CN109689156B

CN109689156B - 用于监测神经活动的系统和方法

Info

Publication number: CN109689156B
Application number: CN201780056522.5A
Authority: CN
Inventors: N·辛克莱尔; H·麦克德莫特; J·法伦; T·佩尔拉; A·W·泰瓦萨桑; K·布路斯
Original assignee: Deep Brain Stimulation Technologies Pty Ltd
Current assignee: Deep Brain Stimulation Technologies Pty Ltd
Priority date: 2016-08-08
Filing date: 2017-08-02
Publication date: 2023-08-01
Anticipated expiration: 2037-08-02
Also published as: US20190381317A1; ES2927199T3; CN109689156A; US20240139518A1; CN116763325A; JP2019529007A; JP7111710B2; WO2018027259A1; EP3496806B1; US11278726B2; EP3496806A1; EP3496806A4; US11890478B2; US20190381318A1; US11185697B2; US20210339026A1; US10463860B2; US20190143120A1

Abstract

一种监测大脑中的响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：将刺激施加到植入大脑的目标神经结构中的至少一个电极中的一个或多个；检测在大脑的目标神经结构中或附近的至少一个电极中的一个或多个处的刺激引起的来自目标神经结构的共振响应；以及确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征。

Description

用于监测神经活动的系统和方法

技术领域

本公开涉及深部脑刺激(DBS)，并且特别涉及监测响应于DBS的神经活动的方法和系统。

背景技术

深部脑刺激(DBS)是运动障碍以及其他神经系统障碍(包括癫痫、强迫症和抑郁症)的既定疗法。DBS通常用于仅通过药物不能充分控制症状的患者。DBS涉及在脑的特定神经结构中或附近手术植入电极，通常在丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)和/或丘脑中。将电极连接到神经刺激器，所述神经刺激器通常植入体内并被配置成将电脉冲传递到目标区域。据信，这种电刺激破坏了与患者症状有因果关系的异常大脑活动。刺激参数可以使用身体外部并远程连接到神经刺激器的控制器进行调节。

尽管已经证实已建立的DBS技术在减轻运动障碍症状方面是有效的，但是对于现有技术的装置存在若干限制。特别地，用于术中测试DBS电极以确保在大脑中正确定位的已建立的技术(例如x射线成像、微电极记录和临床评估)可能是不准确的。因此，电极通常植入次优位置，导致治疗效果减弱和不良副作用。植入后，DBS装置需要临床医生手动调节。这通常涉及临床医生基于对患者症状的即时或短期改善的主要主观评估来调整刺激的参数。由于治疗效果可能会缓慢出现并且由于DBS参数空间很大，因此找到一组优选参数的任务是耗时且成本低效的，并且可能导致次优的治疗结果。此外，使用常规DBS的恒定、不变的电刺激应用还可导致次优的治疗结果，包括不希望的副作用，以及DBS刺激器的电池寿命缩短。

发明内容

根据本公开的第一方面，提供了一种监测大脑中的响应于刺激的神经活动的方法，所述方法包括：将刺激施加到植入脑中的至少一个电极中的一个或多个；检测在脑的目标神经结构中或附近的至少一个电极中的一个或多个处的刺激引起的来自目标神经结构的共振响应；并确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征。

可以基于检测到的共振响应中的第二或后续周期的至少一部分来确定一个或多个波形特征。

一个或多个波形特征可以包括以下中的一个或多个：a)共振响应的频率；b)共振响应的时间包络；c)共振响应的幅度；d)共振响应的精细结构；e)共振响应的衰减速率；f)刺激开始与共振响应的时间特征开始之间的延迟。

刺激可包括多个脉冲。

确定一个或多个波形特征的步骤可包括比较在检测到的共振响应的两个或更多个周期内的第一特征。确定一个或多个波形特征的步骤可包括确定在两个或更多个周期内的第一特征的变化。确定一个或多个波形特征的步骤可以包括确定在两个或更多个周期内的第一特征的变化率。

共振响应可以包括多个共振分量。来自不同于目标神经结构的神经结构的多个共振分量中的一个或多个。

所述方法还可以包括基于一个或多个所确定的波形特征来调节至少一个电极中的一个或多个的位置。

所述方法还可以包括基于共振响应的一个或多个确定的波形特征来调适刺激。调适可以包括调整刺激的频率、幅度、脉冲宽度、电极配置或形态中的一个或多个。

所述方法还可以包括将检测到的共振响应与模板共振响应相关联；并根据相关性调适刺激。所述方法还可以包括将一个或多个确定的波形特征与一个或多个预定阈值相关联；并根据相关性调适刺激。

刺激可以是非治疗性的或治疗性的。

刺激可以包括模式化信号，所述模式化信号包括由第一时间段分开的多个突发，每个突发包括由第二时间段分开的多个脉冲，其中第一时间段大于第二时间段并且其中检测是在第一时间段中的一个或多个期间执行。第一时间段可以大于或等于第二时间段。至少一个突发内的多个脉冲可以具有不同的幅度。可以选择不同的幅度以在至少一个突发中产生连续脉冲的幅度的渐变。多个突发中的每个突发中的最终脉冲可以基本上相同。

所述方法还可以包括：基于所确定的一个或多个波形特征来估计患者的患者状态。在这种情况下，所述方法可以进一步包括基于对患者状态的估计来诊断患者和/或生成与估计的患者状态相关联的一个或多个警报；并输出一个或多个警报。

所述方法还可以包括将第二刺激应用于脑中的目标神经结构；检测由植入在目标神经结构中或附近的至少一个电极中的一个或多个处的第二刺激引起的来自目标神经结构的第二共振响应；确定检测到的第二共振响应的一个或多个第二波形特征。

所述方法还可以包括：基于一个或多个第一波形特征和一个或多个第二波形特征来估计与患者相关的疾病的进展程度。

所述方法还可以包括：基于一个或多个第一波形特征和一个或多个第二波形特征，确定提供给患者的治疗的效果。治疗可以是药物治疗或深部脑刺激。

所述至少一个电极可包括位于脑中的不同神经结构内的两个或更多个电极。所述至少一个电极可包括位于脑的不同半球内的两个或更多个电极。

所述方法还可以包括：基于检测到的共振响应，确定至少一个电极中的一个或多个是否位于目标神经网络中。所述方法还可以包括基于检测到的共振响应移动第一电极和第二电极中的一个或多个。

施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤可以重复一次或多次，以便检测一系列共振响应，每个响应于单独信号的施加。可以重复这些步骤，直到确定至少一个电极中的一个或多个位于目标神经结构中。

所述方法还可以包括比较两个或更多个检测到的共振响应之间的共同波形特征。

所述方法还可以包括比较两个或更多个检测到的共振响应之间的共同特征的变化程度。

所述方法还可以包括确定两个或更多个检测到的共振响应之间的共同特征的变化率。

所述方法可以进一步包括基于一个或多个波形特征选择至少一个电极中的一个或多个以用于治疗性刺激目标神经结构；并且通过至少一个电极中的所选择的一个或多个将治疗性刺激施加到目标神经结构。

所述方法还可以包括：沿预定轨迹将至少一个电极插入脑中；其中，在插入至少一个电极的同时重复施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤，以产生关于预定轨迹和目标神经结构的共振响应的分布。

共振响应的分布可用于确定一个或多个电极相对于目标神经结构的位置。

至少一个电极可以包括多个电极，并且可以使用至少一个电极的不同组合来重复施加刺激，检测共振响应和确定所检测的共振响应的一个或多个波形特征的步骤以产生共振响应的分布。

所述方法还可以包括：基于神经响应的分布选择至少一个电极中的一个或多个；并且将治疗刺激施加到至少一个电极中的所选择的一个或多个。至少一个电极中的所选择的一个或多个可包括多个电极。

用于施加刺激的至少一个电极中的一个或多个可包括至少两个电极。同样地，用于检测共振响应的至少一个电极中的一个或多个可包括至少两个电极。

神经目标结构可以是皮质-基底神经节-丘脑皮层回路的一部分。

神经目标结构可以是丘脑底核、苍白球内侧部、黑质网、脑桥脑核。

根据本公开的第二方面，提供了一种神经刺激系统，其包括：具有适于植入脑中的目标神经结构中或附近的至少一个电极的引线；信号发生器，其选择性地耦合到所述至少一个电极中的一个或多个，并且被配置为产生刺激以刺激所述目标神经结构；测量装置，其选择性地耦合到所述至少一个电极中的一个或多个，并且被配置为检测由所述刺激引起的来自所述目标神经结构的共振响应；处理单元，其耦合到所述测量装置，并被配置成确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征。

一个或多个波形特征可以基于检测到的共振响应中的第二或后续周期的至少一部分来确定。

一个或多个波形特征包括以下中的一个或多个：a)共振响应的频率；b)共振响应的时间包络；c)共振响应的幅度；d)共振响应的精细结构；e)共振响应的衰减速率；f)刺激开始与共振响应的时间特征开始之间的延迟。

刺激可包括多个脉冲。

在确定一个或多个波形特征时，处理单元可以被配置为使在检测到的共振响应的两个或更多个周期内的第一特征相关联。

在确定一个或多个波形特征时，处理单元可以被配置为确定在两个或更多个周期内的第一特征的变化程度。

在确定一个或多个波形特征时，处理单元可以被配置为确定在两个或更多个周期内的第一特征的变化率。

可以在与施加刺激的一个或多个电极不同的一个或多个电极处检测共振响应。

共振响应可以包括多个共振分量。

处理单元可以被耦合到信号发生器并且被配置为选择性地控制信号发生器的输出。

处理单元可以被配置为：控制信号发生器以基于共振响应的一个或多个确定的波形特征来调适刺激。

处理单元还可以被配置为：将检测到的共振响应与模板共振响应相关联；并信号发生器以基于相关性控制来调适刺激。

处理单元可以被配置为：将一个或多个确定的波形特征与一个或多个预定阈值相关联；并控制信号发生器以基于相关性来调适刺激。

调适可以包括调整刺激的频率、幅度、脉冲宽度、电极配置或形态中的一个或多个。

刺激可以是非治疗性的或治疗性的。

刺激可以包括模式化信号，所述模式化信号包括由第一时间段分开的多个突发，每个突发包括由第二时间段分开的多个脉冲，其中第一时间段大于第二时间段并且其中检测是在第一时间段中的一个或多个期间执行。第一时间段大于或等于第二时间段。至少一个突发内的多个脉冲可以具有不同的幅度。

