CN109661574A - 质谱分析数据处理装置 - Google Patents

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Abstract

在保存于鉴定信息存储部(27)的化合物列表中，与各种化合物相关联地事先登记理论质量、能够检测该化合物的基质的种类以及有可能发生的中性丢失的信息等。另一方面，在加合离子列表中，与各种加合离子相关联地事先登记理论质量以及有可能发生加合的基质的种类等。当在质谱上由用户指示化合物检索对象的峰时，化合物候选检索部(23)基于根据化合物列表中的各化合物和加合离子列表中的加合离子的组合求出的m/z值与所指定的峰的实测m/z值的一致性来提取组合的候选，但此时以测定时使用的基质的种类为条件来锁定组合。显示处理部(26)将其检索结果制成列表并显示。另外，也明示出与该化合物对应的MS/MS谱是否已被登记在库中。

Description

质谱分析数据处理装置
技术领域
本发明涉及对进行质谱分析所得到的数据进行处理的质谱分析数据处理装置，更详细而言，涉及用于对针对试样进行质谱分析所得到的数据进行处理来鉴定该试样中包含的成分(化合物)的质谱分析数据处理装置。
背景技术
作为利用质谱分析的未知化合物的鉴定方法，已知如下方法：在通过对包含该未知化合物的试样进行质谱分析而得到的质谱上求出被估计为与该未知化合物对应的峰的质荷比值，以该质荷比值为检索关键词来进行库检索。但是，通常在试样中仅存在作为鉴定对象的未知化合物的情况极少，大多情况下，包含未知化合物的试样也包含其它化合物。于是，在通过库检索鉴定未知化合物的情况下，将试样导入到液相色谱仪(LC)或电泳装置(CE)等，由此使目标未知化合物与其它化合物分离，然后导入到质谱分析装置。虽然不限于利用LC等使未知化合物与其它化合物完全分离，但在大多情况下，未知化合物与其它化合物的重叠被消除，由此能够大幅改善基于库检索的未知化合物的鉴定精度。
然而，即使使用LC等分离目标未知化合物并进行质谱分析从而获取质谱，也常有难以找到源自未知化合物的简单的质子加合离子或质子脱离离子的峰的情况。
在例如试样为源自生物体的试样的情况下，作为离子化法，经常使用电喷雾离子化(ESI)法、基质辅助激光解吸离子化(MALDI)法等，在使用这种离子化法的情况下，在质谱上经常出现源自如下离子的峰：将生物体中大量含有的钠(Na)离子、钾(K)离子代替质子加合于化合物而得到的离子；或者将由它们组合而成的-H+2K、-H+2Na、-H+Na+K(其中，-H意味着质子脱落，+2Na或+2K意味着加合2个Na离子或K离子)等代替质子加合于化合物而得到的离子。
另外，在使用MALDI法的情况下，在质谱上出现多个源自所使用的基质的峰。具体而言，在质谱上不仅出现与基质的分子离子对应的峰，而且出现与对该分子加合H、K、Na等离子而成的物质或基质分子的各种簇(多聚体)、或者由它们发生各种中性丢失而成的物质对应的峰。另外，也有时出现将基质分子加合于在试样中包含的化合物再对其加合了质子而成的离子、或由其脱落H2O作为中性丢失而得到的离子峰。
另外，在目标化合物分子离子化时，有时以该分子的结构的一部分(H2O等)脱落的方式离子化。在存在这种中性丢失的情况下，在质谱上源自该化合物的峰出现在从原本的化合物的质荷比值偏移了与脱落的分子(例如H2O)的质量相应的量的位置。另外，也有时目标化合物的多个分子以多聚体的状态离子化，在这种情况下，对分子质量的整数倍的值加上H等加合离子的质量而得到的值成为质谱上的峰的质荷比值。另外，也有时在质谱上出现由这种多聚体发生中性丢失而成的离子。
在像这样目标化合物的分子离子化时，常有在质谱上观测到源自同一分子的多个加合离子、中性丢失、多聚体之类的不同的峰的情况。通常，难以通过利用这种峰的质荷比检索收录有多个化合物的质荷比的值的库来进行化合物鉴定。
作为收录有代谢产物等与生物体相关的化合物的通用的数据库，周知非专利文献1中公开的人类代谢组数据库(Human Metabolome Database；HMDB)。在与该数据库一起提供的化合物检索系统中，当输入在实测的质谱上观测到的峰的质荷比值作为检索关键词时，显示在预先设定的容许误差范围内质量一致的数据库内的化合物分子与加合离子的组合。然而，上述检索系统中，在大多情况下存在如下问题：显示的候选的数量过多，难以确定该候选中的哪一个是目标化合物。另外，在HMDB中，虽然登记了Na等加合离子，但没有登记基质分子自身、基质分子加合于试样中的化合物那样的加合离子，因此也存在如下问题：难以准确地确定在质谱上观测到的源自基质的峰、对试样分子加合了基质所得到的峰。
另一方面，近年来，为了研究生物体组织中的特定化合物的空间分布等，利用了成像质谱分析装置，但在成像质谱分析中，经常在生物体组织切片等试样的表面涂布或喷雾基质，直接通过MALDI法进行离子化，进行质谱分析。在该情况下，与上述利用LC、CE等事先将化合物分离的情况不同，试样中包含的多个化合物没有分离，而是在混合的状态下被离子化，因此在质谱中出现源自该多个化合物的峰。另外，尽管组成不同但质量非常接近的多个化合物、组成相同而仅结构不同的异构体等在质谱上以重叠的峰的形态、即以好像是一个化合物的方式被观测。此外，还出现多个如上所述的特定化合物的加合离子、中性丢失、多聚体的不同的峰等。
如此在质谱上观测到源自多个化合物的多个峰的情况下，即使基于质谱上的峰的质荷比值进行库检索，也几乎不可能准确地鉴定对应的化合物。于是，在这种情况下，经常使用利用通过MSn分析(其中，n为2以上的整数)得到的质谱(MSn谱)的鉴定法。即，在质谱上选择被估计为源自想要鉴定的化合物的峰作为前体离子，来进行串联质谱分析(MSn分析)，获取产物离子的质谱(MSn谱)。然后，将该MSn谱供于数据库检索，搜索谱图案类似的化合物，从而鉴定目标化合物(参照专利文献1等)。
