CN109662969B - 一类夫西地酸衍生物的肿瘤耐药逆转活性应用 - Google Patents

一类夫西地酸衍生物的肿瘤耐药逆转活性应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，结构如通式I，本发明还公开了这些衍生物的制备方法及其在肿瘤耐药逆转中的新应用。
Figure DDA0001873844490000011

Description

一类夫西地酸衍生物的肿瘤耐药逆转活性应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其在肿瘤耐药逆转中的新应用。
技术背景
肿瘤严重威胁人类健康，目前化学治疗是治疗肿瘤的主要方法之一。据统计，超过50％的恶性肿瘤对传统化学药物有抗药性，全世界每年有超过600万人死于恶性肿瘤，研究表明肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因之一。因此，寻找和开发具有全新结构、低毒性和高效MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗学及药物学研究的热点内容。
夫西地酸(Fusidic acid，FA)是一种基于类固醇的具有四环体系的窄谱抑菌抗生素，它于1960年首次从真菌Fusidium coccineum中分离出来，自1962年开始用于由金黄色葡萄球菌以及其他几种革兰氏阳性菌引起的皮肤感染，骨关节感染和烧伤感染等的治疗。此外，夫西地酸是一种上市的抗菌药物，尽管研究者对夫西地酸进行了广泛研究，但未曾有报道称夫西地酸或其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性。
发明内容
本发明的目的就是提供一种结构新颖的夫西地酸衍生物在肿瘤耐药逆转领域中的新应用，对开发新型肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。
本专利中具有肿瘤耐药逆转活性的夫西地酸衍生物属于首创，这一新发现对开发具有新型结构的肿瘤耐药逆转剂具有重要意义。
本发明是通过以下技术方案来实现：
通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐：
Figure BDA0001873844470000011
其中：
R1代表氧代、OR3；
R2代表氧代、羟基；
R3代表H、COR4ONO2、COR5COR6；
R4代表1-10个碳的直链烷烃；
R5代表1-4个碳的直链烷烃、苯基、吡嗪基；
R6代表
Figure BDA0001873844470000021
优选，本发明的部分化合物为：
21-夫西地酸苄酯；
3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯；
11-羰基-3-(5-硝氧基-戊酰基)-21-夫西地酸苄酯；
3,11-二羰基-21-夫西地酸苄酯；
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺；
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(3’-氨基)苯胺；
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(4’-氨基)苯胺；
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(3’-氨基)苯胺；
药理试验与作用机制研究证明，本发明的夫西地酸衍生物具有肿瘤耐药逆转作用且作用机制明确，可以在开发新型肿瘤耐药逆转剂中得到应用。
通式I所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐用于制备肿瘤耐药逆转剂的用途。
所述夫西地酸衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。
所述衍生物的制备方法如下。
通式I的化合物按如下方法合成制备：
当R1为羟基、R2为羟基时，制备步骤包括：
以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
当R1为羟基、R2为氧代时，制备步骤包括：
a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
b.用新制的氯铬酸吡啶氧化11位羟基；
当R1为氧代、R2为羟基时，制备步骤包括：
a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
b.用新制的氯铬酸吡啶氧化3位羟基；
当R1为氧代、R2为氧代时，制备步骤包括：
a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
b.用新制的氯铬酸吡啶氧化3、11位羟基；
当R2为羟基、R1不为羟基或氧代时，制备步骤包括：
a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应，或与直链溴代酸侧链反应；
c.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、芳香性硝酸酯类侧链反应，或与硝酸银硝化得直链型硝酸酯类衍生物；
当R2为氧代、R1不为羟基或氧代时，制备步骤包括：
a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-COOH；
b.在有机碱，缩合剂存在下，与酸酐反应，或与直链溴代酸侧链反应；