可以选择不同的幅度以在至少一个突发中产生连续脉冲的幅度的渐变。

多个突发中的每个突发中的最终脉冲优选地是基本上相同的。

处理单元可以被配置为：基于所确定的一个或多个波形特征来估计患者的患者状态。

处理单元可以被配置为：基于对患者状态的估计来诊断患者。

处理单元可以被配置为：生成与估计的患者状态相关联的一个或多个警报；并输出一个或多个警报。

处理单元可以被配置为：基于一个或多个波形特征和一个或多个第二波形特征来估计与患者相关的疾病的进展程度或者提供给患者的治疗的效果，一个或多个第二波形特征基于在共振响应之后检测到的第二共振响应确定。

治疗可以是药物治疗或深部脑刺激。

系统可还包括：具有适于植入脑中的第二目标结构中或附近的至少一个第二电极的第二引线；其中信号发生器被选择性地耦合到所述至少一个第二电极中的一个或多个，并且被配置为产生刺激以刺激所述第二目标神经结构；其中测量装置被选择性地耦合到所述至少一个第二电极中的一个或多个，并且被配置为检测由所述刺激引起的来自所述第二目标神经结构的共振响应；处理单元，其耦合到所述测量装置，并被配置成确定来自所述第二目标神经结构的检测到的共振响应的一个或多个波形特征。

引线和第二引线可以位于脑中的不同神经结构内或附近。引线和第二引线可位于脑的不同半球内。

处理单元可以被配置为：基于检测到的共振响应确定至少一个电极中的一个或多个是否位于目标神经网络中。

信号发生器、测量装置和处理单元可以被配置为重复施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤。在这种情况下，可以重复施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤，直到处理单元确定至少一个电极中的一个或多个位于目标神经结构中。

处理单元可以被配置为控制信号发生器：基于一个或多个波形特征选择至少一个电极中的一个或多个以用于治疗性刺激目标神经结构；并且通过至少一个电极中的所选择的一个或多个将治疗刺激施加到目标神经结构。

在插入至少一个电极的同时，可以重复施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤；并且处理单元还可以被配置为生成关于预定轨迹和目标神经结构的共振响应的分布。

处理单元可以被配置为基于共振响应的分布确定一个或多个电极相对于目标神经结构的位置。

至少一个电极可包括多个电极。在这种情况下，可以使用至少一个电极的不同组合来重复施加刺激，检测共振响应和确定检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤，以产生共振响应的分布。

处理单元可以被配置为：基于神经响应的分布选择至少一个电极中的一个或多个；以及控制信号发生器以将治疗性刺激施加到至少一个电极中的所选择的一个或多个。

至少一个电极中的所选择的一个或多个可包括多个电极。

用于施加刺激的至少一个电极中的一个或多个可包括至少两个电极和/或其中用于检测共振响应的至少一个电极中的一个或多个包括至少两个电极。

根据本公开的第三方面，提供了一种监测响应于刺激的大脑中的神经活动的方法，所述方法包括：

a.将刺激施用于大脑中的目标神经结构；和

b.检测由植入目标神经结构中或附近的电极处的刺激引起的神经响应，

其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括由第一时间段分开的多个突发，每个突发包括由第二时间段分开的多个脉冲，其中第一时间段大于第二时间段并且其中检测是在第一时间段中的一个或多个期间执行。

第一时间段优选地大于或等于第二时间段。

刺激优选地是双相的。突发内的多个脉冲可以具有不同的幅度。可以选择不同的幅度以产生渐变。多个突发中的每个突发中的最终脉冲可以基本上相同。刺激可以被模式化为非治疗性或治疗性的。

附图说明

现在将参考附图通过非限制性实施例描述本公开的实施方案，其中：

图1是说明来自响应于深部脑刺激(DBS)信号的神经结构的共振的图；

图2是说明来自响应于模式化DBS信号的神经结构的共振的图；

图3是说明响应于DBS信号的10个连续脉冲的所引发共振的图；

图4是说明对连续和模式化DBS的共振响应的峰值幅度的范围和差异的图。

图5a是显示由连续的非治疗性模式化DBS信号引起的神经共振的示图；

图5b是显示由连续治疗性模式化DBS信号引起的神经共振的示图；

图5c是显示从连续治疗性DBS信号转变为非治疗性DBS信号后的神经共振的示图；

图5d是说明响应于非治疗性DBS信号的所引发共振的估计频率的图；

图5e是说明响应于治疗性DBS信号的所引发共振的估计频率的图；

图5f是说明响应于治疗性DBS信号和非治疗性DBS信号之间的转变的所引发共振的估计频率的图；

图6a是显示由连续的非治疗性模式化DBS信号引起的神经共振的示图；

图6b是显示由连续的治疗性模式化DBS信号引起的神经共振的示图；

图6c是显示从连续的治疗性DBS信号转变为非治疗性DBS信号后的神经共振的示图；

图6d是说明响应于非治疗性DBS信号的所引起共振的估计频率的图；

图6e是说明响应于治疗性DBS信号的所引起共振的估计频率的图；

图6f是说明响应于治疗性DBS信号和非治疗性DBS信号之间的转变的所引发共振的估计频率的图；

图7a是说明响应于幅度为1.5mA的模式化DBS而开始发散成两个峰值的所引发共振的图；

图7b是说明响应于幅度为2.25mA的模式化DBS而发散成两个峰的所引发共振的图；

图7c是说明响应于幅度为3.375mA的模式化DBS的两个单独的所引发共振峰的图；

图8是用于植入脑中的电极引线尖端的示意图；

图9是植入脑的丘脑底核中的电极引线的示意图；

图10是用于施用DBS的系统的示意图；

图11是说明用于将DBS电极置于脑中的方法的流程图；

图12是说明用于监测和处理响应于多个电极处的刺激的多个电极处的共振响应的方法的流程图；

图13是根据图12所示的方法响应于刺激信号在植入脑中的不同电极处测量的共振响应的示图；

图14是根据图12所示的方法响应于施加在不同电极上的刺激信号在植入脑中的不同电极处测量的共振响应的示图；

图15是说明用于基于对患者进行药物治疗来确定DBS刺激信号的参数的方法的流程图；

图16是说明基于目标神经结构处的所引发共振产生具有闭环反馈的刺激信号的方法的流程图；

图17是说明用于基于目标神经结构处的所引发共振产生具有闭环反馈的刺激信号的另一方法的流程图；

图18图示了根据图17的方法相对于所引发响应的共振活动特征在治疗性和非治疗性刺激的周期之间的切换；

图19a说明了根据本公开的实施方案的模式化刺激信号；

图19b说明了根据本公开的实施方案的另一模式化刺激信号；

图20说明了接受DBS的患者的运动功能测试结果；

图21a至21g是显示由连续的治疗性模式化DBS信号引起的神经共振的示图；

图22是植入患者的STN(较小质量)和黑质(较大质量)的电极阵列的三维重建；

图23是显示电极阵列定位的患者大脑的合并MRI和CT扫描；

图24图示了ERNA幅度相对于电极位置的差异；

图25A图示了19个脑半球的ERNA频率与DBS幅度的关系；

图25B图示了19个脑半球的ERNA幅度与DBS幅度的关系；

图25C图示了19个脑半球的相对β(RMS_13-30Hz/RMS_4-45Hz)与DBS幅度的关系；

图25D图示了19个脑半球的相对β与ERNA频率的相关性(ρ＝0.601，p<0.001)；

图26A图示了19个脑半球在DBS后连续15s期间内和在DBS前的最后15s中的ERNA频率消除；

图26B图示了19个脑半球的ERNA幅度消除；

图26C图示了19个脑半球的相对β消除；和

图26D图示了19个脑半球的200-400Hz HFO带的消除。

具体实施方式

本公开的实施方案涉及脑中神经刺激的改善。DBS装置通常以130Hz的恒定频率将恒定幅度刺激施用于脑的目标区域。发明人不仅确定这种刺激的施用引起来自大脑的目标区域的神经响应，而且神经响应包括先前未被识别的共振分量。常规频率下的连续DBS不允许足够长的时间窗口来观察共振活动。然而，通过在刺激停止后(通过模式化刺激信号或以其他方式)监测神经响应，可以监测共振活动。此外，发明人已经认识到，本发明的实施方案既可用于减少与运动疾病相关的物理作用，也可用于减少其它神经病症、神经精神障碍、感觉障碍和疼痛的有害作用。

除了上述之外，本发明人还认识到，例如经植入电极通过EEG或MEG测量的局部场电位反映的神经元振荡也受到DBS和用于治疗运动障碍的某些药物的影响。特别是，已发现通过植入大脑丘脑底核(STN)的DBS电极以局部场电位测量的200至400Hz范围内的高频振荡(HFO)受到DBS和药物使用如左旋多巴的调节。该认识使得发明人开发了基于测量的HFO调节来选择最佳DBS治疗参数的新技术。图1图示了来自由神经刺激器通过电极引线传递的130Hz信号刺激的神经回路的响应，例如由Medtronic(RTM)制造的3387电极引线，所述电极引线植入帕金森病(PD)患者的丘脑底核(STN)中。对刺激脉冲的每个响应包括引起的复合动作电位(ECAP)分量以及在ECAP之后发生的所引发共振神经活动(ERNA)分量。ECAP通常在刺激脉冲的1-2毫秒内发生。该图显示了对60秒连续刺激的最后三个连续脉冲，随后是一段没有刺激的响应。可以看出，图1中所示的对前两个刺激脉冲中的每一个所引起的共振响应因下一个刺激脉冲的开始而截止，使得仅检测到单个二级峰值。然而，对第三(和最后一个)脉冲所引起的共振响应能够更长时间地共振，因此可以看到具有至少七个峰值的衰减振荡形式，在刺激后持续约30毫秒。

如上所述，已知临床医生控制和调整DBS参数以在患者中引发治疗效果。发明人已经认识到，通过以某些方式控制DBS参数，可以施用非治疗性刺激，其在患者中引起共振神经响应(ERNA)而没有任何治疗效果或引起不期望的副作用。这种非治疗性刺激可用于可靠地测量ERNA，而不会引起共振神经回路或患者症状状态的持续变化。非治疗性刺激优选通过施用包括短脉冲突发的刺激随后一段没有刺激来实现，并且在没有刺激期间测量ERNA。这样，提供给患者的总电荷或能量低于治疗阈值，并且测量的ERNA提供关于患者的自然状态的信息(不进行治疗)。在替代实施方案中，可以通过将刺激信号的幅度减小到治疗阈值以下来减少提供给患者的总电荷或能量。然而，这样做也可能降低ERNA中峰值的幅度，使得更难以观察。

除了上述之外，发明人已经确定，模式化刺激可以用于监测和分析患者的治疗性刺激期间所引发的共振神经活动。通过模式化刺激信号，可以维持治疗刺激，同时提供时间窗，在所述时间窗中监测超过第一共振峰或更优选地超过两个或更多个共振峰的共振响应。

