CN109689667A - 多孔手性材料及其用途 - Google Patents

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Abstract

式[M(L)1.5(A)]+X‑的多孔手性材料，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X‑是阴离子。

Description

多孔手性材料及其用途
本发明涉及新型手性金属-有机材料和与其相关的方法和用途。
本发明特别涉及此类材料用于对映异构体的分离、分子的结构表征和作为手性结晶海绵的用途。
对映纯的材料由自然产生，但其通过合成途径复制仍具有挑战性并且许多合成产物含有对映异构体的混合物。由于它们的相同物理和化学性质，对映异构体的分离和表征非常困难。尽管结晶可提供可使用X-射线衍射技术表征的对映纯的化合物，但当只可提供极少量的化合物时，这是不可能的。在制药领域中在开发新化学实体时或在从天然产物中分离化合物时常有这种情况。
使用手性色谱法有可能分离对映异构体，其中柱带有更强地选择性结合一种对映异构体的手性固定相（CSP）。但是这样的柱仅对有限范围的被分析物有效并且需要对映纯的参考标准以识别各对映异构体。
此外，许多目前可商购的CSP在制造上非常昂贵并容易降解。
之前已使用“结晶海绵”实现了使用痕量材料的结构测定。这些多孔材料可容纳可通过主体材料的结晶检查的客体分子。但是，尽管手性多孔材料是已知的，它们尚未表明能够充当结晶海绵。
本发明的一个目标是提供用于对映异构体的分离和表征的新型材料和改进的方法。
根据本发明的第一方面，提供式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
该多孔手性材料合适地包含金属-有机材料。酸A是金属-有机材料的骨架的组分。X合适地是平衡金属-有机材料的电荷的阴离子。
M是过渡金属离子。
M优选是选自钴、铬、铁、镍、锰、钙、镁、镉、铜和锌的金属离子。
该金属合适地以+2或+3氧化态存在。其优选以+2氧化态存在。
M优选是过渡金属。M合适地是第一行过渡金属。
M优选选自钴、镉、铜和锌。
M更优选选自镍和钴。
M最优选是钴。
L是含氮双齿配体。L合适地是包含至少两个氮原子形式的给体原子的氮配体。所述至少两个氮原子合适地各自包含适合与金属物类结合的孤电子对。因此该氮配体合适地为二连接（two-connected）氮配体。“二连接”是指氮配体能与多孔手性材料中的两种不同的金属物类(M)结合。在优选实施方案中，这两个氮原子上的孤电子对在以能够形成晶格的角度，例如大于90°的角度，例如大约120°的角度或大约180°的角度彼此分开（orientatedaway）的轨道中。
L合适地为二连接氮配体。优选的二连接氮配体包含至少一个含氮杂环。在一些实施方案中，二连接氮配体可以是包含两个各自具有孤电子对的氮原子的含氮杂环。
在一些实施方案中，二连接氮配体包含两个含氮杂环。这两个含氮杂环可通过键连接在一起。一种这样的优选二连接氮配体是4,4'-联吡啶。
或者，这两个含氮杂环可通过间隔基团，例如乙炔或乙烯连接在一起。一些优选的二连接氮配体包括4,4'-二吡啶基乙炔（4,4'-bipyridylacetylene）和1,2-双(4-吡啶基)乙烷。L合适地为具有式(L2N)的二连接氮配体：
其中R1是任选取代的连接基团。
R1可以是杂原子、连接的杂原子基团或含杂原子的基团。例如R1可以是-N=N-基团。
R1可以是烃基。该烃基可包含环状基团。该烃基可包含芳族环状基团。该烃基可包含杂环基团。
本文所用的术语“烃基”在本领域技术人员公知的其普通意义上使用。具体而言，其是指具有主要烃特性的基团。烃基的实例包括：
(i) 烃基团，即脂族（其可以是饱和或不饱和的、直链或支链的，例如烷基或烯基）、脂环族（例如环烷基、环烯基）取代基，和芳族-、脂族-和脂环族-取代的芳族取代基，以及环状取代基，其中经由该分子的另一部分完成该环（例如两个取代基一起形成环）；
(ii) 取代烃基团，即含有在本发明的背景下不会改变该取代基的主要烃性质的非烃基团（例如卤素（尤其是氯和氟）、羟基、烷氧基、酮基、酰基、氰基、巯基、烷基巯基、氨基、烷基氨基、硝基、亚硝基和亚硫酰基(sulphoxy)）的取代基；
(iii) 杂取代基，即在具有主要烃特性的同时在本发明的背景下在本来由碳原子构成的环或链中含有非碳原子的取代基。杂原子包括硫、氧、氮，并包括如吡啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基之类的取代基。
合适的二连接氮配体可选自4,4'-二吡啶基乙炔和化合物(LA)至(LFF)：
L合适地是选自4,4'-联吡啶、1,2-双(4-吡啶基)乙烷和4,4'-二吡啶基乙炔的二连接氮配体。
L优选是1,2-双(4-吡啶基)乙烷或4,4'-联吡啶。
L最优选是4,4'-联吡啶。
多孔手性材料中的配体L合适地是相同的。
