CN109679105A - 低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料、制备方法及其在骨组织工程中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明针对现有的用于硬组织工程的有机/无机复合材料，在受到体液侵蚀时，高分子聚合物首先降解，无机粒子就会变成游离的纳米颗粒，材料就会失去韧性的问题，提供一种低聚倍半硅氧烷基的有机无机杂化材料、制备方法及其在骨组织工程中的应用，属于生物复合材料技术领域。所述杂化材料的空间结构为： 或者A为低聚倍半硅氧烷笼，其结构通式为RnSinO1.5n，其中n＝6,8,10或12；B为连接两个笼的反应性柔性臂。本发明还提供采用点击化学制备上述杂化材料的制备方法以及在组织工程中用作骨骼材料。本发明构建的杂化材料，反应操作简单，条件温和，对氧、水不敏感；产物收率高、选择性好；产物易纯化、后处理简单，获得的材料具有非常好机械性能和生物活性。
Description
技术领域
本发明属于生物复合材料技术领域，具体涉及一种低聚倍半硅氧烷基的有机无机杂化材料、制备方法及其在骨组织工程中的应用。
背景技术
在传统的组织工程应用中，一个关键原则是开发可以与天然组织力学性能相匹配的支架材料并刺激干细胞分化以用于组织再生。骨骼是由硬质矿物纳米颗粒(羟基磷灰石，HAP)和有机纤维胶原组成的复合物，并且HAP规则地定向排列在有机纤维胶原上。因为它具有复杂的纳米结构，所以能构成这种高强度、高韧性的组织。过去曾尝试在合成材料中模拟这些纳米结构。尽管在该领域取得了一些进展，但在合成上难以实现复杂的纳米结构。在材料科学中，模仿生物系统来设计和制造生物杂化材料仍然是一个巨大的挑战。
复杂的自然纳米结构被认为是设计坚韧的仿生材料的关键。然而，未来的仿生材料并不一定需要模拟确切的组织或器官复杂的纳米结构。相反，通过理解并结合由自然界开发的极其高效的抗折断机制，这些材料将在功能上受到生物启发，但不一定在形状上。目前已经证明二氧化硅纳米无机颗粒具有促进骨修复的功能，通过与高分子聚合物共混得到有机/无机复合材料可用于组织工程方面，但是，通过物理共混的有机/无机复合材料中的高分子聚合物与无机纳米颗粒在受到体液侵蚀时，两者的降解速率不同，高分子聚合物首先降解，无机粒子就会变成游离的纳米颗粒，材料就会失去韧性，所以，通过物理共混的有机/无机复合材料并不能真正地达到高强度、高韧性的要求。另外，传统的组织工程材料制备，步骤复杂，后处理繁琐。
发明内容
针对现有的用于硬组织工程的有机/无机复合材料，在受到体液侵蚀时，高分子聚合物和无机粒子的降解速率不同，高分子聚合物首先降解，无机粒子就会变成游离的纳米颗粒，材料就会失去韧性，不能真正地达到高强度、高韧性的要求的问题，本发明提供一种用于硬组织工程的低聚倍半硅氧烷(POSS)基的有机/无机杂化材料及其制备方法，通过低聚倍半硅氧烷(POSS)与有机化合物通过点击化学制备，该材料是基于多面体低聚倍半硅氧烷网络，POSS笼通过反应性柔性链的共价键连接，通过改变中间的反应性柔性链，可以调节POSS基有机无机杂化材料的强度、韧性及自修复性能，并且该材料支持骨组织工程的干细胞生长和分化。本发明制备了具有良好的机械性能同时还能保持生物活性的有机无机杂化材料，特别是在骨组织工程方面具有一定的应用前景。
本发明一方面提供一种低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料，所述杂化材料的空间结构为：A为低聚倍半硅氧烷笼，结构通式为RnSinO1.5n，其中n＝6,8,10或12；B为连接两个笼的反应性柔性臂。
进一步地，每个低聚倍半硅氧烷笼具有1～12个从Si原子辐射的反应性柔性臂；反应性柔性臂的结构通式为R1-R2-X-R2-R1，反应性柔性臂的两端分别与笼的Si原子连接，其中X是连接POSS笼的反应性柔性臂的延伸部分，延伸部分X选自：
R1选自：(R为H或CH3)、
R2选自：(R为H或CH3)、
进一步地，所述反应性柔性臂的结构选自：
(R为H,CH3)、
本发明还提供上述低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照双键：巯基：引发剂为1：1：0.32的摩尔比，将八乙烯基POSS溶于二甲基甲酰胺中，再加入巯基化合物和光引发剂，用振荡器将溶液充分混匀，将溶液置于波长为365nm的紫外灯下反应4h，得到有机凝胶；
(2)将产物放置在真空干燥箱中60℃真空干燥，至产物重量不变为止，即得到低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料。
本发明还提供上述低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料在组织工程中的应用，具体用作骨骼材料。
低聚倍半硅氧烷具有笼形结构，并且与硅相连的有机基团R可以与其他有机基团反应，从而可以在无机笼POSS之间通过共价键引入有机链。