然而，当在质谱上选择作为前体离子的峰上重叠有源自除目标化合物以外的其它化合物的离子时，源自多个化合物的产物离子的峰出现在MSn谱上。有时即使将基于这样的MSn谱的峰信息供于以往的数据库检索也无法进行准确的鉴定。
另外，不限定于MSn谱已被登记在数据库中的化合物，即使选择源自MSn谱未被数据库收录的化合物的离子作为前体离子来进行MSn分析，也无法进行化合物鉴定。然而，在前体离子选择时、MSn分析执行前，用户无法知晓通过以该前体离子为目标的MSn分析得到的MSn谱是否已被登记在数据库中，因此也有时执行无意义的MSn分析，白白浪费时间或劳力。
专利文献1：国际公开第2014/128912号
非专利文献1:“HMDB Human Metabolome Database”、[online]、TheMetabolomics Innovation Centre、[2016年8月15日检索]、网址<URL:http://www.hmdb.ca/>
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述问题而做出的，其主要目的在于，提供一种质谱分析数据处理装置，在基于观测到较多的对目标化合物加合其它物质而成的加合离子、由目标化合物发生中性丢失而成的离子、或基质等其它物质自身的离子等的质谱来估计目标化合物时，能够向用户提供准确地锁定了化合物候选的信息。
另外，本发明的另一目的在于，提供一种质谱分析数据处理装置，在要执行MSn分析以鉴定目标化合物时，能够事先向用户提供要选择的前体离子是否适合于该鉴定。
用于解决问题的方案
为了解决上述问题而做出的本发明为一种质谱分析数据处理装置，基于通过对试样进行质谱分析所得到的质谱数据，来鉴定该试样中包含的化合物，所述质谱分析数据处理装置具备：
a)化合物信息存储部，其针对各种化合物，事先将理论质量值与化合物相关联地进行存储，并且在规定的离子化条件下使该化合物离子化时加合特定离子的情况下，事先将该离子化条件一并与化合物相关联地进行存储；
b)加合物信息存储部，其针对在离子化时加合于化合物的加合离子，事先将理论质量值与加合离子相关联地进行存储，并且在规定的离子化条件下加合于化合物的情况下，事先将该离子化条件一并与加合离子相关联地进行存储；
c)条件输入部，其用于用户输入质谱分析时的离子化条件；以及
d)化合物候选检索部，其求出通过质谱分析得到的质谱上的鉴定对象的峰的实测质荷比值，基于该实测质荷比以及通过所述条件输入部被输入的离子化条件，从存储于所述加合物信息存储部的加合离子与存储于所述化合物信息存储的化合物的组合中，提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选。
上述本发明所涉及的质谱分析数据处理装置采取如下构成为宜：还具备显示处理部，该显示处理部显示通过利用所述化合物候选检索部进行的检索而得到的化合物与加合离子的组合的候选。
另外，例如能够设为：上述鉴定对象的峰是通过用户在质谱上的点击操作等来进行选择的；或者是通过用户读取目标峰的质荷比值并在化合物检索软件的规定画面上输入该数值来进行指示的。
在本发明所涉及的质谱分析数据处理装置中，加合离子例如能够设为包含H离子(质子)、Na离子、K离子等中的一个或多个、或者多个的组合。另外，严格地说，虽然不属于加合离子，但电子也能够作为加合离子之一而事先存储于加合物信息存储部。另外，优选的是，在将使用了基于MALDI法的离子源的质谱分析装置利用作质谱分析装置的情况下，将试样制备中使用的各种基质的分子离子、对其进一步加合质子和/或碱金属离子而成的离子、或从它们脱落一个以上的水分子(H2O)而成的离子等作为加合离子而事先存储到加合物信息存储部中。
例如在使用搭载有基于ESI法、MALDI法、PESI(探针电喷雾)法等各种离子化法的离子源的质谱分析装置来作为用于获取数据的质谱分析装置的情况下，加合于化合物的加合离子根据该离子化法不同而不同，因此能够将这些离子化法的种类设为离子化条件之一。另一方面，在使用搭载有基于特定离子化法的离子源的质谱分析装置来作为用于获取数据的质谱分析装置的情况下，能够将离子化法的种类从离子化条件中排除，将除此以外的对加合于化合物的加合离子的种类产生影响的要素设为离子化条件即可。
例如在使用搭载有基于MALDI法的离子源的质谱分析装置的情况下，如上所述那样源自基质分子的各种离子成为加合离子。于是，将至少MALDI用的基质的种类、例如DHB(2,5-二羟基苯甲酸)、CHCA(α-氰基-4-羟基肉桂酸)、9-AA(9-氨基吖啶)等设为离子化条件即可。另外，在使用搭载有基于ESI法或PESI法的离子源的质谱分析装置的情况下，将溶剂(在与液相色谱仪组合的情况下为流动相)的种类等设为离子化条件即可。
在本发明所涉及的质谱分析数据处理装置中，在化合物信息存储部中，不仅化合物名称(和/或组成式)与其理论质量值(此处所说的理论质量值是指通过计算求出的精确的质量值)相关联地被存储，而且在有可能以加合的状态检测出加合离子的情况下，针对每个化合物存储离子化条件。另一方面，在加合物信息存储部中，各种加合离子与理论质量值及离子化条件一起被存储。此外，在化合物信息存储部和加合物信息存储部中存储的信息可以由提供本装置的厂商预先制作，也可以由用户在事后(购买装置后)制作。通常理想的是，厂商预先制作存储有基本信息的信息，用户根据需要来追加或删除或修改信息。
用户在质谱分析之前或在质谱分析结束后，由条件输入部输入离子化条件。例如当用户在通过质谱分析得到的质谱上指示想要鉴定的峰时，化合物候选检索部求出所指示的峰的实测质荷比值。在以往的常规的化合物检索中，将该实测的质荷比值与存储于化合物信息存储的各化合物的理论质荷比值进行比较，来提取化合物候选。与此相对，在本发明所涉及的质谱分析数据处理装置中，化合物候选检索部将基于存储于化合物信息存储的化合物与存储于加合物信息存储部的加合离子的各种组合的理论质荷比值同实测的质荷比值进行比较，但在此时，排除不适合所输入的离子化条件的组合。