图2图示了根据本公开的实施方案的示例性治疗性模式化DBS刺激20和相关的所引发的共振响应。模式化刺激20显示在图上方以说明刺激和响应之间的相关性。在模式化刺激中，从其他连续的130Hz脉冲序列中省略了单个脉冲。因此，脉冲序列包括多个连续刺激脉冲突发，每个突发被第一时间段t₁分开，多个脉冲中的每一个被第二时间段t₂分开。在省略脉冲(或多于一个脉冲)之前和之后继续刺激保持了DBS的治疗性质，而省略脉冲允许在下一个刺激脉冲中断该共振之前，在几个(在该实施例中为3个)共振周期中监测ERNA的共振。

总之，通过模式化非治疗性和治疗性刺激，可以在比传统的非模式化刺激更长的时间段内监测所引发的响应。因此，刺激优选地以多个脉冲突发施用，每个突发被没有刺激的第一时间段t₁分开，每个脉冲被第二时间段t₂分开。例如，刺激信号可以包括130Hz的一系列10脉冲突发。为了增加结果的可重复性，可以在没有刺激的预定时段之后重复多脉冲突发。例如，可以每秒重复多脉冲突发。第一时间段t₁的持续时间大于第二时间段t₂的持续时间。可以选择突发持续时间与突发之间的持续时间之间的比率，以确保可以容易且有效地监测ERNA的相关特性。在一些实施方案中，每个突发的持续时间被选择为突发之间没有刺激的持续时间的1％至20％。

在其它实施方案中，每个突发的持续时间可以被选择为使刺激对所测量ERNA的影响最小化或增强所测量的ERNA的特定特征。图3图示了在130Hz下施加10个脉冲如何影响ERNA。对第一脉冲的响应具有宽的低幅度第一峰。第一峰对于后续脉冲变得更大和更尖锐，同时也转移到更早的时间。在一些实施方案中，可以选择突发中包括的最佳数量的脉冲以使共振的幅度最大化，同时使在突发(例如，第四脉冲)中ERNA峰值的时移最小化。在其他实施方案中，在突发的连续脉冲中ERNA特征的变化率(例如，幅度，起始延迟)可以用作定义特征。例如，在突发中的变化率可用于确定电极位置、最佳参数、患者状态等，和/或用作闭环控制信号。

使用突发(例如，10个脉冲)刺激提供高幅度的所引发的神经响应，使得与对更连续的DBS的响应相比更容易测量。图4图示了响应于更连续的DBS(其中每秒跳过一个脉冲)(左)和突发DBS(右)(每秒仅10个脉冲)的ERNA的第一峰值幅度的范围和差异。可以看出，响应于突发DBS的ERNA的平均峰值幅度为约310μV，而响应于更连续的DBS的ERNA的平均峰值幅度为约140μV。此外，通过使用突发刺激，可以监测几个振荡周期(20毫秒或更长)内所引发的共振响应。

通过分析ERNA的特征，发明人已经确定，ERNA的波形特征(固有频率、阻尼因子、包络、精细结构、起始延迟、变化率等)取决于患者的各种生理状况。例如，已经发现治疗性DBS降低了目标神经回路的共振频率。

与DBS刺激相关的ERNA的变化

图5a、5b和5c说明了在非治疗性刺激(图5a)，治疗性刺激(图5b)期间的ERNA和刺激从治疗性刺激转变到非治疗性刺激后的ERNA的频率的差异(图5c)。ERNA的共振频率通过计算ERNA的两个峰的最大值之间的时间延迟的倒数来测量。在其他实施方案中，可以将共振频率计算为ERNA的所有检测到的峰的最大值之间的平均时间延迟的倒数。在进一步的实施方案中，共振频率可以通过将阻尼振荡器模型拟合到共振活动并提取固有频率或者通过执行频谱分析(例如，傅里叶变换、小波变换)来计算。用于频率估计的其他技术也可用于此目的，例如估计波形中的过零点之间的时间或使用波形的其他特征。

在所示的实施例中，以与参照图1和2描述的相同方式向患者施用模式化刺激。图5a和5b分别显示了对模式化的非治疗性和治疗性DBS刺激的响应。在此实施例中，非治疗性刺激由在1秒的时间段内以130Hz的频率递送的10个脉冲的突发组成，跳过其余的120个脉冲(其存在于连续刺激期间)。响应的典型可观察窗口(在连续(非模式化)DBS期间)由水平虚线表示。可以看出，利用模式化的非治疗性刺激，ERNA的幅度和频率保持相对恒定，这表明刺激不会随时间强烈影响目标神经结构的共振状态。此外，在用于非模式化刺激的典型可观察窗口中可以看到ERNA的两个共振峰(以黑色表示)。然后，图5b显示了对3.375mA的治疗性模式化DBS刺激的响应，其中以130Hz的速率每秒递送129个脉冲，跳过其余的1个脉冲。

治疗信号导致ERNA的频率降低，进而可能导致ERNA的第二共振峰移动到连续(非模式化)刺激的典型的可观察窗口之外。然而，通过跳过一个或多个脉冲来模式化刺激，可以继续测量ERNA的共振特性，以及在跳过刺激脉冲的时段期间的后续峰值。另外，可以看出，与非治疗性响应相比，第三和第四共振峰的幅度增加。

模式化刺激的替代方法，而不是仅跳过周期性脉冲序列中的脉冲，可以改善对ERNA的监测。例如，传统的治疗刺激(例如，在130Hz的频率下)可以与具有较低频率(例如，90Hz)的刺激突发交错。这些交错突发的频率优选地足够低以允许观察到多个ERNA峰。同样地，这些交错突发的频率优选地足够高以便在DBS的治疗频率范围内。频率之间的转换可能是突然的，或者频率的变化可能是渐进的。向脉冲频率应用渐变以避免频率的突然阶跃变化可能是有利的。

除了或代替调节所施用的刺激的频率，可以随时间调节脉冲的幅度。这可以包括施用渐变以对突发内的多个脉冲增加脉冲幅度和/或施用渐变以对突发内的若干脉冲减小脉冲幅度。为了增强对ERNA的监测，对观察窗前的脉冲施用固定的幅度可能是有利的，并且如果此幅度不同于在其他时间施用的幅度(例如，为了最大化治疗益处)，则对脉冲的幅度施加渐变以避免幅度的突然阶跃变化可能是有利的。

然后，图5c显示了切换回非治疗性模式化刺激后的响应。在这种情况下，模式化治疗刺激的治疗效果‘消除’并且ERNA返回其基线状态。可以看出，在所有条件下(通常所有可以使用常规连续DBS测量的)共振活动的第一峰与治疗性DBS没有很大差异。然而，通过模式化刺激可以测量的ERNA波形的后续部分的特征表现出频率和幅度的更大变化。因此，在较长时间段内监测响应能够分析关于时变振荡的频率、幅度、包络和精细结构的信息。

图5d、5e和5f进一步说明了这种效果。图5d显示在非治疗性刺激期间ERNA的共振频率为约400-450Hz。临床上有效的刺激(刺激可操作以主动减少患者的疾病症状)将ERNA的频率降低至约300-350Hz，如图5e所示。图5f说明了在用非治疗性刺激替换治疗性刺激之后共振频率从300-350Hz变回到约400-450Hz。

图6a、6b和6c说明了来自不同患者的另一个实施例，其ERNA在非治疗性模式化刺激(图6a)、治疗性模式化刺激期间(图6b)和ERNA从治疗性刺激转变为非治疗性刺激后(图6c)存在差异。在该实施例中，以与参考图5a至5e所述相同的方式向患者施用模式化刺激。与前面的实施例一样，可以看出最初的非治疗性刺激(图6a)不会引起ERNA的显著变化，并且治疗性刺激(图6b)导致共振频率降低，其在刺激转变回到非治疗性模式化刺激后返回到基线水平(图6c)。然而，在此实施例中，利用治疗性刺激的共振频率的变化伴随有每个刺激脉冲与共振开始之间的延迟的增加。起始延迟的这种增加使第二共振峰移位，使得其发生在常规(非模式化)DBS的典型可观察窗口之外。通过模式化刺激，使测量窗口足够长以观察三个共振峰，从而允许表征ERNA。此外，与前面的实施例相反，通过治疗性刺激降低了共振的幅度。

图6d、6e和6f进一步说明了在此实施例中利用治疗性刺激的共振频率的降低。共振频率通过计算ERNA的两个峰的最大值之间的时间延迟的倒数来估计。在图6d中，使用非治疗性模式化刺激测量的ERNA的频率可以看出为约350Hz。图6e中的治疗性模式化刺激的施用导致频率降低至约250Hz。在转变回非治疗性模式化刺激之后，在图6f中可以看到频率返回到其基线水平。

包含多个共振的ERNA

发明人不仅确定对所施用的刺激所引发的神经响应表现出共振活动，而且在一些情况下，所引发的活动包括多个共振。图7a、7b和7c分别说明了响应于1.5mA、2.25mA和3.375mA的连续DBS的ERNA。在1.5mA下，共振ERNA以单峰开始，可以看到开始略微分化成两个峰。在2.25mA下，明显切换到两个峰中较晚的那个。然而，较早的峰(在1.5mA下明显)继续以较低的幅度继续。在3.375mA下，存在两个峰，较晚的峰为主要的。认为这些多个共振峰对应于在不同神经回路中的活动。这些共振响应(或其他特征，例如时间或光谱特性)之间的相对幅度可以是治疗状态的指示。

来自长期植入电极的ERNA测量

图20至23提供了DBS对患者症状和ERNA相关变化的积极影响的进一步证据。这些图中显示的数据是从植入有电极阵列的帕金森病患者中收集的。长期植入电极阵列，并在植入后数月进行ERNA和运动状态的测量。通过此时测量ERNA和运动状态，可以假设电极阵列及其神经环境是稳定的。因此，ERNA和运动状态之间的确认关系比在急性术中过程期间测量的那些关系或在电极插入的几天内进行的研究更能代表患者的长期状况。已经发现，来自这些短期研究的发现可能会被“晕眩效应”混淆，晕眩效应特征在于暂时缓解可能与手术植入过程有关的帕金森病中的运动缺陷，而不是施用治疗性DBS本身。

以与上文参考图5a至6f描述类似的方式收集ERNA测量值。还收集了患者运动功能的测量值。这些包括对肌肉硬度、手指敲击速度以及手打开和闭合灵活性的估计。

以与上述类似的方式将不同刺激幅度的DBS施用到植入的电极阵列。刺激幅度包括零、0.667mA、1mA、1.5mA、2.25mA和3.375mA。在常规DBS期之前和之后还提供非治疗性突发刺激。