c.用新制的氯铬酸吡啶氧化11位羟基；
d.在有机碱，缩合剂存在下，与二胺、芳香性硝酸酯类侧链反应，或与硝酸银硝化得直链型硝酸酯类衍生物。
夫西地酸是一种上市的抗菌药物，其本身无肿瘤耐药逆转活性，并且未有报道发现其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性。而本发明提供的一类夫西地酸衍生物具有明显的肿瘤耐药逆转活性。其中，实施例1的肿瘤耐药逆转活性最强。进一步的作用机制研究结果表明实施例1通过增加P-糖蛋白(P-gp)ATP酶的活性来抑制P-gp对紫杉醇的外排作用，使得KBV细胞对紫杉醇敏感，从而导致细胞阻滞在G2/M期并诱导细胞凋亡。本发明的夫西地酸衍生物具有肿瘤耐药逆转活性且作用机制明确。
附图说明
附图1为实施例1对KBV细胞中P-gp活性的影响。
附图2为实施例1与紫杉醇联合使用对细胞周期分布和凋亡的影响。
附图3为实施例1对P-gp ATP酶活性的影响。
具体实施方式
1.下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
21-夫西地酸苄酯
取500mL茄型瓶，将夫西地酸(10.01g，0.019mol)溶于丙酮(200mL)，搅拌加入碳酸钾(5.36g，0.039mol)、溴化苄(2.78mL，0.023mol)，30℃反应5-7小时。抽滤，浓缩，乙酸乙酯(50mL)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V氯仿:V甲醇＝210:1-190:1)，得白色固体21-夫西地酸苄酯(8.86g，75.4％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.30-7.37(m,5H,Ar-H),5.87(d,J＝8.36Hz,1H,16-H),5.20(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝7.12Hz,1H,24-H),4.92(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),4.33(s,1H,11-H),3.70(d,J＝2.00Hz,1H,3-OH),3.04(d,J＝11.20Hz,1H,13-H),2.37-2.50(m,2H,2×22-H),2.28-2.31(m,1H,12-H),2.08-2.20(m,5H,1-H,5-H,15-H and 2×23-H),1.92(s,3H,OCOCH3),1.76-1.84(m,2H,2-H and12-H),1.68-1.73(m,2H,2-H,7-H),1.62(s,3H,27-CH3),1.54-1.58(m,3H,1-H,6-H and 9-H),1.50(s,3H,26-CH3),1.43-1.46(m,1H,4-H),1.36(s,3H,30-CH3),1.25-1.29(d,J＝14.20Hz,1H,15-H),1.04-1.14(m,2H,6-H and7-H),0.96(s,3H,19-CH3),0.90(s,3H,18-CH3),0.89(s,3H,28-CH3).
实施例2
3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯
取25mL的茄形瓶，将21-夫西地酸苄酯(0.12mmol)，溶于无水二氯甲烷(10mL)，搅拌加入溴己酸(0.18mmol)，DMAP(0.37mmol)，EDCI(0.38mmol)，5滴三乙胺，室温反应7-10小时。10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝50:1-20:1)，得白色固体3-(6-溴代已酰基)-21-夫西地酸苄酯。
取25mL茄形瓶，将3-(6-溴代已酰基)-21-夫西地酸苄酯(0.069mmol)溶于8mL无水乙腈，搅拌加入硝酸银(0.18mmol)，70℃避光反应18小时。过滤，浓缩，乙酸乙酯溶解，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝20:1-8:1)，得白色固体(32mg，65.4％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.30-7.36(m,5H,Ar-H),5.89(d,J＝8.32Hz,1H,16-H),5.21(d,J＝12.19Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝7.10Hz,1H,24-H),4.93(dd,J＝4.51,7.24Hz,1H,CHAr),4.32(s,1H,11-H),3.03(d,J＝11.02Hz,1H,13-H),2.42-2.48(m,2H,2×22-H),2.27-2.32(m,1H,12-H),2.00-2.21(m,5H,1-H,5-H,15-Hand 2×23-H),1.93(s,3H,OCOCH3),1.82-1.86(m,2H,2-H and 12-H),1.70-1.77(m,2H,2-H,7-H),1.64(s,3H,27-CH3),1.56-1.59(m,3H,1-H,6-H and 9-H),1.53(s,3H,26-CH3),1.50-1.53(m,1H,4-H),1.39(s,3H,30-CH3),1.23-1.28(s,3H,15-H),1.04-1.18(m,2H,6-Hand 7-H),0.98(s,3H,19-CH3),0.91(s,3H,18-CH3),0.83(d,J＝6.72Hz,3H,28-CH3).