例如在指定DHB基质作为离子化条件的情况下，提取能够用该DHB基质检测的化合物与有可能在DHB基质下生成的加合离子的组合，该组合是将基于该组合的理论质荷比值与实测的质荷比值进行比较后在规定的容许误差内一致的组合。由此，例如包含只有在CHCA等其它基质下才会检测出的化合物、仅在其它基质下生成的加合离子的组合即使基于该组合的理论质荷比值与实测的质荷比值一致，也不被提取。然后，显示处理部将求出的组合例如制成列表并显示。
此外，即使是相同化合物，也根据化合物不同而有时通过离子化形成正离子也有时通过离子化形成负离子，因此当在化合物信息存储部中即使是相同的化合物，也将离子极性为正的情况和离子极性为负的情况分开处理，当在加合物信息存储部中还事先将生成正离子的加合离子和生成负离子的加合离子加以区别时，能够高效地进行检索。
另外，本发明所涉及的质谱分析数据处理装置可以采取如下构成：
在特定种类的试样中的化合物被离子化时特定加合离子加合于该化合物的情况下，在所述化合物信息存储部中事先将该试样的种类与化合物相关联地进行存储，并且在所述加合物信息存储部中事先将该试样的种类与加合离子相关联地进行存储，
所述条件输入部能够被输入作为质谱分析的对象的试样的种类，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用通过所述条件输入部被输入的试样的种类的信息来进行锁定。
例如在试样为从动物的脏器采集的生物体组织切片的情况下，上述试样的种类是指该动物的种类、脏器的种类、生物体组织的性状(癌细胞、非癌细胞等)等。另外，在试样为从动物采集的体液的情况下，该动物的种类、体液的种类(血液、唾液等)等为试样的种类。
根据该构成，包含根据测定对象的试样的种类而不可能检测出的化合物或不可能加合的加合离子的候选被排除，因此能够进一步锁定向用户呈现的化合物的候选。
另外，在本发明所涉及的质谱分析数据处理装置优选采取如下构成：
在所述化合物信息存储部中事先将在化合物被离子化时从该化合物脱离的中性丢失的信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用存储于所述化合物信息存储部的中性丢失的信息。
此处所说的中性丢失的信息代表性地是指中性丢失的组成式及其理论质量值。例如氨基酸等在离子化时有时H2O、或者H2O与CO2作为中性丢失脱落。根据上述构成，在中性丢失的信息被关联于化合物信息存储部中存储的某个化合物的情况下，能较在从化合物的质量值减去中性丢失的质量值后容易地算出基于与加合离子的组合的质量。由此，能够高效地进行还包括中性丢失的化合物候选的检索。
另外，本发明所涉及的质谱分析数据处理装置更优选采取如下构成：
在所述化合物信息存储部中事先将多聚体的聚合数的信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用存储于所述化合物信息存储部的多聚体的信息。
存在以下情况：根据化合物而在离子化时多个分子聚合而形成多聚体(簇)，使加合离子加合于该多聚体，或者中性丢失从该多聚体脱落。根据上述构成，这种多聚体与加合离子的组合、中性丢失从多聚体脱离而成的物质也成为化合物检索的对象，因此能够更加准确且无遗漏地向用户呈现与用户所鉴定的峰对应的化合物候选。
另外，关于本发明所涉及的质谱分析数据处理装置，在使用搭载有基于MALDI法的离子源的质谱分析装置作为质谱分析装置的情况下，采取如下构成为宜：
在所述加合物信息存储部中事先将表示是否加合于基质分子自身的识别信息与加合离子相关联地进行存储，并且，
在化合物信息存储部中事先将表示是基质分子或其多聚体的识别信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，利用存储在所述加合物信息存储部中的识别信息和存储在所述化合物信息存储部中的识别信息。
根据该构成，即使在例如基质分子自身已存储于化合物信息存储部、且包含相同的基质分子的加合离子已存储于加合物信息存储部的情况下，也能够通过事先适当地设定识别信息，来避免实质上相同组成的化合物重复地作为候选被举出。
另外，本发明所涉及的质谱分析数据处理装置优选采取如下构成：
还具备谱库，该谱库事先将MSn谱与化合物相关联地进行存储，
在所述化合物信息存储部中事先将表示在所述谱库中是否存在MSn谱的信息与化合物相关联地进行存储，
所述显示处理部以能够在视觉上判别在所述谱库中是否存在同通过利用所述化合物候选检索部进行的检索而得到的化合物与加合离子的组合对应的MSn谱的模式显示该检索的结果。
具体而言，优选将谱库中存在MSn谱的化合物与加合离子的组合以与并非该组合的其它组合不同的显示颜色或不同的文字的形态(例如粗体字、斜体字等)显示。在作为化合物检索结果而举出的化合物候选多的情况下，优选进行以作为鉴定对象的峰作为目标的MS2分析并使用该MS2谱进行库检索，但是，若在谱库中没有收录该化合物候选的MS2谱，则库检索是无意义的。与此相对，根据上述构成，用户能够一目了然地确认在谱库中是否存在与由用户指定为鉴定对象的峰对应地举出的化合物的MS2谱。由此，用户能够在MS2分析实施前或库检索实施前知晓使用MS2谱进行的库检索的有意义性。
另外，本发明所涉及的质谱分析数据处理装置采取如下构成为宜：
还具备谱显示处理部，该谱显示处理部在显示画面上显示通过质谱分析得到的质谱时，将表示基于预先决定的质量分辨率和所指示的峰的质荷比理论计算出的标准峰宽的信息重叠在质谱上来显示。