图20图示了运动功能测试结果。单独显示对硬度、手指敲击和患者手打开/闭合的观察结果，这些测量的平均值以粗体显示。对患者损伤的观察结果的评分为0(零)至4，其中4表示最大损伤，零表示最小(或没有)损伤。该比例在图20的垂直轴上提供。

从图20中可以明显看出，DBS改善了所有运动得分，平均得分显示出显著的效益，特别是在DBS的最高水平(2.25mA和3.375mA)下。在最终突发消除期间，患者运动开始返回到DBS前的状态，在此期间选择刺激参数以便不产生治疗效果。

图21a、21b、21c、21d和21e分别显示了从在具有0.667mA、1mA、1.5mA、2.25mA和3.375mA幅度的模式化治疗性刺激期间记录的ERNA波形提取的数据。特别地，此数据代表响应于如上所述(参考图1和2)一段无刺激(跳过脉冲)之前的最终刺激脉冲而记录的ERNA波形。在几分钟内施用模式化刺激(在水平轴上表示)。ERNA波形峰值由较暗点表示。ERNA波形谷值由较亮点表示。图21f和21g显示在突发(非治疗性)刺激期间连续DBS之前和之后的ERNA。

总之，图20和21中显示的结果显示ERNA与DBS在减轻运动障碍方面的有效性之间存在明显的相关性。因此，这些结果提供了进一步的证据，即ERNA的特征可用于控制DBS参数设置以优化针对个体患者的治疗。

例如，如果测量的ERNA波形在约7ms处显示峰值并且相邻峰值恰好在11ms以下(如图21d和21e所示)，则可以假设DBS在减轻症状方面是有效的。这些时间的峰值仅在2.25mA和3.375mA下施加刺激时发生，对应于DBS条件，其中患者的运动功能受损较少(参见图20)。在这种情况下，可以调整DBS波形以减少施加到大脑的能量。这种调整可以包括调整刺激的频率、幅度、脉冲宽度、净电荷或形态中的一个或多个。这样的调整可以使电池使用最小化，减少与DBS相关的不利的副作用，并改善长期刺激的安全性。否则，如果测量的ERNA波形显示相应相邻峰值分别在7ms和11ms以下，则可以假设DBS无效并且应该增加DBS的幅度。例如，图21c示出响应于1.5mA的刺激幅度在约6ms和9ms处的相邻峰值，其在减轻运动功能障碍方面不太有效，如图20所示。

在另一个实施例中，如果在ERNA波形中存在两个相邻峰并且他们在时间上分开超过约3.5ms，如图21d和21e中的情况那样，则可以假设DBS是有效的。另一方面，如果相应的相邻峰值之间的时间差小于3.5ms，如图21a和21b中的情况那样，则可以假设DBS无效。然后可以控制DBS波形以维持DBS参数(例如频率、幅度、脉冲宽度、净电荷或形态学水平)，其提供有效的症状缓解，同时优选地还使电池使用最小化，减少与DBS相关的不良副作用，并且改善长期刺激的安全性。

虽然图20和21中所示的结果特别显示了测量的ERNA和DBS幅度之间的关系，但是应当理解，测量的ERNA与DBS波形的任何其他参数之间存在关系，所述参数包括但不限于频率、幅度、脉冲宽度、总净电荷和形态。

还应当理解，ERNA波形中的初始峰值的延迟和ERNA峰值之间的延迟可能具有患者特异性。有利地，为控制DBS刺激而对此类数据的任何依赖将基于与每个患者相关联的ERNA波形和运动损伤的初始表征，以便产生用于刺激控制的方案(例如，闭环控制)。

如上面参考图20和21简要提到的，识别刺激的神经回路的共振行为的变化与患者的疾病症状之间的相关性提供了改善DBS治疗方面的若干机会，包括但不限于用于DBS电极的初始植入和随后的重新定位的技术，以及用于设置DBS刺激参数以及在DBS治疗正在进行时使用反馈来实时调整DBS参数的技术。

现在将参考若干实施方案讨论上述引发的共振神经活动的许多实际应用。在实施方案中，一个或多个电极引线可用于刺激脑的一个或两个半球内的一个或多个神经结构，每个引线包括位于每个引线的尖端附近的一个或多个电极。每个电极可用于刺激、监测或刺激和监测两者。可以植入这些电极中的一个或多个。植入电极可以独立使用，或者作为放置在脑或颅骨外侧的一个或多个电极的补充。

图8中显示典型的DBS电极引线尖端70，例如结合到Medtronic(RTM)DBS引线模型3387中的引线尖端。引线尖端70包括第一电极72a、第二电极72b、第三电极72c和第四电极72d。一旦植入脑中，电极72a、72b、72c、72d中的每一个可用于将刺激施用到一个或多个神经结构或监测并任选地记录从神经回路到刺激的所引发的响应(包括ERNA)。在其他实施方案中，可以使用具有更多电极或尺寸或拓扑不同的电极的引线。另外，一个或多个参考电极可以位于远程位置并且用于在DBS引线上的一个或多个电极被激活用于刺激或用于信号监测时完成电路。

引线尖端70的目标位置根据神经结构而变化。示例性目标结构包括但不限于丘脑底核(STN)、黑质网(SNr)和苍白球内侧部(GPi)。

图9示出了在目标结构处植入脑中的引线尖端70，在这种情况下是丘脑底核(STN)82。应当理解，将电极尖端70与典型直径为5至6mm的丘脑底核(STN)82相交可能是非常困难的手术任务。目前使用诸如立体定向成像、微电极记录、术中x射线成像和在监测患者症状的同时施用治疗刺激的技术来定位电极尖端70。但是，这些方法可能缺乏准确性。另外，现有方法通常需要患者手术时清醒，因为来自患者的自主响应可用于确认电极相对于脑中的目标结构处于合适的位置。出于这个原因，许多DBS治疗的潜在接受者拒绝了这一选择，因为他们对在外科手术过程中必须保持清醒感到不适。

可以通过使用一系列模式化刺激来极大地增加将电极尖端70的电极定位在目标结构内的准确性以产生和测量来自神经靶的所引发的共振响应。这样的技术可以消除患者在植入手术期间需要清醒，因为电极可以相对于目标神经结构更准确地定位在脑内的正确位置。这意味着患者可以在手术期间进行镇静或全身麻醉，因为不需要患者反馈来将电极定位到令人满意的准确度。

图10中示出了根据本公开的实施方案的示例性DBS递送系统90。系统90包括图8的引线尖端70，其包括多个集成电极72a、72b、72c、72d，以及处理单元92、信号发生器94、测量电路96和任选的多路复用器98。处理单元包括中央处理单元(CPU)100、存储器102、以及与CPU 100和存储器102中的一个或多个通信耦合的输入/输出(I/O)总线104。

在一些实施方案中，提供多路复用器98以控制电极72a、72b、72c、72d是否连接到信号发生器94和/或连接到测量电路96。在其他实施方案中，可能不需要多路复用器。例如，电极72a、72b、72c、72d可以替代地直接连接到信号发生器94和测量电路96。尽管在图10中，所有电极72a、72b、72c、72d都连接到多路复用器98，但是在其他实施方案中，可以仅连接电极72a、72b、72c、72d中的一个或一些。

测量电路96可以包括一个或多个放大器和数字信号处理电路，包括但不限于用于测量对刺激的神经响应(包括ERNA)的采样电路。在一些实施方案中，测量电路96还可以被配置为从接收信号(包括局部场电位)中提取其他信息。测量电路96还可以与信号发生器94结合使用以测量电极阻抗。测量电路96可以在处理单元92的外部或集成在处理单元92内。测量电路96和/或一方面的信号发生器94与另一方面的I/O端口之间的通信可以是有线的，或者可以通过无线链路，例如通过电感耦合、WiFi(RTM)、蓝牙(RTM)等。可以经由至少一个电源106向系统90供电。电源106可以包括电池，使得系统90的元件在植入患者体内时可以保持电力。

信号发生器94经由多路复用器98耦合到电极72a、72b、72c、72d中的一个或多个，并且可操作以基于从处理单元92接收的信号将电刺激递送到相应的电极。为此，信号发生器94、多路复用器98和处理单元92也通信地耦合，使得信息可以在他们之间传输。虽然图10中的信号发生器94、多路复用器98和处理单元92被示为单独的单元，但是在其他实施方案中，信号发生器94和多路复用器可以集成到处理单元92中。此外，任一单元可植入或位于患者体外。

系统90还可以包括一个或多个输入装置108和一个或多个输出装置110。输入装置108可以包括但不限于键盘、鼠标、触摸板和触摸屏中的一种或多种。输出装置的实例包括显示器、触摸屏、光指示器(LED)、声音发生器和触觉发生器。输入和/或输出装置108，110可以被配置为向用户提供例如与ERNA的特征或随后导出的指示符(例如，电极70相对于大脑中的神经结构的接近度)相关的反馈(例如，视觉、听觉或触觉反馈)。为此，输入装置108中的一个或多个也可以是输出装置110，例如触摸屏或触觉操纵杆。输入和输出装置108，110也可以以有线或无线方式连接到处理单元92。输入和输出装置108，110可以被配置为向患者提供对设备的控制(即，患者控制器)或者允许临床医生对刺激设置进行编程，并且接收刺激参数对ERNA特征的影响的反馈。

系统90的一个或多个元件可以是便携式的。一个或多个元件可植入患者体内。在一些实施方案中，例如，信号发生器94和引线70可以植入患者体内，并且处理单元92可以在患者皮肤外部，并且可以被配置为通过RF传输与信号发生器进行无线通信(例如，感应、蓝牙(RTM)等)。在其他实施方案中，处理单元92、信号发生器94和引线70都可以植入患者体内。在任何情况下，信号发生器94和/或处理单元92可以被配置为与位于患者体外的控制器(未示出)无线通信。

本公开的一个实施方案提供了使用测量的ERNA将引线尖端70定位在脑的目标结构内的系统和方法。在将引线尖端70植入脑中的操作期间，不是依赖于如上所述的低准确度定位技术来估计电极相对于大脑内的神经结构的位置，系统90可以基于诸如从引线尖端70的一个或多个电极接收的所引发响应信号的强度和质量的特性，向外科医生提供实时反馈。此反馈可用于估计在目标结构内的三维位置，并告知重新定位电极或移除并沿不同的轨迹重新植入电极的决定。