实施例3
3,11-二羰基-21-夫西地酸苄酯
取25mL茄形瓶，将21-夫西地酸苄酯(60mg，0.099mmol)溶于10mL二氯甲烷，搅拌加入新制的PCC(64mg，0.30mmol)，室温搅拌4-8小时。减压除溶剂，乙酸乙酯(10mL)稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-6:1)，得淡黄色固体(40mg，66.7％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.32-7.37(m,5H,5×Ar-H),5.93(d,J＝8.22Hz,1H,16-H),5.21(d,J＝11.95Hz,1H,CHAr),5.04(t,J＝7.18Hz,1H,24-H),4.95(d,J＝12.13Hz,1H,CHAr),2.85-2.93(m,1H,13-H),2.65-2.78(m,2H,2×22-H),2.47-2.54(m,1H,12-H),2.33-2.42(m,3H,15-H and 2×23-H),2.14-2.26(m,2H,1-H and5-H),1.97-2.11(m,3H,2×2-H and 7-H),1.95(s,3H,OCOCH3),1.81(t,J＝11.88Hz,1H,12-H),1.63(s,3H,27-CH3),1.56-1.60(m,3H,1-H,6-H and 9-H),1.52(s,3H,26-CH3),1.46(s,1H,4-H),1.42(s,1H,15-H),1.22-1.26(m,2H,6-H and 7-H),1.20(s,3H,30-CH3),1.14(s,3H,19-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),1.04(s,3H,28-CH3).
实施例4
11-羰基-3-(5-硝氧基-戊酰基)-21-夫西地酸苄酯
取25mL的茄形瓶，将21-夫西地酸苄酯(0.12mmol)，溶于无水二氯甲烷(10mL)，搅拌加入溴戊酸(0.18mmol)，DMAP(0.37mmol)，EDCI(0.38mmol)，5滴三乙胺，室温反应7-10小时。10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝50:1-20:1)，得白色固体11-羰基3-(5-溴代戊酰基)-21-夫西地酸苄酯。
以11-羰基3-(5-溴代戊酰基)-21-夫西地酸苄酯和硝酸银为原料，参照3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯的制备方法，得白色固体(34mg，78.1％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.31-7.37(m,5H,Ar-H),5.91(d,J＝8.25Hz,1H,16-H),5.21(d,J＝12.14Hz,1H,CHAr),5.04(t,J＝7.19Hz,1H,24-H),4.94(d,J＝12.21Hz,1H,CHAr),4.47(t,J＝5.93Hz,2H,-CH2-),2.89(dd,J＝4.09,13.13Hz,1H,13-H),2.79-2.84(m,1H,22-H),2.63-2.72(m,2H,-CH2-),2.30-2.41(m,2H,12-H and 22-H),2.05-2.20(m,5H,1-H,5-H,15-H and 2×23-H),1.95(s,3H,OCOCH3),1.86-1.92(m,4H,2×2-H,7-H and 12-H),1.82-1.84(m,4H,2×-CH2-),1.71-1.81(m,4H,1-H,4-H,6-H and 9-H),1.63(s,3H,27-CH3),1.52(s,3H,26-CH3),1.39-1.42(m,3H,15-H),1.21-1.27(m,2H,6-H and 7-H),1.18(s,3H,30-CH3),1.14(s,3H,19-CH3),1.03(s,3H,18-CH3),0.81(d,J＝6.65Hz,3H,28-CH3).