特别是在成像质谱分析装置等、不通过LC或CE进行成分分离而直接对试样进行质谱分析的情况下，常有源自不同化合物的峰在质谱上重叠的情况。在多个峰稍微偏移地(以无法明显识别为多个峰的程度分离地)重叠的情况下，该峰宽比上述标准峰宽更宽。因此，用户例如在要在质谱上指定作为鉴定对象的峰时，能够通过将质谱上的峰的宽度与在其上重叠地显示的表示标准峰宽的信息进行比较，来在视觉上容易地判断该峰是源自单一化合物的峰还是重叠多个峰而成的峰。
发明的效果
根据本发明所涉及的质谱分析数据处理装置，在基于质谱上的峰的质荷比值来检索与该峰对应的化合物的候选时，能够排除不可能被观测到的候选，从而能够准确且高精度地向用户呈现化合物与加合离子的候选。
另外，在用户在质谱上指定的峰为源自基质分子的峰等与试样中的化合物无关的峰时，用户能够知晓这一点，因此，能够避免例如实施以该峰为目标的MS2分析等，不会进行无意义的作业，从而高效地推进化合物的鉴定作业。
另外，根据针对作为化合物检索结果的化合物与加合离子的组合的候选明确地显示在谱库中是否存在MSn谱的构成，能够在MSn分析实施前知晓其有意义性，因此能够避免实施无意义的MSn分析。
附图说明
图1为使用了本发明所涉及的质谱分析数据处理装置的质谱分析系统的一实施例的概要结构图。
图2为本实施例的质谱分析系统中的试样中的化合物鉴定的特征性的数据处理的流程图。
图3为示出本实施例的质谱分析系统中的化合物检索时显示的质谱显示画面的一例的图。
图4为示出本实施例的质谱分析系统中的样品信息输入画面的一例的图。
图5为示出本实施例的质谱分析系统中的化合物列表的一例的图。
图6为示出本实施例的质谱分析系统中的加合离子列表的一例的图。
图7为示出本实施例的质谱分析系统中的化合物检索结果的一例的图。
图8为本实施例的质谱分析系统中的质谱上的峰的重叠的判別方法的说明图。
图9为本实施例的质谱分析系统中的MS/MS谱库检索的数据处理的流程图。
具体实施方式
以下，参照附图对于使用了本发明所涉及的质谱分析数据处理装置的质谱分析系统的一实施例进行说明。
图1为本实施例的质谱分析系统的概要结构图。
本实施例的质谱分析系统是如下成像质谱分析系统：能够针对试样上的二维区域内的多个测定点分别执行质谱分析，基于由此得到的数据制作表示二维区域内的规定质荷比下的信号强度分布的成像画像。本实施例的质谱分析系统具备：测定部1，其对试样执行质谱分析；数据处理部2，其对在测定部1得到的数据执行后述的数据处理；分析控制部3，其控制测定部1的各部；主控制部4，其统一控制系统整体，并且负责用户界面；输入部5，其用于用户(分析员)操作；以及显示部6，其显示分析结果等。
测定部1为能够针对试样12上的不同位置的测定点(微小区域)分别执行MSn分析的MALDI离子化离子阱飞行时间型质谱分析装置(MALDI-IT-TOFMS)。即，测定部1包括：试样台11，其配置在大气压环境的离子化室10内，能够沿彼此正交的X轴、Y轴这两个轴方向移动；激光照射部13，其对试样台11上的试样12照射缩至微小直径的激光来使该试样12中的成分离子化；离子导入部15，其采集由试样12产生的离子，并向维持真空环境的真空腔室14内输送；离子导向器16，其使源自试样12的离子会聚并对其进行引导；离子阱17，其利用高频四极电场暂时捕捉离子，并且根据需要进行前体离子的选择和该前体离子的裂解(碰撞诱导裂解＝CID)；飞行管18，其在内部形成用于使从该离子阱17射出的离子根据质荷比分离的飞行空间；以及检测器19，其检测离子。但是，如后所述，测定部1的构成不限于此，能够进行各种变形。
数据处理部2具备样品信息采集部20、谱数据存储部21、质谱制作部22、化合物候选检索部23、MS/MS库检索部24、库制作/编辑部25、显示处理部26、鉴定信息存储部27等，来作为本实施例的质谱分析系统的特征性的功能块。在鉴定信息存储部27中存储有化合物列表、加合离子列表以及MS/MS谱库。对于化合物列表和加合离子列表在后文叙述。MS/MS谱库为针对各种化合物与化合物对应地收录有MS/MS谱(产物离子谱)的库。此外，化合物列表、加合离子列表以及MS/MS谱库既可以汇总为一个文件，也可以为彼此独立的文件，其文件结构能够任意决定。
另外，数据处理部2、主控制部4以及分析控制部3的一部分能够采用如下构成：以包含CPU、RAM、ROM等的个人计算机(或更高性能的工作站)为硬件资源，使安装于该计算机的专用的控制/处理软件在该计算机上运行，由此实现各自的功能。
本实施例的质谱分析系统中，概要性地说明针对生物体组织切片等试样进行成像质谱分析时的步骤和操作。
作为测定对象的试样放置在MALDI用样品板上，在该试样的表面涂布(或喷雾)适宜的基质，从而制备试样12。用户将制备好的试样12设置于试样台11上，参照在基质涂布前利用未图示的摄像部获取到的光学画像，来指定在试样12上想要观测的关注区域。进而，用户在从输入部5输入各种分析条件后指定测定开始。
在本系统中，作为分析条件之一，能够进行样品信息的输入。即，当在输入部5进行规定的操作时，在显示部6的画面上显示如图4所示的样品信息输入画面。图4的(a)和(b)为能够利用选项卡进行切换的画面。此处，在图4的(a)中所示的“样品信息1”的选项卡中，分别输入或选择基质的种类和基质向试样上的附着方法(制备方法)。该例子中，基质的种类选择了“DHB”，制备方法选择了“涂布”。另外，在图4的(b)中所示的“样品信息2”的选项卡中，作为试样的种类的信息，分别输入或选择动物的种类、脏器的种类、细胞的性状等。该例子中，动物的种类选择了“人类”，脏器的种类选择了“肝脏”，细胞的性状选择了“癌细胞”。此外，“样品信息1”和“样品信息2”中的各项目的输入不是必须的，但通过事先输入，能够良好地进行后述的化合物检索中的候选的锁定。