图11显示了这种方法的一般实施例。所述方法开始于步骤112，其中电极引线尖端(例如参考图8描述)在手术期间沿着预定轨迹朝向目标神经结构推进。推进电极引线的步长(或空间分辨率)可由外科医生和/或临床医生选择。在一些实施方案中，步长为1mm。在步骤114，通过将诸如上述的模式化刺激施加到引线尖端70的电极来测量所引发的响应(包括ERNA)。可以在植入引线尖端70的同时施加刺激。替换地，模式化信号可以重复预定次数，例如10次。所引发的响应可以在与用于施加刺激的电极相同的电极处测量，或者可以在一个或多个不同电极处测量。这样，可以提供每个电极相对于目标神经结构的位置的更准确估计。重复步骤112和114，直到电极引线尖端已插入最大允许深度，所述最大允许深度可以在目标神经结构中或稍微超过。

通过重复步骤112和114，可以生成沿着插入轨迹的不同位置处的所引发的响应的分布或图。所引发的响应的分布可包括来自多个电极或仅来自一个电极的测量。可以将不同深度处的所引发的响应的分布输出到一个或多个输出装置110。然后在步骤118比较所引发的响应的分布，以确定是否可以鉴定优选的电极位置。优选电极位置的鉴定可以基于不同的ERNA特征，包括在不同插入位置(例如，产生最大共振的位置)的幅度、衰减速率、变化率和频率之间的相对差异或空间倒数。

优选电极位置的鉴定也可以基于与模板ERNA活性的比较，其中模板来自其他患者的记录。所引发响应的分布也可用于估计电极引线70穿过目标神经结构的轨迹，包括结构的边界和相交的区域(例如，穿过内侧或外侧区域的轨迹)。在目标结构未与插入轨迹相交的情况下，所引发响应的分布也可用于估计与目标结构的接近度。

如果在步骤120处可以鉴定出优选的电极位置，则可以在步骤122处重新定位电极引线尖端70，使得电极位于优选位置。替换地，对于包括具有大量电极的电极引线尖端的实施方案，可以指定最靠近优选位置的电极，以便随后用于施加治疗刺激。如果在步骤120处不能鉴定优选位置，则外科医生和/或临床医生可以选择移除电极并沿不同的轨迹重新植入。

本公开的另一个实施方案提供了一种系统和方法，用于确定电极阵列相对于目标神经结构的相对位置，然后选择用于施加治疗刺激的优选电极。此方法可以在电极植入手术期间进行以帮助定位电极，或者在对装置编程时用先前植入的电极递送治疗刺激。刺激可以施加在阵列的多于一个电极上，例如在电极阵列70的情况下，电极72a、72b、72c、72d中的两个或更多个。在使用模式化刺激方案的情况下，可以将刺激模式的顺序突发施加到电极72a、72b、72c、72d中的不同电极。替换地，可以将完整的刺激模式施加在一个电极上，然后将另一个完整的刺激模式施加在另一个电极上。这样，可以确定电极阵列的哪个电极最适合于向一个或多个目标神经结构提供治疗性刺激；例如，电极72a、72b、72c、72d中的哪一个最佳地定位在目标神经结构内。

图12说明了用于测量来自多个电极阵列的所引发的响应的示例方法130。在步骤132处，将刺激施加到X电极阵列的第一电极上(在引线尖端70的情况下为电极72a)。所施加的刺激可以是如上所述的突发模式化刺激。在步骤134处，在阵列中的一个或多个电极处测量来自目标神经结构的所引发的响应。在引线尖端70的情况下，例如，当第一电极72a被刺激时，可以在第二，第三和第四电极72b、72c、72d处测量所引发的响应。在一些实施方案中，还可以记录在刺激电极处接收的所引发的响应并且可选地将其存储在存储器中。一旦在每个电极处测量到所引发的响应，则选择另一个电极用于刺激。这可以通过递增计数器来实现，如步骤138所示，在该过程已经在步骤136处检查以查看X电极阵列中的所有电极是否已经被刺激，即该过程是否已经循环通过系统中的所有电极。如果还有待刺激的电极，则重复该过程，对阵列中的下一个选定电极施加刺激。如果阵列中的所有电极都已被刺激并且测量和记录对每个电极的刺激的所引发的响应，则在步骤140处理所得的测量的所引发的响应。

处理所引发的响应可以涉及在用于刺激和测量的不同电极组合之间比较不同的ERNA特征，包括幅度、衰减速率、变化率和频率之间的相对差异或空间导数。例如，所述处理可以涉及鉴定测量对每个刺激条件的最大引发共振幅度的电极。优选电极位置的鉴定也可以基于与模板ERNA活性的比较。模板可以来自其他患者的记录或来自一个或多个模型或刺激。

基于所引发响应的处理，可以在步骤142选择用于治疗性刺激的优选电极。可以将ERNA处理的结果和对优选电极的推荐输出到一个或多个输出装置110。如果在手术过程中进行此过程，那么ERNA处理的结果也可用于确定哪些电极在目标神经结构内以及是否重新定位电极阵列。结果还可以用于生成一个或多个模板，用于将来处理相同或不同患者中的所引发响应。

图13示出了基于施加到第三电极72c的模式化刺激在第一、第二和第四电极72a、72b、72d中的每一个处测量的引发响应的实施例。此实施例对应于图12中所示的过程130的步骤132和134的迭代。刺激电极72c用交叉轴表示。首先，显示可以使用新颖的模式化刺激测量几个周期内的共振响应。其次，可以看出，第二电极72b处的响应具有最大幅度，第四电极72d处的响应幅度具有最小幅度，并且第一电极72a处的引发响应的幅度基本上小于第二电极72b，但略大于第四电极72d。这些结果表明第二电极72b最接近或在目标神经结构内，并且第一和第四电极72a、72d在目标神经结构之外。

虽然在上述实施例中，在三个电极处测量引发响应，但在其他实施方案中，可以在任何配置中的一个或两个或任何数量的电极处测量引发响应。例如，可以从不同的电极组合测量和/或记录ERNA。附加地或替代地，测量电极可以植入脑或颅骨内和/或位于脑或颅骨外部。

图14图示了根据应用于图10中所示系统90的引线尖端70的图12的过程130对刺激的示例性引发响应。每列图表示四个刺激条件中的一个，其中受刺激的电极由交叉面表示，即每列是过程130的步骤132和134的迭代。用位于患者脑的丘脑底核(STN)内的第二和第三电极72c、72d测量图14中所示的数据。可以看出，当刺激那些电极72c、72b中的另一个时，在第二和第三电极72b、72c中的每一个处观察到最大的引发响应。因此，通过比较响应于另一电极处的刺激而在每个电极处测量的引发响应，可以首先确定任何电极是否位于目标神经结构内，其次是否任何电极位于目标神经结构内的最佳位置，以及第三特定电极与目标神经结构的方向和/或距离。在一些实施方案中，对刺激的引发共振响应的存在、幅度、固有频率、阻尼、变化率、包络和精细结构中的一个或多个可用于鉴定电极阵列中的最有效电极。另外，可以看出，引发响应根据用于刺激的电极的位置而变化，这说明了使用图11中所示的过程来定位目标神经结构内的电极的可行性。

可以使用不同的刺激参数(例如，使用不同的刺激幅度或频率)或者在步骤132中使用多于一个的刺激电极来重复图12的过程130(例如，通过一个或多个电极引线上的多个电极同时施加刺激)。获得的响应特性可以用于辅助电流控制(例如，设置在同时有效的电极上的电流分布)和有效电极的选择(例如，哪个电极用于刺激)。例如，响应特性可用于估计激活相对于目标区域的空间扩散。使用此信息，可以使用两个或更多个电极来对刺激分布进行调整，以将刺激引导到大脑的特定区域，即朝向目标结构，并远离临床医生不希望刺激的区域。

在进一步的实施方案中，ERNA还可用于优化用于靶向各种医学病症的刺激参数。例如，一旦诸如引线尖端70的电极阵列已经准确地定位在目标神经结构内，则可以通过测量ERNA，提高准确性和时间和成本效率以及减少不良副作用来辅助对用于治疗性DBS的刺激参数的设置。

对不同刺激参数的引发共振活动的变化可用于优化刺激设置。这样的过程可以使治疗适合于患者的个体需要，并且可以在最小的临床干预下进行。在一些实施方案中，可以使用对刺激的引发共振响应的存在、幅度、固有频率、阻尼、变化率、包络和精细结构中的一个或多个来优化刺激。这种响应特性可用于调整刺激波形的幅度、频率、脉冲宽度和形状。

使用现有技术特别难以设定的治疗刺激的参数是刺激频率。这部分是因为最佳刺激频率可能因患者而异；通常在约90Hz至约185Hz之间。在本公开的实施方案中，ERNA的一个或多个上述特征可用于设置刺激频率(例如，突发中的脉冲之间的时间段t₂)。例如，可以选择刺激频率以接近ERNA的频率分量的倍数或约数，例如估计的ERNA的基频。

应当理解，上面列出的一些或所有参数可能彼此具有协同或不利影响，因此具有治疗效果。因此，在一些实施方案中，可以实现诸如机器学习或粒子群的已知优化技术以在多维参数空间内找到最佳参数值集。这些技术可以涉及尝试选择不同参数设置以基于监测的ERNA确定最有效参数值的迭代过程。

为了进一步优化治疗性DBS，可以在给药之前和之后对患者进行上述ERNA监测和DBS参数优化的技术，以缓解病症的症状。例如，对于服用或停止这种药物的特定患者的ERNA记录可以用作引发共振响应的基准，其为患者提供最大益处，从而可以调整参数以试图复制这种引发响应状态。图15图示了基于响应于用药患者的刺激的ERNA确定刺激参数的方法。在步骤144处，在施用任何药物之前，将刺激施加到患者的目标神经结构中的植入电极，并且在步骤146处测量并记录来自刺激的ERNA。在步骤148处，对患者用药。例如，临床医生可以向患者施用一剂药物(例如，左旋多巴)。在步骤150和152处，重复刺激和测量共振响应的过程。施药之前和之后的ERNA则用于确定接近患者的用药状态的刺激参数。特别地，可以选择DBS参数设置，其在施用时复制或近似从不受控制的症状ERNA到受控症状ERNA的转变。

在一些实施方案中，优化过程可以由临床医生在安装系统90时或在访问医疗中心期间执行。附加地或替代地，优化可以由患者运行或者可以由系统90自动发起。例如，系统90可以周期性地(例如，每天、每周或每月)实施优化过程。在其他实施方案中，在电源106包括电池的情况下，可以在电池的更换或再充电时启动优化过程。可能触发优化过程的其他条件包括患者状态的变化，例如患者是否参与细微运动任务、粗大运动任务、说话、睡眠或久坐。