实施例5
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺
取50mL的茄形瓶，将21-夫西地酸苄酯(420mg，0.69mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，搅拌加入丁二酸酐(346mg，3.46mmol)，DMAP(254mg，2.08mmol)，室温反应10小时。10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V氯仿:V甲醇＝150:1)，得白色固体4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酸。
取25mL茄型瓶，将对苯二胺(31mg，0.28mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，室温下搅拌。将4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酸(40mg，0.056mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，搅拌加入DMAP(21mg，0.17mmol)和EDCI(32mg，0.16mmol)，溶解后缓慢滴入对苯二胺溶液中，室温反应10小时。10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V氯仿:V甲醇＝150:1)，得白色固体(26mg，56.7％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.07(s,1H,-NH-),7.30-7.36(m,5H,5×Ar-H),7.26(d,J＝8.68Hz,2H,2×Ar-H),6.59(d,J＝8.67Hz,2H,2×Ar-H),5.88(d,J＝8.34Hz,1H,16-H),5.20(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝7.11Hz,1H,24-H),4.92-4.94(m,2H,CHAr and 11-OH),4.28(s,1H,11-H),3.01(d,J＝11.33Hz,1H,13-H),2.74(t,J＝6.97Hz,2H,-CH2-),2.62(t,J＝6.50Hz,2H,-CH2-),2.39-2.49(m,2H,2×22-H),2.26-2.29(m,1H,12-H),2.07-2.18(m,5H,1-H,5-H,15-H and 2×23-H),1.99(s,3H,OCOCH3),1.91-1.95(m,2H,2-H and 12-H),1.70-1.80(m,2H,2-H and 7-H),1.63(s,3H,27-CH3),1.52(s,3H,26-CH3),1.34(s,3H,30-CH3),1.26-1.30(m,1H,15-H),1.20-1.23(m,4H,1-H,4-H,6-H and 9-H),1.02-1.14(m,2H,6-H and 7-H),0.95(s,3H,19-CH3),0.90(s,3H,18-CH3),0.80(d,J＝6.56Hz,3H,28-CH3).
实施例6
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(3’-氨基)苯胺
以4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酸和间苯二胺为原料，参照4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺的制备方法，得到白色固体(27mg，57.6％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.01(s,1H,-NH-),7.31-7.36(m,5H,5×Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.04(t,J＝7.95Hz,1H,Ar-H),6.66(d,J＝7.85Hz,1H,Ar-H),6.40(d,J＝7.36Hz,1H,Ar-H),5.89(d,J＝8.30Hz,1H,16-H),5.21(d,J＝12.16Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝7.16Hz,1H,24-H),4.91-4.94(m,2H,CHAr and11-OH),4.29(s,1H,11-H),3.02(d,J＝11.28Hz,1H,13-H),2.75(t,J＝5.57Hz,2H,-CH2-),2.65(t,J＝6.19Hz,2H,-CH2-),2.42-2.48(m,2H,2×22-H),2.26-2.29(m,1H,12-H),2.07-2.16(m,3H,15-H and 2×23-H),1.97-2.04(m,2H,1-H,and 5-H),1.93(s,3H,OCOCH3),1.72-1.79(m,2H,2-H and 12-H),1.66-1.71(m,2H,2-H and7-H),1.64(s,3H,27-CH3),1.53(s,3H,26-CH3),1.35(s,3H,30-CH3),1.27-1.31(m,1H,15-H),1.24-1.28(m,4H,1-H,4-H,6-H and 9-H),1.02-1.16(m,2H,6-H and C7-H),0.96(s,3H,19-CH3),0.90(s,3H,18-CH3),0.81(d,J＝6.68Hz,3H,28-CH3).