接收测定开始的指示后，分析控制部3控制测定部1的各部来执行对于试样12的质谱分析。即，首先，使试样台11移动到规定位置，然后将从激光照射部13射出的微小直径的激光照射于试样台11上的试样12。这样一来，在试样12中被激光照射到的部位中存在的化合物发生离子化。产生的离子经过离子导入部15而被输送至真空腔室14内，被离子导向器16会聚，被导入到离子阱17内，由于四极电场的作用而暂时被保持。
该各种离子在规定的时刻从离子阱17射出并被导入到飞行管18内的飞行空间，飞过该飞行空间而到达检测器19。在飞行于飞行空间的期间，各种离子根据质荷比而被分离，按照质荷比从小到大的顺序到达检测器19。由检测器19得到的模拟检测信号被未图示的模拟数字转换器转换为数字数据后，被输入到数据处理部2，飞行时间被换算为质荷比并作为质谱数据被存储到谱数据存储部21。
每当得到针对一个测定点的质谱数据时，利用未图示的驱动部使试样台11沿X轴方向、Y轴方向适当移动。由此，在试样12上被激光照射的位置发生变化，因此通过反复进行试样台11的移动和脉冲状的激光照射，来针对试样12上的关注区域内的多个测定点执行质谱分析，采集针对该多个测定点中的每个测定点的质谱数据并存储到谱数据存储部21。样品信息采集部20获取在图4所示的样品信息输入画面上输入的信息、即与基质的种类、试样的种类等相关的样品信息，将这些样品信息存储到与数据相同的文件内或与数据相关联的其它文件。
接着，说明在如上所述那样针对多个测定点的质谱数据已被存储到谱数据存储部21中的状态下基于该数据鉴定试样12中包含的化合物时的本系统的特征性的数据处理。
图2为基于质谱数据的化合物估计的处理的流程图。另外，图3为示出质谱显示画面的一例的图，图5为示出化合物列表的一例的图，图6为示出加合离子列表的一例的图，图7为示出化合物检索结果的一例的图。
首先，使用图5、图6，对于在鉴定信息存储部27中保存的、在后述化合物检索时利用的化合物列表和加合离子列表进行详细说明。
如图5所示，在化合物列表中，能够与各化合物的名称对应地登记“组成式”、“基质”、“离子极性”、“单同位素质量”、“源自基质”识别标志、“MS/MS库”登记标志、“中性丢失质量”、“中性丢失组成”、“多聚体”等各项目的信息。
“基质”为能够检测该化合物的基质的种类。“单同位素质量”为通过理论计算得到的理论质量值。“源自基质”识别标志为表示该化合物是否源自基质的标志，此处，该化合物为基质分子、基质的多聚体、或从这些分子脱离特定的中性丢失而成的物质时，将值设定为“1”或“2”，在除此之外的情况下将值设定为“0”。“MS/MS库”登记标志为表示该化合物的MS/MS谱是否已被登记在鉴定信息存储部27内的MS/MS谱库中的标志，此处，在已被登记的情况下，将值设定为“1”，在未登记的情况下，将值设定为“0”。另外，“中性丢失质量”和“中性丢失组成”在可能存在自化合物的中性丢失的情况下分别设定。另外，“多聚体”在可能存在基质的分子聚合而成的多聚体的情况下显示其聚合数。
在上述化合物列表中，将各项目的一个组合登记为一行。因此，在能够针对相同的化合物通过使用多个基质的质谱分析来进行检测的情况下，登记化合物名称相同而基质名不同的彼此独立的行。对于中性丢失也是同样的。例如关于作为氨基酸之一的Lys(L-赖氨酸；L-lysine)，在使用DHB基质时，也会检测出无中性丢失的峰，但也存在H2O、或者H2O和CO2作为中性丢失脱落地离子化所得到的峰。在像这样存在多种中性丢失的情况下，将它们登记在彼此独立的行。在图5的例子中，第1行～第6行全部为与Lys(L-赖氨酸)对应的列表。另外，根据化合物，在使用DHB基质时，也有时观测到从DHB基质的分子的多聚体脱落多个H2O地离子化所得到的峰。对于这种情况，在“多聚体”的项目登记多聚体的聚合数的信息即可。
另外，即使在化合物列表上化合物名称相同，根据中性丢失的有无、基质或离子极性的不同，通过MS/MS分析得到的MS/MS谱(产物离子谱)的图案也不同。因此，关于“MS/MS库”登记标志的值，仅针对中性丢失的有无、多聚体的聚合数、离子极性及基质的种类与产物离子谱获取时完全一致的情况(行)设定为“1”。
另一方面，如图6所示，加合离子列表分为正极性加合离子的列表(a)和负极性加合离子的列表(b)，分别与加合离子名(或组成式)对应地设有“单同位素质量”、“使用”、“基质”、“加合”设定标志等项目。“使用”用于设定在化合物检索中是否使用该加合离子，在不使用的情况下用户删除复选框中的选中。“基质”为有可能产生该加合离子的基质的种类，在空白的情况下意味着不将特定基质的使用作为条件。换言之，在“基质”栏空白的情况下，在化合物检索时需要对全部基质考虑该加合离子。“加合”设定标志表示是否考虑与基质分子的多聚体的组合，在不考虑(不计算)该加合离子与基质的多聚体的组合的情况下将值设为“0”，在考慮的情况下将值设为“1”。根据后述的理由，通常理想的是将其设为“0”。
例如，在使用DHB基质时，有时从DHB基质的分子脱落H2O而成的物质加合于试样的化合物分子并对其加合质子。在这种情况下，如图6的(a)所示的正极性的加合离子列表的第10行那样，事先登记+DHB-H2O+H作为加合离子，事先登记DHB作为针对该加合离子的基质。另一方面，+H或+Na那样的单纯的加合离子不管所使用的基质的种类如何都会出现，因此通过使基质的项目为空白，来消除基质的种类的限定。
此外，在化合物列表中，也可以还一并登记在什么样的试样中检测的信息。此处所说的试样的种类的信息是与能够在图4的(b)中所示的“样品信息2”的选项卡中输入或选择的信息相同。
化合物列表、加合离子列表以及MS/MS谱库基本上是由提供本系统的厂商预先制作并事先存储于鉴定信息存储部27(实际上，事先集成到控制/处理软件的一部分中)，但也能够通过库制作/编辑部25的功能而由用户制作列表，或在所制作的列表中追加新的化合物、加合离子，或进一步修改或删除内容。