在一些实施方案中，系统90可以将一系列先前优化的设置存储在存储器102中。这些存储的设置可以对应于针对不同患者状态的优化设置(例如，精细或粗大运动激活、睡眠或久坐)，并且可以包括应用于不同目标神经结构的刺激。通过使用患者控制器，患者可以被赋予在任何给定时间选择他们想要使用哪种存储的刺激设置的能力。替换地，基于系统90从电极70记录的电生理信号(例如ERNA或局部场电位)或通过系统90的输入装置108(例如加速度计)进行的测量来测量患者状态，系统90可以自动选择使用哪个存储的刺激设置。

除了增强在大脑中定位DBS电极的准确性，选择用于刺激的电极配置和优化刺激参数之外，ERNA还可用于产生用于控制电极刺激的反馈。在一些实施方案中，可以使用图10中所示的系统90来实现反馈。

在一个实施方案中，系统90可以使用对应于优选患者状态的波形模板。可以使用先前在症状减轻的患者中记录的ERNA来生成模板。例如，可以使用从用药患者或接受有效刺激治疗的患者记录的ERNA模板。替换地，可以使用从健康患者(例如没有运动障碍的患者)记录的ERNA模板。可以从一个患者或几个患者的许多记录的平均值构建模板。在一些实施方案中，可以使用ERNA波形的所选特征来代替完整模板。例如，ERNA的参数(例如主要频率和幅度分量和/或时间特征)可用于实现改进的电极放置和治疗刺激的控制。在一些实施方案中，可以定义不同ERNA特征的优选范围(例如，控制刺激使得ERNA频率保持在250-270Hz内)。

参考图10和图16，处理单元92可以向信号发生器94发送指令/信号以产生模式化的刺激信号，此信号可以根据上述实施方案预校准或者不预校准。然后，信号发生器94可以在步骤160产生信号并将其施加到引线尖端70的电极72a、72b、72c、72d中的一个(步骤162)。然后，处理单元92可以测量ERNA并监测ERNA的一个或多个参数(或特征)(步骤164)。然后处理单元92可以处理接收的ERNA数据(步骤166)。在一些实施方案中，处理单元92可以将ERNA(或其一个或多个参数)与有效治疗相关联的共振响应(或其一个或多个参数)进行比较。基于ERNA数据，处理单元92然后可以指示信号发生器调整施加到电极72a、72b、72c、72d中的一个的刺激信号的一个或多个参数(步骤168)。

在一些实施方案中，刺激突发(例如上文所描述)与ERNA的监测组合可用于鉴定治疗性共振状态(例如与良好症状抑制相关联且具有最小副作用和/或最小电功率消耗的状态)。根据此信息，可以鉴定产生优选治疗状态所需的治疗刺激参数。在一些实施方案中，这些刺激参数可用于将连续治疗性DBS施用于目标神经结构。

用于坚定共振活动的探针突发可以与治疗性DBS交错以重新评估共振状态。这些探测突发可以周期性地实现，例如，每10秒。在一个实施方案中，每10秒，可以施加探针突发1秒(例如，130Hz下的10个脉冲)并评估ERNA。然后可以基于ERNA调整或维持治疗性刺激参数。例如，如果相对于最后一个探针突发存在ERNA的变化，则可以调整刺激参数，使得ERNA变得与先前测量的ERNA和/或模板ERNA相当和/或ERNA特征在期望的范围内。

有许多方法可以根据测量的ERNA调整治疗刺激。在一些实施方案中，如果共振电路处于优选的共振状态，例如，如果测量的ERNA基本上匹配模板或者如果ERNA特征在期望的范围内，则治疗刺激的幅度可以响应于来自处理单元92的指令通过信号发生器94降低。相反，如果神经回路不处于优选的共振状态，则可以通过信号发生器94增加治疗刺激的幅度。

在一些实施方案中，如果检测到治疗性共振，则可以完全关闭DBS刺激或直到施用下一个探针突发以产生可测量的ERNA为止。然后，当施用下一个探针突发时，如果共振不再是治疗性的，则可以重新开启DBS刺激。

在一些实施方案中，单个测量的引发响应中的多个共振分量的比较可以用作刺激功效的量度，并且可以用作控制变量以控制刺激参数。

在一些实施方案中，可调节连续刺激区块的长度(探针突发之间)和探针突发的持续时间以优化ERNA。探针突发之间的较长连续刺激周期或区块将减少处理单元92上的计算负荷并因此提高功率效率，但也可导致ERNA与优选ERNA的更大变化，从而降低治疗效果。

植入式和便携式DBS装置的固有要求是提供最佳的症状治疗，同时最小化副作用和能耗。在一个实施方案中，提供了一种使用闭环反馈来操作系统90的方法，其中调节刺激的工作周期以使刺激接通时间最小化。图17示出了可以由系统90执行的过程。在步骤170处，生成刺激信号。选择刺激信号的参数以便将ERNA优化为优选的共振状态。然后在步骤172处，将刺激施加到引线尖端70的电极一段时间T。时间T可以是固定时间。优选地，连续或周期性地施加刺激，直到达到ERNA的优选状态为止。然后停止治疗刺激并在一个或多个电极处测量引发响应，引发响应是针对探针刺激，其包括施加到刺激电极的一个或多个脉冲突发(在步骤174处)。在一些实施方案中，可以将探针刺激施用于多于一个电极。在一些实施方案中，刺激电极可用于测量ERNA，替代或作为一个或多个其他电极的补充。然后将系统维持在这种监测状态，直到ERNA变得不合需要为止。在一些实施方案中，可以通过将测量的响应与模板ERNA响应进行比较或通过将测量的ERNA特征与期望的范围进行比较来确定ERNA是否处于优选或治疗状态。一旦在步骤176处认为该状态是不合需要的，则在步骤170和172处再次产生并施加刺激信号。

图18以图形方式比较刺激方案178，其包括模式化治疗刺激信号182，随后是非治疗性模式化刺激信号(包括一个或多个脉冲突发)184，以及在优选状态186和不太优选的状态188之间变化的ERNA的相应特征(例如，共振频率)180。

存在若干不同方式来实现本文描述的实施方案的模式化信号。图19a和19b示出了两个示例性模式化分布。在图19a中，模式化分布包括在连续刺激区块190之后的一段无刺激192，随后是脉冲突发194和另一段无刺激196。在无刺激期间，可以测量ERNA并调整治疗刺激信号(如果需要)。

在另一个实施方案中，系统可以在连续刺激的最终脉冲198之后监测ERNA，如图19b所示。在监测200的一段时间之后，然后可以将治疗刺激调整一段时间202，之后可以用调整的参数施用治疗刺激198。此方案也可以被认为是具有周期性丢失脉冲的连续刺激。为此，连续刺激可以被认为是脉冲突发，并且无刺激的时段可以被认为是如上面参考图2所描述的第一时段t₁。

在其他实施方案中，代替在监视时段200期间省略刺激，可以维持刺激但是利用改变的参数，如先前参考图5a和5b所述。例如，可以在治疗刺激时段198期间应用频率为例如130Hz的常规治疗刺激。然后，在监视时段200期间，可以施用具有不同频率的刺激。在监测期间施加的刺激可能低于刺激期间施加的刺激。例如，在此期间的刺激频率可以在90Hz的范围内。在监测时段200期间此刺激的频率可以足够低以允许观察到多个ERNA峰。同样地，在监测时段200期间施加的刺激的频率可以足够高以在DBS的治疗频率范围内。如上所述，频率之间的转换可能是突然的，或者频率的改变可以是渐进的。将渐变应用于脉冲的频率以避免频率的突然阶跃变化可能是有利的。

附加地或替代地，在监测时段200期间施加的刺激的幅度可以与在治疗时段198期间施加的幅度不同。例如，在监测时段200期间施加的刺激的幅度可以小于在治疗刺激198期间施加的刺激的幅度。可以施加幅度渐变以在几个脉冲上在治疗时段198和监视时段200之间转换刺激，以避免幅度的突然阶跃变化。

在一些实施方案中，除了幅度和频率之外的刺激的特征可以在刺激时段198和监视时段之间不同。这些特征的实例包括但不限于刺激的频率、幅度、脉冲宽度、净电荷、电极配置或形态。

ERNA的存在和幅度可以取决于刺激幅度。因此，为了保持ERNA测量的一致性，可能优选始终对用于测量ERNA的脉冲使用相同的脉冲参数设置，特别是相同的幅度。无刺激时段之前的最后一个脉冲因此可以是固定的幅度，其与由其他脉冲(例如治疗刺激)施加的刺激的幅度无关，以便最小化由于共振取决于刺激幅度或其他脉冲参数而引起的任何影响。

虽然在上述实施方案中，使用单个电极阵列来刺激和记录引发的神经响应，但在其他实施方案中，电极可以分布在脑半球的任一个或两个中的一个或多个目标结构中的多个探针或引线上。同样地，植入或定位在脑外的电极可用于刺激或记录或同时刺激和记录引发的神经响应。在一些实施方案中，微电极和宏电极的组合可以以任何可预见的方式使用。

在本发明实施方案的进一步应用中，可以随时间记录和跟踪ERNA测量值以监测疾病或症状的进展或缓解，或用作诊断工具(例如，对患者的神经病症进行分类)。在患者的状态(由ERNA确定)向不期望或危急状态(例如帕金森病危机)恶化的情况下，所述实施方案还可用于向患者、护理人员或临床医生提供医疗警报。

在又另一个应用中，ERNA可以用于监测药物随时间的影响，包括调整药物剂量的效果等。所述实施方案还可以用于向患者提供药物警报以在需要用药时或者当用药被跳过时提醒他们。使用ERNA跟踪药物效应还可以为临床医生提供关于是否按照处方服用药物或药物是否变得不太有效并且需要剂量调整的信息。

进一步分析ERNA和结果解释

DBS引起共振神经活动

研究由DBS脉冲产生的神经活动以确定是否存在可以可行地用作生物标志物的引发响应。为了保持引发活动，我们使用宽记录带宽以及用于刺激的对称双相脉冲，而不是具有非常长的第二相的常规不对称脉冲，以使刺激伪影的持续时间最小化。

由于PD是DBS的主要应用，因此在他们植入PD患者的STN之后立即从DBS电极进行记录，所述PD患者在手术台上仍然清醒。此外，STN在调节运动、边缘和关联功能中的作用使其成为与许多不同应用相关的神经目标，包括DBS治疗肌张力障碍、特发性震颤、癫痫和强迫症。

发现STN-DBS通常在每个脉冲后约4ms引起大峰值。通过在停止DBS之前的最后脉冲之后检查活动，发现该峰值是具有逐渐减小的幅度的系列中的第一个。由于这种响应具有类似衰变振荡的形式，因此我们将其描述为引发共振神经活动(ERNA)。