本发明构建的低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料，是具有明确界定的纳米结构和生物活性的杂化材料，所述纳米结构可以在分子尺度上与无机纳米粒子共价结合，从而允许无机粒子以有限的规模弹性变形，以获得更好的机械性能，尤其是断裂韧性。这些纳米结构可以赋予杂化材料和天然复合材料相近的机械性能，同时也可以保持纯无机材料所需的生物活性，从而获得更好的机械性能和生物活性。
本发明采用点击化学低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料，是利用一系列可靠的、模块化的反应生成含杂原子化合物的反应，其特点是反应操作简单，条件温和，对氧、水不敏感；产物收率高、选择性好；产物易纯化、后处理简单。
附图说明
图1为实施例1POSS基有机/无机杂化材料的杨氏模量柱状图。
图2为实施例1POSS基有机/无机杂化材料的断裂韧性柱状图。
图3为实施例1POSS基有机无机杂化材料的接触角图片。
图4为实施例1POSS基有机无机杂化材料表面上生长的ADSC的细胞活性测试：(a)、(b)分别为在POSS基有机无机杂化材料的表面上生长的ADSC活细胞成像图和死细胞成像图；(c)、(d)分别为在POSS基有机无机杂化材料的表面接有RGD后的ADSC活细胞成像图和死细胞成像图。
图5为实施例2POSS基有机无机杂化材料压缩测试的应力-应变曲线。
图6中(a)为实施例2POSS基有机无机杂化材料在SBF中浸泡14天后样品表面的SEM图像，图(b)为图(a)中晶体的EDX光谱。
图7为实施例2POSS基有机无机杂化材料表面上生长的ADSC的细胞活性测试，(a)、(b)分别为活细胞成像图和死细胞成像图。
图8中(a)、(b)分别为实施例1POSS基有机无机杂化材料(OEG1-POSS)和实施例2POSS基有机无机杂化材料(OEG2-POSS)的扫描电镜图片。
图9中(a)和(b)分别为OEG1-POSS在第3周、第5周取材后的切片进行HE染色的图片；(c)和(d)分别为OEG2-POSS在第3周、第5周取材后的切片进行HE染色的图片。
图10中(a)、(b)、(c)分别为对照组、OEG1-POSS组及OEG2-POSS组的骨缺损处micro-CT二维图片，圆形区域为骨缺损处，(b)、(c)中左上角的图即为骨缺损处放大图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
将12mg八乙烯基POSS溶于200μL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入10.5mg双(2-巯基乙基)醚和1.6mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，用振荡器将溶液充分混匀，将溶液置于波长为365nm的紫外灯下反应4h，得到白色有机凝胶。将产物放置在真空干燥箱中60℃真空干燥，至产物重量不变为止，即得到POSS基有机无机杂化材料(OEG1-POSS)。结构如下：
POSS基有机无机杂化材料(OEG1-POSS)由POSS基和较短链的聚乙二醇通过化学键键接构成，类似于无机材料的交联，因此具有较大的机械强度，并且因为在POSS基有机无机杂化材料中引入有机链，所以提高了材料的韧性。
该材料在压缩测试中具有较好的机械性能，如附图1和图2所示，证明该材料具有较高的强度和断裂韧性，因此该材料在骨组织工程方面具有一定的应用前景。POSS基有机无机杂化材料是亲水性材料，如附图3所示，接触角为74.0°±0.75，该样品更有利于细胞贴附；并且通过在POSS基有机无机杂化材料表面上生长的ADSC(脂肪间质干细胞)的细胞活性测试，附图4中(a)可证明细胞能很好地贴附于样品表面，而且我们将POSS基有机无机杂化材料表面接上RGD(由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成的短肽)后，如(c)图细胞贴附数量明显变多，并且伸展性更好，说明接有RGD的样品更有利于细胞贴附和生长；综合(a),(b)和(c),(d)图中的活/死细胞比例，证明该样品具有很好的细胞相容性。
实施例2
将13mg八乙烯基POSS溶于200μL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入15mg 3,8-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇和1.7mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，用振荡器将溶液充分混匀，将溶液置于波长为365nm的紫外灯下反应4h，得到白色有机凝胶。将产物放置在真空干燥箱中60℃真空干燥，至产物重量不变为止，即得到POSS基有机无机杂化材料(OEG2-POSS)。结构如下：