A是扁桃酸的阴离子或相关酸。相关酸是指取代扁桃酸或包括相同官能团的类似化合物的阴离子。
该阴离子合适地具有式(I):
其中R1是任选取代的烃基，R2是氢或任选取代的烃基且Y是氢或任选取代的烃基。合适的烃基如本文中之前定义。
Y合适地是氢或任选取代的烷基。Y优选是氢或C1至C4烷基。Y更优选是氢或甲基。Y最优选是氢。
R1可以是任选取代的烷基、环烷基或芳基。R1优选是任选取代的芳基。R1优选是任选取代的苯基、联苯基或萘基。合适的取代基包括烷基（尤其是C1至C4烷基）、氟烷基（尤其是C1至C4氟烷基）和卤素。优选的取代基包括氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、亚甲二氧基和异丁基。
R2是氢或任选取代的烃基。R2优选是氢或任选取代的烷基或芳基。
R2合适地是氢、C1至C6烷基或环烷基、或苯基。R2优选选自氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基和苯基。
可用于提供本发明的多孔手性材料中的阴离子A的合适的扁桃酸相关化合物包括(R)-(-)-扁桃酸、(R)-2-氯扁桃酸、(S)-(-)-扁桃酸、(S)-2-氯扁桃酸、(R)-3-氯扁桃酸、(R)-4-氯扁桃酸、(S)-3-氯扁桃酸、(S)-4-氯扁桃酸、(R)-2-氟扁桃酸、(R)-3-氟扁桃酸、(S)-2-氟扁桃酸、(S)-3-氟扁桃酸、(R)-4-氟扁桃酸、(R)-2-溴扁桃酸、(S)-4-氟扁桃酸、(S)-2-溴扁桃酸、(R)-3-溴扁桃酸、(R)-4-溴扁桃酸、(S)-3-溴扁桃酸、(S)-4-溴扁桃酸、(R)-2-甲基扁桃酸、(R)-3-甲基扁桃酸、(S)-2-甲基扁桃酸、(S)-3-甲基扁桃酸、(R)-4-甲基扁桃酸、(R)-2-三氟甲基扁桃酸、(S)-4-甲基扁桃酸、(S)-2-三氟甲基扁桃酸、(R)-3-三氟甲基扁桃酸、(S)-3-三氟甲基扁桃酸、(R)-4-三氟甲基扁桃酸、(S)-4-三氟甲基扁桃酸、(R)-3,4-(亚甲二氧基)扁桃酸、(S)-3,4-(亚甲二氧基)扁桃酸、(R)-(-)-a-甲氧基苯基乙酸、(S)-(-)-a-甲氧基苯基乙酸、(R)-(+)-2-羟基-2-苯基丙酸、(S)-(+)-2-羟基-2-苯基丙酸、(R)-2-羟基-2-苯基丁酸、(S)-2-羟基-2-苯基丁酸、(R)-2-羟基-2-(4-异丁基苯基)丙酸、(S)-2-羟基-2-(4-异丁基苯基)丙酸、(R)-环戊基(羟基)苯基乙酸、(S)-环戊基(羟基)苯基乙酸、(R)-环己基(羟基)苯基乙酸、(S)-环己基(羟基)苯基乙酸、(R)-2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-甲基丁酸、(S)-2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-甲基丁酸、(R)-2-[1,1-联苯]-4-基-2-羟基丁酸、(S)-2-[1,1-联苯]-4-基-2-羟基丁酸(nutanoic acid)、(R)-2-[1,1-联苯]-4-基-2-羟基丙酸、(S)-2-[1,1-联苯]-4-基-2-羟基丙酸、(R)-[1,1-联苯]-4-基(羟基)苯基乙酸、(S)-[1,1-联苯]-4-基(羟基)苯基乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸、(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸、(R)-2-甲氧基-2-苯基丙酸、(S)-2-甲氧基-2-苯基丙酸、(R)-2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸、(S)-2-羟基-2-(萘-2-基)乙酸、(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸、(R)-2-羟基-2-(萘-1-基)乙酸、(S)-2-羟基-2-(萘-1-基)乙酸、(R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸和(S)-2-羟基-(4-甲氧基苯基)乙酸。
A合适地是式(II)的阴离子：
其中立体中心可以是(R)或(S)且R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、卤素（尤其是氯或溴）、烷基（尤其是C1至C4烷基）、氟烷基（尤其是C1至C4氟烷基）、磺基、巯基、烷氧基（尤其是C1至C4烷氧基）、硝基、酰基和次氮基。
R1、R2、R3、R4和R5优选各自选自氢、卤素和烷基。
R1、R2、R3、R4和R5更优选各自选自氢、氯和甲基。扁桃酸根离子优选未取代或在苯基环上单取代。
R1优选是氢或氯。
R2优选是氢或氯。
R3优选是氢、氯或甲基。
R4优选是氢或氯。
R5优选是氢或氯。
A优选选自(S)-扁桃酸、(R)-2-氯扁桃酸、(R)-3-氯扁桃酸、(R)-4-氯扁桃酸和(R)-4-甲基扁桃酸的阴离子。