为了进一步研究ERNA，我们暂时将标准130Hz DBS模式化以允许观察到多个峰。我们采用了两种新颖的模式：每秒跳过一个脉冲，每秒施加十个脉冲的突发。预计“跳过脉冲”模式具有与标准130Hz DBS相当的治疗效果，因为其导致随时间递送的脉冲总数仅减少0.77％。相比之下，预计“突发”模式相对于连续DBS具有最小的治疗效果，因为仅递送7.7％脉冲，使其成为在没有治疗的情况下研究活性的有用探针。引发响应倾向于在突发的连续脉冲中增加幅度和锐化，并且对于更长持续时间的刺激达到稳定状态。

我们将突发刺激施用用于经历DBS植入手术的12名PD患者(n＝23个半球)的STN，并且在所有情况下观察到具有相似形态的ERNA，这表明其是可以在患者群体中测量的稳健且可靠的信号。作为确保ERNA不是一种乱真的人为现象的对照，我们还将突发刺激施用于3个基本震颤患者(n＝6个半球)，其中电极植入后丘脑底区域(PSA)，这是STN内侧的白质区域。在PSA中未观察到ERNA，这表明其是可定位到STN的电生理学响应。

ERNA可定位到STN

为了确定ERNA随着电极相对于STN的位置而变化，我们连续地对四个DBS电极中的每一个施加10s的脉冲刺激，同时从三个未刺激的电极记录。DBS植入手术旨在将四个电极中的两个定位在STN内，其中一个电极位于背侧STN中，其中DBS通常具有最大益处，另一个电极位于腹侧STN中。电极位置的这种变化促进了来自STN的不同区域的ERNA响应与细胞核外的那些的比较。在8名STN-PD患者(n＝16个半球)中，我们发现ERNA幅度和形态均根据刺激和记录电极位置而变化。图14显示了一个半球中来自每个突发的最后脉冲的示例性ERNA，其中具有最大幅度和最明显的衰减振荡形态的响应发生在目标STN位置的两个中间电极处。作为对照，我们还使用植入轨迹对两个特发性震颤患者(n＝4个半球)施用刺激，所述植入轨迹旨在将远端电极定位在PSA内以及将近端电极定位在丘脑腹侧中间核中，另一个针对于先前被证明不会引起超过约2毫秒的引发活动的震颤。

由于ERNA幅度的变化是最明显的特征，因此我们将其用于进一步分析。由于并非所有记录都在STN中并且包含不同的共振活动，因此为了量化ERNA幅度，我们计算了4-20ms内的均方根(RMS)电压。为估计植入电极相对于STN的位置，使用与术前MRI合并的术后CT扫描(图23)产生3D重建(图22)。基于相对于红核的盲法测量，电极被分类为高于STN，低于STN或在STN内。然后将STN内电极进一步分类为背侧或腹侧。

ERNA幅度随电极位置显著变化(Kruskal-Wallis，H(4)＝45.73，p<0.001)，只有下部电极与PSA区域没有显著差异(p＝0.370)(图24)。尽管背侧电极往往高于腹侧和上部，但他们的幅度彼此之间没有显著差异。为了解释由于电极在内侧-外侧和后-前平面中定位的变化以及患者生理学的潜在差异导致的患者之间的幅度差异，我们在每个半球中对总ERNA幅度的响应标准化后重新分析来自STN-DBS电极的记录。标准化后，事后比较显示，背侧和腹侧STN之间的幅度有显著差异(Kruskal-Wallis，H(3)＝14.94，p＝0.002；Dunn’s方法事后，背侧相对腹侧：p＝0.043，背侧相对上部：p＝0.081，背侧相对下部：p＝0.002)。

这些结果显示ERNA可定位于STN并且在STN内变化，从而建立其作为反馈信号的效用，用于将电极植入引导至最有益的刺激位点。此外，虽然幅度的变化是最明显的特征，但其他ERNA特性，例如频率、潜伏期和变化率，也可具有区分STN区域的潜在应用。

ERNA受到DBS调节

为了研究ERNA是否收到治疗有效的DBS调节，我们向10名STN-PD患者(n＝19个半球)在60-90s区块中施加逐渐增加电流幅度(范围0.67-3.38mA)的跳过脉冲的刺激。一般来说，发现ERNA中的第二个和随后的峰值被观察到一直随着时间的推移逐渐增加延迟并进一步分散开，并且随着刺激幅度的增加，共振活动频率降低(图5、6、21a至21e)。在许多情况下，第一个峰值的延迟也会增加，尽管这种变化在所有记录中并不一致。还通常观察到峰幅度的变化，通常在每个刺激区块的开始时更大，然后逐渐减小。

为了量化这些影响，我们计算了第一和第二峰之间延迟差异的倒数，作为ERNA频率的代表性量度。我们还计算了第一个峰和第一个谷之间的幅度差异，作为ERNA幅度的代表性量度。然后，我们使用每种条件的45-60秒时段的平均值作为对用于分析的渐近ERNA值的估计。

ERNA频率在各条件下显著降低(单向重复测量(RM)ANOVA，F(4,94)＝45.79，p<0.001)。事后比较(Holm-Sidak)显示，随着DBS幅度的每个增加步骤，ERNA频率显著降低(图25A)，除了2.25mA至3.38mA(p＝0.074)。中值频率在3.38mA下为256Hz，约为130Hz的刺激速率的两倍。已经提出STN-DBS可以通过在两倍刺激速率下在苍白球内侧部产生起搏效应起作用，这是由于STN轴突的立即激发和STN体细胞的抑制/恢复时间过程。

ERNA幅度在各条件下也有显著差异(Friedman，x²(4)＝41.31，p<0.001)。Tukey测试事后比较表明，ERNA幅度最初随DBS幅度增加，然后在高于1.5mA的水平达到稳定水平(图25B)。虽然这些效果可能与DBS的治疗效果有关，但他们可以替代地或另外地归因于STN中神经放电的饱和。因此，我们随后关注ERNA频率与治疗效果的相关性。

ERNA与治疗效果的相关性

根据统一帕金森病评定量表(UPDRS；项目22和23)，在刺激前和在2.25mA下60秒后评估肢体运动迟缓和僵硬度来确定刺激的临床疗效。两种临床症状在2.25mA下均显著改善，这表明DBS具有治疗作用(Wilcoxon Signed Rank，bradykinesia：Z＝-3.62，p<0.001，僵硬度：Z＝-3.70，p<0.001)。

然而，时间限制妨碍了刺激强度中每个步骤的临床检查。因此，为了将ERNA调节与患者状态相关联，我们使用β带(13-30Hz)自发LFP活动。β带内振荡的过度同步已经与PD的病理生理学强烈相关，并且其抑制与运动迟缓和僵硬度的运动损伤的改善相关。

使用短时傅立叶变换，我们计算了‘相对β’，13-30Hz带内的RMS幅度除以5-45Hz内的RMS幅度，作为β活动的代表性量度。然后我们在每个刺激幅度条件的45-60秒时段内进行平均，并发现相对β显著变化(单向RMANOVA，F(4,89)＝18.11，p<0.001)。与所有其他条件相比，事后测试(Holm-Sidak)在3.38mA下显示出显著抑制，以及2.25mA相比于0.67和1mA(图25C)。这些结果与之前的研究一致，表明DBS对β活性的抑制与临床症状的改善相关，并确认刺激在2.25mA及以上时具有治疗效果。

为了进一步将ERNA频率与β活动，从而与治疗效果相关联，我们比较了每种条件下15s非重叠区块的平均值(图25B)。ERNA频率与相对β显著相关(Pearson积矩，ρ＝0.601，n＝90，p<0.001)。

这些结果表明ERNA是临床相关的生物标志物。此外，其从20μVp-p到681μVp-p(中位数146μVp-p)的大幅度比自发βLFP活动大几个数量级，其绝对值范围为0.9到12.5μVRMS(中位数2.2μVRMS)。ERNA的稳健性及其独特且逐渐调节的形态学(图5、6、7、21)与患者之间β带活动的固有变异性和β带信号的嘈杂突发开关性质形成对比。因此，与嘈杂低幅度LFP测量相比，ERNA是一种更易处理的信号，可与完全植入式DBS装置一起使用。

在DBS之后ERNA调节消除

紧接在治疗性跳过脉冲的刺激之前和之后，我们还施用60秒的突发刺激(下文称为DBS前和DBS后的条件)，以监测当治疗效果消除时的活动变化。

通常，ERNA在DBS前保持相对稳定，这表明突发刺激的调节作用最小。然而，紧接在DBS后，ERNA峰值在较长延迟后发生，然后逐渐恢复到其DBS前状态。为了量化这些影响，我们将DBS后的ERNA频率和幅度在15s非重叠区块内平均化，并将他们与DBS前最后15s进行比较。在所有测试的半球中(n＝19)，发现ERNA频率的差异(Friedman,χ²(4)＝70.23,p<0.001)，与前DBS频率相比，所有时间点的频率显著降低，除了最终45-60s区块(Tukey，p＝0.73)(图26A)。ERNA幅度在时间点之间也显著变化(Friedman，χ²(4)＝31.37，p<0.001)，DBS后时间点的幅度之间的差异表明由治疗刺激引起的幅度抑制的消除(图26B)。由于在DBS前后的条件下施加的突发刺激是恒定的，因此观察到的ERNA频率和幅度的变化可以直接归因于随着DBS效应消除而导致的STN神经回路状态的变化。因此，治疗有效的DBS调节ERNA频率和振幅，这表明ERNA具有可以可行地用作生物标志物以及用作探测作用机制的工具的多种性质。

然后我们评估了DBS前后的相对β活动，发现起其在时间点之间有显著差异(Friedman,χ²(4)＝24.55，p<0.001)。与先前的报道一致，相对β在DBS后立即显著降低，并在30s后消除至DBS前水平(图26C)。支持跳过脉冲结果，ERNA频率与DBS前后的相对β显著相关(Pearson积矩，ρ＝0.407，n＝152，p<0.001)。ERNA幅度也与相对β相关(Pearson积矩，ρ＝0.373，n＝152，p<0.001)，这表明其也可能具有临床和机械相关性。

我们还分析了高频振荡(HFO)带(200-400Hz)中的自发LFP活动，其与观察到的ERNA频率重叠。HFO带的变化与运动状态和有效的药理学治疗相关，特别是与β活动相关，并且与DBS的作用机制有关。通过使用突发刺激实现了同时ERNA和HFO分析，因为数据可以被分段以仅包括突发之间的活动，从而提供没有刺激假象的LFP时期，否则可以破坏HFO带。