实施例7
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(4’-氨基)苯胺
以21-夫西地酸苄酯和邻苯二甲酸酐为原料，参照4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酸的制备方法，得到白色固体2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酸。
以2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酸和对苯二胺为原料，参照4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺的制备方法，得到白色固体(35mg，60.1％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.28(s,1H,-NH-),7.85(t,J＝4.44Hz,2H,2×Ar-H),7.52-7.58(m,2H,2×Ar-H),7.47(td,J＝1.46,7.59Hz,1H,Ar-H),7.40(t,J＝8.66Hz,1H,Ar-H),7.30-7.36(m,5H,5×Ar-H),6.65(t,J＝8.60Hz,2H,2×Ar-H),6.38(d,J＝8.51Hz,2H,-NH2),5.87(d,J＝8.32Hz,1H,16-H),5.19-5.25(m,2H,CHAr and 11-OH),5.07(t,J＝6.95Hz,1H,24-H),4.93(d,J＝12.19Hz,1H,CHAr),4.24(s,1H,11-H),3.02(d,J＝11.67Hz,1H,13-H),2.39-2.52(m,2H,2×22-H),2.26-2.30(m,1H,12-H),2.07-2.18(m,3H,15-H and 2×23-H),1.96-1.03(m,2H,1-H and 5-H),1.92(s,3H,OCOCH3),1.77-1.83(m,2H,2-H and12-H),1.68-1.75(m,2H,2-H and 7-H),1.64(s,3H,27-CH3),1.54(s,3H,26-CH3),1.33(s,3H,30-CH3),1.16-1.37(m,4H,1-H,4-H,6-H,9-H and 15-H),1.01-1.12(m,2H,6-H and 7-H),0.95(s,3H,19-CH3),0.89(s,3H,18-CH3),0.88(d,J＝6.58Hz,3H,28-CH3).
实施例8
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(3’-氨基)苯胺
以2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酸和间苯二胺为原料，参照4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺的制备方法，得到白色固体(31mg，55.5％)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.85(d,J＝7.63Hz,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.54-7.57(m,2H,2×Ar-H),7.47-7.51(m,1H,Ar-H),7.30-7.37(m,5H,5×Ar-H),7.06(t,J＝7.94Hz,1H,Ar-H),6.70(d,J＝7.70Hz,1H,Ar-H),6.45(d,J＝7.36Hz,1H,Ar-H),5.87(d,J＝8.27Hz,1H,16-H),5.23(d,J＝2.14Hz,1H,11-OH),5.21(d,J＝12.23Hz,1H,CHAr),5.06(t,J＝6.96Hz,1H,24-H),4.93(d,J＝12.20Hz,1H,CHAr),4.23(s,1H,11-H),3.04(d,J＝11.55Hz,1H,13-H),2.38-2.52(m,2H,2×22-H),2.26-2.30(m,1H,12-H),2.07-2.18(m,3H,15-H and2×23-H),1.96-1.04(m,2H,1-H and 5-H),1.92(s,3H,OCOCH3),1.77-1.83(m,2H,2-H and 12-H),1.70-1.74(m,2H,2-H and 7-H),1.65(s,3H,27-CH3),1.54(s,3H,26-CH3),1.34(s,3H,30-CH3),1.23-1.38(m,4H,1-H,4-H,6-H,9-H and 15-H),1.00-1.12(m,2H,6-H and 7-H),0.94(s,3H,19-CH3),0.89(s,3H,18-CH3),0.83(d,J＝6.12Hz,3H,28-CH3).