接着，根据图2说明进行化合物检索时的操作和处理的步骤。
用户通过输入部5进行规定的操作，在存储于谱数据存储部21的数据中选择想要解析的数据(步骤S1)。接收该选择操作后，质谱制作部22从谱数据存储部21读取符合的数据，制作质谱。显示处理部26通过主控制部4在显示部6的画面上显示质谱(步骤S2)。此处作为解析对象的质谱数据可以与关注区域内的一个测定点对应，也可以为在关注区域整体或其中的规定范围中包含的多个测定点的平均质谱。
用户在如图3所示那样显示在画面上的质谱上选择想要进行化合物检索的峰，然后通过规定操作指示基于质荷比值执行化合物检索步骤S3)。关于峰的选择，将光标移动到质谱上的目标峰上后进行点击操作即可。
接收该指示后，化合物候选检索部23求出所选择的峰的重心的质荷比值作为实测的m/z值。然后，判定将在将化合物列表中举出的各化合物与加合离子列表中举出的各加合离子组合时的两者的理论质量值(单同位素质量)进行合计而得到的理论m/z值同上述实测m/z值是否在规定的容许误差范围内一致，但此时，参照随附于数据的样品信息(基质的种类)来锁定化合物与加合离子的组合的候选(步骤S4)。
即，在当前指定了DHB基质作为样品信息的情况下，在化合物列表中排除除了“基质”的项目为“DHB”以外的行。另一方面，在加合离子列表中，也排除除了“基质”的项目为“DHB”或空白(不限定基质)的行以外的行。另外，在化合物列表中未被排除的行、即设定了DHB作为基质的行中，离子极性为正，因此排除负极性的加合离子列表。判定针对像这样余下的化合物与加合离子的组合的理论m/z值与实测m/z值的一致性。另外，对于指定了中性丢失的化合物，将从该化合物的理论质量值减去中性丢失的理论质量值而得到的值与加合离子的组合的理论m/z值与实测m/z值进行比较。进而，对于设定了多聚体的聚合数的化合物(例如基质分子自身)，将该化合物分子的理论质量值乘以聚合数而得到的值与加合离子的组合的理论m/z值与实测m/z值进行比较。
此处，说明设置上述“加合”设定标志的意义。
当前，设为从DHB基质的分子、DHB的二聚体脱落H2O而成的物质已被登记到化合物列表中。此时，当在加合离子列表中存在+DHB-H2O+H时，化合物列表中的DHB分子与加合离子列表中的+DHB-H2O+H的组合、以及化合物列表中的DHB-H2O与加合离子列表中的+H的组合为相同的理论m/z值，因此在其与实测m/z值一致的情况下，会提取出这两个组合候选。然而，显然这两个组合实质上是相同的离子。即，若只是将基质分子单纯地登记于化合物列表，则有时发生组合的重复。为了避免该情况，本实施例的质谱分析系统中使用了“加合”设定标志。
在如上所述那样“加合”设定标志的值为“0”的情况下，不考虑该加合离子与基质的多聚体的组合。另一方面，在化合物列表中也根据“源自基质”识别标志来判明该化合物是否为基质分子或其多聚体，因此在该值为“1”的情况下，不考虑与在加合离子列表中“加合”设定标志的值为“0”的加合离子的组合。由此，能够避免提取如上所述的实质上是相同的离子的重复组合。
另一方面，在使用9-AA作为基质时，存在加合离子为-3H-2e那样的状态。-3H表示脱落三个质子，-2e表示脱落两个电子，结果其成为一价的负离子。这种加合离子的状态源自9-AA基质的分子结构，仅加合于9-AA和/或其多聚体。在这种情况下，事先在加合离子列表中登记-3H-2e，并将与此相对的“加合”设定标志的值设为“1”。在“加合”设定标志的值为“1”的情况下，设为该加合离子仅加合于所设定的基质分子，考虑化合物与加合离子的组合即可。
此外，在加合离子为多价离子的情况下，将化合物列表中的化合物的理论质量值与加合离子的理论质量值相加后，将该值除以离子的价数，提取由此得到的m/z值与实测m/z值一致的组合。
如上所述，若提取了理论m/z值同实测m/z值一致的化合物与加合离子的组合的候选，则显示处理部26将该候选制成列表，通过主控制部4显示在显示部6的画面上(步骤S5)。即，此处显示的是与在步骤S3中用户所指示的峰对应的化合物与加合离子的组合的候选。另外，显示处理部26在将化合物与加合离子的组合的候选制成列表时，在化合物列表中确认与该化合物对应的“MS/MS库”登记标志，在该标志的值为“1”的情况下、即在与该化合物对应的MS/MS谱已被登记在MS/MS谱库中的情况下，在候选列表中将表示该化合物与加合离子的组合的行的背景的色以与其它行不同的颜色显示。此外，此时，不限定于要组合的加合离子，不管加合离子如何而仅根据与化合物对应的“MS/MS库”登记标志的值来决定背景的显示颜色。图7为该显示的一例。
在如图7所示那样存在多个化合物与加合离子的组合的候选的情况下，作为调查哪一个候选包含真的化合物的一个方法，有MS/MS库检索。在MS/MS库检索中，在MS/MS谱库中检索与通过MS/MS分析得到的MS/MS谱的谱图案一致的MS/MS谱，但在MS/MS谱库中不存在一致的MS/MS谱的情况下，化合物的结构估计对于用户而言成为非常麻烦的工作。另外，在通过MS/MS库检索而未能找到化合物的情况下，MS/MS分析工作自身变得无意义。与此相对地，在本实施例的系统中，如上所述，通过显示化合物与加合离子的组合的候选，不仅能够确认与在质谱上指示的峰对应的化合物候选，还能够确认该化合物候选的MS/MS谱是否包含在MS/MS谱库中、即能否通过MS/MS库检索进行检索。由此，能够避免执行无法鉴定目标化合物那样的无意义的MS/MS分析。
接着，按照图9所示的流程图对在本实施例的质谱分析系统中由MS/MS库检索部24执行的特征性的MS/MS库检索进行说明。