A最优选是扁桃酸的阴离子。其可以是(S)-扁桃酸或(R)-扁桃酸的阴离子。
A优选是手性阴离子。该阴离子优选作为单一对映异构体提供。阴离子A的来源合适地具有至少90%，优选至少95%，更优选至少99%的对映体过量(ee)。
合适地，该手性多孔材料中存在的基本所有阴离子具有相同的绝对立体化学。
X-是阴离子。其可以是有机阴离子或无机阴离子。
合适的无机阴离子包括硝酸根NO3 -、四氟硼酸根BF4 -和六氟磷酸根PF6 -。
在一些优选实施方案中，该阴离子不是硝酸根。
X-优选是有机阴离子。该阴离子可以是具有单个带电部分的有机物类或其可以是具有多于一个带电部分的更大有机物类的一部分。
X-优选包含磺酸根或羧酸根阴离子。
X-合适地是RCOO-或RSO3 -，其中R是任选取代的烷基、烯基或芳基。在一些实施方案中，R可包括一个或多个另外的COO-或SO3 -残基。
R是任选取代的烷基、烯基或芳基。合适的取代基包括羟基、氨基、烷氧基、氟、氯、溴、磺基、羧基、巯基、硝基和腈。
在一些实施方案中，R是烷基或氟烷基，优选C1至C4烷基或氟烷基。
最优选地，R是CF3且X-是三氟甲磺酸根离子，CF3SO3 -（或–OTf）。
在一些优选实施方案中，本发明提供式[M(L)1.5(A)]+OTf-的多孔手性材料，其中M、L和A如本文中之前定义。
在一些优选实施方案中，本发明提供式[Co(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料，其中L、A和X-如本文中之前定义。
在一些优选实施方案中，本发明提供式[M(bpy)1.5(A)]+X-的多孔手性材料，其中bpy是4,4'-联吡啶且M、A和X-如本文中之前定义。
在一些优选实施方案中，本发明提供式[Co(L)1.5(A)]+OTf-的多孔手性材料，其中L和A如本文中之前定义。
在一些优选实施方案中，本发明提供式(Co(bpy)1.5(A))OTf-的多孔手性材料，其中A是扁桃酸衍生的阴离子。A优选选自扁桃酸根阴离子、氯取代的扁桃酸根阴离子和烷基取代的扁桃酸根阴离子。A最优选是(S)-扁桃酸根，即(S)-扁桃酸的阴离子，或(R)-扁桃酸根，即(R)-扁桃酸的阴离子。
本发明的材料是多孔手性材料。
多孔是指该材料具有其它材料可流入的空穴或通道。
手性是指该材料具有限定的立体化学构型并且其镜像不可叠加在其上。
本发明的多孔手性材料可以以结晶形式提供。
因此本发明合适地提供式[M(L)1.5(A)]+X-的结晶材料，其中M、L、A和X-如本文中之前定义。
该材料合适地为伸展的配位网络的形式。该结构合适地含有提供多孔性的通道。所述通道可容纳客体分子。所述通道优选是一维的。
本发明的多孔手性材料的一个优点在于它们对热和湿稳定。本发明的多孔手性材料优选在高达100℃，优选高达200℃，例如高达250℃或高达300℃的温度下稳定。
稳定是指该材料保持其形状和形式并且没有物理或化学降解。
本发明的多孔手性材料对溶剂交换稳定，以及热稳定和水解稳定。
本发明的材料还特别有利，因为它们容易由便宜的原材料制备并且它们容易结晶。
根据本发明的第二方面，提供一种制备式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料的方法，所述方法包括混合金属盐与配体L和酸A。
第二方面的优选特征如对于第一方面所定义。
使用该金属的任何合适的盐。在优选实施方案中，该方法涉及混合金属阳离子和阴离子X-（其是最终材料中存在的阴离子）的盐。但是涉及初始合成步骤、接着离子交换步骤的实施方案在本发明的范围内。该盐优选具有式MXa，其中a取决于阴离子和阳离子上的电荷。本领域技术人员会理解这一点。
在一些优选实施方案中，X是一价阴离子且该金属作为二价阳离子存在，该盐为式MX2。该盐可以以水合形式使用。
该方法涉及混合盐MXa、配体L和酸A。这些可在存在或不存在溶剂的情况下、在加热或不加热下混合。许多合成该材料的方法是可能的并且其中一些描述在实施例中。
该方法可涉及将金属盐和酸溶解在第一溶剂，合适地极性、优选极性质子溶剂（例如甲醇）中；和将配体溶解在第二溶剂，合适地有机溶剂，合适地芳族溶剂，优选芳族卤代溶剂（例如二氯苯）中。
第一和第二溶剂合适地可混溶，但具有不同密度以允许这两个相之间的缓慢扩散。这在本文中可被称为溶剂分层法。
该方法可涉及在搅动，例如搅拌下混合金属盐和酸在第一溶剂，合适地极性、优选极性质子溶剂（例如甲醇）中的溶液；和配体在第二溶剂，合适地有机溶剂，合适地芳族溶剂（例如二氯苯）中的溶液。在将混合物搅动足够时间（例如24小时）后，可通过过滤收集所得粉末（例如纳米粉末）。这在本文中可被称为直接混合法。
类似方法可涉及将金属盐和酸在第一溶剂，合适地极性、优选极性质子溶剂（例如甲醇）中的溶液合适地加热到60至100℃，例如大约80℃的温度；和缓慢加入配体在第二溶剂，合适地有机溶剂，合适地芳族溶剂（例如二氯苯）中的溶液。可经例如24小时进行添加。可通过过滤收集所得粉末。这在本文中可被称为溶剂热反应。