对比实施例1,实施例2中制备的POSS基有机无机杂化材料(OEG2-POSS)，随着反应性柔性臂的增长即有机链段的增长，材料表面变光滑，如附图8中杂化材料OEG1-POSS和OEG2-POSS的SEM图片可以很明显的看出，并且光滑的材料表面更有利于HAP晶体的生长(附图6)。
该材料在压缩测试中具有较高的杨氏模量，如附图5证明该材料具有较高的强度。该材料在模拟体液中浸泡14天形成大量羟基磷灰石晶体(HAP)呈现板状形态，构建出3D花状结构，并通过EDX光谱显示出正确的HAP钙磷比，如附图6中(a).(b)证明该材料具有很好的生物相容性和生物活性；通过在POSS基有机无机杂化材料表面上生长的ADSC的细胞活性测试，通过附图7中(a).(b)活/死细胞比例，证明该样品具有很好的细胞相容性。
实施例3
将4.5mg八乙烯基POSS溶于200μL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入28.5mg双巯基聚乙二醇(分子量1000)和0.6mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，用振荡器将溶液充分混匀，将溶液置于波长为365nm的紫外灯下反应4h，得到透明有机凝胶。将产物放置在真空干燥箱中60℃真空干燥，至产物重量不变为止，即得到POSS基有机无机杂化材料(PEG1K-POSS)。结构如下：
实施例4
动物实验：对POSS基有机无机杂化材料OEG1-POSS(实施例1)、OEG2-POSS(实施例2)进行了动物实验，包括组织相容性性测试及促进骨生长测试。
1、皮下植入：选用动物模型为雌性昆明小鼠，材料组在小鼠脊柱部位皮下植入材料，空白组作为对照组，在3周、5周取材，对样品周围组织切片，将切片进行HE染色，通过炎症反应分级、纤维囊腔分级评估样品组织相容性。如附图9，由a图可以看出3周取材时，OEG1-POSS材料的周围仅见极少量的淋巴组织，局部有一层纤维膜或无增生，并且在b图即第5周取材时，OEG1-POSS材料的周围无明显炎细胞浸润，纤维囊壁变得更薄、更为致密。由c图可以看出3周取材时，OEG2-POSS材料的周围可见淋巴细胞，局部可见少量单核细胞，巨细胞，有少量纤维原细胞，部分区域囊壁较厚，并且在d图即第5周取材时，OEG2-POSS材料的周围无淋巴细胞等炎症细胞，并且纤维囊壁无增生现象。在组织学评价上，OEG1-POSS、OEG2-POSS这两种材料均符合GB/T16886.6.1997评定标准，说明POSS基有机无机杂化材料OEG1-POSS、OEG2-POSS具有良好的组织相容性。
2、骨植入：选用动物模型为新西兰白兔，实验部位为兔髋骨，使用牙钻在髁的中心钻孔,构建直径为2.8mm，深度2mm的缺陷，将材料放入缺损中，空白组作为对照组，6周后，通过注射过量的戊巴比妥钠对动物实施安乐死。取材后，放在10％缓冲的福尔马林溶液中固定，用micro-CT扫描，计算机断层扫描(μ-CT)系统评估缺损部位处新骨形成。如附图10中由对照组图(a)可以很明显的看到骨缺损处，而OEG1-POSS组图(b)及OEG2-POSS组图(c)中可以看出骨缺损处皮质骨已经形成，并且从骨缺损处放大图像可以看出新骨开始附着到材料上。说明POSS基有机无机杂化材料OEG1-POSS、OEG2-POSS具有促进骨生长的能力。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (5)
1.一种低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料，其特征在于，所述杂化材料的空间结构为：或者A为低聚倍半硅氧烷笼，其结构通式为RnSinO1.5n，其中n＝6,8,10或12；B为连接两个笼的反应性柔性臂。
2.根据权利要求1所述的杂化材料，其特征在于，每个低聚倍半硅氧烷笼具有1～12个从Si原子辐射的反应性柔性臂；反应性柔性臂的结构通式为R1-R2-X-R2-R1，反应性柔性臂的两端分别与笼的Si原子连接，其中X是连接POSS笼的反应性柔性臂的延伸部分，延伸部分X选自：
R1选自：(R为H或CH3)、
R2选自：(R为H或CH3)、
3.根据权利要求1所述的杂化材料，其特征在于，所述反应性柔性臂的结构选自：
(R为H,CH3)、
4.一种权利要求1所述的低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照双键：巯基：引发剂为1：1：0.32的摩尔比，将八乙烯基POSS溶于二甲基甲酰胺中，再加入巯基化合物和光引发剂，用振荡器将溶液充分混匀，将溶液置于波长为365nm的紫外灯下反应4h，得到有机凝胶；
(2)将产物放置在真空干燥箱中60℃真空干燥，至产物重量不变为止，即得到低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料。
5.权利要求1所述的低聚倍半硅氧烷基的有机/无机杂化材料在组织工程中的应用，其特征在于，用作骨骼材料。
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