如上所述，作为由化合物候选检索部23进行的检索的结果，提取与质谱上的某个峰对应的化合物与加合离子的组合的候选。另一方面，收录在MS/MS谱库中的MS/MS谱通常往往是针对纯化合物的标准品选择该化合物的质子加合(或脱离)离子的峰作为前体离子的MS/MS谱。因此，在用户指定的峰不是质子加合(或脱离)离子峰，而是其它加合离子加合于化合物而成的离子的峰的情况下，实测的MS/MS谱应当近似于使收录在MS/MS谱库中的标准MS/MS谱沿其横轴方向平移了与加合离子同质子的质量差相应的量后的谱。
于是，MS/MS库检索部24通过以下的步骤，基于执行以所指定的峰的质荷比为前体离子的MS/MS分析而得到的MS/MS谱来鉴定化合物。
首先，MS/MS库检索部24读取处理对象的MS/MS谱数据，并且读取通过上述化合物检索而被关联于前体离子的化合物与加合离子的组合候选的信息(步骤S11)。此外，化合物与加合离子的组合候选的信息可以从化合物候选检索部23被自动地移交至MS/MS库检索部24，也可以基于用户的指示而被输入至MS/MS库检索部24。
MS/MS库检索部24在基于化合物与加合离子的组合候选的信息来从MS/MS谱库中选择符合的化合物的MS/MS谱(步骤S12)后，使MS/MS谱整体向质荷比值的增加方向或减少方向偏移与基于该候选的信息的加合离子同登记在MS/MS谱库中的加合离子的质量差相应的量。或者，使实测的MS/MS谱偏移与基于该候选的信息的加合离子的质量相应的量，另一方面，使登记在MS/MS谱库中的MS/MS谱偏移与登记在该MS/MS谱库中的加合离子的质量相应的量(步骤S13)。
然后，计算上述偏移后的MS/MS谱与实测的MS/MS谱的(或一起偏移的库中的MS/MS谱与实测MS/MS谱的)谱图案的相似度(步骤S14)。判定是否针对化合物与加合离子的组合的候选全部计算了相似度(步骤S15)，若有未处理的组合候选，则返回至步骤S12。通过重复进行步骤S12～S14的处理，针对化合物与加合离子的组合的候选均计算了使标准MS/MS谱与加合离子对应地偏移后的MS/MS谱与实测MS/MS谱的相似度。
当步骤S15中判定为“是”时，选择得到最高相似度的化合物与加合离子的组合的候选，将其作为鉴定结果显示在显示部6的画面上(步骤S16)。另外，可以按照相似度从高到低的顺序将规定数量的结果制成列表并显示。如此，即使在通过基于质谱的化合物检索未能充分锁定化合物的情况下，也能够通过在基于通过MS/MS分析得到的MS/MS谱的库检索中利用由化合物候选检索部23得到的化合物和加合离子的信息，来高效且高精度地鉴定目标化合物。
此外，在用户在质谱上选择化合物检索对象的峰或MS/MS分析对象的峰时，存在尽管看起来是一个峰但重叠了源自不同化合物的多个峰的情况。当选择这种峰来实施化合物检索时，无法充分进行候选的锁定，而且，当选择这种峰来实施MS/MS分析时，MS/MS谱变得复杂，不适于库检索。于是，在本实施例的系统中，用户能够判断原本为多个的峰重叠而被看成一个峰的情况。
存在以下情况：如图8的(a)所示，在源自质荷比值稍微不同的(m1、m2)的两个化合物的峰接近的情况下，这些峰重叠，如图8的(b)所示，被观测为质荷比值为两个峰之间的值m3(m1<m3<m2)的一个峰。在将如此重叠了的峰的重心的质荷比值使用于化合物检索的情况下，有可能在通常的化合物检索中的质荷比的容许误差范围内不包含源自任一化合物的峰。这种情况下，当放宽化合物检索时的质荷比的容许误差范围时，重叠了的原本的化合物的峰的信息出现在检索结果中。即，如果能够判别出多个峰重叠，则至少能够防止在化合物检索中原本的化合物从检索结果中遗漏。
于是，显示处理部26在将如图3所示那样的质谱显示在显示部6的画面上时，根据装置中设定的质量分辨率以及与画面上的用光标指示的位置对应的质荷比值计算标准峰宽(半峰全宽)，重叠地显示具有该峰宽的带状的标记100。在图3中用斜线示出该标记100，但实际上用容易看到的显示颜色的带示出即可。
在用户将光标对准某个峰时，若该峰为单独的峰，则该峰的半峰全宽与标记100的宽度大致相同。另一方面，在用户将光标对准某个峰时，在该峰如图8的(b)所示由多个峰重叠而成的情况下，该峰的宽度与标记100的宽度相比要宽很多。由此，用户能够一目了然地知晓所指示的峰由多个化合物的峰重叠而成的可能性，在指定这种峰来进行化合物检索的情况下，能够采取将质荷比的容许误差范围设定得较宽等适当的应对措施。另外，能够预想在化合物检索结果中也出现源自多个化合物的候选。
在上述实施例的质谱分析系统中，离子化利用MALDI法，在该情况下，经常在质谱上出现源自基质的峰、基质分子加合于试样中的化合物分子而得到的峰。因此，多数情况下，都能够以上述那样的考虑特定基质分子与加合离子的组合或将其排除的算法来进行足够精度的化合物检索。另一方面，也可以如以下那样扩展算法，以更具有通用性，考虑基质以外的特定化合物与加合离子的组合或排除基质以外的特定化合物与加合离子的组合。
在例如如图6所示那样的加合离子列表中，追加登记化合物名称的项目、以及能够设定表示是否加合于该化合物的标志信息的项目。即，针对每个加合离子，能够设定化合物名称和表示有无向该化合物加合的信息。然后，设定如下等规则即可：在该标志的值为“0”的情况下，不考虑该加合离子与同所登记的化合物名称一致的化合物列表中的化合物名称的组合，在标志的值为“1”的情况下，仅考虑该加合离子与同所登记的化合物名称一致的化合物的组合，在标志的值为“2”的情况下，仅考虑该加合离子与同所登记的化合物名称一致且无多聚体和中性丢失的化合物的组合。
另外，在化合物中，也存在在离子化时以无加合离子的分子离子的状态离子化的化合物。对于这种化合物，在化合物列表的组成式的栏的末尾赋予“+”或“-”的符号，在有该符号的情况下，完全不考虑与加合离子列表中的加合离子的组合即可。或者，也可以在化合物列表中追加用于设定表示以分子离子的状态离子化的标志的项目。