另一方法可涉及例如在研杵和研钵中，合适地在研磨下，干混盐、配体和酸。然后可以在炉中加热该混合物，合适地在70至100℃，例如大约85℃的温度下加热合适地最多1小时，例如大约15 min。这在本文中可被称为机械合成法。
根据本发明的第三方面，提供式[M(L)1.5(A)+]X-Gn的材料，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；X-是有机阴离子；G是客体分子；且n为0至5。
M、L、A和X-优选如对于第一方面所定义且第二方面的优选特征如对于第一方面所定义。
G是客体分子。
n为0至5。当n是0时，在该多孔手性材料中没有容纳客体分子。在这样的实施方案中，第三方面的材料与第一方面的材料相同。当n为1至5时，在该多孔有机材料的各晶胞中容纳1至5个客体分子。当n为0至1时，该多孔手性材料内的一部分晶胞被客体分子占据。因此一些晶胞含有客体分子且一些空置；或客体分子可能位于晶胞之间。
在一些实施方案中，该多孔手性材料可容纳多于不同类型的客体分子。其也可以容纳溶剂分子。
根据本发明的第四方面，提供一种制备式[M(L)1.5A]+X-G的材料的方法，所述方法包括使式[M(L)1.5 X]+A-的材料与包含客体分子G的组合物接触。
第四方面的优选特征如对于第三方面所定义。现在描述本发明的第三和第四方面的进一步优选特征。
在第四方面的方法中通常将式[M(L)1.5 X]+A-的多孔手性材料浸渍在包含客体分子的组合物中。通常将多孔手性材料在包含客体分子的组合物中浸渍足以达到平衡的时间。
客体分子可纯提供（对映纯或如果手性，作为对映异构体的混合物）或该客体分子可溶解在其可溶但多孔手性材料不可溶的溶剂中。合适的溶剂取决于客体分子的性质。
该溶剂通常是有机溶剂，优选挥发性有机溶剂，例如二氯甲烷。该溶剂可进入多孔手性材料的孔隙，但其合适地不像客体分子那样结合。
在一些实施方案中，包含客体分子的组合物可含有杂质。这些合适地不结合到多孔手性材料上，因此本发明的多孔手性材料可用于提纯客体化合物。
宽范围的不同类型的客体分子可容纳在本发明的多孔手性材料中。客体分子可以是盐或离子。其优选是中性物类。
客体分子优选是具有少于30个碳原子，合适地少于25个碳原子，例如少于20个碳原子的小有机分子。
客体分子可以是芳族或脂族性质的。其可以是未官能化的分子或其可包括一个或多个官能团。例如其可包括烯、醛、炔、酮、羟基、硫化物、卤素（尤其是氯或溴）、环氧基或腈官能团的一种或多种。
在一些实施方案中，客体分子可以是卤代化合物。
可被手性多孔材料容纳的卤代化合物的实例包括二氯甲烷、烷基氯、1-溴丙烷、1-溴庚烷、1-溴壬烷、1-溴十二烷和1,2-二氯苯。
在一些实施方案中，客体分子可以是醇。
可被本发明的多孔手性材料容纳的含羟基化合物的实例包括2-丙醇、烯丙醇、芳樟醇、香茅醇和1-癸烯-3-醇。
在一些实施方案中，客体分子可包括不饱和。可被本发明的多孔手性材料容纳的含不饱和的化合物的实例包括二硫化碳、乙腈、甲苯、1,2-二氯苯、烯丙醇、烯丙基氯、芳樟醇、柠檬醛、香茅醇和1-癸烯-3-醇。
在一些实施方案中，客体分子可以是简单烷烃。
可被本发明的手性多孔材料容纳的烷烃的实例包括己烷和环己烷。
在一些实施方案中，客体分子包括芳族部分。
在一些实施方案中，客体分子是烷基酚，其中烷基具有2至6个碳原子并包括一个或多个官能团。该官能团合适地选自醇、环氧基、烯和腈。
在一些实施方案中，客体分子G是式(III)的化合物：
其中Ar是芳基且R1和R2各自独立地选自氢、羟基（hydroxide）、腈、氨基、卤素或任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基或烷氧基。
在其中R1不是氢且R1和R2不同的实施方案中，在位置a存在立体中心。在这样的实施方案中，优选在主体分子中容纳过量的一种对映异构体。
优选至少60%的客体分子为相同的对映异构体，优选至少70%，更优选至少80%，合适地至少90%，例如至少95%。甚至在与该材料接触的组合物包含客体分子G的外消旋混合物时或在另一对映异构体过量存在时，也观察到这样的高度选择性。因此本发明的手性多孔材料表现出能够测定最优选的对映异构体的结构的对映选择性。
Ar是芳基。
Ar优选是任选取代的苯基。合适的取代基包括羟基、腈、氨基、卤素、烷氧基、巯基、氟、羧基和硝基。
Ar优选是未取代的苯基。
R1和R2各自独立地选自氢、羟基（hydroxide）、腈、氨基、卤素，或氧取代的烷基、烯基、芳基或烷氧基。
R1优选选自氢、羟基（hydroxide）和腈。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是羟基。
在一些实施方案中，R1是腈。
在R1是氢、R2优选是式CHR3R4的基团的一些实施方案中，客体分子是式(IV)的化合物：
当R3和R4不同时，在图(IV)中标作b的碳处存在立体中心。
在一些实施方案中，R3是羟基且R4是烷基。R4优选是具有1至4个碳原子，更优选1或2个碳原子的烷基。