2.下面是本发明部分化合物的药理实验结果。
(1)实验方法：实施例1-8对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率的检测
细胞铺板：取处于对数生长期生长状态良好的KBV耐药株细胞，胰酶消化后处理后加入培养基，轻轻吹打成单细胞悬液。细胞计数后用培养基将细胞浓度稀释成3-4×104个/mL，以100μL/孔的体积接种于96孔细胞板培养板中，将其放置于二氧化碳培养箱中静置培养。
细胞给药：细胞铺板24h后，分别加入5μM的不同化合物联合给予100nM的Paclitaxel及相应溶剂对照培养。每组3个平行孔。加药完毕后，将96孔板置于培养箱中，静置培养72h。
MTT检测：给予相应的药物培养细胞72h后，对其进行细胞存活率的检测。
(2)实验结果：
实施例1-8单独用药和联合用药时细胞存活率如表1所示。
实施例1-8对抗肿瘤药物紫杉醇在KBV耐药株细胞的存活率分析：
衍生物的KBV耐药株细胞的存活率评价结果显示，夫西地酸本身无肿瘤耐药逆转活性，实施例1-8都具有较好的肿瘤耐药逆转活性，其中活性最好的为实施例1。
表1.实施例1-8单独用药和联合用药时细胞存活率
Figure BDA0001873844470000091
3.下面是实施例1的作用机制研究实验。
(1)实验方法：
细胞内罗丹明123积累试验：
将KBV细胞用指定浓度的样品或不用样品处理2小时，然后加入10μM罗丹明123，温育约半小时。用PBS缓冲液洗涤细胞三次，使用流式细胞仪，自动计算10000个细胞的平均荧光强度。
细胞周期分析：
将KBV细胞在6孔板中培养24小时，用一定浓度的样品处理细胞24小时，收取KBV细胞并在-20℃下在70％乙醇溶液中固定过夜，用磷酸缓冲盐溶液洗涤后，用碘化丙啶溶液(含有20mg/mL碘化丙啶和20mg/mL RNaseA的磷酸缓冲盐溶液)处理细胞半小时。使用流式细胞仪测量细胞荧光值并分析细胞周期分布。
ATP酶活性测定：
将稀释的P-gp蛋白放入含有样品或阳性对照和维拉帕米的孔板中。在37℃下温育约5分钟后，加入Mg-ATP并混合溶液，然后在37℃下温育40分钟。加入ATP检测试剂以停止反应并混合溶液，然后将孔板置于室温下20分钟。通过SpectraMax M5多功能酶标仪读取数值。
(2)实验结果：
附图1为实施例1对KBV细胞中P-gp活性的影响。罗丹明123作为P-gp底物，通常用作生物标志物，以探索化合物对P-gp外排功能的影响。在加入10μM实施例1的实验组中，KBV细胞中罗丹明123的积累量增加，这表明10μM的实施例1是通过作用于P-gp使得KBV细胞降低对紫杉醇的外排作用。
附图2为实施例1与紫杉醇联合使用对细胞周期分布和凋亡的影响。由图可知，5μM和10μM的实施例1可以逆转KBV细胞对紫杉醇的耐药性，其中实施例1和紫杉醇联合使用24h后，可以观察到Sub-G1期细胞的比例增加，而且5μM或10μM的实施例1和紫杉醇联合使用的实验组与其它实验组相比，G2/M期细胞的比例增加，这表明其可以有效地将KBV细胞阻滞在G2/M期并诱导其凋亡。
附图3为实施例1对P-gp ATP酶活性的影响。由图可知，实施例1和维拉帕米都可以明显增加ATP的消耗速率，这表明实施例1可以增强P-gp ATP酶的活性。
作用机制研究结果表明实施例1通过增强P-gp ATP酶的活性来抑制P-gp对紫杉醇的外排作用，使得KBV细胞对紫杉醇敏感，从而导致细胞阻滞在G2/M期并诱导细胞凋亡。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (1)

1.夫西地酸衍生物用于制备紫杉醇药物的肿瘤耐药逆转剂的用途，其特征在于所述夫西地酸衍生物为：
21-夫西地酸苄酯；
3-(6-硝氧基-己酰基)-21-夫西地酸苄酯；
11-羰基-3-(5-硝氧基-戊酰基)-21-夫西地酸苄酯；
3,11-二羰基-21-夫西地酸苄酯；
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(4’-氨基)苯胺；
4-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-4-氧代-丁酰(3’-氨基)苯胺；
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(4’-氨基)苯胺；
2-(21-夫西地酸苄酯-3β-氧基)-2-氧代-苯甲酰(3’-氨基)苯胺。
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夫西地酸及其羧酸酯前药在大鼠体内的药动学研究;李红等;《烟台大学学报( 自然科学与工程版)》;20180131;第31卷(第1期);第27-31页 *

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