由于HFO活动通常以频率宽带峰值为特征，因此我们计算了多锥谱估计值，然后确定了出现在200-400Hz之间的峰值频率和幅度。比较在15s非重叠区块之间的平均值(图26D)，我们发现HFO峰值频率在DBS后显著降低(Friedman，χ²(4)＝45.18，p<0.001)，直至最后45-60s区块为止(Tukey，p＝0.077)。这种消除趋势与ERNA频率相符，虽然频率较低，但两者之间存在显著相关性(Pearson积矩，ρ＝0.546，n＝152，p<0.001)。紧接在DBS后的中值HFO峰值频率为253Hz，与治疗性3.38mA条件(256Hz)的中值ERNA频率相当，这表明在更连续的跳过脉冲的刺激期间HFO活动以与ERNA相同的频率发生。

HFO峰值幅度没有发现显著差异(Friedman，χ²(4)＝2.11，p＝0.72)，尽管其确实与ERNA幅度显著相关(Pearson积矩，ρ＝0.429，n＝152)。HFO峰值的极小幅度(<1μV)很可能导致任何调节效应被记录中的噪声遮挡。

本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的广泛总体范围的情况下，可对上文所述的实施方案进行各种变更和/或修改。因此，本实施方案视为在所有方面为说明性的而非限制性的。

Claims

1.一种神经刺激系统，其包括：

具有适于植入大脑中的目标神经结构中或附近的至少一个电极的引线；

信号发生器，所述信号发生器选择性地耦合到所述至少一个电极中的一个或多个，并且被配置为产生刺激以刺激所述目标神经结构；

测量装置，所述测量装置被选择性地耦合到所述至少一个电极中的一个或多个，并且被配置为检测由所述刺激引起的来自所述目标神经结构的共振响应；

处理单元，所述处理单元被耦合到所述测量装置，并被配置成确定所检测的共振响应的一个或多个波形特征；以及

控制所述信号发生器以基于所述共振响应的一个或多个确定的波形特征来调适刺激，

其中所述刺激基于所述共振响应中的相邻峰值之间经过的时间来调适。

2.根据权利要求1所述的系统，其中基于所检测的共振响应中的第二或后续周期的至少一部分来确定所述一个或多个波形特征。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述一个或多个波形特征包括以下中的一个或多个：

a)所述共振响应的频率；

b)所述共振响应的时间包络；

c)所述共振响应的幅度；

d)所述共振响应的精细结构；

e)所述共振响应的衰减速率；

f)所述刺激开始与所述共振响应的时间特征开始之间的延迟。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述刺激包括多个脉冲。

5.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中在确定所述一个或多个波形特征时，所述处理单元被配置为将在所检测的共振响应的两个或更多个周期内的第一特征相关联。

6.根据权利要求5所述的系统，其中在确定所述一个或多个波形特征时，所述处理单元被配置为确定在所述两个或多个周期内的所述第一特征的变化程度。

7.根据权利要求5或6所述的系统，其中在确定所述一个或多个波形特征时，所述处理单元被配置为确定在所述两个或多个周期内的所述第一特征的变化率。

8.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中在与施加所述刺激的所述一个或多个电极不同的一个或多个电极处检测所述共振响应。

9.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述共振响应包括多个共振分量。

10.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述处理单元被耦合到所述信号发生器，并且被配置为选择性地控制所述信号发生器的输出。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述调适包括调节所述刺激的频率、幅度、脉冲宽度、净电荷、电极配置或形态中的一个或多个。

12.根据权利要求1所述的系统，其中如果所述共振响应中的两个相邻峰值之间经过的时间小于与减轻患者中的运动症状相关联的第一预定时间段，则调适所述刺激。

13.根据权利要求12所述的系统，其中与减轻所述患者中的运动症状相关联的所述预定时间段小于3.5ms。

14.根据权利要求12或13所述的系统，其中调适所述刺激包括增加其幅度。

15.根据权利要求1或11所述的系统，其中如果所述共振响应中的两个相邻峰值之间经过的时间大于与减轻患者中的运动症状相关联的第二预定时间段，则调适所述刺激。

16.根据权利要求15所述的系统，其中与减轻所述患者中的运动症状相关联的所述预定时间段为3.5ms。

17.根据权利要求15或16所述的系统，其中调适所述刺激包括降低其幅度。

18.根据权利要求1或11所述的系统，其中基于所述刺激与所述共振响应的一个或多个峰值之间的时间来调适所述刺激。

19.根据权利要求18所述的系统，其中如果所述刺激与所述共振响应中的峰值之间经过的时间在与减轻患者中的运动症状相关联的第一和第二预定时间段之间，则调适所述刺激。

20.根据权利要求19所述的系统，其中所述峰值是第一峰值，其中所述第一预定时间段是6.5ms，并且其中所述第二预定时间段是7.5ms。

21.根据权利要求19或20所述的系统，其中调适所述刺激包括增加其幅度。

22.根据权利要求19所述的系统，其中所述峰值是第二峰值，其中所述第一预定时间段是10ms，并且其中所述第二预定时间段是11ms。

23.根据权利要求19所述的系统，其中如果所述刺激与所述共振响应中的第一峰值之间经过的时间介于6.5ms与7.5ms之间并且所述刺激与所述共振响应中与所述第一峰值相邻的第二峰值之间经过的时间介于10ms与11ms之间，则调适所述刺激。

24.根据权利要求22或23所述的系统，其中调适所述刺激包括降低其幅度。

25.根据权利要求1或24所述的系统，其中所述处理单元还被配置为：

将所检测的共振响应与模板共振响应相关联；以及

控制所述信号发生器以基于所检测的共振响应与模板共振响应的相关性来调适所述刺激。

26.根据权利要求1或25中任一项所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

将所述一个或多个确定的波形特征与一个或多个预定阈值相关联；以及

27.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述刺激是非治疗性的或治疗性的。

28.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述刺激包括模式化信号，所述模式化信号包括由第一时间段分开的多个突发，每个突发包括由第二时间段分开的多个脉冲，其中所述第一时间段大于所述第二时间段并且其中所述检测是在第一时间段中的一个或多个期间执行。

29.根据权利要求28所述的系统，其中所述突发中的至少一个内的所述多个脉冲具有不同的幅度。

30.根据权利要求29所述的系统，其中选择所述不同幅度以在所述突发中的至少一个中产生连续脉冲的幅度的渐变。

31.根据权利要求28所述的系统，其中所述多个突发中的每个突发中的最终脉冲基本相同。

32.根据权利要求28所述的系统，其中在所述第一时间段期间，所述刺激包括连续治疗刺激。

33.根据权利要求32所述的系统，其中在所述第一时间段期间所述刺激的频率大于在所述第二时间段期间所述刺激的频率。

34.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述处理单元还被配置为：

基于所确定的一个或多个波形特征来估计患者的患者状态。

35.根据权利要求34所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

基于对所述患者状态的估计来诊断所述患者。

36.根据权利要求34或35所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

生成与所估计的患者状态相关联的一个或多个警报；以及

输出所述一个或多个警报。

37.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

基于所述一个或多个波形特征和一个或多个第二波形特征，估计与患者相关的疾病的进展程度或提供给患者的治疗的效果，所述一个或多个第二波形特征基于在所述共振响应之后检测到的第二共振响应确定。

38.根据权利要求37所述的系统，其中所述治疗是药物治疗或深部脑刺激。

39.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，还包括：

具有适于植入所述大脑中的第二目标神经结构中或附近的至少一个第二电极的第二引线；

其中所述信号发生器被选择性地耦合到所述至少一个第二电极中的一个或多个，并且被配置为产生刺激以刺激所述第二目标神经结构；

其中所述测量装置被选择性地耦合到所述至少一个第二电极中的一个或多个，并且被配置为检测由所述刺激引起的来自所述第二目标神经结构的共振响应；

其中所述处理单元被耦合到所述测量装置，并被配置成确定来自所述第二目标神经结构的所检测的共振响应的一个或多个波形特征。

40.根据权利要求39所述的系统，其中所述引线和所述第二引线位于所述大脑中不同的神经结构内或附近。

41.根据权利要求40所述的系统，其中所述引线和所述第二引线位于所述大脑的不同半球内。

42.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

基于所检测的共振响应，确定所述至少一个电极中的一个或多个是否位于所述目标神经网络中。

43.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述信号发生器、所述测量装置和所述处理单元被配置为重复施加所述刺激，检测共振响应并确定所检测到的共振响应的一个或多个波形特征的步骤。

44.根据权利要求43所述的系统，其中重复施加所述刺激，检测共振响应并确定所检测的共振响应的一个或多个波形特征的步骤，直到所述处理单元确定所述至少一个电极中的一个或多个位于所述目标神经结构中为止。

45.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述处理单元被配置为控制所述信号发生器以：

基于所述一个或多个波形特征来选择所述至少一个电极中的一个或多个以用于对所述目标神经结构进行治疗性刺激；以及

通过至少一个电极中的所选择的一个或多个将治疗刺激施加到所述目标神经结构。

46.根据权利要求45所述的系统：

其中在插入所述至少一个电极时，重复施加所述刺激，检测共振响应并确定所检测的共振响应的一个或多个波形特征的步骤；以及

其中所述处理单元还被配置为产生关于预定轨迹和所述目标神经结构的共振响应的分布。

47.根据权利要求46所述的系统，其中所述处理单元还被配置为：

基于所述共振响应的分布确定所述一个或多个电极相对于所述目标神经结构的位置。

48.根据权利要求47所述的系统，其中所述至少一个电极包括多个电极，并且其中，使用所述至少一个电极的不同组合，重复施加所述刺激，检测共振响应并确定所检测的共振响应的一个或多个波形特征的步骤，以产生共振响应的分布。

49.根据权利要求46或48所述的系统，其中所述处理单元被配置为：

基于所述神经响应的分布选择所述至少一个电极中的一个或多个；以及

控制所述信号发生器以将治疗刺激施加到至少一个电极中的所选择的一个或多个。

50.根据权利要求49所述的系统，其中至少一个电极中的所选择的一个或多个包括多个电极。

51.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中用于施加所述刺激的所述至少一个电极中的一个或多个包括至少两个电极和/或其中用于检测所述共振响应的所述至少一个电极中的一个或多个包括至少两个电极。

52.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述神经目标结构是皮质-基底神经节-丘脑皮层回路的一部分。

53.根据权利要求1至2中任一项所述的系统，其中所述神经目标结构是丘脑底核、苍白球内侧部、黑质网、脑桥脑核。

54.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述共振响应具有范围在200至450Hz范围中的频率。