在R1是羟基的实施方案中，R2优选选自烷基或烯基。R1优选选自具有1至6，优选1至4个碳原子的烷基或烯基。
合适地当R1是羟基时，R2选自甲基、乙基、CH=CH2、正丙基、正丁基和环丙基。
在R1是腈的实施方案中，R2优选是烷基，更优选C1至C4烷基，优选C1或C2烷基。
可容纳在本发明的多孔手性材料中的合适的客体化合物包括下列：
有利地，本发明的多孔手性材料能将手性客体化合物结合在它们的结构内。并入主体化合物中的所得材料合适地也是结晶的并构成整个晶体结构的一部分。
然后可通过能在主体多孔手性材料的较大结构内测定客体化合物的绝对立体化学的晶体学技术测定这样的晶体结构。
这意味着甚至极少量的客体材料也可通过晶体学表征。
这是显著优点，因为传统结晶法需要最低限度的材料量并且对于新型化合物，通常使用试错法测定最佳结晶条件，以致需要显著量的材料。
本发明因此能使痕量材料结晶并测定其绝对立体化学。
也会认识到，也可使用本发明的多孔材料测定非手性的客体分子的晶体结构。
本发明因此在从天然产物中提取化合物和鉴定在药学研究过程中制成的新型化学实体的领域中提供显著益处。
本发明的多孔手性材料可充当手性结晶海绵。因此根据本发明的第五方面，提供式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料作为结晶海绵的用途。
已经发现，本发明的手性多孔材料在与对映异构体的混合物接触时可相对于另一对映异构体优先结合一种对映异构体。因此本发明的手性多孔材料可用于拆分法。
本发明可提供一种分离对映异构体的方法，所述方法包括使包含对映异构体混合物的组合物与第一方面的材料接触。在对映异构体混合物已静置足以实现平衡的时间后，可以合适地通过从含有对映异构体混合物的组合物中移除固体材料来分离多孔手性材料。一种对映异构体可携带在充当结晶海绵的多孔手性材料内，另一种留在反应容器中的组合物中。
有利地，本发明的多孔手性材料可以可逆地结合客体分子。这使得能在表征后释放客体分子，这在拆分方法中或在涉及极少量的新型化学实体或天然产物时可能是重要的。这也允许再利用主体材料以助于测定另外的化合物的结构。
与现有技术的多孔材料相比，本发明的多孔手性材料提供许多显著优点。该材料通常具有适应性的孔径以使它们能够容纳不同的客体分子。
此外，它们对溶剂交换、热和湿稳定。由于这些特征，本发明的手性多孔材料不仅可用作手性结晶海绵，还特别可用作色谱柱中的手性固定相。
根据本发明的第六方面，提供一种色谱柱，其包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
第六方面的优选特征如对于第一、第二、第三、第四和第五方面所定义。
色谱柱是本领域技术人员已知的并包括管，其内表面被充当固定相的材料涂布。本发明的色谱柱包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相，但其它特征通常如现有技术的色谱柱中所见。
第六方面的色谱柱可以是气相色谱柱或液相色谱柱。其优选是气相色谱柱。该柱的尺寸取决于其要用于的提纯的规模。
合适地，第六方面的色谱柱的固定相包含涂布到二氧化硅载体或另一载体，例如金属毛细管上的式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料。
已经发现本发明的色谱柱非常有效地分离对映异构体。
根据本发明的第七方面，提供一种分离对映异构体混合物的方法，所述方法包括使包含对映异构体混合物的组合物通过包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相的色谱柱，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
根据本发明的第八方面，提供式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为色谱柱中的固定相以分离对映异构体的用途。
第七和第八方面的优选特征如对于第一、第二、第三、第四、第五和第六方面所定义。
本发明的手性多孔材料的一个特定益处在于它们既能充当色谱柱中的手性固定相，又能充当选择性结合一种对映异构体的结晶海绵。
已经有利地发现，本发明的手性多孔材料在用作结晶海绵时选择性结合在该材料用作固定相时具有最长保留时间的对映异构体。因此该材料可用于不仅分离还鉴定对映异构体。这不需要提供对映纯的参考材料就可实现，因此与现有技术相比提供显著优点。
因此本发明可提供一种从包含对映异构体混合物的组合物中分离和鉴定对映异构体的方法，所述方法包括：
(a) 使包含对映异构体混合物的组合物通过包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相的色谱柱；
(b) 使包含对映异构体混合物的组合物与式[M(L)1.5(A)]+X-的结晶手性多孔材料接触足以使所述组合物平衡的时间；和
