球菌疫苗、炭疽疫苗、HCV疫苗(gpE1+gpE2+MF-59)、中耳炎治疗、HCV疫苗(核心抗原+ISCOMATRIX)、hPTH(1-34)(透皮,ViaDerm)、768974、SYN-101、PGN-0052、aviscumnine、BIM-23190、结核疫苗、多表位酪氨酸酶肽、癌症疫苗、enkastim、APC-8024、GI-5005、ACC-001、TTS-CD3、血管靶向TNF(实体瘤)、去氨加压素(口腔控释)、onercept和TP-9201。
在一些实施方案中,所述多肽是阿达木单抗(HUMIRA)、英夫利昔单抗(REMICADETM)、利妥昔单抗(RITUXANTM/MAB THERATM)、依那西普(ENBRELTM)、贝伐单抗(AVASTINTM)、曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)、pegrilgrastim(NEULASTATM)或任何其他合适的多肽,包括生物仿制药和生物仿生药。
其他合适的多肽是下面和US2016/0097074的表1中列出的那些:
表I
表I
表I
表I
表I
在实施方案中,多肽是激素、凝血/凝结因子、细胞因子/生长因子、抗体分子、融合蛋白、蛋白质疫苗或肽,如表2所示。
表2.示例性产品
在实施方案中,蛋白质是多特异性蛋白质,例如表3中所示的双特异性抗体。
表3:双特异性形式
Claims (18)
1.一种生产生物药物的方法,其包括:
a)在生物药物制备过程中向操作员提供第一配方步骤;
b)检测第一配方步骤的异常;
c)在生物药物制备过程中提供改正性操作以消除违反接受标准的异常;
d)确认已采取改正性操作;和
e)产生记录所采取的改正性操作的自动批处理记录。
2.权利要求1的方法,其中步骤b)、c)和e)是自动化步骤。
3.权利要求2的方法,其中步骤b)-e)是自动化步骤。
4.权利要求3的方法,其中步骤a)-e)是自动化步骤。
5.权利要求1的方法,其中步骤c)是由操作员手动实施的自动化步骤。
6.权利要求1的方法,其中步骤d)由操作员输入确定。
7.权利要求1的方法,其中所述第一配方步骤包括获得成分容器并将所述容器扫描到制造执行系统中的步骤。
8.权利要求7的方法,其中所述第一配方步骤还包括检查所述成分容器的质量状态。
9.权利要求8的方法,其中检测到异常并且所述改正性操作包括获得替代成分容器。
10.权利要求9的方法,其中所述方法还包括检查所述替代成分容器的质量状态。
11.一种生物药物制造控制系统,其包括:
制造执行系统;和
在制造执行系统上实施的异常控制模块,其被配置为检测制造执行系统规定的工艺步骤的异常并为异常提供补救操作。
12.权利要求11的系统,其中所述制造执行系统由批处理执行器实施并且被配置为接收输入。
13.权利要求11的系统,其中所述系统还包括客户终端。
14.权利要求13的系统,其中所述制造执行系统被配置为从所述客户终端接收输入。
15.权利要求11的系统,其中所述系统还包括外围扫描装置。
16.权利要求15的系统,其中所述制造执行系统被配置为从所述外围扫描装置接收输入。
17.一种制造执行系统,其包括:异常控制模块。
18.权利要求17的系统,其中所述系统包括至少一个客户终端、至少一个服务器计算机和至少一个控制器。
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Legal Events
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Effective date of registration: 20200715 Address after: new jersey Applicant after: Longsha Co., Ltd Address before: American New Jersey Applicant before: Lensa |
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TA01 | Transfer of patent application right | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190426 |
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