在上述实施例的系统中，测定部1为成像质谱分析装置，但本发明所涉及的质谱分析数据处理装置显然能够适用于对由更常规的质谱分析装置得到的数据进行处理的装置。当然，为了进行MS/MS库检索，需要能够进行MS/MS分析的质谱分析装置，但在该情况下，作为质谱分析装置，也能够利用串联四级杆型质谱分析装置、Q-TOF型质谱分析装置、离子阱质谱分析装置、离子阱飞行时间型质谱分析装置等各种类型的质谱分析装置。
另外，在上述实施例的系统中，使用MS/MS谱实施了MS/MS库检索，但显然也可以通过使用n为3以上的MSn谱进行库检索来进行化合物鉴定。
另外，上述实施例和上述各种的变形例均不过是本发明的一例，即使在本发明的主旨的范围内适当进行变更、修改、追加，当然也包含在本申请权利要求书的范围之内。
附图标记说明
1：测定部；10：离子化室；11：试样台；12：试样；13：激光照射部；14：真空腔室；15：离子导入部；16：离子导向器；17：离子阱；18：飞行管；19：检测器；2：数据处理部；20：样品信息采集部；21：谱数据存储部；22：质谱制作部；23：化合物候选检索部；24：MS/MS库检索部；25：库制作/编辑部；26：显示处理部；27：鉴定信息存储部；3：分析控制部；4：主控制部；5：输入部；6：显示部。

Claims (9)

1.一种质谱分析数据处理装置，基于通过对试样进行质谱分析所得到的质谱数据，来鉴定该试样中包含的化合物，所述质谱分析数据处理装置的特征在于，具备：
a)化合物信息存储部，其针对各种化合物，事先将理论质量值与化合物相关联地进行存储，并且在规定的离子化条件下使该化合物离子化时加合特定离子的情况下，事先将该离子化条件一并与化合物相关联地进行存储；
b)加合物信息存储部，其针对在离子化时加合于化合物的加合离子，事先将理论质量值与加合离子相关联地进行存储，并且在规定的离子化条件下加合于化合物的情况下，事先将该离子化条件一并与加合离子相关联地进行存储；
c)条件输入部，其用于用户输入质谱分析时的离子化条件；以及
d)化合物候选检索部，其求出通过质谱分析得到的质谱上的鉴定对象的峰的实测质荷比值，基于该实测质荷比以及通过所述条件输入部被输入的离子化条件，从存储于所述加合物信息存储部的加合离子与存储于所述化合物信息存储的化合物的组合中，提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选。
2.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
还具备显示处理部，该显示处理部显示通过利用所述化合物候选检索部进行的检索而得到的化合物与加合离子的组合的候选。
3.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
所述质谱分析数据处理装置为对由使用了基于MALDI法的离子源的质谱分析装置得到的数据进行处理的装置，所述离子化条件至少为基质的种类是MALDI用的基质的种类。
4.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
在特定种类的试样中的化合物被离子化时特定加合离子加合于该化合物的情况下，在所述化合物信息存储部中事先将该试样的种类与化合物相关联地进行存储，并且在所述加合物信息存储部中事先将该试样的种类与加合离子相关联地进行存储，
所述条件输入部能够被输入作为质谱分析的对象的试样的种类，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用通过所述条件输入部被输入的试样的种类的信息来进行锁定。
5.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
在所述化合物信息存储部中事先将在化合物被离子化时从该化合物脱离的中性丢失的信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用存储于所述化合物信息存储部的中性丢失的信息。
6.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
在所述化合物信息存储部中事先将多聚体的聚合数的信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，还利用存储于所述化合物信息存储部的多聚体的信息。
7.根据权利要求3所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
在所述加合物信息存储部中事先将表示是否加合于基质分子自身的识别信息与加合离子相关联地进行存储，并且，
在化合物信息存储部中事先将表示是基质分子或其多聚体的识别信息与化合物相关联地进行存储，
所述化合物候选检索部在提取对应于所述峰的化合物与加合离子的组合的候选时，利用存储在所述加合物信息存储部中的识别信息和存储在所述化合物信息存储部中的识别信息。
8.根据权利要求2所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
还具备谱库，该谱库事先将MSn谱与化合物相关联地进行存储，
在所述化合物信息存储部中事先将表示在所述谱库中是否存在MSn谱的信息与化合物相关联地进行存储，
所述显示处理部以能够在视觉上判别在所述谱库中是否存在同通过利用所述化合物候选检索部进行的检索而得到的化合物与加合离子的组合对应的MSn谱的模式显示该检索的结果。
9.根据权利要求1所述的质谱分析数据处理装置，其特征在于，
还具备谱显示处理部，该谱显示处理部在显示画面上显示通过质谱分析得到的质谱时，将表示基于预先决定的质量分辨率和所指示的峰的质荷比理论计算出的标准峰宽的信息重叠在质谱上来显示。
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