(c) 获得在步骤(b)中所获得的材料的晶体结构。
由在步骤(c)中获得的材料的晶体结构，可以鉴定具有最长保留时间的对映异构体。
该手性多孔材料可用于分离宽范围的具有不同结构的材料的对映异构体。它们可用于分离外消旋混合物或分离其中一种对映异构体过量存在的组合物。它们尤其可用于分离具有本文中对于客体分子G所描述的结构的对映异构体。
特别地，本发明的多孔手性材料可用于分离具有式(III)的结构的化合物的对映异构体混合物。
合适地，本发明的多孔手性材料可用于分离(a) 1-苯基乙醇、(b) 1-苯基-1-丙醇、(c) 1-苯基-2-丙醇、(d) α-乙烯基苄醇、(e) 2-苯基丙腈、(f) 1-苯基-1-丁醇、(g) 1-苯基-1-戊醇、(h) 1-苯基-2-丁醇、(i) α-环丙基苄醇和(j) 2-苯基丁腈的对映异构体的混合物。
现在参考下列非限制性实施例进一步规定本发明。
实施例
所有试剂和溶剂可商购并按来样使用。
仪器
在PANalytical X'Pert MPD Pro上使用Cu Kα (λ = 1.5418 Å)辐射用1D X'Celerator条状检测器进行粉末X-射线衍射。在配有Cu Kα INCOATEC Imus微聚焦源（λ =1.5418 Å，T = 100(2) K）的Bruker Quest PHOTON 100 CMOS系统上收集单晶数据。使用TAInstruments TGA-Q50以5℃/min的恒定速率从25℃至550℃进行热重分析。通过具有高分辨率的Hitachi SU-70和JEOL JSM-7500F系统获取SEM图像。在具有火焰电离检测器的GC-14B（Shimadzu，Japan）系统上进行气相色谱测量。使用氮气（99.999%）作为载气。使用β-DEX225毛细管柱（30 m长 × 0.25 mm i.d. × 0.25 μm膜厚度，Supelco Inc.）、Chirasil L-Val毛细管柱（25 m长 × 0.25 mm i.d. × 0.12 μm膜厚度，Agilent Technologies）和Cyclosil-B毛细管柱（30 m长 × 0.32 mm i.d. × 0.25 μm膜厚度，AgilentTechnologies）作为用于比较的商业柱。
X射线结构分析
这使用本领域技术人员已知的标准技术进行。在所有情况下使用APEX2数据集成进行索引并使用Bruker提供的SaintPlus 6.01进行简化。通过在SADABS中实施的多扫描法进行吸收校正。使用在APEX2中实施的XPREP测定空间群。使用Patterson方法（SHELXS-97）解析结构，使用傅立叶方法展开并用APEX2、WinGX v1.70.01和OLEX2 v1.2.6程序包中所含的SHELXL-97使用非线性最小二乘法技术在F2上精修。所有非H骨架原子以及有序客体分子和阴离子各向异性精修并且没有限制或约束。已从差分傅立叶图中发现无序客体分子的原子并最初自由精修，但是由于无序部分的重叠，已使用限制对分子施加可行的几何。目标距离取自CSD数据库。
实施例1 – [Co(biyp)1.5(1S)]+OTf-（材料A）的合成
材料A可通过四种不同方法制备，如下：
(i) 溶剂分层
0.4 mmol的Co(CF3SO3)2·6H2O（180 mg）和0.4 mmol的对映纯(S)-扁桃酸（1S，60.8mg）的5 mL甲醇溶液在0.6 mmol 4,4'-联吡啶（bipy，93.6 mg）的5 mL 1,2-二氯苯（DCB）溶液上成层。bipy的量可在0.3-0.6 mmol（46.8-93.6 mg）变化。5mL 1:1甲醇/DCB的缓冲液在顶层和底层之间成层以允许经7天缓慢扩散。收获红色矩形棱晶并每天与二氯甲烷（DCM）交换持续5天以除去DCB。在用于进一步实验之前将所得结晶样品储存在纯DCM中。
[Co(biyp)1.5(1S)]+OTf-的晶体结构显示在图1中。
(ii) 直接混合
0.8 mmol的Co(CF3SO3)2·6H2O（360 mg）和0.8 mmol的对映纯(S)-扁桃酸（1S，121.6mg）在5 mL甲醇中搅拌。向其中加入1.2 mmol的bipy（187.2 mg）在5 mL DCB中的溶液并搅拌一天。bipy的量可在0.6-1.2 mmol（93.6-187.2 mg）变化。将由此获得的粉色纳米结晶粉末过滤并用DCM（20 mL）洗涤10次。在用于进一步实验之前将所得材料储存在纯DCM中。
(iii) 溶剂热反应
0.8 mmol的Co(CF3SO3)2·6H2O（360 mg）和0.8 mmol的对映纯(S)-扁桃酸（1S，121.6mg）在5 mL甲醇中的溶液在80℃下搅拌。在连续搅拌下经1天加入在80℃下的溶解在5 mLDCB中的1.2 mmol bipy（187.2 mg）。bipy的量可在0.6-1.2 mmol（93.6-187.2 mg）变化。将由此获得的粉色粉末过滤并用DCM（20 mL）洗涤10次。在用于进一步实验之前将所得材料储存在纯DCM中。
(iv)机械合成
0.4 mmol的Co(CF3SO3)2·6H2O（180 mg）和0.4 mmol的对映纯(S)-扁桃酸（1S，60.8mg）在研钵和研杵中研磨1分钟。然后将0.6 mmol的bipy（93.6 mg）与20 µL DCB一起置于研钵中。将混合物进一步研磨1分钟，然后转移至85℃炉持续15分钟。所得粉末用DCM（10 mL）洗涤5次并在用于进一步实验之前储存在纯DCM中。
实施例2 - 用材料A涂布的毛细管柱的制造
熔凝石英毛细管（30 m长 × 0.32 mm i.d.，Yongnian Optic Fiber Plant，Hebei，China）在动态涂布之前根据下列配方预处理：毛细管用1 M NaOH洗涤2 h、用超纯水洗涤30min、用0.1 M HCl洗涤2 h和用超纯水洗涤直至流出物达到pH 7.0。
该毛细管然后在100℃下用N2干燥整夜。通过动态涂布法将材料A涂布到预处理的毛细管柱上。首先在气压下将材料A的3 mL DCM悬浮液（1 mg/mL）填充到毛细管柱中，然后在20 KPa的恒定N2压力下推过该柱以在毛细管柱的内壁上留下湿涂层。在涂布后，该毛细管柱在N2下静置2小时以调适。使用温度程序进行毛细管柱的进一步调适：30℃ 10 min、以3℃ min-1的速率从30℃升至150℃和150℃ 2 h。
实施例3 - 在材料A的单晶中夹杂外消旋物和其它客体分子
将[Co(byp)1.5(1S)]+OFT-的许多单晶在环境温度下浸没在过量的纯外消旋物和其它客体分子中足以达到平衡的时间，通常相信是距之前的实验大约5天。通过并行放置许多晶体，提高为SCXRD检查选择高质量晶体的可能性。
实施例4 - 在材料A中微克规模夹杂香叶醇和橙花醇
将17 mg香叶醇或橙花醇的20 uL DCM溶液添加到0.3 mL QsertvialTM低吸附小瓶中。将材料A的单晶置于小瓶底部并浸没在溶剂中。然后将小瓶松松地盖上以允许DCM蒸发2天。在浸油中涂布晶体以供转移和装片。本发明人首次能够测定这些化合物的晶体结构。图7分别显示香叶醇(a)和橙花醇(d)在材料A中的结合位点、香叶醇和橙花醇的结构式(b、e)和分子结构(c、f)。在50%概率水平下绘制热椭圆体。
实施例5 - 稳定性试验
去溶剂化的材料A的结晶样品在干燥器中暴露于40℃和75%相对湿度7天。通过使用保持在40℃的过饱和NaCl水溶液实现该条件。在7天后，从干燥器中取出样品并通过PXRD表征。结果显示材料A在这些湿度条件下保持稳定。通过将该材料逐渐加热至300℃来测试材料A的热稳定性。在加热材料时在各种温度下获取粉末X-射线衍射图。图8中所示的结果证实该材料的晶体结构在加热至300℃后不变。
实施例6 – 其它材料的合成
如下制备下列进一步的材料：
[Co(bipy)1.5(2R)][OTf]（材料B）
遵循用于制备化合物A的相同程序，只是使用(R)-2-氯扁桃酸（0.40 mmol，740 mg，2R）代替(S)-扁桃酸(1S)。以~75%收率获得红色矩形棱晶。[Co(bipy)1.5(2R)][OTf]·DCB的晶体结构的视图呈现在图2中。为清楚起见省略客体分子。
[Co(bipy)1.5(3R)][OTf]（材料C）
遵循用于制备化合物A的相同程序，只是使用(R)-3-氯扁桃酸（0.40 mmol，740 mg，3R）代替(S)-扁桃酸(1S)和三氟甲苯（BTF）代替DCB。以~75%收率获得红色矩形棱晶。该晶体聚集为不适合通过单晶X-射线晶体学研究的簇。使用Zn(OTf)2∙6H2O（150 mg）合成Zn(II)类似物[Zn(bipy)1.5(1S)][OTf]· BTF。[Zn(bipy)1.5(3R)][OTf]∙BTF的晶体结构的视图呈现在图3中。为清楚起见省略客体分子。
[Co(bipy)1.5(4R)][OTf]（材料D）
遵循用于制备化合物A的相同程序，只是使用(R)-3-氯扁桃酸（0.40 mmol，740 mg，4R）代替(S)-扁桃酸(1S)和使用三氟甲苯（BTF）代替DCB。以~75%收率获得红色矩形棱晶。[Co(bipy)1.5(4R)][OTf]∙BTF的晶体结构的视图呈现在图4中。为清楚起见省略客体分子。
[Co(bipy)1.5(13R)][OTf]∙BTF（材料E）
遵循用于制备材料A的相同程序，只是使用(R)-4-甲基扁桃酸（0.4 mmol，660 mg，13R）代替(S)-扁桃酸(1S)和使用三氟甲苯（BTF）代替DCB。以~75%收率获得红色矩形棱晶。[Co(bipy)1.5(13R)][OTf]∙BTF的晶体结构的视图呈现在图5中。为清楚起见省略客体分子。
[Co(LB)1.5(1S)][OTf]（材料F）
通过下列溶剂分层法制备材料F：0.4 mmol的Co(CF3SO3)2·6H2O（180 mg）和0.4 mmol的(S)-扁桃酸（1S，60.8mg）在5 mL甲醇中的溶液在缓冲液上方成层，缓冲液又在0.6 mmol1,2-双(4-吡啶基)乙烷（LB，110.4 mg）在5 mL 1,2-二氯苯（DCB）中的溶液上方成层。LB的量可在0.3 - 0.6 mmol（55.2-110.4 mg）变化。缓冲液是5mL 1:1甲醇/DCB。允许这些溶剂层扩散7天，此时形成红色矩形棱晶。收获这些晶体并每天与二氯甲烷（DCM）交换持续5天以除去DCB。在进一步使用之前将所得结晶样品储存在DCM中。
[Co(LB)1.5(1S)][OTf]·DCM的晶体结构显示在图6中。为清楚起见省略客体分子。
材料A至F的晶体学参数列在表1中：
。
实施例7 – 对映异构体的分离
使用实施例2的气相色谱柱分离下列化合物的对映异构体：(a) 1-苯基乙醇、(b) 1-苯基-1-丙醇、(c) 1-苯基-2-丙醇、(d) α-乙烯基苄醇、(e) 2-苯基丙腈、(f) 1-苯基-1-丁醇、(g) 1-苯基-1-戊醇、(h) 1-苯基-2-丁醇、(i) α-环丙基苄醇和(j) 2-苯基丁腈。
用于分离这些化合物的色谱图显示在图9中。
发现该分离优于使用三种不同类型的已知商业手性柱（β-DEX 225、Cyclosil-B和Chirasil L-Val）对相同的外消旋混合物实现的分离。对比数据显示在表2中。
表2
a分离温度(℃)，bN2压力(KPa)，c总分离时间(min)，d分辨率，e无法分离。所有分离都用优化的条件进行。
实施例8
为了洞悉被分析物和材料A的孔隙之间的超分子相互作用的性质，本发明人分离和通过SCXRD研究了在材料A的晶体暴露在实施例7中所用的外消旋物下5天后形成的10种主体-客体化合物。现有CSP（例如多糖和环糊精）不适合衍射研究，因此尚未直接观察CSP中的优选结合位点的确切性质。材料A具有骨架外阳离子使得其空穴能够适应客体。当与其低对称空间群结合时，这种适应能力允许本发明人使用传统x-射线衍射仪以高分辨率观察材料A的结合位点。由于重原子（Co和S）的反常散射效应，明确地测定和验证优选手性客体分子的绝对构型。对所有10种外消旋物解析主体-客体结合位点。对于所有10个实例，如使用对映纯的参考标准证实，发现手性被分析物的绝对构型与最长保留时间对应。化合物b和c的客体结合位点和绝对构型分别显示在图10和图11中。
实施例9
对下列进一步的客体分子成功测试材料A充当手性结晶海绵以促进结晶和结构测定的能力：二氯甲烷、二硫化碳、乙腈、2-丙醇、己烷、环己烷、甲苯、1,2-二氯苯、烯丙醇、烯丙基氯、1-溴丙烷、1-溴庚烷、1-溴壬烷、1-溴十二烷、芳樟醇、柠檬醛、香茅醇和1-癸烯-3-醇。

Claims (13)

1.式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
2.根据权利要求1所述的多孔手性材料，其中M选自钴、铬、铁、镍、锰、钙、镁、镉、铜和锌。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多孔手性材料，其中L选自4,4'-联吡啶、1,2-双(4-吡啶基)乙烷和4,4'-二吡啶基乙炔。
4.根据前述权利要求任一项所述的多孔手性材料，其中A是(S)-(-)-扁桃酸的阴离子。
5.根据前述权利要求任一项所述的多孔手性材料，其中X-是三氟甲磺酸根离子。
6.制备式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料的方法，所述方法包括混合金属盐与配体L和酸A。
7.式[M(L)1.5(A)+]X-Gn的材料，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；X-是有机阴离子；G是客体分子；且n是0至5。
8.制备式[M(L)1.5A]+X-G的材料的方法，所述方法包括使式[M(L)1.5 X]+A-的材料与包含客体分子G的组合物接触。
9.式[M(L)1.5(A)]+X-的多孔手性材料作为结晶海绵的用途。
10.分离对映异构体的方法，所述方法包括使包含对映异构体混合物的组合物与权利要求1至5任一项的材料接触。
11.色谱柱，其包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
12.分离对映异构体混合物的方法，所述方法包括使包含对映异构体混合物的组合物通过包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相的色谱柱，其中M是金属离子；L是含氮双齿配体；A是扁桃酸的阴离子或相关酸；且X-是阴离子。
13.从包含对映异构体混合物的组合物中分离和鉴定对映异构体的方法，所述方法包括：
(a) 使包含对映异构体混合物的组合物通过包含式[M(L)1.5(A)]+X-的手性多孔材料作为固定相的色谱柱；
(b) 使包含对映异构体混合物的组合物与式[M(L)1.5(A)]+X-的结晶手性多孔材料接触足以使所述组合物平衡的时间；和
(c) 获得在步骤(b)中所获得的材料的晶体结构。
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